JPH1087547A - 光学活性合成中間体の製造法 - Google Patents
光学活性合成中間体の製造法Info
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- JPH1087547A JPH1087547A JP26514396A JP26514396A JPH1087547A JP H1087547 A JPH1087547 A JP H1087547A JP 26514396 A JP26514396 A JP 26514396A JP 26514396 A JP26514396 A JP 26514396A JP H1087547 A JPH1087547 A JP H1087547A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】光学活性β−トリクロロメチル−β−プロピオ
ラクトンを用いて、光学活性な合成中間体の製造法を提
供すること。 【解決手段】光学活性β−トリクロロメチル−β−プロ
ピオラクトンは各種求核剤と反応し、アシル化生成物が
得られる。さらにＴｉＣｌ4 −Ｒ3 Ｎ（Ｒはアルキル
基）によりエノラートとした後、求電子剤との反応によ
り、α位に選択的にアルキル基を導入することができ
た。フェニルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との付加体から官能
基変換することにより、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤であるエナラブリルへ誘導できる。
ラクトンを用いて、光学活性な合成中間体の製造法を提
供すること。 【解決手段】光学活性β−トリクロロメチル−β−プロ
ピオラクトンは各種求核剤と反応し、アシル化生成物が
得られる。さらにＴｉＣｌ4 −Ｒ3 Ｎ（Ｒはアルキル
基）によりエノラートとした後、求電子剤との反応によ
り、α位に選択的にアルキル基を導入することができ
た。フェニルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との付加体から官能
基変換することにより、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤であるエナラブリルへ誘導できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、天然物合成におい
て有用な光学活性合成中間体の製造法に関する。
て有用な光学活性合成中間体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】β−プロピオラクトンは従来より天然物
合成への応用において、有用な合成ブロックとして用い
られている。β−プロピオラクトンはＧｒｉｇｎａｒｄ
試薬を用いた場合、アシル炭素−酸素結合が開裂する。
また、本発明者らは有機銅試薬を用いることで、選択的
にβ炭素−酸素結合が開裂する見出している。また、β
−プロピオラクトンは求核剤としても用いられており、
β位が立体的にかさ高い置換基であるｔ−ブチル基の場
合、カルボニル基のα位への置換基の導入は立体選択的
に起こり、トランス側から攻撃を受けた生成物が優先し
て得られている。
合成への応用において、有用な合成ブロックとして用い
られている。β−プロピオラクトンはＧｒｉｇｎａｒｄ
試薬を用いた場合、アシル炭素−酸素結合が開裂する。
また、本発明者らは有機銅試薬を用いることで、選択的
にβ炭素−酸素結合が開裂する見出している。また、β
−プロピオラクトンは求核剤としても用いられており、
β位が立体的にかさ高い置換基であるｔ−ブチル基の場
合、カルボニル基のα位への置換基の導入は立体選択的
に起こり、トランス側から攻撃を受けた生成物が優先し
て得られている。
【０００３】
【化９】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学活性β
−トリクロロメチル−β−プロピオラクトンを用いた光
学活性合成中間体の製造法を提供することである。
−トリクロロメチル−β−プロピオラクトンを用いた光
学活性合成中間体の製造法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（ａ）式（１）
（ａ）式（１）
【０００６】
【化１０】
【０００７】の化合物に、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬または
リチウム試薬を反応させることを特徴とする式（２）
リチウム試薬を反応させることを特徴とする式（２）
【０００８】
【化１１】
【０００９】［式中、Ｒ1 は、Ｐｈ（ＣＨ2 ）ｎ（ｎは
０，１または２を示す。）を示す。］で表される化合物
の製造法、（ｂ）式（１）
０，１または２を示す。）を示す。］で表される化合物
の製造法、（ｂ）式（１）
【００１０】
【化１２】
【００１１】の化合物に、ｎ−ブチルリチウムまたはリ
チウムジイソプロピルアミドの存在下、Ｒ2 ＳＯｍＣＨ
3 （Ｒ2 はフェニル基またはＣ1-4 アルキル基を示し、
ｍは１または２を示す。）で表される化合物を反応させ
ることを特徴とする式（３）
チウムジイソプロピルアミドの存在下、Ｒ2 ＳＯｍＣＨ
3 （Ｒ2 はフェニル基またはＣ1-4 アルキル基を示し、
ｍは１または２を示す。）で表される化合物を反応させ
ることを特徴とする式（３）
【００１２】
【化１３】
【００１３】（式中、Ｒ2 、ｍは前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物の製造法、（ｃ）式（１）
す。）で表される化合物の製造法、（ｃ）式（１）
【００１４】
【化１４】
【００１５】の化合物に、四塩化チタンと塩基の存在
下、Ｒ3 ＣＨＯ（Ｒ3 は、フェニル基，Ｃ1-4 ハロアル
キル基を示す。）で表される化合物を反応させることを
特徴とする式（４）
下、Ｒ3 ＣＨＯ（Ｒ3 は、フェニル基，Ｃ1-4 ハロアル
キル基を示す。）で表される化合物を反応させることを
特徴とする式（４）
【００１６】
【化１５】
【００１７】（式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物の製造法および（ｄ）式（１）
で表される化合物の製造法および（ｄ）式（１）
【００１８】
【化１６】
【００１９】の化合物に、四塩化チタンと塩基の存在
下、ＨＣ（ＯＲ4 ）（Ｒ4 は、Ｃ1-4 アルキル基を示
す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする
式（５）
下、ＨＣ（ＯＲ4 ）（Ｒ4 は、Ｃ1-4 アルキル基を示
す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする
式（５）
【００２０】
【化１７】
【００２１】（式中、Ｒ4 は前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物の製造法である。
で表される化合物の製造法である。
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明（ａ）において、Ｇｒｉｇ
ｎａｒｄ試薬、リチウム試薬としては、臭化フェニルマ
グネシウム，塩化フェニルマグネシウム，臭化フェネチ
ルマグネシウム、フェニルリチウムなどが例示できる。
溶媒としては、ジエチルエーテル，ジメトキシエタン，
ＴＨＦなどのエーテル類が用いられる。反応温度は−７
８〜−５０℃で行われる。（ｂ）において、Ｃ1-4 アル
キル基としては、メチル基，エチル基，プロプル基，イ
ソプロピル基，ブチル基，イソブチル基、ｓ−ブチル基
またはｔ−ブチル基が例示できるが、メチル基が好まし
い。リチウムジイソプロピルアミドは、溶媒（例えば、
ジメトキシエタンなど）中、ジイソプロピルアミンと、
ｎ−ブチルリチウム（例えば、ヘキサン溶液）から調製
される。溶媒としては、ジメトキシエタン，ＴＨＦ，ジ
オキサンなどのエーテル類が用いられる。２種類を混合
して用いてもよい。反応温度は−７８から−７０℃で行
われる。（ｃ）においては、Ｃ1-4 ハロアルキル基とし
ては、クロロメチル基，ジクロロメチル基，トリクロロ
メチル基，１−ジクロロエチル基，トリブロモメチル基
またはトリフロロメチル基などが例示できる。四塩化チ
タンと塩基から、塩化メチレンなどの溶媒中でチタンエ
ノラートを調製する。塩基としてはトリアルキルアミン
類であって、トリエチルアミン，エチルジイソプロピル
アミンが例示できる。反応溶媒としては、塩化メチレン
が例示できる。反応は−７８℃から室温で行われる。
（ｄ）において、Ｃ1-4 アルキル基としては、メチル
基，エチル基またはプロピル基が例示できる。四塩化チ
タンと塩基に関しては（ｃ）と同様である。反応溶媒と
しては、塩化メチレンが例示できる。反応は−７８℃か
ら室温で行われる。いずれの場合も反応終了後は通常の
後処理を行うことにより目的物を得ることができる。化
合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ等から決定した。
ｎａｒｄ試薬、リチウム試薬としては、臭化フェニルマ
グネシウム，塩化フェニルマグネシウム，臭化フェネチ
ルマグネシウム、フェニルリチウムなどが例示できる。
溶媒としては、ジエチルエーテル，ジメトキシエタン，
ＴＨＦなどのエーテル類が用いられる。反応温度は−７
８〜−５０℃で行われる。（ｂ）において、Ｃ1-4 アル
キル基としては、メチル基，エチル基，プロプル基，イ
ソプロピル基，ブチル基，イソブチル基、ｓ−ブチル基
またはｔ−ブチル基が例示できるが、メチル基が好まし
い。リチウムジイソプロピルアミドは、溶媒（例えば、
ジメトキシエタンなど）中、ジイソプロピルアミンと、
ｎ−ブチルリチウム（例えば、ヘキサン溶液）から調製
される。溶媒としては、ジメトキシエタン，ＴＨＦ，ジ
オキサンなどのエーテル類が用いられる。２種類を混合
して用いてもよい。反応温度は−７８から−７０℃で行
われる。（ｃ）においては、Ｃ1-4 ハロアルキル基とし
ては、クロロメチル基，ジクロロメチル基，トリクロロ
メチル基，１−ジクロロエチル基，トリブロモメチル基
またはトリフロロメチル基などが例示できる。四塩化チ
タンと塩基から、塩化メチレンなどの溶媒中でチタンエ
ノラートを調製する。塩基としてはトリアルキルアミン
類であって、トリエチルアミン，エチルジイソプロピル
アミンが例示できる。反応溶媒としては、塩化メチレン
が例示できる。反応は−７８℃から室温で行われる。
（ｄ）において、Ｃ1-4 アルキル基としては、メチル
基，エチル基またはプロピル基が例示できる。四塩化チ
タンと塩基に関しては（ｃ）と同様である。反応溶媒と
しては、塩化メチレンが例示できる。反応は−７８℃か
ら室温で行われる。いずれの場合も反応終了後は通常の
後処理を行うことにより目的物を得ることができる。化
合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ等から決定した。
【００２３】
【実施例】次に実施例、参考例を挙げ、本発明を更に詳
しく説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるも
のでない。
しく説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるも
のでない。
【００２４】参考例１ （Ｒ）−β−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン
の合成
の合成
【００２５】
【化１８】
【００２６】１ｌ三口フラスコにキニジン0.６６ｇ（２
ｍｏｌ％）を入れ、アルゴン置換を行った。トルエン１
５０ｍｌを加え、攪拌し溶解した。系内を−５０℃以下
に冷却し、攪拌しながらアセトンの熱分解より発生させ
たケテンを溶液内に吹き込み、同時に、クロラール１4.
９ｇ（１００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液５０ｍｌを５時
間かけて滴下した。その溶液を室温まで自然昇温させた
後、４規定の塩酸を加え反応を停止し、エーテルで抽出
後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、ｂｕｌｂ
−ｔｏ−ｂｕｌｂ蒸留を行い、目的物を得た。 収量 １4.８ｇ（７８ｍｍｏｌ），収率 ７８％ Ｒｆ 0.３（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 3.56-3.7
8(m,2H),5.01(dd,J=3.96,5.61Hz,1H) ＩＲ（neat) 1860, 1100, 910, 780cm -1 ［α］D 23 −１5.１（ｃ 0.98,シクロヘキサン） b.p.: 70℃（0.８ｍｍＨｇ），m.p.51-53 ℃
ｍｏｌ％）を入れ、アルゴン置換を行った。トルエン１
５０ｍｌを加え、攪拌し溶解した。系内を−５０℃以下
に冷却し、攪拌しながらアセトンの熱分解より発生させ
たケテンを溶液内に吹き込み、同時に、クロラール１4.
９ｇ（１００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液５０ｍｌを５時
間かけて滴下した。その溶液を室温まで自然昇温させた
後、４規定の塩酸を加え反応を停止し、エーテルで抽出
後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、ｂｕｌｂ
−ｔｏ−ｂｕｌｂ蒸留を行い、目的物を得た。 収量 １4.８ｇ（７８ｍｍｏｌ），収率 ７８％ Ｒｆ 0.３（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 3.56-3.7
8(m,2H),5.01(dd,J=3.96,5.61Hz,1H) ＩＲ（neat) 1860, 1100, 910, 780cm -1 ［α］D 23 −１5.１（ｃ 0.98,シクロヘキサン） b.p.: 70℃（0.８ｍｍＨｇ），m.p.51-53 ℃
【００２７】実施例１ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４，４，４−
トリクロロ−１−ブタノンの合成
トリクロロ−１−ブタノンの合成
【００２８】
【化１９】
【００２９】３０ｍｌナス型フラスコに（Ｒ）−β−ト
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１９０ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、ジエチルエ−テル６ｍｌを加え攪拌し、溶解し
た。次に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら1.１１
規定の臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル溶
液0.９ｍｌ（1.１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。３０
分間攪拌した後、１規定塩酸を加え反応を停止し、ジエ
チルエーテルで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行
い、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、（Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４，４，４−トリク
ロロ−１−ブタノンを得た。 収量 １２１ｍｇ（0.４５ｍｍｏｌ），収率 ４５％ Ｒｆ 0.５（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4 ）δ 3.55(dd,J=2.
0,2.0Hz,2H),4.35(s,1H),4.85(t,J=4.0Hz,1H),7.10-7.5
0(m,3H),7.80-7.95(m,2H) ＩＲ（neat) 3480, 1690,1280, 810, 580cm -1 ［α］D 23 ＋３4.５（ｃ 0.40, CHCl3)
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１９０ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、ジエチルエ−テル６ｍｌを加え攪拌し、溶解し
た。次に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら1.１１
規定の臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル溶
液0.９ｍｌ（1.１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。３０
分間攪拌した後、１規定塩酸を加え反応を停止し、ジエ
チルエーテルで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行
い、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、（Ｒ）
−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４，４，４−トリク
ロロ−１−ブタノンを得た。 収量 １２１ｍｇ（0.４５ｍｍｏｌ），収率 ４５％ Ｒｆ 0.５（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4 ）δ 3.55(dd,J=2.
0,2.0Hz,2H),4.35(s,1H),4.85(t,J=4.0Hz,1H),7.10-7.5
0(m,3H),7.80-7.95(m,2H) ＩＲ（neat) 3480, 1690,1280, 810, 580cm -1 ［α］D 23 ＋３4.５（ｃ 0.40, CHCl3)
【００３０】実施例２ （Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−フェニル−６，６，６−
トリクロロ−３−ヘキサノンの合成
トリクロロ−３−ヘキサノンの合成
【００３１】
【化２０】
【００３２】３０ｍｌナス型フラスコに（Ｒ）−β−ト
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１９２ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、ジメトキシエタン６ｍｌを加え攪拌し、溶解し
た。次に系内を−５０℃に冷却し、攪拌しながら、0.７
３規定の臭化フェネチルマグネシウムのジエチルエーテ
ル溶液1.５ｍｌ（1.１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。
３時間攪拌後、２規定塩酸を加え、反応を停止し、ジエ
チルエーテルで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行
い、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝７：１）により精製を行い、（Ｒ）
−５−ヒドロキシ−１−フェニル−６，６，６−トリク
ロロ−３−ヘキサノンを得た。 収量 ８０ｍｇ（0.２７ｍｍｏｌ），収率 ２７％ Ｒｆ 0.３（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4) δ 2.34-2.90(m,
4H),3.59(d,J=5.0Hz,2H),4.92(t,J=4.0Hz,1H),7.00-7.2
6(m,5H) ＩＲ（neat) 3400, 2900, 1700, 1600, 1450, 800cm
-1 ［α］D 23 ＋３5.４（ｃ 0.56,ＣＨＣｌ3)
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１９２ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、ジメトキシエタン６ｍｌを加え攪拌し、溶解し
た。次に系内を−５０℃に冷却し、攪拌しながら、0.７
３規定の臭化フェネチルマグネシウムのジエチルエーテ
ル溶液1.５ｍｌ（1.１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。
３時間攪拌後、２規定塩酸を加え、反応を停止し、ジエ
チルエーテルで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行
い、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝７：１）により精製を行い、（Ｒ）
−５−ヒドロキシ−１−フェニル−６，６，６−トリク
ロロ−３−ヘキサノンを得た。 収量 ８０ｍｇ（0.２７ｍｍｏｌ），収率 ２７％ Ｒｆ 0.３（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4) δ 2.34-2.90(m,
4H),3.59(d,J=5.0Hz,2H),4.92(t,J=4.0Hz,1H),7.00-7.2
6(m,5H) ＩＲ（neat) 3400, 2900, 1700, 1600, 1450, 800cm
-1 ［α］D 23 ＋３5.４（ｃ 0.56,ＣＨＣｌ3)
【００３３】実施例３ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４，４，４−
トリクロロ−１−ブタノンの合成
トリクロロ−１−ブタノンの合成
【００３４】
【化２１】
【００３５】３０ｍｌナス型フラスコに（Ｒ）−β−ト
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１８９ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、ジエチルエーテル３ｍｌを加え攪拌し、溶解し
た。次に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら1.３１
規定のフェニルリチウムのジエチルエーテル溶液0.８ｍ
ｌ（1.１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。系内を−５０
℃まで昇温し、１時間３０分後飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出
後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）により精製を行い、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−
１−フェニル−４，４，４−トリクロロ−１−ブタノン
を得た。 収量 １０７ｍｇ（0.４ｍｍｏｌ），収率 ４０％ 物性値は、実施例１に同じ。
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１８９ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、ジエチルエーテル３ｍｌを加え攪拌し、溶解し
た。次に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら1.３１
規定のフェニルリチウムのジエチルエーテル溶液0.８ｍ
ｌ（1.１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。系内を−５０
℃まで昇温し、１時間３０分後飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出
後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）により精製を行い、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−
１−フェニル−４，４，４−トリクロロ−１−ブタノン
を得た。 収量 １０７ｍｇ（0.４ｍｍｏｌ），収率 ４０％ 物性値は、実施例１に同じ。
【００３６】上記実施例１〜３を含め、他の例も表１に
示した。
示した。
【００３７】
【表１】
【００３８】実施例４ （Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルフィニル−
５，５，５−トリクロロ−２−ペンタノンの合成
５，５，５−トリクロロ−２−ペンタノンの合成
【００３９】
【化２２】
【００４０】３０ｍｌナス型フラスコをアルゴン雰囲気
下にした後、ジメチルスルホキシド0.１１ｍｌ（1.５ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ＴＨＦ３ｍｌを加えよく攪拌し
た。次に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら1.５９
規定のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液0.８６ｍｌ
（0.５ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分攪拌した。その後に
（Ｒ）−β−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン
９５ｍｇ（0.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍｌ溶液をゆっく
り滴下した。３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出後、無
水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２
０）により精製を行い、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−
メタンスルフィニル−５，５，５−トリクロロ−２−ペ
ンタノンを得た。 収量 ３３ｍｇ（0.１２ｍｍｏｌ），収率 ２５％ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２０）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 2.73,2.7
8(s,3H),3.10-3.31(m,2H),3.89(dd,J=13.5,132.6Hz,1
H),3.95(dd,J=14.2,29.7Hz,1H),4.68-4.81(m,1H) ＩＲ（neat) 3400, 2980, 1720, 1400, 1100, 800cm
-1 ［α］D 23 ＋５9.６（ｃ 0.44,ＭｅＯＨ）
下にした後、ジメチルスルホキシド0.１１ｍｌ（1.５ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ＴＨＦ３ｍｌを加えよく攪拌し
た。次に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら1.５９
規定のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液0.８６ｍｌ
（0.５ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分攪拌した。その後に
（Ｒ）−β−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン
９５ｍｇ（0.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍｌ溶液をゆっく
り滴下した。３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出後、無
水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２
０）により精製を行い、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−
メタンスルフィニル−５，５，５−トリクロロ−２−ペ
ンタノンを得た。 収量 ３３ｍｇ（0.１２ｍｍｏｌ），収率 ２５％ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２０）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 2.73,2.7
8(s,3H),3.10-3.31(m,2H),3.89(dd,J=13.5,132.6Hz,1
H),3.95(dd,J=14.2,29.7Hz,1H),4.68-4.81(m,1H) ＩＲ（neat) 3400, 2980, 1720, 1400, 1100, 800cm
-1 ［α］D 23 ＋５9.６（ｃ 0.44,ＭｅＯＨ）
【００４１】実施例５ （Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メシル−５，５，５−ト
リクロロ−２−ペンタノンの合成
リクロロ−２−ペンタノンの合成
【００４２】
【化２３】
【００４３】３０ｍｌナス型フラスコをアルゴン雰囲気
下にした後、ジイソプロピルアミン１５３ｍｇ（1.５ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ジメトキシエタン４ｍｌを加
え、よく攪拌した。次に系内を−７０℃に冷却し、攪拌
しながら1.７５規定のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液0.８６ｍｌ（1.５ｍｍｏｌ）を滴下し、リチウムジイ
ソプロピルアミドを調製した。１５分攪拌した後に、固
体のジメチルスルホン１４１ｍｇ（1.５ｍｍｏｌ）を加
え、３０分攪拌した。その後に、（Ｒ）−β−トリクロ
ロメチル−β−プロピオラクトン５８ｍｇ（0.３ｍｍｏ
ｌ）のジメトキシエタン１ｍｌ溶液をゆっくり滴下し
た。１時間３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、反応を停止し、クロロホルムで抽出後、無
水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製を行い、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−
メシル−５，５，５−トリクロロ−２−ペンタノンを得
た。 収量 ５２ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ），収率 ５８％ Ｒｆ 0.１（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 3.08(s,3
H),3.21-3.41(m,2H),3.49(s,1H),4.19(s,2H),4.69(d,J=
8.9Hz,1H) ＩＲ（neat) 3400, 2950, 1720, 1310, 1120, 1020, 8
00cm -1 ［α］D 23 ＋３6.８（ｃ 0.39,ＭｅＯＨ）
下にした後、ジイソプロピルアミン１５３ｍｇ（1.５ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ジメトキシエタン４ｍｌを加
え、よく攪拌した。次に系内を−７０℃に冷却し、攪拌
しながら1.７５規定のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液0.８６ｍｌ（1.５ｍｍｏｌ）を滴下し、リチウムジイ
ソプロピルアミドを調製した。１５分攪拌した後に、固
体のジメチルスルホン１４１ｍｇ（1.５ｍｍｏｌ）を加
え、３０分攪拌した。その後に、（Ｒ）−β−トリクロ
ロメチル−β−プロピオラクトン５８ｍｇ（0.３ｍｍｏ
ｌ）のジメトキシエタン１ｍｌ溶液をゆっくり滴下し
た。１時間３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、反応を停止し、クロロホルムで抽出後、無
水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製を行い、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−
メシル−５，５，５−トリクロロ−２−ペンタノンを得
た。 収量 ５２ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ），収率 ５８％ Ｒｆ 0.１（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 3.08(s,3
H),3.21-3.41(m,2H),3.49(s,1H),4.19(s,2H),4.69(d,J=
8.9Hz,1H) ＩＲ（neat) 3400, 2950, 1720, 1310, 1120, 1020, 8
00cm -1 ［α］D 23 ＋３6.８（ｃ 0.39,ＭｅＯＨ）
【００４４】実施例６ （Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メシル−５，５，５−ト
リクロロ−２−ペンタノンの合成（ジメトキシエタン，
ジオキサン共溶媒）
リクロロ−２−ペンタノンの合成（ジメトキシエタン，
ジオキサン共溶媒）
【００４５】
【化２４】
【００４６】３０ｍｌナス型フラスコをアルゴン雰囲気
下にした後、ジイソプロピルアミン１１１ｍｇ（1.０ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ジメトキシエタン３ｍｌを加
え、よく攪拌した。次に系内を−７０℃に冷却し、攪拌
しながら1.６７規定のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液0.６ｍｌ（1.０ｍｍｏｌ）を滴下し、リチウムジイソ
プロピルアミドを調製した。１５分攪拌した後に、固体
のジメチルスルホン９４ｍｇ（1.０ｍｍｏｌ）を加え、
１，４−ジオキサン１ｍｌを加え、希釈し、−５０℃ま
で自然昇温した。その後系内を−７０℃に冷却した後、
（Ｒ）−β−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン
３８ｍｇ（0.２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン１ｍｌ溶
液をゆっくり滴下した。２時間３０分攪拌した後、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、クロロ
ホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）により精製を行い、（Ｒ）−４−
ヒドロキシ−１−メシル−５，５，５−トリクロロ−２
−ペンタノンを得た。 収量 ４６ｍｇ（0.１６ｍｍｏｌ），収率 ８２％ 物性値は、実施例５に同じ。
下にした後、ジイソプロピルアミン１１１ｍｇ（1.０ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ジメトキシエタン３ｍｌを加
え、よく攪拌した。次に系内を−７０℃に冷却し、攪拌
しながら1.６７規定のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液0.６ｍｌ（1.０ｍｍｏｌ）を滴下し、リチウムジイソ
プロピルアミドを調製した。１５分攪拌した後に、固体
のジメチルスルホン９４ｍｇ（1.０ｍｍｏｌ）を加え、
１，４−ジオキサン１ｍｌを加え、希釈し、−５０℃ま
で自然昇温した。その後系内を−７０℃に冷却した後、
（Ｒ）−β−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン
３８ｍｇ（0.２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン１ｍｌ溶
液をゆっくり滴下した。２時間３０分攪拌した後、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、クロロ
ホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）により精製を行い、（Ｒ）−４−
ヒドロキシ−１−メシル−５，５，５−トリクロロ−２
−ペンタノンを得た。 収量 ４６ｍｇ（0.１６ｍｍｏｌ），収率 ８２％ 物性値は、実施例５に同じ。
【００４７】実施例７ （Ｒ）−１−ベンゼンスルフィニル−４−ヒドロキシ−
５，５，５−トリクロロ−２−ペンタノンの合成
５，５，５−トリクロロ−２−ペンタノンの合成
【００４８】
【化２５】
【００４９】３０ｍｌナス型フラスコをアルゴン雰囲気
下にした後、ジイソプロピルアミン１０２ｍｇ（1.０ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ＴＨＦ３ｍｌを加え、よく攪拌
した。次に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら1.７
５規定のｎ−ブチリチウムのヘキサン溶液0.５７ｍｌ
（1.０ｍｍｏｌ）を滴下し、リチウムジイソプロピルア
ドを調製した。１５分攪拌した後に、メチルフェニルス
ルホキシド１５０ｍｌ（1.０ｍｍｏｌ）を加え、３０分
攪拌した。その後に、（Ｒ）−β−トリクロロメチル−
β−プロピオラクトン５８ｍｇ（0.３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ１ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。２時間攪拌した後、
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、ク
ロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：２）により精製を行い、（Ｒ）−
１−ベンゼンスルフィニル−４−ヒドロキシ−５，５，
５−トリクロロ−２−ペンタノンを得た。 収量 ３０ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ），収率 ４４％ Ｒｆ 0.６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ 3.05-3.1
5(m,2H),3.87-4.30(m,3H)4.55-4.68(m,1H),7.55-7.59
(m,3H),7.64-7.69(m,2H) ＩＲ（neat) 3300, 1710,1350, 1000, 800cm -1 ［α］D 23 + ３6.８（ｃ 0.39,ＭｅＯＨ）
下にした後、ジイソプロピルアミン１０２ｍｇ（1.０ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ＴＨＦ３ｍｌを加え、よく攪拌
した。次に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら1.７
５規定のｎ−ブチリチウムのヘキサン溶液0.５７ｍｌ
（1.０ｍｍｏｌ）を滴下し、リチウムジイソプロピルア
ドを調製した。１５分攪拌した後に、メチルフェニルス
ルホキシド１５０ｍｌ（1.０ｍｍｏｌ）を加え、３０分
攪拌した。その後に、（Ｒ）−β−トリクロロメチル−
β−プロピオラクトン５８ｍｇ（0.３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ１ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。２時間攪拌した後、
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、ク
ロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：２）により精製を行い、（Ｒ）−
１−ベンゼンスルフィニル−４−ヒドロキシ−５，５，
５−トリクロロ−２−ペンタノンを得た。 収量 ３０ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ），収率 ４４％ Ｒｆ 0.６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3) δ 3.05-3.1
5(m,2H),3.87-4.30(m,3H)4.55-4.68(m,1H),7.55-7.59
(m,3H),7.64-7.69(m,2H) ＩＲ（neat) 3300, 1710,1350, 1000, 800cm -1 ［α］D 23 + ３6.８（ｃ 0.39,ＭｅＯＨ）
【００５０】実施例８ （Ｒ）−１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−
５，５，５−トリクロロ−２−ペンタノンの合成
５，５，５−トリクロロ−２−ペンタノンの合成
【００５１】
【化２６】
【００５２】３０ｍｌナス型フラスコをアルゴン雰囲気
下にした後、ジイソプロピルアミン１０３ｍｇ（1.０ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ジメトキシエタン３ｍｌを加
え、よく攪拌した。次に系内を−７０℃に冷却し、攪拌
しながら1.６７規定のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液0.６ｍｌ（1.０ｍｍｏｌ）を滴下し、リチウムジイソ
プロピルアミドを調製した。１５分攪拌した後に、メチ
ルフェニルスルホン１５６ｍｇ（1.０ｍｍｏｌ）のジメ
トキシエタン溶液１ｍｌを滴下し、３０分攪拌した。そ
の後に、（Ｒ）−β−トリクロロメチル−β−プロピオ
ラクトン３８ｍｇ（0.２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン
１ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。２時間攪拌した後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、クロ
ロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃
縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）により精製を行い、（Ｒ）−１−
ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−５，５，５−ト
リクロロ−２−ペンタノンを得た。 収量 ４０ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ），収率 ５７％ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ 3.22-3.41
(m,2H),4.26(s,2H),4.61-4.67(m,1H),7.58-7.63(m,3H),
7.90-7.93(m,2H) ＩＲ（neat) 3450, 2950, 1730, 1240, 1140cm -1 ［α］D 23 ＋２7.１（ｃ 0.14,ＭｅＯＨ）
下にした後、ジイソプロピルアミン１０３ｍｇ（1.０ｍ
ｍｏｌ）を加え、その後ジメトキシエタン３ｍｌを加
え、よく攪拌した。次に系内を−７０℃に冷却し、攪拌
しながら1.６７規定のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液0.６ｍｌ（1.０ｍｍｏｌ）を滴下し、リチウムジイソ
プロピルアミドを調製した。１５分攪拌した後に、メチ
ルフェニルスルホン１５６ｍｇ（1.０ｍｍｏｌ）のジメ
トキシエタン溶液１ｍｌを滴下し、３０分攪拌した。そ
の後に、（Ｒ）−β−トリクロロメチル−β−プロピオ
ラクトン３８ｍｇ（0.２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン
１ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。２時間攪拌した後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、クロ
ロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃
縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）により精製を行い、（Ｒ）−１−
ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−５，５，５−ト
リクロロ−２−ペンタノンを得た。 収量 ４０ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ），収率 ５７％ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ 3.22-3.41
(m,2H),4.26(s,2H),4.61-4.67(m,1H),7.58-7.63(m,3H),
7.90-7.93(m,2H) ＩＲ（neat) 3450, 2950, 1730, 1240, 1140cm -1 ［α］D 23 ＋２7.１（ｃ 0.14,ＭｅＯＨ）
【００５３】実施例９ （Ｒ，Ｒ）−α−（１−ヒドロキシベンジル）−β−ト
リクロロメチル−β−プロピオラクトンの合成
リクロロメチル−β−プロピオラクトンの合成
【００５４】
【化２７】
【００５５】３０ｍｌナス型フラスコに（Ｒ）−β−ト
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１９１ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、塩化メチレン４ｍｌを加え攪拌し、溶解した。次
に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら１規定の四塩
化チタンの塩化メチレン溶液１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を滴
下し、５分攪拌した後、トリエチルアミン0.１４ｍｌ
（１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分攪拌した後、ベンズ
アルデヒド５４ｍｇ（0.５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液２ｍｌをゆっくり滴下した。この溶液を室温まで自然
昇温した後、２規定塩酸で反応を停止し、塩化メチレン
で抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝６：１）により精製を行い、（Ｒ，Ｒ）−α−（１
−ヒドロキシベンジル）−β−トリクロロメチル−β−
プロピオラクトンを得た。 収量 ４１ｍｇ（0.１４ｍｍｏｌ），収率 ２６％ Ｒｆ 0.４（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ 4.03(d,J=
3.6Hz,1H),5.07(d,J=3.6Hz,1H),5.13(d,J=3.9Hz,1H),7.
32-7.48(m,5H) ＩＲ（neat) 3400, 2950, 1720, 1310, 1120, 1020, 8
00cm -1 ［α］D 23 −４6.７（ｃ 0.18,ＣＨＣｌ3 ）
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１９１ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、塩化メチレン４ｍｌを加え攪拌し、溶解した。次
に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら１規定の四塩
化チタンの塩化メチレン溶液１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を滴
下し、５分攪拌した後、トリエチルアミン0.１４ｍｌ
（１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分攪拌した後、ベンズ
アルデヒド５４ｍｇ（0.５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液２ｍｌをゆっくり滴下した。この溶液を室温まで自然
昇温した後、２規定塩酸で反応を停止し、塩化メチレン
で抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃縮後、シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝６：１）により精製を行い、（Ｒ，Ｒ）−α−（１
−ヒドロキシベンジル）−β−トリクロロメチル−β−
プロピオラクトンを得た。 収量 ４１ｍｇ（0.１４ｍｍｏｌ），収率 ２６％ Ｒｆ 0.４（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ 4.03(d,J=
3.6Hz,1H),5.07(d,J=3.6Hz,1H),5.13(d,J=3.9Hz,1H),7.
32-7.48(m,5H) ＩＲ（neat) 3400, 2950, 1720, 1310, 1120, 1020, 8
00cm -1 ［α］D 23 −４6.７（ｃ 0.18,ＣＨＣｌ3 ）
【００５６】実施例１０ （Ｒ，Ｒ）−α−ジメトキシメチル−β−トリクロロメ
チル−β−プロピオラクトンの合成
チル−β−プロピオラクトンの合成
【００５７】
【化２８】
【００５８】３０ｍｌナス型フラスコに（Ｒ）−β−ト
リクロロメチル−β−プロピオラクトン９６ｍｇ（0.５
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、塩化メチレン６ｍｌを加え攪拌し、溶解した。次
に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら１規定の四塩
化チタンの塩化メチレン溶液0.５ｍｌ（0.５ｍｍｏｌ）
を滴下し、５分攪拌した後、トリエチルアミン0.０７ｍ
ｌ（0.５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分攪拌した後、オ
ルトギ酸トリメチル0.１７ｍｇ（1.５ｍｍｏｌ）をゆっ
くり滴下した。この溶液を室温まで自然昇温した後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、塩化
メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃
縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝７：１）により精製を行い、（Ｒ，Ｒ）−
α−ジメトキシメチル−β−トリクロロメチル−β−プ
ロピオラクトンを得た。 収量 ３３ｍｇ（0.１３ｍｍｏｌ），収率 ２４％ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 3.48(s,3
H),3.52(s,3H),3.99(dd,J=3.3,3.3Hz,1H),4.75(d,J=3.3
Hz,1H),5.05(d,J=3.6Hz,1H) ＩＲ（neat) 2950, 1860, 1100, 1020, 800, 600cm -1 ［α］D 23 −２8.５（ｃ 0.17,ＣＨＣｌ3 ）
リクロロメチル−β−プロピオラクトン９６ｍｇ（0.５
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、塩化メチレン６ｍｌを加え攪拌し、溶解した。次
に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら１規定の四塩
化チタンの塩化メチレン溶液0.５ｍｌ（0.５ｍｍｏｌ）
を滴下し、５分攪拌した後、トリエチルアミン0.０７ｍ
ｌ（0.５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分攪拌した後、オ
ルトギ酸トリメチル0.１７ｍｇ（1.５ｍｍｏｌ）をゆっ
くり滴下した。この溶液を室温まで自然昇温した後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、塩化
メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、濃
縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝７：１）により精製を行い、（Ｒ，Ｒ）−
α−ジメトキシメチル−β−トリクロロメチル−β−プ
ロピオラクトンを得た。 収量 ３３ｍｇ（0.１３ｍｍｏｌ），収率 ２４％ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 3.48(s,3
H),3.52(s,3H),3.99(dd,J=3.3,3.3Hz,1H),4.75(d,J=3.3
Hz,1H),5.05(d,J=3.6Hz,1H) ＩＲ（neat) 2950, 1860, 1100, 1020, 800, 600cm -1 ［α］D 23 −２8.５（ｃ 0.17,ＣＨＣｌ3 ）
【００５９】実施例１１ （Ｒ，Ｒ）−α−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリ
クロロエチル）−β−トリクロロメチル−β−プロピオ
ラクトンの合成
クロロエチル）−β−トリクロロメチル−β−プロピオ
ラクトンの合成
【００６０】
【化２９】
【００６１】３０ｍｌナス型フラスコに（Ｒ）−β−ト
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１９０ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、塩化メチレン４ｍｌを加え攪拌し、溶解した。次
に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら１規定の四塩
化チタンの塩化メチレン溶液１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を滴
下し、５分攪拌した後、トリエチルアミン0.１４ｍｌ
（１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分攪拌した後、クロラ
ール１４８７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液２
ｍｌをゆっくり滴下した。この溶液を室温まで自然昇温
した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停
止し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥
を行い、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製を行
い、（Ｒ，Ｒ）−α−（１−ヒドロキシ−２，２，２−
トリクロロエチル）−β−トリクロロメチル−β−プロ
ピオラクトンを得た。 収量 ７０ｍｇ（0.２ｍｍｏｌ），収率 ２０％ Ｒｆ 0.４（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 3.80(s,1
H),4.45(dd,J=2.8,2.8Hz,1H),4.73(d,J=2.3Hz),5.51(d,
J=3.0Hz,1H) ＩＲ（neat) 3400, 2950, 1720, 1310, 1120, 1020, 8
00cm -1 ［α］D 23 −２5.８（ｃ 0.26,ＣＨＣｌ3)
リクロロメチル−β−プロピオラクトン１９０ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を秤量し、系内を減圧乾燥、アルゴン置換し
た後、塩化メチレン４ｍｌを加え攪拌し、溶解した。次
に系内を−７８℃に冷却し、攪拌しながら１規定の四塩
化チタンの塩化メチレン溶液１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を滴
下し、５分攪拌した後、トリエチルアミン0.１４ｍｌ
（１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分攪拌した後、クロラ
ール１４８７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液２
ｍｌをゆっくり滴下した。この溶液を室温まで自然昇温
した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停
止し、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥
を行い、濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製を行
い、（Ｒ，Ｒ）−α−（１−ヒドロキシ−２，２，２−
トリクロロエチル）−β−トリクロロメチル−β−プロ
ピオラクトンを得た。 収量 ７０ｍｇ（0.２ｍｍｏｌ），収率 ２０％ Ｒｆ 0.４（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ 3.80(s,1
H),4.45(dd,J=2.8,2.8Hz,1H),4.73(d,J=2.3Hz),5.51(d,
J=3.0Hz,1H) ＩＲ（neat) 3400, 2950, 1720, 1310, 1120, 1020, 8
00cm -1 ［α］D 23 −２5.８（ｃ 0.26,ＣＨＣｌ3)
【００６２】上記実施例９〜１１を含め、他の例を表２
に示した。
に示した。
【００６３】
【表２】
【００６４】応用例
【００６５】
【化３０】
【００６６】実施例１の光学活性β−トリクロロメチル
−β−プロピオラクトンと臭化フェニルマグネシウムと
のアシル化反応で得られたβ−ヒドロキシケトンのカル
ボニル基の還元を行い、氷酢酸を溶媒として用いた水添
で、ほぼ定量的に反応が進行して収率９９％で還元生成
物が得られる。得られた化合物は、アルカリ性条件下で
加水分解を行い、カルボン酸へ変換し、エステル化を行
い、α−ヒドロキシエステルを得る。その後Ｕｒｂａｃ
ｈらの方法に従い、ヒドロキシ基をトリフラート化し、
エナラプリル骨格を形成することができる。エナラプリ
ルは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の一種で高血圧
症の治療に用いられる。キラルシントンは４−フェニル
−２−ヒドロキシ酪酸エチルである。
−β−プロピオラクトンと臭化フェニルマグネシウムと
のアシル化反応で得られたβ−ヒドロキシケトンのカル
ボニル基の還元を行い、氷酢酸を溶媒として用いた水添
で、ほぼ定量的に反応が進行して収率９９％で還元生成
物が得られる。得られた化合物は、アルカリ性条件下で
加水分解を行い、カルボン酸へ変換し、エステル化を行
い、α−ヒドロキシエステルを得る。その後Ｕｒｂａｃ
ｈらの方法に従い、ヒドロキシ基をトリフラート化し、
エナラプリル骨格を形成することができる。エナラプリ
ルは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の一種で高血圧
症の治療に用いられる。キラルシントンは４−フェニル
−２−ヒドロキシ酪酸エチルである。
【００６７】
【発明の効果】本発明において、まず、Ｇｒｉｇｎａｒ
ｄ試薬またはリチウム試薬を用いた反応では、臭化フェ
ニルマグネシウムを用い、溶媒としてジエチルエーテル
を用いた場合、中程度の収率でアシル化生成物を得るこ
とができた。次に、ジメチルスルホンとリチウムジイソ
プロピルアミドより調製したスルホニルメチルアニオン
を求核剤として５当量用い、溶媒としてジメトシエタン
を用いて反応では、収率５８％でアシル化生成物を得る
ことができた。さらにジメトキシエタンとジオキサンの
共溶媒で反応を行うことにより収率８２％と向上した。
スルフィニルアニオンを求核剤として用いたアシル化反
応では、収率４６％でアシル化生成物が得られ、そのス
ルフィニル基の立体化学はほぼ１：１のジアステレオマ
ー比であった。このように、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬また
はリチウム試薬を用いたアシル化反応では、求核剤がカ
ルボニル基を攻撃し、アシル炭素−酸素が開裂したアシ
ル化生成物を良好な収率で得ることができた。さらに、
四塩化チタンと塩基によりチタンエノラートを調製し、
幾つかの求電子剤との反応ではカルボニル基のα位への
置換基の導入は立体選択的に行うことができ、トランス
配置の生成物を選択的に得ることができた。また、求電
子剤としてベンズアルデヒド、クロラールを用いた場
合、生成物のアルコールの立体化学はほぼ１：１のジア
ステレオマー比で得られた。光学活性β−トリクロロメ
チル−β−プロピオラクトンと臭化フェニルマグネシウ
ムとのアシル化反応で得られたβ−ヒドロキシケトン
は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の一種で高血圧症
の治療に用いられるエナラプリルの合成中間体となる。
さらに、これらの反応を用いて、エナラプリルなどの天
然物合成の応用において、有用なキラルシントン（Chir
al Synthone)として用いることが可能である。
ｄ試薬またはリチウム試薬を用いた反応では、臭化フェ
ニルマグネシウムを用い、溶媒としてジエチルエーテル
を用いた場合、中程度の収率でアシル化生成物を得るこ
とができた。次に、ジメチルスルホンとリチウムジイソ
プロピルアミドより調製したスルホニルメチルアニオン
を求核剤として５当量用い、溶媒としてジメトシエタン
を用いて反応では、収率５８％でアシル化生成物を得る
ことができた。さらにジメトキシエタンとジオキサンの
共溶媒で反応を行うことにより収率８２％と向上した。
スルフィニルアニオンを求核剤として用いたアシル化反
応では、収率４６％でアシル化生成物が得られ、そのス
ルフィニル基の立体化学はほぼ１：１のジアステレオマ
ー比であった。このように、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬また
はリチウム試薬を用いたアシル化反応では、求核剤がカ
ルボニル基を攻撃し、アシル炭素−酸素が開裂したアシ
ル化生成物を良好な収率で得ることができた。さらに、
四塩化チタンと塩基によりチタンエノラートを調製し、
幾つかの求電子剤との反応ではカルボニル基のα位への
置換基の導入は立体選択的に行うことができ、トランス
配置の生成物を選択的に得ることができた。また、求電
子剤としてベンズアルデヒド、クロラールを用いた場
合、生成物のアルコールの立体化学はほぼ１：１のジア
ステレオマー比で得られた。光学活性β−トリクロロメ
チル−β−プロピオラクトンと臭化フェニルマグネシウ
ムとのアシル化反応で得られたβ−ヒドロキシケトン
は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の一種で高血圧症
の治療に用いられるエナラプリルの合成中間体となる。
さらに、これらの反応を用いて、エナラプリルなどの天
然物合成の応用において、有用なキラルシントン（Chir
al Synthone)として用いることが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｄ 305/12 Ｃ０７Ｄ 305/12
Claims (4)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 の化合物に、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬またはリチウム試薬
を反応させることを特徴とする式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ1 は、Ｐｈ（ＣＨ2 ）ｎ（ｎは０，１または
２を示す。）を示す。］で表される化合物の製造法。 - 【請求項２】式（１） 【化３】 の化合物に、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソ
プロピルアミドの存在下、Ｒ2 ＳＯｍＣＨ3 （Ｒ2 はフ
ェニル基またはＣ1-4 アルキル基を示し、ｍは１または
２を示す。）で表される化合物を反応させることを特徴
とする式（３） 【化４】 （式中、Ｒ2 、ｍは前記と同じ意味を示す。）で表され
る化合物の製造法。 - 【請求項３】式（１） 【化５】 の化合物に、四塩化チタンと塩基の存在下、Ｒ3 ＣＨＯ
（Ｒ3 は、フェニル基，Ｃ1-4 ハロアルキル基を示
す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする
式（４） 【化６】 （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を示す。）で表される化
合物の製造法。 - 【請求項４】式（１） 【化７】 の化合物に、四塩化チタンと塩基の存在下、ＨＣ（ＯＲ
4 ）（Ｒ4 は、Ｃ1-4 アルキル基を示す。）で表される
化合物を反応させることを特徴とする式（５） 【化８】 （式中、Ｒ4 は前記と同じ意味を示す。）で表される化
合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26514396A JPH1087547A (ja) | 1996-09-13 | 1996-09-13 | 光学活性合成中間体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26514396A JPH1087547A (ja) | 1996-09-13 | 1996-09-13 | 光学活性合成中間体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087547A true JPH1087547A (ja) | 1998-04-07 |
Family
ID=17413236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26514396A Withdrawn JPH1087547A (ja) | 1996-09-13 | 1996-09-13 | 光学活性合成中間体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1087547A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012502097A (ja) * | 2008-09-10 | 2012-01-26 | セルジーン コーポレイション | アミノスルホン化合物を調製するためのプロセス |
-
1996
- 1996-09-13 JP JP26514396A patent/JPH1087547A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012502097A (ja) * | 2008-09-10 | 2012-01-26 | セルジーン コーポレイション | アミノスルホン化合物を調製するためのプロセス |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20031202 |