JP4781678B2

JP4781678B2 - 含フッ素ケテンシリルアセタールを用いたβ−ケトエステルの製造方法

Info

Publication number: JP4781678B2
Application number: JP2005001378A
Authority: JP
Inventors: 健治宇根山; 剛滝川
Original assignee: Kanto Denka Kyogyo Co.,Ltd.
Current assignee: Kanto Denka Kyogyo Co.,Ltd.
Priority date: 2005-01-06
Filing date: 2005-01-06
Publication date: 2011-09-28
Anticipated expiration: 2025-01-06
Also published as: JP2006188454A

Description

本発明は、パーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基を有するケテンシリルアセタールを用いたβ−ケトエステルの製造方法に関する。該β−ケトエステルは、医農薬や精密化学品を含む各種の有機化合物、及びそれらの中間体として用いることができる。

パーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基を有する化合物は、これらの官能基に由来する特徴的な生物学的活性を有することから、その製造方法が検討されている。中でも、パーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基とカルボキシル又はカルボアルコキシ基とを有するβ−ケトエステルは、医農薬及び精密化学品を含む各種の有機化合物、及びそれらの中間体として用いることができるため、注目されている。

含フッ素アルキル基を有するβ−ケトエステルの製造方法としては、ケテンシリルアセタールと酸ハライドとのクロスカップリングによるスキームＩの方法が報告されている（非特許文献１を参照）。

一般には、ケテンシリルアセタール及び酸ハライドのクロスカップリングは有用な方法であるが（非特許文献２を参照）、含フッ素アルキル基を有するβ−ケトエステルの製造方法への適用には制約がある。

まず、含フッ素アルキル基（スキームＩではトリフルオロメチル基）の強い静電反発によって立体障害の影響が大きく、使用できる酸ハライドが大幅に限定される。つまり、スキームＩの反応は基質特異性が高く、嵩高い酸ハライド（例えばフェニル基を有する酸ハライド）との反応は報告されていない。さらに、立体障害の影響のため、含フッ素アルキル基のα炭素を４級炭素とすることは困難である。スキームＩでもα炭素は３級炭素であり、α炭素が４級炭素であるケテンシリルアセタールと求電子剤との反応は、一般に困難であるとされてきた。

そこで、パーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基を有するβ−ケトエステルの新たな製造方法、特にα炭素が４級炭素であるβ−ケトエステルの製造方法が求められている。

T. Yokozawa et al., Tetrahedron Lett., Vol.25, P.3991 (1984). P. Langer and P. Muller et al., Eur. J. Org. Chem., P.3657 (2001).

本発明は上記の事情に鑑みなされたものであり、パーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基を有するβ−ケトエステルの製造方法を提供する。特に、パーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基の結合するα炭素が４級炭素となるβ−ケトエステルの製造方法を提供する。

本発明者らはこれらの課題を解決すべく鋭意検討を進めた結果、２位に置換シリルオキシ基とパーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基とを有するケテンシリルアセタールを原料として使用することによって、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。本発明の製造方法によれば、嵩高い酸ハライドであっても求電子剤として使用でき、パーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基等のα炭素が４級炭素となるβ−ケトエステルを簡便に高収率で得ることができる。

即ち、本発明は、以下のものを提供する。
［１］式（１）：

若しくは式（１’）：

（式中、Ｒ_ｆはパーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基を表し、
Ｒ^１１は水素又は１価の有機基を表し、
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７は、独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルケニル基、及びヘテロアリールアルケニル基からなる群より選択され、同一であっても異なってもよい。）
で表される化合物、又はそれらの組み合わせを
式（２）：
Ｒ²¹ＣＯＸ（２）
（式中、Ｒ²¹はアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され、
Ｘは塩素、臭素、又はヨウ素を表す）
で表される化合物とフッ化物イオンの存在下で反応させる工程を含む、
式（３）：

（式中、Ｒ_f、Ｒ ¹¹及びＲ²¹は前記の通りである）
で表されるβ−ケトエステルの製造方法。
［２］Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７は、独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、［１］に記載の製造方法。
［３］Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７が、独立して、置換又は未置換のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、及びフェニル基からなる群より選択される、［１］に記載の製造方法。
［４］Ｒ^１１が、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及び有機シリル基からなる群より選択される、［１］−［３］の何れかに記載の製造方法。
［５］Ｒ²¹が、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、［１］−［４］の何れかに記載の製造方法。
［６］フッ化物イオンが、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化セシウム、及びフッ化カリウム−ヨウ化銅からなる群より選択される１種以上から供給される、［１］−［５］の何れかに記載の製造方法。
［７］式（１）若しくは式（１’）の化合物、又はそれらの混合物と式（２）の化合物との反応が溶媒中で行われ、該溶媒が置換若しくは未置換の脂肪族炭化水素、置換若しくは未置換の芳香族炭化水素、エーテル、非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合物である、［１］−［６］の何れかに記載の製造方法。
［８］式（１）若しくは式（１’）の化合物、又はそれらの混合物と式（２）の化合物との反応が、−９０℃から１００℃の範囲で行われる、［１］−［７］の何れかに記載の方法。
［９］式（１）若しくは式（１’）の化合物、又はそれらの混合物と式（２）の化合物との反応が、常圧から200kPaまでの範囲で行われる、［１］−［８］の何れかに記載の方法。

本発明に使用されるケテンシリルアセタールは、式（１）：

若しくは式（１’）：

の化合物、又はそれらの組み合わせである。
ここで、Ｒ_fはパーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基を表す。ここでパーフルオロアルキル基とは、Ｈ原子が全てＦ原子で置換されたアルキル基を指し、ポリフルオロアルキル基とは、２つ以上のＨ原子がＦ原子で置換されたアルキル基を指し、また、フルオロアルキル基とは、１つのＨ原子がＦ原子で置換されたアルキル基を指す。

Ｒ_fの炭素数に特に制限はないが、好ましくはＣ_1-8、さらに好ましくはＣ_1-6、より好ましくはＣ_1-4である。Ｒ_fとして、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘキサフルオロプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、ヘプタフルオロｎ−プロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、ノナフルオロｎ−ブチル基、ノナフルオロｔ−ブチル基などが例示されるが、これらに限定されない。

Ｒ^１１は、水素原子基又は一価の有機基を表し、反応条件下で不活性であることが好ましい。Ｒ^１１として、一価の有機基とは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、アミノアルキル基、アシルアルキル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシルオキシアルキル基、有機シリル基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アルキル基」は未置換であっても１以上の置換基で置換されていても良く、直鎖であっても分岐状であっても良い。アルキル基の炭素数に特に制限はなく、好ましくはＣ_1-20、さらに好ましくはＣ_1-12、より好ましくはＣ_1-8、さらにより好ましくはＣ_1-6、なお好ましくはＣ_1-4である。アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルが挙げられる。該アルキル基が置換されている場合、置換基としてハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ＳＨ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオが挙げられる。

ここでアルコキシ基とは、前記のアルキル基に酸素が結合した一価の基を指し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、及びｔｅｒｔ−ブトキシ基が含まれる。アルコキシ基の炭素数は、典型的にはＣ_1-6である。アルキルチオ基は該アルコキシ基の−Ｏ−を−Ｓ−で置換した基を指し、ハロアルコキシ基及びハロアルキルチオ基は該アルコキシ基及び該アルキルチオ基の少なくとも１つのＨをハロゲンで置換した基を指す。

本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アルケニル基」は未置換であっても１以上の置換基で置換されていても良く、直鎖であっても分岐状であっても良い。アルケニル基の炭素数に特に制限はなく、好ましくはＣ_2-20、さらに好ましくはＣ_2-12、より好ましくはＣ_2-8、さらにより好ましくはＣ_2-6、なお好ましくはＣ_2-4である。アルケニル基として、アリル、プロペニル、ブテニル及び３−メチルブテニルが挙げられる。アルケニル基の置換基としては、アルキル基の置換基として上に述べた基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アルキニル基」は未置換であっても１以上の置換基で置換されていても良く、直鎖であっても分岐状であっても良い。アルキル基の炭素数に特に制限はなく、好ましくはＣ_2-20、さらに好ましくはＣ_2-12、より好ましくはＣ_2-8、さらにより好ましくはＣ_2-6、なお好ましくはＣ_2-4である。アルキニル基として、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルが挙げられる。アルキニル基の置換基としては、アルキル基の置換基として上に述べた基が挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アリール基」は芳香族炭化水素基を指し、縮合していても良い。アリール基には、フェニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール基の炭素数に特に制限はなく、好ましくはＣ_6-18、より好ましくはＣ_6-12である。アリール基は未置換であっても良く、１以上の置換基で置換されていても良い。置換基として、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、パーフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオが挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「ヘテロアリール基」は、１つ以上のヘテロ原子を環中に有する芳香環を含有する基を意味し、縮合していても良い。ヘテロ原子には、窒素、酸素、硫黄が含まれる。ヘテロアリール基に２つ以上のヘテロ原子が含まれる場合、ヘテロ原子は同一であっても良く、異なっても良い。ヘテロアリール基は未置換であってもよく、１以上の基で置換されていても良い。置換基には、アリール基の置換基として上に記載した基やオキソ基が含まれる。ヘテロアリール基の炭素数に特に制限はなく、好ましくはＣ_3-18、より好ましくはＣ_4-12である。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、フリル、チエニルが挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「シクロアルキル基」は、非芳香族の飽和環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は未置換であってもよく、１以上の置換基で置換されていても良い。置換基には、アルキル基の置換基として前述した基が含まれる。シクロアルキル基の炭素数に特に制限はなく、典型的にはＣ_3-10、好ましくはＣ_3-8である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「シクロアルケニル基」は、非芳香族の不飽和環式炭化水素を指す。環内の不飽和結合は１つであってもよく、２以上でもよい。シクロアルケニル基は未置換であってもよく、１以上の置換基で置換されていても良い。置換基には、シクロアルキル基の置換基として前述した基が含まれる。シクロアルケニル基の炭素数に特に制限はなく、典型的にはＣ_3-10、好ましくはＣ_4-8である。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル及びシクロブタジエニルが挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「ヘテロシクロアルキル基」は、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されているシクロアルキル基を指す。ヘテロ原子には、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は未置換であってもよく、１以上の置換基で置換されていてもよい。置換基には、シクロアルキル基の置換基として前述した基及びオキソ基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の炭素数に特に制限はなく、典型的にはＣ_2-9である。ヘテロシクロアルキル基の例として、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルが挙げられる。

本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「ヘテロシクロアルケニル基」は、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されているシクロアルケニル基を指す。ヘテロ原子には、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が含まれる。ヘテロシクロアルケニル基は未置換であってもよく、１以上の置換基で置換されていてもよい。置換基には、ヘテロシクロアルキル基の置換基として上に記載した基が含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の炭素数に特に制限はなく、典型的にはＣ_2-9である。ヘテロシクロアルケニル基の例として、ジヒドロフリル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニルが挙げられる。

アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基は、２以上の環を含んでもよい。その様な場合、２以上の環は縮合していてもよく、スピロ原子によって結合していてもよく、１つの環が他の環の側鎖として結合していてもよい。

アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、アミノアルキル基、アシルアルキル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル基、及びアシルオキシアルキル基は、アルキル基がそれぞれ１以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アミノ基、アシル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、及びアシルオキシアルキル基で置換された基を指す。ここで、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びヘテロシクロアルケニル基は前述の通りであるが、アルキル基は直鎖であることが好ましい。

アミノ基は未置換であってもよく、置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基及びアリール基が挙げられる。置換アミノ基の例としては、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−フェニルアミノ基が挙げられる。

アシル基には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、及びトリフルオロアセチル基が含まれる。アシル基の炭素数は典型的にはＣ_1-6である。

有機シリル基は、シリル基の１以上のＨが１価の有機基で置換された官能基であり、１価の有機基としてはＲ^１１について前述の基が挙げられる。有機シリル基には、後述するＳｉＲ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４で表される基が含まれる。

好ましいＲ^１１として、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、及び有機シリル基が例示される。
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７は、独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アリールアルケニル基、及びヘテロアリールアルケニル基からなる群より選択され、同一であっても異なってもよい。これらの基は、上に定義の通りである。

好ましくは、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７は、独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され、同一であっても異なってもよい。

さらに好ましくは、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７は、独立して、置換又は未置換のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニル基から独立して選択され、同一であっても異なってもよい。

Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４は、全てアルキル基であってもよく、２つがアルキル基であり残りの１つがアリール基であってもよく、２つがアリール基であり残りの１つがアルキル基であってもよく、全てアリール基であってもよい。つまり、Ｒ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４Ｓｉ−は、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、またはトリアリールシリルでありうる。

Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７は、全てアルキル基であってもよく、２つがアルキル基であり残りの１つがアリール基であってもよく、２つがアリール基であり残りの１つがアルキル基であってもよく、全てアリール基であってもよい。つまり、Ｒ^１５Ｒ^１６Ｒ^１７Ｓｉ−は、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、またはトリアリールシリルでありうる。

Ｒ^１２Ｒ^１３Ｒ^１４Ｓｉ−及びＲ^１５Ｒ^１６Ｒ^１７Ｓｉ−は、同一であっても異なってもよい。
式（１）で表されるケテンシリルアセタールの例としては、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−ペンタフルオロエチル−２−トリメチルシロキシエテン、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−ヘプタフルオロプロピル−２−トリメチルシロキシエテン、１−ｉｓｏ−プロポキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン、１−ｎ−ブトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン、１−ｓｅｃ−ブトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン、１−トリス（ｎ−ヘキシル）シロキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン、１−トリス（シクロヘキシル）シロキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン、１−フェノキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン、１−トリス（フェネチル）シロキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテンを挙げることができるが、これらに限定されない。

式（２）
Ｒ²¹ＣＯＸ（２）
で表される酸ハライドにおいて、Ｒ²¹は、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。これらの基は、上に定義の通りである。

好ましくは、Ｒ²¹は、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、及びヘテロアリールアルキル基の群より選択される。

さらに好ましくは、Ｒ²¹は、置換又は未置換のメチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、フェニル基、フェネチル基、アルコキシカルボニルアルキル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基から選択される。

Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素からなる群より選択され、好ましくは、塩素または臭素から選択される。
式（２）の化合物の例としては、ベンゾイルクロライド、ベンゾイルブロマイド、ベンゾイルアイオダイド、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド、オレイン酸クロライド、フロイルクロライドなどを挙げることができる。これらの内、芳香族酸クロライドは反応性が高いことに加え、単離が容易という点で好ましい。

式（１）の化合物、式（１’）の化合物、又はそれらの組み合わせと式（２）の化合物との反応により、式（３）：

のβ−ケトエステルが得られる。式（３）ではα炭素が光学中心となるが、式（３）の化合物はＲ体であってもＳ体であってもそれらの混合物であってもよい。
この反応は、フッ化物イオンの存在下で行うことができる。フッ化物イオンを供給するフッ化物イオン源として特に制限はなく、一般的なフッ化物イオン源を挙げることができる。フッ化物イオン源は有機化合物であっても無機化合物であってもよい。中でも、含水率の低いフッ化物イオン源が好ましく、非水系のフッ化物イオン源がさらに好ましい。ここで非水系とは、不純物としての水分を除き、水和水や配位子としての水を化学式中に含まないことをいう。

有機系のフッ化物イオン源としては、テトラメチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、トリス（ジメチルアミノサルファー）トリメチルシリルジフルオライド、DAST、ビス（トリフルオロメタンスルフォニル）アンモニウムフルオライドが挙げられる。中でも、テトラブチルアンモニウムフルオライドが好ましい。無機系のフッ化物イオン源としては、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化銀、トリエチルアミン−フッ化水素酸錯体、キセノンジフルオライド、セシウムスルフォニルフルオライドが挙げられる。中でも、フッ化カリウム及びフッ化セシウムが好ましい。これらの成分は単独で用いてもよく、組み合わせで用いてもよい。また、上記以外の成分と組み合わせて用いてもよい。そのような例としては、有機フッ化物イオン源−無機フッ化物イオン源系、有機フッ化物イオン源−有機フッ化物イオン源系、無機フッ化物イオン源−無機フッ化物イオン源系などが挙げられる。

フッ化物イオン源に水分が含有される場合には、脱水剤として作用する化合物を添加することが好ましい。脱水剤としてはモレキュラーシーブス、五酸化二リンなどが挙げられる。

無機フッ化物イオン源を用いる場合には、助剤として金属ルイス酸の添加も効果的であり、そのような金属ルイス酸としては、ヨウ化銅が挙げられる。例えば、フッ化カリウムをヨウ化銅と組み合わせてフッ化カリウム−ヨウ化銅系を使用することができる。

式（１）の化合物、式（１’）の化合物、又はそれらの組み合わせと式（２）の化合物との反応は、−９０℃以上、好ましくは−７８℃以上、さらに好ましくは−５０℃以上、１５０℃以下、好ましくは８０℃以下、さらに好ましくは３０℃以下で行われる。反応温度が上記範囲を超えると、副反応により収率低下を招くことがあり、上記範囲未満では、フッ化物イオン源の溶解度が下がるため反応速度が低下することがある。

反応時間は、反応体及びフッ化物イオン源の種類、並びに反応条件に依存するが、通常１０分以上、２４時間以下、好ましくは１０時間以下である。反応時間が上記範囲未満では反応が十分に進行しないことがあり、上記範囲を超えると副反応が生じやすい。

反応雰囲気に特に制限はないが、不活性ガス雰囲気が好ましい。不活性ガスは、窒素、ヘリウム、アルゴン等の一般的なガスを用いることができ、工業的には、安価な窒素ガスが好ましい。

反応圧力は、目的生成物が得られる限り特に制限はなく、常圧付近でもよく、常圧から２００ｋPaの範囲、好ましくは常圧から１５０kPaの範囲の圧力下で行ってもよい。反応圧力が上記範囲未満では、水分の混入により収率の低下を招くことがあり、上記範囲を超えると反応操作が煩雑となって好ましくない。

その他の反応条件は、フッ化物イオンを用いる反応について当業者に公知の条件が適用できる。

式（１）の化合物、式（１’）の化合物、又はそれらの組み合わせと式（２）の化合物との反応は、溶媒中で行なわれることが好ましい。溶媒としては、反応条件下で不活性なものであれば特に制限はなく、置換又は未置換の脂肪族炭化水素、置換又は未置換の芳香族炭化水素、ニトリル、酸アミド、エーテルが挙げられる。置換脂肪族炭化水素には、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化脂肪族炭化水素（例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン）が挙げられる。未置換脂肪族炭化水素には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンが含まれる。置換芳香族炭化水素には、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、クロロベンゼンを含む塩化芳香族炭化水素）、及びアルキル置換芳香族炭化水素（例えば、トルエン及びキシレン）が挙げられる。ニトリルには、アセトニトリル、プロピオニトリル、フェニルアセトニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリルが含まれる。酸アミドには、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルホルムアミド、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノンが含まれる。エーテルには、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−エポキシエタン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、置換テトラヒドロフランが含まれる。エーテルは、炭素数８以下、好ましくは６以下であることが好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。これらの溶媒の中でも、塩化メチレン、トルエンが好ましい。これらの溶媒は単独で使用してもよく、組み合わせて使用してもよい。

原料である式（１）、式（１’）、式（２）及び生成する式（３）の化合物は、水との反応性が高いことが多いため、使用する溶媒は水含有量が低いことが好ましい。もっとも、工業的に入手可能な溶媒に通常混入している程度の水分は、本製造方法の実施において特に問題にならず、従って水分を除去することなくそのまま使用できる。

溶媒の量は、出発原料の総和１重量部に対して１重量部以上、好ましくは２重量部以上、１００重量部以下、好ましくは１０重量部以下である。
式（１）、式（１’）、及び式（２）の化合物の反応を促進するため、反応は撹拌下で行なわれることが好ましい。反応剤が全て液体である場合は、各種公知の撹拌手段を用いることができる。反応剤又は助剤の一部が固体である場合、例えばルイス酸が固体又は坦持型である場合には、一般的に行なわれている各種公知のスラリー撹拌手段をとることができる。例えば、メカニカルスターラーによる撹拌、ルイス酸を充填した筒における液状の反応剤の循環、または超音波の照射などを挙げることができる。これらの方法により、反応剤同士の接触効率が増加し、反応速度が増大するとも考えられる。

生成する式（３）の化合物が水と反応しやすい場合には、脱水剤として作用する化合物を添加することが好ましい。
本発明の製造方法によると、簡便に合成可能なケテンシリルアセタール類を原料として、含フッ素アルキル基を有するβ−ケトエステルを、収率よくかつ簡便に製造できる。本法によって得られるβ−ケトエステルは医薬、農薬、及び精密化学品の合成中間体として有用であり、例えば抗菌剤や酵素阻害剤など、種々の生理活性物質及びその類縁体の合成にも有用である。

以下、実施例をもって本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−３−オキシ−３−フェニルプロパン酸メチル：

の合成
１０ｍｌのガラス製二口付き反応器に、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン（302 mg、1 mmol）及び市販のベンゾイルクロライド（140 mg、1 mmol）、並びに、良く乾燥したモレキュラーシーブス３A（200 mg）を秤量して入れた。さらに３ｍｌの蒸留した塩化メチレンを加え、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシロキシエテン及びベンゾイルクロライドを溶解し、アルゴン雰囲気で−１０℃まで冷却した。そして、この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン（１mol／１ml）溶液（1.2 ml、1.2 mmol）を撹拌下で添加し、さらに１０分間、−１０℃で撹拌を続け、反応させた。

氷浴下、反応液に５％塩酸水溶液を３ml添加し、反応液を２回洗浄した後、有機層を分取した。さらに純水で洗浄した後、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下、エバポレーターで留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物として無色の液体（収量217 mg、収率83 %）が得られた。Varian社製Mercury 300MHz ¹⁹F NMRによる分析を行なった結果、得られた生成物は、ジアステレオ比（５０：５０）の混合物であることがわかった。

２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−３−オキシ−３−フェニルプロパン酸メチル；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８９（ｓ，３Ｈ）、５．７２（ｑ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）；¹⁹ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃，Ｃ₆Ｆ₆内部標準）δ８８．３（ｄ，３Ｆ）。

〔実施例２〕２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−３−オキシオクタン酸メチル：

の合成
酸ハライドとしてヘキサノイルクロライド（135 mg、1 mmol）を用いた点を除き、実施例１と同様に反応を行ない、生成物として無色の液体（収量192 mg、収率75 %）を得た。得られた生成物は、ジアステレオ比（５０：５０）の混合物であることがわかった。

２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−３−オキシ−オクタン酸メチル；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８９（ｓ，３Ｈ）、５．７２（ｑ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）；¹⁹ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃，Ｃ₆Ｆ₆内部標準）δ８８．３（ｄ，３Ｆ）。

〔実施例３〕２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−３−オキシブタン酸メチル：

の合成
酸ハライドにアセチルクロライド（78.5 mg、1 mmol）を用いた点を除き、実施例１と同様に反応を行ない、GC収率99 %で目的物が得られることがわかった。

２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−３−オキシブタン酸メチル；¹⁹ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃，Ｃ₆Ｆ₆内部標準）δ８９．１（ｄ，３Ｆ）。

〔比較例１〕実施例１の反応条件で、添加剤であるモレキュラーシーブス３Aを除いて反応を行なったところ、目的物の収率は４３％に低下し、副生物としてケテンシリルアセタールが加水分解した化合物である、３，３，３−トリフルオロ−２−トリメチルシリルオキシプロパン酸メチルが５７％生成した。

〔比較例２〕実施例１の反応条件で、フッ化物イオン源にフッ化カリウム（87.1 mg、1 .5 mmol）を用いて反応を行なったところ、室温条件下、２４時間撹拌を行なっても２％程度の転化率であった。

本発明の製造方法によると、２位に置換シリルオキシ基とパーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基とを有する簡便に合成可能なケテンシリルアセタールを原料として使用することによって、有機合成反応において有用なβ−ケトエステルを高収率で簡便に製造できるという効果を奏する。

Claims

式（１）：

若しくは式（１’）：

（式中、Ｒ_ｆはパーフルオロアルキル基、ポリフルオロアルキル基、又はフルオロアルキル基を表し、
Ｒ^１１はアルキル基を表し、
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７は、独立して、アルキル基を表す。）
で表される化合物、又はそれらの混合物を
式（２）：
Ｒ²¹ＣＯＸ（２）
（式中、Ｒ²¹はアルキル基、又はアリール基を表し、
Ｘは塩素を表す。）
で表される化合物とテトラブチルアンモニウムフルオライドとモレキュラーシーブスの存在下で反応させる工程を含む、
式（３）：

（式中、Ｒ_f、Ｒ¹¹及びＲ²¹は前記の通りである）
で表されるβ−ケトエステルの製造方法。