JP2001247514A - α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法、及びジフルオロケテンシリルアセタールの製造方法、並びに光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法 - Google Patents
α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法、及びジフルオロケテンシリルアセタールの製造方法、並びに光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法Info
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- JP2001247514A JP2001247514A JP2000062046A JP2000062046A JP2001247514A JP 2001247514 A JP2001247514 A JP 2001247514A JP 2000062046 A JP2000062046 A JP 2000062046A JP 2000062046 A JP2000062046 A JP 2000062046A JP 2001247514 A JP2001247514 A JP 2001247514A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/46—Preparation of carboxylic acid esters from ketenes or polyketenes
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルを高
い収率で大量に製造する方法と、この製造方法で合成中
間体として用いられるジフルオロケテンシリルアセター
ルの製造方法と、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−
ヒドロキシエステルを前記β−ケトエステルから効率的
に大量に製造する方法とを提供すること。 【解決手段】 下記一般式〔１〕の酸ハライドと、下記
一般式〔２〕のジフルオロケテンシリルアセタールとを
好ましくは遷移金属系触媒の存在下に反応させて、下記
一般式〔３〕のα，α−ジフルオロ−β−ケトエステル
を得、更に必要あれば、このβ−ケトエステルを、水添
触媒を用いた不斉水素化反応により対応する光学活性な
α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルに導く。 【化１０】 （但し、前記各一般式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3、
Ｒ5はたとえばアルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を
示す。）
い収率で大量に製造する方法と、この製造方法で合成中
間体として用いられるジフルオロケテンシリルアセター
ルの製造方法と、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−
ヒドロキシエステルを前記β−ケトエステルから効率的
に大量に製造する方法とを提供すること。 【解決手段】 下記一般式〔１〕の酸ハライドと、下記
一般式〔２〕のジフルオロケテンシリルアセタールとを
好ましくは遷移金属系触媒の存在下に反応させて、下記
一般式〔３〕のα，α−ジフルオロ−β−ケトエステル
を得、更に必要あれば、このβ−ケトエステルを、水添
触媒を用いた不斉水素化反応により対応する光学活性な
α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルに導く。 【化１０】 （但し、前記各一般式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3、
Ｒ5はたとえばアルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を
示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、たとえば医薬や農
薬等の生理活性物質として有用なα，α−ジフルオロ−
β−ケトエステルの製造方法、及びその合成中間体等と
して有用なジフルオロケテンシリルアセタールの製造方
法、並びに光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロ
キシエステルの製造方法に関する。
薬等の生理活性物質として有用なα，α−ジフルオロ−
β−ケトエステルの製造方法、及びその合成中間体等と
して有用なジフルオロケテンシリルアセタールの製造方
法、並びに光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロ
キシエステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に、機能性や生理活性を有する既知
化合物から、その水素原子をフッ素原子に置き換えるこ
とによって得られる化合物は、そのフッ素原子の特異的
な電子効果によって、その機能や生理活性が強化された
り、或いは新しい機能や生理活性を発揮することが知ら
れている。
化合物から、その水素原子をフッ素原子に置き換えるこ
とによって得られる化合物は、そのフッ素原子の特異的
な電子効果によって、その機能や生理活性が強化された
り、或いは新しい機能や生理活性を発揮することが知ら
れている。
【０００３】そのため、既知化合物の原料と類似の構造
を持つ含フッ素ビルディングブロックが設計されている
〔「９０年代のフッ素生理活性物質」石川延男監修ＣＭ
Ｃ社刊（１９９１）〕、「フッ素系材料の最新動向」山
辺正顕、松尾仁編集ＣＭＣ社刊（１９９４）〕。
を持つ含フッ素ビルディングブロックが設計されている
〔「９０年代のフッ素生理活性物質」石川延男監修ＣＭ
Ｃ社刊（１９９１）〕、「フッ素系材料の最新動向」山
辺正顕、松尾仁編集ＣＭＣ社刊（１９９４）〕。
【０００４】その典型例の一つとして、α，α−ジフル
オロ−β−ケトエステルを挙げることができる。これは
主に医薬や農薬をつくるための重要な合成中間体として
知られているものである。
オロ−β−ケトエステルを挙げることができる。これは
主に医薬や農薬をつくるための重要な合成中間体として
知られているものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この化
合物の製造方法は、以下に述べるように改善すべき問題
点を有している。
合物の製造方法は、以下に述べるように改善すべき問題
点を有している。
【０００６】たとえば、目的生成物に対応するα，α−
ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルを酸化する方法と
か、β−ケトエステルをフッ素化する方法などが公知で
ある。
ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルを酸化する方法と
か、β−ケトエステルをフッ素化する方法などが公知で
ある。
【０００７】しかしながら、これらの方法では使用の欠
かせない酸化剤やフッ素化剤などの試薬が高価につくこ
と、しかも反応収率が低いと言う問題がある（J.Org, C
hem.1989,54,661;J.Am. Chem.Soc.1990,112,8563）。
かせない酸化剤やフッ素化剤などの試薬が高価につくこ
と、しかも反応収率が低いと言う問題がある（J.Org, C
hem.1989,54,661;J.Am. Chem.Soc.1990,112,8563）。
【０００８】また、本出願人は既に、特願平１１−３３
９３３２号において、ジフルオロケテンシリルアセター
ルと酸クロリドとを、トリエチルアミンなどの塩基の存
在下に反応させる方法を提供した。
９３３２号において、ジフルオロケテンシリルアセター
ルと酸クロリドとを、トリエチルアミンなどの塩基の存
在下に反応させる方法を提供した。
【０００９】この製造方法は、量産性等の点において改
良がなされているが、反応収率を更に向上させることが
望まれており、また反応基質の一般性において問題を残
している。
良がなされているが、反応収率を更に向上させることが
望まれており、また反応基質の一般性において問題を残
している。
【００１０】そのほか、α−トリメチルシリル−α，α
−ジフルオロアセテートを用いる合成法もあるが、反応
収率が低く、その一般性については不明である（J.Org.
Chem.1994,64,6717）。
−ジフルオロアセテートを用いる合成法もあるが、反応
収率が低く、その一般性については不明である（J.Org.
Chem.1994,64,6717）。
【００１１】本発明は上記事情を改善するためになされ
たものであって、その目的は、α，α−ジフルオロ−β
−ケトエステルとその誘導体、更にはその合成中間体を
一般性に富んだ方法で収率良く合成する方法を提供する
ことにある。
たものであって、その目的は、α，α−ジフルオロ−β
−ケトエステルとその誘導体、更にはその合成中間体を
一般性に富んだ方法で収率良く合成する方法を提供する
ことにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明のα，α−
ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法は、下記一般
式〔１〕で表わされる酸ハライドと、下記一般式〔２〕
で表わされるジフルオロケテンシリルアセタールとを無
触媒条件下又は金属系触媒の存在下に反応させて、下記
一般式〔３〕で表わされるα，α−ジフルオロ−β−ケ
トエステルを得ることを特徴とする。
ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法は、下記一般
式〔１〕で表わされる酸ハライドと、下記一般式〔２〕
で表わされるジフルオロケテンシリルアセタールとを無
触媒条件下又は金属系触媒の存在下に反応させて、下記
一般式〔３〕で表わされるα，α−ジフルオロ−β−ケ
トエステルを得ることを特徴とする。
【化４】 （但し、前記一般式〔１〕、〔２〕及び〔３〕におい
て、Ｒ1は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アリ
ールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ
基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ2は、アルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基又はアル
キニル基を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに同一の若
しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形
成してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール
オキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基又
はアラルキルオキシ基を示し、またＸ1はフッ素原子、
塩素原子、臭素原子等（以下、同様）のハロゲン原子を
示す。）
て、Ｒ1は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アリ
ールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ
基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ2は、アルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基又はアル
キニル基を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに同一の若
しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形
成してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール
オキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基又
はアラルキルオキシ基を示し、またＸ1はフッ素原子、
塩素原子、臭素原子等（以下、同様）のハロゲン原子を
示す。）
【００１３】また、本発明のジフルオロケテンシリルア
セタールの製造方法は、下記一般式〔４〕で表わされる
ジフルオロ酢酸エステルと亜鉛とトリアルキルハロシラ
ンとを用いて、下記一般式〔２〕で表わされるジフルオ
ロケテンシリルアセタールを製造することを特徴とす
る。
セタールの製造方法は、下記一般式〔４〕で表わされる
ジフルオロ酢酸エステルと亜鉛とトリアルキルハロシラ
ンとを用いて、下記一般式〔２〕で表わされるジフルオ
ロケテンシリルアセタールを製造することを特徴とす
る。
【化５】 一般式〔４〕：Ｘ2ＣＦ2ＣＯ2Ｒ2 （但し、前記一般式〔２〕及び〔４〕において、Ｒ
2は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケ
ニル基又はアルキニル基を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、
互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同し
て環状の基を形成してもよいアルキル基、アリール基、
アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキ
ニルオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、またＸ2
は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子（以下、同様）を
示す。）
2は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケ
ニル基又はアルキニル基を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、
互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同し
て環状の基を形成してもよいアルキル基、アリール基、
アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキ
ニルオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、またＸ2
は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子（以下、同様）を
示す。）
【００１４】また、本発明のα，α−ジフルオロ−β−
ヒドロキシエステルの製造方法は、下記一般式〔１〕で
表わされる酸ハライドと、下記一般式〔２〕で表わされ
るジフルオロケテンシリルアセタールとを無触媒条件下
又は金属系触媒の存在下に反応させて、下記一般式
〔３〕で表わされるα，α−ジフルオロ−β−ケトエス
テルを得、更にこのα，α−ジフルオロ−β−ケトエス
テルを、水添触媒を用いた不斉水素化反応により、下記
一般式〔５〕で表わされる光学活性なα，α−ジフルオ
ロ−β−ヒドロキシエステルへ導くことを特徴とする。
ヒドロキシエステルの製造方法は、下記一般式〔１〕で
表わされる酸ハライドと、下記一般式〔２〕で表わされ
るジフルオロケテンシリルアセタールとを無触媒条件下
又は金属系触媒の存在下に反応させて、下記一般式
〔３〕で表わされるα，α−ジフルオロ−β−ケトエス
テルを得、更にこのα，α−ジフルオロ−β−ケトエス
テルを、水添触媒を用いた不斉水素化反応により、下記
一般式〔５〕で表わされる光学活性なα，α−ジフルオ
ロ−β−ヒドロキシエステルへ導くことを特徴とする。
【化６】 （但し、前記一般式〔１〕、〔２〕、〔３〕及び〔５〕
において、Ｒ1はアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、
アリールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオ
キシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ2は、アルキ
ル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基又はア
ルキニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ5 は、互いに同一
の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基
を形成してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリ
ールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ
基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｘ1はハロゲン原子
を示し、また*Ｃはキラルな炭素原子を示す。）
において、Ｒ1はアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、
アリールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオ
キシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ2は、アルキ
ル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基又はア
ルキニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ5 は、互いに同一
の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基
を形成してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリ
ールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ
基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｘ1はハロゲン原子
を示し、また*Ｃはキラルな炭素原子を示す。）
【００１５】本発明によると、前記一般式〔１〕で表わ
される酸ハライドと前記一般式〔２〕で表わされるジフ
ルオロケテンシリルアセタールを、無触媒条件下又は金
属系触媒の存在下に反応させるので、たとえば医薬や農
薬の中間体として有用なα，α−ジフルオロ−β−ケト
エステルを従来技術による場合に比べて高い収率で量産
することができ、しかも使用する基質の選択範囲を広く
することができる。
される酸ハライドと前記一般式〔２〕で表わされるジフ
ルオロケテンシリルアセタールを、無触媒条件下又は金
属系触媒の存在下に反応させるので、たとえば医薬や農
薬の中間体として有用なα，α−ジフルオロ−β−ケト
エステルを従来技術による場合に比べて高い収率で量産
することができ、しかも使用する基質の選択範囲を広く
することができる。
【００１６】また、上記反応において、ジフルオロケテ
ンシリルアセタールはα，α−ジフルオロ−β−ケトエ
ステルの合成中間体の役割を果たせるものであるが、本
発明はこの中間体を、前記一般式〔４〕で表わされるジ
フルオロ酢酸エステルと亜鉛とトリアルキルハロシラン
を用いて効率良く製造することができる。
ンシリルアセタールはα，α−ジフルオロ−β−ケトエ
ステルの合成中間体の役割を果たせるものであるが、本
発明はこの中間体を、前記一般式〔４〕で表わされるジ
フルオロ酢酸エステルと亜鉛とトリアルキルハロシラン
を用いて効率良く製造することができる。
【００１７】こうして製造されるジフルオロケテンシリ
ルアセタールは、単離精製することなくそのままの状態
で（ｉｎ ｓｉｔｕ）、前記酸ハライドと反応させて前
記α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルをすることが
できる。つまり、ジフルオロケテンシリルアセタール
は、目的物を得る過程において単離を要することなしに
そのまま系内で用いても何ら支障が生じないばかりか、
工程の効率に大きく貢献することが見出された。
ルアセタールは、単離精製することなくそのままの状態
で（ｉｎ ｓｉｔｕ）、前記酸ハライドと反応させて前
記α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルをすることが
できる。つまり、ジフルオロケテンシリルアセタール
は、目的物を得る過程において単離を要することなしに
そのまま系内で用いても何ら支障が生じないばかりか、
工程の効率に大きく貢献することが見出された。
【００１８】一方、本発明によると、前記α，α−ジフ
ルオロ−β−ケトエステルから、更に光学活性物質を製
造することができる。
ルオロ−β−ケトエステルから、更に光学活性物質を製
造することができる。
【００１９】即ち、前記α，α−ジフルオロ−β−ケト
エステルを用いて、水添触媒の存在下に不斉水素化反応
を行うことによって、光学活性に富むα，α−ジフルオ
ロ−β−ヒドロキシエステルを収率よく大量に製造する
ことができる。
エステルを用いて、水添触媒の存在下に不斉水素化反応
を行うことによって、光学活性に富むα，α−ジフルオ
ロ−β−ヒドロキシエステルを収率よく大量に製造する
ことができる。
【００２０】
【発明の実施の形態】以下、本発明を実施の形態に基づ
いて更に具体的に説明する。
いて更に具体的に説明する。
【００２１】本発明において、前記一般式〔１〕、
〔２〕、〔３〕又は〔４〕に示されるアルキル基（又は
アルキル）は、直鎖状、分枝鎖状又は環状構造を持つも
のであり、その内部にヘテロ原子又はハロゲン原子の置
換基を有してもよい炭素数１〜３０の、枝分れがあって
もよいメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の
アルキル基、又はこれと同等の炭素数からなるシクロア
ルキル基である。
〔２〕、〔３〕又は〔４〕に示されるアルキル基（又は
アルキル）は、直鎖状、分枝鎖状又は環状構造を持つも
のであり、その内部にヘテロ原子又はハロゲン原子の置
換基を有してもよい炭素数１〜３０の、枝分れがあって
もよいメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の
アルキル基、又はこれと同等の炭素数からなるシクロア
ルキル基である。
【００２２】また、前記各一般式中に示されるアリール
基（又はアリール）としては、置換基を有してもよいフ
ェニル基、ナフチル基、アンスリル基、ヘテロ原子又は
ハロゲン原子を有する複素環芳香族基等が例示できる。
その置換基としては、枝分れがあってもよい炭素数１〜
１０個のアルキル基、アルコキシ基、アミノ基等が例示
できる。アラルキル基（又はアラルキル）としては、ベ
ンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ナフチルメチル基、
フルフリル基、α−フェネチル基等が例示できる。
基（又はアリール）としては、置換基を有してもよいフ
ェニル基、ナフチル基、アンスリル基、ヘテロ原子又は
ハロゲン原子を有する複素環芳香族基等が例示できる。
その置換基としては、枝分れがあってもよい炭素数１〜
１０個のアルキル基、アルコキシ基、アミノ基等が例示
できる。アラルキル基（又はアラルキル）としては、ベ
ンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ナフチルメチル基、
フルフリル基、α−フェネチル基等が例示できる。
【００２３】アルケニル基（又はアルケニル）として
は、ビニル基、β−スチリル基、１−プロベニル基、１
−ブテニル基、１−ヘキセニル基、１−デセニル基、シ
クロヘキセニル基、アリル基、シンナミル基、２−ブテ
ニル基、２−デセニル基等を例示することができる。ア
ルキニル基（又はアルキニル）としては、エチニル基、
フェニルエチニル基、２−プロピニル基等が例示でき
る。
は、ビニル基、β−スチリル基、１−プロベニル基、１
−ブテニル基、１−ヘキセニル基、１−デセニル基、シ
クロヘキセニル基、アリル基、シンナミル基、２−ブテ
ニル基、２−デセニル基等を例示することができる。ア
ルキニル基（又はアルキニル）としては、エチニル基、
フェニルエチニル基、２−プロピニル基等が例示でき
る。
【００２４】本発明の各製造方法に用いる溶媒は、特に
限定されるものではないが、好ましいのは、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等の非
プロトン性溶媒である。
限定されるものではないが、好ましいのは、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等の非
プロトン性溶媒である。
【００２５】本発明のα，α−ジフルオロ−β−ケトエ
ステルの製造方法では、無触媒の条件下でも反応が進行
するが、反応速度が著しく遅くなるので、一般的には金
属系触媒を用いた方が好ましい。ただし、ここに言う金
属系触媒とは、金属触媒に限らず金属化合物触媒も意味
する。
ステルの製造方法では、無触媒の条件下でも反応が進行
するが、反応速度が著しく遅くなるので、一般的には金
属系触媒を用いた方が好ましい。ただし、ここに言う金
属系触媒とは、金属触媒に限らず金属化合物触媒も意味
する。
【００２６】その金属系触媒としては遷移金属系触媒が
好ましい。具体例としては、たとえば塩化第一銅、塩化
第二銅、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）などを挙げることができるが、中でも塩化第
一銅が好ましい。
好ましい。具体例としては、たとえば塩化第一銅、塩化
第二銅、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）などを挙げることができるが、中でも塩化第
一銅が好ましい。
【００２７】本発明における前記金属系触媒の使用量
は、前記酸ハライドに対して、０．０００１〜１００当
量の範囲から適宜、選択でき、その中でも０．１〜２．
０当量の範囲が好ましい。
は、前記酸ハライドに対して、０．０００１〜１００当
量の範囲から適宜、選択でき、その中でも０．１〜２．
０当量の範囲が好ましい。
【００２８】本発明の製造方法における反応温度は、−
１００℃〜２００℃の範囲を適宜、選択でき、０℃〜１
００℃の範囲が好ましい。
１００℃〜２００℃の範囲を適宜、選択でき、０℃〜１
００℃の範囲が好ましい。
【００２９】また、この方法で製造されるジフルオロケ
テンシリルアセタールは、これを単独に単離精製するこ
とができるが、前述したように前記α，α−ジフルオロ
−β−ケトエステルの製造工程において、単離精製せず
にそのまま使用することが好ましい。
テンシリルアセタールは、これを単独に単離精製するこ
とができるが、前述したように前記α，α−ジフルオロ
−β−ケトエステルの製造工程において、単離精製せず
にそのまま使用することが好ましい。
【００３０】次に、本発明によると、α，α−ジフルオ
ロ−β−ケトエステルだけではなく、これから特に光学
活性に富むα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステ
ルを大量に効率よく製造することができる。即ち、前記
一般式〔１〕で表わされる酸ハライドと、前記一般式
〔２〕で表わされるジフルオロケテンシリルアセタール
とを、無触媒条件下、好ましくは前記金属系触媒の存在
下に反応させて、前記一般式〔３〕で表わされるα，α
−ジフルオロ−β−ケトエステルを合成し、更にこのβ
−ケトエステルを、水添触媒を用いて不斉水素化反応さ
せる。そうすると、上記目的物質を効率よく大量に得る
ことができる。
ロ−β−ケトエステルだけではなく、これから特に光学
活性に富むα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステ
ルを大量に効率よく製造することができる。即ち、前記
一般式〔１〕で表わされる酸ハライドと、前記一般式
〔２〕で表わされるジフルオロケテンシリルアセタール
とを、無触媒条件下、好ましくは前記金属系触媒の存在
下に反応させて、前記一般式〔３〕で表わされるα，α
−ジフルオロ−β−ケトエステルを合成し、更にこのβ
−ケトエステルを、水添触媒を用いて不斉水素化反応さ
せる。そうすると、上記目的物質を効率よく大量に得る
ことができる。
【００３１】ここで、前記水添触媒を前記α，α−ジフ
ルオロ−β−ケトエステルに対して０．０００１〜１０
モル％使用しても、反応が進行する。この水添触媒の使
用量は、０．０１〜１モル％が更によく、例えば０．１
モル％又はその前後とする。
ルオロ−β−ケトエステルに対して０．０００１〜１０
モル％使用しても、反応が進行する。この水添触媒の使
用量は、０．０１〜１モル％が更によく、例えば０．１
モル％又はその前後とする。
【００３２】こうした水添触媒として、前記一般式
〔６〕で表される金属錯体を用いるのがよい。 一般式〔６〕： Ｍ〔Ｌ〕 （但し、前記一般式〔６〕において、Ｍは金属原子、Ｌ
は光学活性なホスフィン配位子を示す。）
〔６〕で表される金属錯体を用いるのがよい。 一般式〔６〕： Ｍ〔Ｌ〕 （但し、前記一般式〔６〕において、Ｍは金属原子、Ｌ
は光学活性なホスフィン配位子を示す。）
【００３３】ここで、前記金属原子が、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐ
ｄ、Ｉｒ又はＮｉであり、これと組み合わせる前記配位
子（光学活性なホスフィン配位子）が、（Ｒ）又は
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩ
ＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｒ，Ｒ）
又は（Ｓ，Ｓ）−ＤｉＰＡＭＰ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，
Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）
−ＢＰＰＭ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＮＯＲＰＨＯ
Ｓ、又は（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰなどが例
示され、例えば、下記の（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを配位子と
するＲｕＣｌ2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕、ＲｕＢｒ2
〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕等がある。
ｄ、Ｉｒ又はＮｉであり、これと組み合わせる前記配位
子（光学活性なホスフィン配位子）が、（Ｒ）又は
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩ
ＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｒ，Ｒ）
又は（Ｓ，Ｓ）−ＤｉＰＡＭＰ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，
Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）
−ＢＰＰＭ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＮＯＲＰＨＯ
Ｓ、又は（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰなどが例
示され、例えば、下記の（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを配位子と
するＲｕＣｌ2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕、ＲｕＢｒ2
〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕等がある。
【００３４】
【化７】
【００３５】本発明の製造方法によって、前記一般式
〔３〕のケトエステルを効率良く合成でき、更にケトエ
ステルから一般式〔５〕のヒドロキシエステルを少ない
触媒使用量でも大量合成が可能となり、光学活性なα，
α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルを高選択的に
得ることができる。
〔３〕のケトエステルを効率良く合成でき、更にケトエ
ステルから一般式〔５〕のヒドロキシエステルを少ない
触媒使用量でも大量合成が可能となり、光学活性なα，
α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルを高選択的に
得ることができる。
【００３６】なお、本発明の製造方法によって得られる
一般式〔５〕のヒドロキシエステルは、医薬、農薬等の
合成中間体として有用である。
一般式〔５〕のヒドロキシエステルは、医薬、農薬等の
合成中間体として有用である。
【００３７】即ち、例えば一般式〔５〕の化合物のよう
な
な
【化８】 が医薬品の中間体として使用できることに関しては、米
国特許第4，857，507号において次のような化合物がRen
in inhibitorとして活性のあることが報告されている。
国特許第4，857，507号において次のような化合物がRen
in inhibitorとして活性のあることが報告されている。
【化９】
【００３８】次に、一般式〔５〕のヒドロキシエステル
を合成する反応において、反応溶媒は特に限定されるも
のではないが、アルコール系、特にＭｅＯＨ（メチルア
ルコール）、ＥｔＯＨ（エチルアルコール）が好まし
い。
を合成する反応において、反応溶媒は特に限定されるも
のではないが、アルコール系、特にＭｅＯＨ（メチルア
ルコール）、ＥｔＯＨ（エチルアルコール）が好まし
い。
【００３９】反応温度は０℃〜２００℃であってよい
が、１００℃近辺が特に好ましい。
が、１００℃近辺が特に好ましい。
【００４０】圧力は１〜１５０ａｔｍであってよいが、
１００ａｔｍ近辺が特に好ましい。
１００ａｔｍ近辺が特に好ましい。
【００４１】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００４２】実施例１ （２，２−ジフルオロ−３−オ
キソドデカン酸エチルの合成） 塩化第一銅（１９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＩ
（２ｍｌ）のけん濁液に、ドデカン酸クロリド（３７４
ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を５０℃で加え、さらに、ジフ
ルオロケテンエチルトリメチルシリルアセタール（３９
２ｍｇ、２．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、５０
℃で３０分攪拌した後、室温にもどし、塩化メチレン
（１５ｍｌ）を加え、沈殿物をセライトろ過した。溶媒
を減圧蒸留し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ることにより、目的化合物を４３６ｍｇ（８７％収率）
得た。
キソドデカン酸エチルの合成） 塩化第一銅（１９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＩ
（２ｍｌ）のけん濁液に、ドデカン酸クロリド（３７４
ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を５０℃で加え、さらに、ジフ
ルオロケテンエチルトリメチルシリルアセタール（３９
２ｍｇ、２．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、５０
℃で３０分攪拌した後、室温にもどし、塩化メチレン
（１５ｍｌ）を加え、沈殿物をセライトろ過した。溶媒
を減圧蒸留し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ることにより、目的化合物を４３６ｍｇ（８７％収率）
得た。
【００４３】この目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：0.88(t,J=6.6Hz,3H),1.22-1.
38(m,12H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.55-1.73(m,2H),2.68-
2.78(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.17(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：2927,2856,1781,1748,1314,1140.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：0.88(t,J=6.6Hz,3H),1.22-1.
38(m,12H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.55-1.73(m,2H),2.68-
2.78(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.17(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：2927,2856,1781,1748,1314,1140.
【００４４】実施例２ （２，２−ジフルオロ−３−オ
キソ−３−フェニルプロピオン酸エチルの合成） 方法１）ドデカン酸クロリドの代わりにベンゾイルクロ
ライドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にし
て目的化合物を得た〔３６９ｍｇ、９０％収率〕。
キソ−３−フェニルプロピオン酸エチルの合成） 方法１）ドデカン酸クロリドの代わりにベンゾイルクロ
ライドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にし
て目的化合物を得た〔３６９ｍｇ、９０％収率〕。
【００４５】方法２）亜鉛末（６５４ｍｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（２．５ｍｌ）けん濁液に、１、
２−ブロモエタン（０．０６ｍｌ）とトリメチルシリル
クロライド（０．０６ｍｌ）を４０℃で加え１０分間攪
拌した後、同温度でトリメチルシリルクロライド（１．
２７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をさらに加え、ブロモジフル
オロ酢酸エチル（０．６４ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を滴
下した。同温度で２０分攪拌した後、そのけん濁液の上
澄みを、あらかじめ用意しておいた塩化第一銅（４９５
ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＩ（５ｍｌ）けん濁液に
室温で加え、さらにベンゾイルクロライド（０．５８ｍ
ｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。
反応液を室温にもどし、溶媒を減圧で留去し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製することにより、目的化合
物を６８１．２ｍｇ（６０％収率）得た。なお、上記け
ん濁液には、中間体であるジフルオロケテンシリルアセ
タールが生成されているが、その同定データを下記に示
す。 19F-NMR（THF）δ(ppm)：-126.76(d,J=106Hz),-128.19
(d,J=106Hz).
ｌ）のアセトニトリル（２．５ｍｌ）けん濁液に、１、
２−ブロモエタン（０．０６ｍｌ）とトリメチルシリル
クロライド（０．０６ｍｌ）を４０℃で加え１０分間攪
拌した後、同温度でトリメチルシリルクロライド（１．
２７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をさらに加え、ブロモジフル
オロ酢酸エチル（０．６４ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を滴
下した。同温度で２０分攪拌した後、そのけん濁液の上
澄みを、あらかじめ用意しておいた塩化第一銅（４９５
ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＩ（５ｍｌ）けん濁液に
室温で加え、さらにベンゾイルクロライド（０．５８ｍ
ｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。
反応液を室温にもどし、溶媒を減圧で留去し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製することにより、目的化合
物を６８１．２ｍｇ（６０％収率）得た。なお、上記け
ん濁液には、中間体であるジフルオロケテンシリルアセ
タールが生成されているが、その同定データを下記に示
す。 19F-NMR（THF）δ(ppm)：-126.76(d,J=106Hz),-128.19
(d,J=106Hz).
【００４６】方法３）ベンゾイルクロライド（０．２ｍ
ｌ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＩ（２ｍｌ）溶液に５０℃
でジフルオロケテンエエチルトリメチルシリルアセター
ル（３９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌
した。反応液を０．５ＮＨＣｌ水溶液にあけ抽出し、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、しかるのちシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することにより、目的の化合物１１
９ｍｇ（２９％収率）を得た。
ｌ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＩ（２ｍｌ）溶液に５０℃
でジフルオロケテンエエチルトリメチルシリルアセター
ル（３９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌
した。反応液を０．５ＮＨＣｌ水溶液にあけ抽出し、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、しかるのちシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することにより、目的の化合物１１
９ｍｇ（２９％収率）を得た。
【００４７】上記目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.32(t,J=7.1Hz,3H),4.39(q,
J=7.1Hz,2H),7.48-7.73(m,2H),8.02-8.12(m,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-108.15(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1776,1716,1701,1316,1159.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.32(t,J=7.1Hz,3H),4.39(q,
J=7.1Hz,2H),7.48-7.73(m,2H),8.02-8.12(m,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-108.15(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1776,1716,1701,1316,1159.
【００４８】実施例３ （２，２−ジフルオロ−３−オ
キソ−５−フェニル吉草酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにヒドロシンナモイルクロリ
ドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目
的化合物を得た〔３６９ｍｇ、８０％収率〕。
キソ−５−フェニル吉草酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにヒドロシンナモイルクロリ
ドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目
的化合物を得た〔３６９ｍｇ、８０％収率〕。
【００４９】この目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.32(t,J=7.1Hz,3H),2.91-3.
14(m,4H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),7.10-7.36(m,5H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.42(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1779,1749,1315,1122.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.32(t,J=7.1Hz,3H),2.91-3.
14(m,4H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),7.10-7.36(m,5H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.42(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1779,1749,1315,1122.
【００５０】実施例４ （２，２−ジフルオロ−３−オ
キソ−４−酪酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにフェニルアセチルクロリド
を用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的
化合物を得た〔３０５ｍｇ、７０％収率〕。
キソ−４−酪酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにフェニルアセチルクロリド
を用いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的
化合物を得た〔３０５ｍｇ、７０％収率〕。
【００５１】この目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.31(t,J=7.1Hz,3H),4.05(s,
2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),7.17-7.42(m,5H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-133.80(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1779,1752,1315,1143.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.31(t,J=7.1Hz,3H),4.05(s,
2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),7.17-7.42(m,5H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-133.80(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1779,1752,1315,1143.
【００５２】実施例５ （２，２−ジフルオロ−３−オ
キソ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにシクロヘキサンカルボニル
クロリドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様に
して目的化合物を得た〔３４１ｍｇ、８１％収率〕。
キソ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにシクロヘキサンカルボニル
クロリドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様に
して目的化合物を得た〔３４１ｍｇ、８１％収率〕。
【００５３】この目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.10-2.00(m,10H),1.35(t,J=
7.1Hz,3H),2.82-2.99(m,1H),4.87(q,J=7.1Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-113.63(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1781,1738,1315,1144.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.10-2.00(m,10H),1.35(t,J=
7.1Hz,3H),2.82-2.99(m,1H),4.87(q,J=7.1Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-113.63(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1781,1738,1315,1144.
【００５４】実施例６ （２，２−ジフルオロ−３−オ
キソ酪酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにアセチルクロリドを用いた
ことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物を
得た〔１６１ｍｇ、５４％収率〕。
キソ酪酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにアセチルクロリドを用いた
ことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合物を
得た〔１６１ｍｇ、５４％収率〕。
【００５５】この目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.36(t,J=7.2Hz,3H),2.41(t,
J=1.6Hz,3H),4.38(q,J=7.2Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.20(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1779,1760,1315,1135.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.36(t,J=7.2Hz,3H),2.41(t,
J=1.6Hz,3H),4.38(q,J=7.2Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.20(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1779,1760,1315,1135.
【００５６】実施例７ （２，２−ジフルオロ−３−オ
キソ−４−ペンテン酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにシンナモイルクロリドを用
いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合
物を得た〔３３４ｍｇ、７３％収率〕。
キソ−４−ペンテン酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにシンナモイルクロリドを用
いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合
物を得た〔３３４ｍｇ、７３％収率〕。
【００５７】この目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.35(t,J=7.2Hz,3H),4.39(q,
J=7.2Hz,2H),7.04-7.17(m,1H),7.38-7.69(m,5H),7.88-
7.99(m,1H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.15(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1776,1706,1609,1305,1127.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.35(t,J=7.2Hz,3H),4.39(q,
J=7.2Hz,2H),7.04-7.17(m,1H),7.38-7.69(m,5H),7.88-
7.99(m,1H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.15(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1776,1706,1609,1305,1127.
【００５８】実施例８ （２，２−ジフルオロ−５，５
−ジメチル−３−オキソヘキサン酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにｔｅｒｔ−ブチルアセチル
クロリドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様に
して目的化合物を得た〔２７２ｍｇ、６８％収率〕。
−ジメチル−３−オキソヘキサン酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにｔｅｒｔ−ブチルアセチル
クロリドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様に
して目的化合物を得た〔２７２ｍｇ、６８％収率〕。
【００５９】この目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.08(s,9H),1.37(t,J=7.2Hz,
3H),2.61-2.66(m,2H),4.38(q,J=7.2Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.10(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1781,1760,1314,1122.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.08(s,9H),1.37(t,J=7.2Hz,
3H),2.61-2.66(m,2H),4.38(q,J=7.2Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-114.10(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1781,1760,1314,1122.
【００６０】実施例９ （２，２−ジフルオロ−３−
（２−フリル）−３−オキソプロピオン酸エチルの合
成） ドデカン酸クロリドの代りに２−フロイルクロリドを用
いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合
物を得た〔２３２ｍｇ、５９％収率〕。
（２−フリル）−３−オキソプロピオン酸エチルの合
成） ドデカン酸クロリドの代りに２−フロイルクロリドを用
いたことを除いて、前記実施例１と同様にして目的化合
物を得た〔２３２ｍｇ、５９％収率〕。
【００６１】この目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.32(t,J=7.2Hz,3H),4.38(q,
J=7.2Hz,2H),6.62-6.68(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.52-
7.58(m,1H),7.76-7.80(m,1H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-111.00(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1778,1690,1462,1159,1032.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.32(t,J=7.2Hz,3H),4.38(q,
J=7.2Hz,2H),6.62-6.68(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.52-
7.58(m,1H),7.76-7.80(m,1H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-111.00(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1778,1690,1462,1159,1032.
【００６２】実施例１０ （２，２−ジフルオロ−４−
ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにベンジルオキシアセチルク
ロリドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にし
て目的化合物を得た〔３１３ｍｇ、６４％収率〕。
ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸エチルの合成） ドデカン酸クロリドの代りにベンジルオキシアセチルク
ロリドを用いたことを除いて、前記実施例１と同様にし
て目的化合物を得た〔３１３ｍｇ、６４％収率〕。
【００６３】この目的化合物の分析データを下記に示
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.31(t,J=7.1Hz,3H),4.32(q,
J=7.2Hz,2H),4.50(s,2H),4.62(s,2H),7.29-7.42(m,5H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-115.52(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1782,1765,1315,1147,1124.
す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：1.31(t,J=7.1Hz,3H),4.32(q,
J=7.2Hz,2H),4.50(s,2H),4.62(s,2H),7.29-7.42(m,5H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-115.52(s,2F). IR（neat）ｃｍ-1：1782,1765,1315,1147,1124.
【００６４】実施例１１ 実施例１で得た２，２−ジフルオロ−３−オキソドデカ
ン酸エチル２７８ｍｇ、（１ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2
〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）お
よび脱気エタノール（３ｍｌ）を入れ、水素を導入し
（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。反応
容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出し
た。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離
精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）、対応するβ
−ヒドロキシエステルを得た（２８０ｍｇ、収率１００
％）。ダイセルＯＤ−Ｈカラムにより、光学純度を測定
したところ（エタノール：ヘキサン＝１：１００）、７
８％ｅｅであった。
ン酸エチル２７８ｍｇ、（１ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ2
〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）お
よび脱気エタノール（３ｍｌ）を入れ、水素を導入し
（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。反応
容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出し
た。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離
精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）、対応するβ
−ヒドロキシエステルを得た（２８０ｍｇ、収率１００
％）。ダイセルＯＤ−Ｈカラムにより、光学純度を測定
したところ（エタノール：ヘキサン＝１：１００）、７
８％ｅｅであった。
【００６５】この生成物の分析データを下記に示す。 1H-NMR（CDCl3）δ(ppm)：0.81-0.94(m,3H),1.12-2.04
(m,17H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),3.90-4.12(m,1H),4.36(q,
J=7.1Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-115.45(dd,J=264.1,7.5Hz,
1F),-123.01(dd,J=264.1,15.0Hz,1F). IR（neat）ｃｍ-1：3466,2926,1760,1316,1094.
(m,17H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),3.90-4.12(m,1H),4.36(q,
J=7.1Hz,2H). 19F-NMR（CDCl3）δ(ppm)：-115.45(dd,J=264.1,7.5Hz,
1F),-123.01(dd,J=264.1,15.0Hz,1F). IR（neat）ｃｍ-1：3466,2926,1760,1316,1094.
【００６６】
【発明の作用効果】以上に明らかなように、本発明では
前記一般式〔１〕で表わされる酸ハライドと、前記一般
式〔２〕で表わされるジフルオロケテンシリルアセター
ルとを、無触媒条件下又は金属系触媒の存在下に反応さ
せるので、たとえば医薬や農薬の合成中間体として有用
なα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルを高い収率で
大量に製造することができる。
前記一般式〔１〕で表わされる酸ハライドと、前記一般
式〔２〕で表わされるジフルオロケテンシリルアセター
ルとを、無触媒条件下又は金属系触媒の存在下に反応さ
せるので、たとえば医薬や農薬の合成中間体として有用
なα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルを高い収率で
大量に製造することができる。
【００６７】そして、一般式〔２〕で表わされるジフル
オロケテンシリルアセタールは一般式〔４〕で表わされ
るジフルオロ酢酸エステルと亜鉛とトリアルキルハロシ
ランとから製造することができ、しかもこのアセタール
は前記α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造工
程にとって効率的に好ましい、単離精製の必要のない形
で用いることができる。
オロケテンシリルアセタールは一般式〔４〕で表わされ
るジフルオロ酢酸エステルと亜鉛とトリアルキルハロシ
ランとから製造することができ、しかもこのアセタール
は前記α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造工
程にとって効率的に好ましい、単離精製の必要のない形
で用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 69/675 Ｃ０７Ｃ 69/675 69/716 69/716 Ｚ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 坂巻 優子 茨城県つくば市御幸が丘３番地 ダイキン 工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC24 AC42 AC44 AC81 BA05 BA23 BA25 BA37 BA48 BA53 BE20 BM10 BM71 BN10 BR10 KA31 4H039 CA60 CB20 4H049 VN01 VP01 VQ10 VQ19 VQ20 VR23 VR41 VS02 VS09 VU36
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式〔１〕で表わされる酸ハライ
ドと、下記一般式〔２〕で表わされるジフルオロケテン
シリルアセタールとを無触媒条件下又は金属系触媒の存
在下に反応させて、下記一般式〔３〕で表わされるα，
α−ジフルオロ−β−ケトエステルを得ることを特徴と
する、α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方
法。 【化１】 （但し、前記一般式〔１〕、〔２〕及び〔３〕におい
て、Ｒ1は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アリ
ールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ
基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ2は、アルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基又はアル
キニル基を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに同一の若
しくは異なる基であって、互いに共同して環状の基を形
成してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール
オキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基又
はアラルキルオキシ基を示し、またＸ1はハロゲン原子
を示す。） - 【請求項２】 前記金属系触媒として遷移金属系触媒を
用いる、請求項１に記載のα，α−ジフルオロ−β−ケ
トエステルの製造方法。 - 【請求項３】 前記金属系触媒を前記酸ハライドに対し
て０．０００１〜１００当量用いる、請求項１に記載の
α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法。 - 【請求項４】 下記一般式〔４〕で表わされるジフルオ
ロハロ酢酸エステルと亜鉛とトリアルキルハロシランと
を用いて、前記ジフルオロケテンシリルアセタールを製
造し、このジフルオロケテンシリルアセタールを前記酸
ハライドと反応させる、請求項１に記載のα，α−ジフ
ルオロ−β−ケトエステルの製造方法。 一般式〔４〕： Ｘ2ＣＦ2ＣＯ2Ｒ2 （但し、前記一般式〔４〕において、Ｒ2は前記したも
のと同じであり、Ｘ2は塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子を示す。） - 【請求項５】 下記一般式〔４〕で表わされるジフルオ
ロ酢酸エステルと亜鉛とトリアルキルハロシランとを用
いて、下記一般式〔２〕で表わされるジフルオロケテン
シリルアセタールを製造することを特徴とする、ジフル
オロケテンシリルアセタールの製造方法。 【化２】 一般式〔４〕：Ｘ2ＣＦ2ＣＯ2Ｒ2 （但し、前記一般式〔２〕及び〔４〕において、Ｒ
2は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケ
ニル基又はアルキニル基を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、
互いに同一の若しくは異なる基であって、互いに共同し
て環状の基を形成してもよいアルキル基、アリール基、
アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキ
ニルオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、またＸ2
は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。） - 【請求項６】 下記一般式〔１〕で表わされる酸ハライ
ドと、下記一般式〔２〕で表わされるジフルオロケテン
シリルアセタールとを無触媒条件下又は金属系触媒の存
在下に反応させて、下記一般式〔３〕で表わされるα，
α−ジフルオロ−β−ケトエステルを得、更にこのα，
α−ジフルオロ−β−ケトエステルを、水添触媒を用い
た不斉水素化反応により、下記一般式〔５〕で表わされ
る光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエス
テルへ導く、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒド
ロキシエステルの製造方法。 【化３】 （但し、前記一般式〔１〕、〔２〕、〔３〕及び〔５〕
において、Ｒ1は、アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ
基、アリールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニ
ルオキシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ｒ2は、ア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基又
はアルキニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ5 は、互いに
同一の若しくは異なる基であって、互いに共同して環状
の基を形成してもよいアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、
アリールオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオ
キシ基、又はアラルキルオキシ基を示し、Ｘ1はハロゲ
ン原子を示し、また*Ｃはキラルな炭素原子を示す。） - 【請求項７】 前記水添触媒を前記α，α−ジフルオロ
−β−ケトエステルに対して０．０００１〜１０モル％
使用する、請求項１に記載した光学活性なα，α−ジフ
ルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法。 - 【請求項８】 前記水添触媒として、下記一般式〔６〕
で表される金属錯体を用いる、請求項６に記載した光学
活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの
製造方法。 一般式〔６〕： Ｍ〔Ｌ〕 （但し、前記一般式〔６〕において、Ｍは金属原子、Ｌ
は光学活性なホスフィン配位子を示す。） - 【請求項９】 前記金属原子が、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉ
ｒ又はＮｉであり、前記配位子が、（Ｒ）又は（Ｓ）−
ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ，Ｒ）又
は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）又は
（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）
−ＤｉＰＡＭＰ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＣＨＩＲ
ＡＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＮＯＲＰＨＯＳ、又は
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰである、請求項８
に記載した光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロ
キシエステルの製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000062046A JP2001247514A (ja) | 2000-03-07 | 2000-03-07 | α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法、及びジフルオロケテンシリルアセタールの製造方法、並びに光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法 |
| PCT/JP2001/001103 WO2001066509A1 (en) | 2000-03-07 | 2001-02-15 | PROCESS FOR PRODUCING α,α-DIFLUORO- β -KETOESTER |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000062046A JP2001247514A (ja) | 2000-03-07 | 2000-03-07 | α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法、及びジフルオロケテンシリルアセタールの製造方法、並びに光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001247514A true JP2001247514A (ja) | 2001-09-11 |
Family
ID=18582107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000062046A Pending JP2001247514A (ja) | 2000-03-07 | 2000-03-07 | α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法、及びジフルオロケテンシリルアセタールの製造方法、並びに光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001247514A (ja) |
| WO (1) | WO2001066509A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6960679B2 (en) | 2003-04-25 | 2005-11-01 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Preparation of silyl ketene acetal and disilyl ketene acetal |
| JP2006188454A (ja) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Kanto Denka Kogyo Co Ltd | 含フッ素ケテンシリルアセタールを用いたβ−ケトエステルの製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582924A (en) * | 1983-03-09 | 1986-04-15 | Daikin Kogyo Co., Ltd. | α-Fluoroalkyl carboxylic acid esters and process for preparing the same |
| JPH0267250A (ja) * | 1988-09-02 | 1990-03-07 | Asahi Glass Co Ltd | ２，２‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 |
| JPH11302226A (ja) * | 1998-04-15 | 1999-11-02 | Takasago Internatl Corp | 光学活性アルコ−ルの製造方法 |
-
2000
- 2000-03-07 JP JP2000062046A patent/JP2001247514A/ja active Pending
-
2001
- 2001-02-15 WO PCT/JP2001/001103 patent/WO2001066509A1/ja active Application Filing
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6960679B2 (en) | 2003-04-25 | 2005-11-01 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Preparation of silyl ketene acetal and disilyl ketene acetal |
| US7112710B2 (en) | 2003-04-25 | 2006-09-26 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Preparation of silyl ketene acetal and disilyl ketene acetal |
| JP2006188454A (ja) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Kanto Denka Kogyo Co Ltd | 含フッ素ケテンシリルアセタールを用いたβ−ケトエステルの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001066509A1 (en) | 2001-09-13 |
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