JPH0764838B2 - ２ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバルデヒド製造用中間体 - Google Patents
２ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバルデヒド製造用中間体Info
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- JPH0764838B2 JPH0764838B2 JP3130827A JP13082791A JPH0764838B2 JP H0764838 B2 JPH0764838 B2 JP H0764838B2 JP 3130827 A JP3130827 A JP 3130827A JP 13082791 A JP13082791 A JP 13082791A JP H0764838 B2 JPH0764838 B2 JP H0764838B2
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学的に活性な（Ｃ1
−Ｃ3 ）アルキル ２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレ
ートの製法において、シュードモナス フルオレセンス
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）
から誘導した微生物由来のリパーゼを用いて、相当する
ラセミエステルを部分的に酵素加水分解することによる
上記の方法に使用する中間体に関するものである。すな
わち、本発明は、上記２Ｒ−クロマン−２−カルボキシ
レートを、式：
−Ｃ3 ）アルキル ２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレ
ートの製法において、シュードモナス フルオレセンス
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）
から誘導した微生物由来のリパーゼを用いて、相当する
ラセミエステルを部分的に酵素加水分解することによる
上記の方法に使用する中間体に関するものである。すな
わち、本発明は、上記２Ｒ−クロマン−２−カルボキシ
レートを、式：
【化２】 の公知の血糖低下薬製造の際の中間体として知られてい
る公知化合物の２Ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバル
デヒド（詳しくは、エグラー等の米国特許第４，７０
３，０５２号を参照）に変換するための中間体に関す
る。
る公知化合物の２Ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバル
デヒド（詳しくは、エグラー等の米国特許第４，７０
３，０５２号を参照）に変換するための中間体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】光学的に活性なクロマン−２−カルボン
酸および相当するアルキルエステルは、一般に公知の化
合物である〔たとえば、シャフ（Ｓｃｈａａｆ）等の
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２６巻、第３２８−３３４頁
（１９８３）〕。いくつかの構造的に関連する水酸化ク
ロマン−２−カルボキシレートの、リパーゼを仲介とす
る分割については、最近、ヨーロッパ特許出願第３２
５，９５４号で報告された。
酸および相当するアルキルエステルは、一般に公知の化
合物である〔たとえば、シャフ（Ｓｃｈａａｆ）等の
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２６巻、第３２８−３３４頁
（１９８３）〕。いくつかの構造的に関連する水酸化ク
ロマン−２−カルボキシレートの、リパーゼを仲介とす
る分割については、最近、ヨーロッパ特許出願第３２
５，９５４号で報告された。
【０００３】ここで用いる化学的命名法は一般に、リガ
ウディー（Ｒｉｇａｕｄｙ）等のＩＵＰＡＣ有機化学命
名法、１９７９年版、ペルガモン・プレス、ニューヨー
クによるものである。クロマン：
ウディー（Ｒｉｇａｕｄｙ）等のＩＵＰＡＣ有機化学命
名法、１９７９年版、ペルガモン・プレス、ニューヨー
クによるものである。クロマン：
【化３】 の別名は、（２Ｈ）−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピ
ランである。クロメン：
ランである。クロメン：
【化４】 の別名は、（４Ｈ）−１−ベンゾピランである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、光学的に活性
な（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル ２Ｒ−クロマン−２−カル
ボキシレートの簡単で収率の高い製法に使用する中間体
に関するものであり、該製法は以下の工程： （ａ） 触媒量の微生物リパーゼ〔シュードモナス フ
ルオレセンス（Ｐｓｅ ｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅ
ｓｃｅｎｓ）から誘導した〕の存在下、水を含む反応に
不活性な溶剤中で、相当するラセミ（Ｃ1 −Ｃ3 ）アル
キル クロマン−２−カルボキシレート（Ｉ）を部分的
に加水分解して、上記の（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル２Ｒ−
クロマン−２−カルボキシレート（ＩＩ）と２Ｓ−クロ
マン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）とからなる混合物を形
成する工程、および （ｂ） 上記混合物から、上記の（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキ
ル ２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレートを回収する
工程、よりなる。
な（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル ２Ｒ−クロマン−２−カル
ボキシレートの簡単で収率の高い製法に使用する中間体
に関するものであり、該製法は以下の工程： （ａ） 触媒量の微生物リパーゼ〔シュードモナス フ
ルオレセンス（Ｐｓｅ ｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅ
ｓｃｅｎｓ）から誘導した〕の存在下、水を含む反応に
不活性な溶剤中で、相当するラセミ（Ｃ1 −Ｃ3 ）アル
キル クロマン−２−カルボキシレート（Ｉ）を部分的
に加水分解して、上記の（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル２Ｒ−
クロマン−２−カルボキシレート（ＩＩ）と２Ｓ−クロ
マン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）とからなる混合物を形
成する工程、および （ｂ） 上記混合物から、上記の（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキ
ル ２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレートを回収する
工程、よりなる。
【０００５】工程（ａ）は以下の通りである：
【化５】 〔式中、Ｒ′は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、好ましくはエ
チルである〕。
チルである〕。
【０００６】本発明は、工程（ａ）および（ｂ）にさら
に以下の工程： （ｃ） 上記（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル ２Ｒ−クロマン
−２−カルボキシレート（ＩＩＩ）の水素化物還元を行
なって、２Ｒ−（ヒドロキシメチル）−クロマン（Ｉ
Ｖ、Ｒ＝ＣＨ2 ＯＨ）を形成する工程、 （ｄ） 上記２Ｒ−（ヒドロキシメチル）−クロマンを
トリフリックアンヒドリド（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙ
ｄｒｉｄｅ）と反応させて、２Ｒ−（トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシメチル）クロマン（ＩＶ、Ｒ＝ＣＨ
2 ＯＳＯ2 ＣＦ3 ）を形成する工程、および （ｅ） 触媒量の臭化第１銅の存在下で、上記２Ｒ−
（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）クロマ
ンを臭化フェニルマグネシウムと反応させて、２Ｒ−ベ
ンジルクロマン（ＩＶ、Ｒ＝ベンジル）を形成する工
程、および （ｆ） オキシ塩化燐の存在下で、上記２Ｒ−ベンジル
クロマンをＮ−メチルホルムアニリドでホルミル化し
て、２Ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバルデヒド
（Ｖ）を形成する工程を加えた、工程（ａ）−（ｆ）よ
りなる方法に関する。
に以下の工程： （ｃ） 上記（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル ２Ｒ−クロマン
−２−カルボキシレート（ＩＩＩ）の水素化物還元を行
なって、２Ｒ−（ヒドロキシメチル）−クロマン（Ｉ
Ｖ、Ｒ＝ＣＨ2 ＯＨ）を形成する工程、 （ｄ） 上記２Ｒ−（ヒドロキシメチル）−クロマンを
トリフリックアンヒドリド（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙ
ｄｒｉｄｅ）と反応させて、２Ｒ−（トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシメチル）クロマン（ＩＶ、Ｒ＝ＣＨ
2 ＯＳＯ2 ＣＦ3 ）を形成する工程、および （ｅ） 触媒量の臭化第１銅の存在下で、上記２Ｒ−
（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）クロマ
ンを臭化フェニルマグネシウムと反応させて、２Ｒ−ベ
ンジルクロマン（ＩＶ、Ｒ＝ベンジル）を形成する工
程、および （ｆ） オキシ塩化燐の存在下で、上記２Ｒ−ベンジル
クロマンをＮ−メチルホルムアニリドでホルミル化し
て、２Ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバルデヒド
（Ｖ）を形成する工程を加えた、工程（ａ）−（ｆ）よ
りなる方法に関する。
【０００７】化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は以下の通り
である：
である：
【化６】 （式中、ＲはＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＳＯ2 ＣＦ3 または
ベンジルである）および
ベンジルである）および
【化７】 本発明の中間体は上記式（ＩＶ）の光学活性化合物であ
る。
る。
【０００８】「水を含む反応に不活性な溶剤」という表
現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と互いに作
用して目的生成物の収率に悪影響を及ぼさない溶剤系を
指し、これには水のみの場合も含まれるが、これに限定
されない。
現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と互いに作
用して目的生成物の収率に悪影響を及ぼさない溶剤系を
指し、これには水のみの場合も含まれるが、これに限定
されない。
【０００９】任意に加える溶剤には、Ｒ′ＯＨまたはア
セトンのような水に混和性の溶剤、あるいはトルエンの
ような水に不混和性の溶剤がある。一般に、Ｒ′ＯＨ
（式中、Ｒ′は（Ｉ）および（ＩＩ）のアルキル基に相
当する）以外のアルコール溶剤および酢酸エチルのよう
なエステル溶剤は通常、クロマンエステル（Ｉ）の希望
の部分加水分解を複雑にするので避ける。好ましい方法
では、溶剤として水のみを用いる。
セトンのような水に混和性の溶剤、あるいはトルエンの
ような水に不混和性の溶剤がある。一般に、Ｒ′ＯＨ
（式中、Ｒ′は（Ｉ）および（ＩＩ）のアルキル基に相
当する）以外のアルコール溶剤および酢酸エチルのよう
なエステル溶剤は通常、クロマンエステル（Ｉ）の希望
の部分加水分解を複雑にするので避ける。好ましい方法
では、溶剤として水のみを用いる。
【００１０】本発明は、上記式（ＩＩ）の光学的に活性
な（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル ２Ｒ−クロマン−２−カル
ボキシレートの有利な製法に使用する中間体を提供する
ものである。この方法では、ラセミ（Ｃ1 −Ｃ3 ）アル
キル クロマン−２−カルボキシレートを、水を含めた
反応に不活性な溶剤（上記のような）中で、触媒量の微
生物リパーゼ〔例えば、シュードモナス フルオレセン
ス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎ
ｓ）から誘導した微生物由来のリパーゼ；市販されてい
る〕と接触させる。約２５−４０℃の反応温度が一般に
満足な温度であり、約３４−３７℃が好ましい温度であ
る。この温度が低すぎると、反応は妥当な速度で進行し
ない。この温度が高すぎると、タンパク質である酵素は
変性してしまい、そのため不活性化する。反応に対する
好ましいｐＨ範囲は約５．５−７．３であり、初期の酵
素のｐＨは７に近い。
な（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル ２Ｒ−クロマン−２−カル
ボキシレートの有利な製法に使用する中間体を提供する
ものである。この方法では、ラセミ（Ｃ1 −Ｃ3 ）アル
キル クロマン−２−カルボキシレートを、水を含めた
反応に不活性な溶剤（上記のような）中で、触媒量の微
生物リパーゼ〔例えば、シュードモナス フルオレセン
ス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎ
ｓ）から誘導した微生物由来のリパーゼ；市販されてい
る〕と接触させる。約２５−４０℃の反応温度が一般に
満足な温度であり、約３４−３７℃が好ましい温度であ
る。この温度が低すぎると、反応は妥当な速度で進行し
ない。この温度が高すぎると、タンパク質である酵素は
変性してしまい、そのため不活性化する。反応に対する
好ましいｐＨ範囲は約５．５−７．３であり、初期の酵
素のｐＨは７に近い。
【００１１】エステル（これは中性である）の加水分解
では酸を形成することになるので、加水分解の間、塩基
を加えて好ましいｐＨを維持しなければならない。希Ｎ
ａＯＨ（例えば、１Ｎの）はこの目的に特に適してい
る。しかしながら、これを他の塩基に代えることができ
ることは、この技術分野に詳しい人にとって明らかなこ
とである。ｐＨを中性付近に維持するのに必要な塩基の
量を測定することは、加水分解をモニターするための非
常に簡単な方法となる。分割を行なうためには、エステ
ルの加水分解を完了するのに要する塩基の理論量の約５
０％が消費されたとき、加水分解を停止させる。ここ
で、不必要なＳ−光学的対掌体のほぼ全部が酸に加水分
解され、一方、目的のＲ−光学的対掌体は加水分解され
ずに残る。もちろん、従来技術を用いて、例えば、酸を
中和する（例えば、水溶性ナトリウム塩として）ｐＨの
有機溶剤にエステルを抽出することによって、好ましい
中性エステルを酸から分離することは容易である。
では酸を形成することになるので、加水分解の間、塩基
を加えて好ましいｐＨを維持しなければならない。希Ｎ
ａＯＨ（例えば、１Ｎの）はこの目的に特に適してい
る。しかしながら、これを他の塩基に代えることができ
ることは、この技術分野に詳しい人にとって明らかなこ
とである。ｐＨを中性付近に維持するのに必要な塩基の
量を測定することは、加水分解をモニターするための非
常に簡単な方法となる。分割を行なうためには、エステ
ルの加水分解を完了するのに要する塩基の理論量の約５
０％が消費されたとき、加水分解を停止させる。ここ
で、不必要なＳ−光学的対掌体のほぼ全部が酸に加水分
解され、一方、目的のＲ−光学的対掌体は加水分解され
ずに残る。もちろん、従来技術を用いて、例えば、酸を
中和する（例えば、水溶性ナトリウム塩として）ｐＨの
有機溶剤にエステルを抽出することによって、好ましい
中性エステルを酸から分離することは容易である。
【００１２】光学活性エステル（Ｉ）を、全体が新規な
一連の工程によって、式（Ｖ）のアルデヒドに変えるこ
とができる。この全体工程は新しいものであるが、個々
の工程、すなわち、カルボキシレートエステルのアルコ
ールへの水素化物還元（ＣＯＯＲ′−−−ＣＨ2 Ｏ
Ｈ）、トリフルオロメチルスルホン化（ＣＨ2 ＯＨ−−
−ＣＨ2 ＯＳＯ2 ＣＦ3 ）およびトリフレート（ｆｒｉ
ｆｌａｔｅ）の臭化フェニルマグネシウムでのカップリ
ング（ＣＨ2 ＯＳＯ2 ＣＦ3 −−−ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5）は
この技術分野で公知の反応に類似したものである。エス
テルの水素化物還元については、ハウスの「最新の合成
反応（Ｍｏｄｅｒｎ ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉ
ｏｎｓ）」、第２版、Ｅ．Ａ．ベンジャミン社、カルフ
ォルニア州、１９７２、メンロパーク、第７１−１０５
頁に記載がある。トリフレートエステルのグリニャール
試薬でのＣｕＢｒ触媒を用いたカップリングについて
は、コツキ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、第３０巻、第１２８１−１２８４頁（１９８９）に
記載がある。
一連の工程によって、式（Ｖ）のアルデヒドに変えるこ
とができる。この全体工程は新しいものであるが、個々
の工程、すなわち、カルボキシレートエステルのアルコ
ールへの水素化物還元（ＣＯＯＲ′−−−ＣＨ2 Ｏ
Ｈ）、トリフルオロメチルスルホン化（ＣＨ2 ＯＨ−−
−ＣＨ2 ＯＳＯ2 ＣＦ3 ）およびトリフレート（ｆｒｉ
ｆｌａｔｅ）の臭化フェニルマグネシウムでのカップリ
ング（ＣＨ2 ＯＳＯ2 ＣＦ3 −−−ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5）は
この技術分野で公知の反応に類似したものである。エス
テルの水素化物還元については、ハウスの「最新の合成
反応（Ｍｏｄｅｒｎ ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉ
ｏｎｓ）」、第２版、Ｅ．Ａ．ベンジャミン社、カルフ
ォルニア州、１９７２、メンロパーク、第７１−１０５
頁に記載がある。トリフレートエステルのグリニャール
試薬でのＣｕＢｒ触媒を用いたカップリングについて
は、コツキ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、第３０巻、第１２８１−１２８４頁（１９８９）に
記載がある。
【００１３】出発物質として使用した式（Ｉ）のラセミ
エステルは、従来のエステル化法によって、相当するラ
セミクロマン−２−カルボン酸から得られる。エチルエ
ステルの具体的な製法を以下に例示する。文献には別の
方法も記載されているが、クロマン−２−カルボン酸
は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１１巻、第８４４−８
４８頁（１９６８）に記載のオーグステイン（Ａｕｇｓ
ｔｅｉｎ）等の方法で製造するのが好ましい。
エステルは、従来のエステル化法によって、相当するラ
セミクロマン−２−カルボン酸から得られる。エチルエ
ステルの具体的な製法を以下に例示する。文献には別の
方法も記載されているが、クロマン−２−カルボン酸
は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１１巻、第８４４−８
４８頁（１９６８）に記載のオーグステイン（Ａｕｇｓ
ｔｅｉｎ）等の方法で製造するのが好ましい。
【００１４】最終生成物である上記式（Ｖ）の２Ｒ−ベ
ンジルクロマン−６−カルバルデヒドロは、前記のエグ
ラー等の方法によって、上記式（Ａ）の血糖低下薬の合
成に用いられる。
ンジルクロマン−６−カルバルデヒドロは、前記のエグ
ラー等の方法によって、上記式（Ａ）の血糖低下薬の合
成に用いられる。
【００１５】本発明を以下の実施例でさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらに記載の細部に限定されるもの
ではない。
するが、本発明はこれらに記載の細部に限定されるもの
ではない。
【００１６】
【実施例】参考例１エチル クロマン−２−カルボキシレート Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１１巻、第８４４−８４８
頁（１９６８）に記載のオーグステイン（Ａｕｇｓｔｅ
ｉｎ）等の方法で製造したクロマン−２−カルボン酸
（３５．６ｇ、０．２モル）および無水エタノール（２
４．３ｇ、０．６モル）を、３００ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2
に混合した。Ｈ2 ＳＯ4 （０．６ｍｌ、９６％）を加
え、混合物を穏やかに２１時間還流し、冷却し、５００
ｍｌのＨ2 Ｏで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3 で、次いでＨ2 Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、ストリップしたところ、表題生成物が油として得
られた；３８．６ｇ（９３％）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 、３００ＭＨｚ）デルタ７．１２（ｔ，１Ｈ）、
７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８
５（ｔ，１Ｈ）、４．７１（ｑ，１Ｈ）、４．２５
（ｑ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，
２Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
頁（１９６８）に記載のオーグステイン（Ａｕｇｓｔｅ
ｉｎ）等の方法で製造したクロマン−２−カルボン酸
（３５．６ｇ、０．２モル）および無水エタノール（２
４．３ｇ、０．６モル）を、３００ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2
に混合した。Ｈ2 ＳＯ4 （０．６ｍｌ、９６％）を加
え、混合物を穏やかに２１時間還流し、冷却し、５００
ｍｌのＨ2 Ｏで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3 で、次いでＨ2 Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、ストリップしたところ、表題生成物が油として得
られた；３８．６ｇ（９３％）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 、３００ＭＨｚ）デルタ７．１２（ｔ，１Ｈ）、
７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８
５（ｔ，１Ｈ）、４．７１（ｑ，１Ｈ）、４．２５
（ｑ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，
２Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【００１７】参考例２エチル ２Ｒ−クロマン−２−カルボキシレート シュードモナス フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）（１．２５ｇ）から誘
導した市販のリパーゼを、１２５ｍｌの蒸留水と混合
し、得られた曇った溶液を３５℃に温めた。先の参考例
の表題生成物（２５．８ｇ、０．１２５モル）を一様な
流れで加えたとき、ｐＨは７．０２であった。１．０Ｎ
−ＮａＯＨ（６８．７ｍｌ、ラセミエステルを５０％加
水分解する場合の理論量の１１０％）を用いて、７時間
にわたってｐＨを５．５−７．３に維持しながら、この
混合物を３５±２℃にて攪拌した。冷却した反応混合物
を２×１２５ｍｌおよび１×５０ｍｌのヘキサンで抽出
し（エマルジョンは珪藻土で濾過することによって分離
させた）、有機層を合わせ、２×１００ｍｌの水で逆洗
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップしたところ、表
題生成物が油として得られた；１１．４ｇ（９４％）；
〔アルファ〕25＝−９．３°（ｃ＝１．２４、ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）。
ａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）（１．２５ｇ）から誘
導した市販のリパーゼを、１２５ｍｌの蒸留水と混合
し、得られた曇った溶液を３５℃に温めた。先の参考例
の表題生成物（２５．８ｇ、０．１２５モル）を一様な
流れで加えたとき、ｐＨは７．０２であった。１．０Ｎ
−ＮａＯＨ（６８．７ｍｌ、ラセミエステルを５０％加
水分解する場合の理論量の１１０％）を用いて、７時間
にわたってｐＨを５．５−７．３に維持しながら、この
混合物を３５±２℃にて攪拌した。冷却した反応混合物
を２×１２５ｍｌおよび１×５０ｍｌのヘキサンで抽出
し（エマルジョンは珪藻土で濾過することによって分離
させた）、有機層を合わせ、２×１００ｍｌの水で逆洗
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップしたところ、表
題生成物が油として得られた；１１．４ｇ（９４％）；
〔アルファ〕25＝−９．３°（ｃ＝１．２４、ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）。
【００１８】初めの水性層を１２５ｍｌの酢酸エチルと
合わせ、１２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを７−１．５に調整し
た。この層を分離し、水性層を２×６０ｍｌの新しい酢
酸エチルで抽出した。有機層は合わせ、２×４００ｍｌ
の水で逆洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップして
固体残留物を得、７５ｍｌの熱ヘキサンから結晶化させ
たところ、従来のラセミ化および参考例２によるラセミ
エチルエステルへの再循環に適した、副生成物である２
Ｓ−クロマン−カルボン酸１１．０ｇ（９１％）が得ら
れた。
合わせ、１２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを７−１．５に調整し
た。この層を分離し、水性層を２×６０ｍｌの新しい酢
酸エチルで抽出した。有機層は合わせ、２×４００ｍｌ
の水で逆洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップして
固体残留物を得、７５ｍｌの熱ヘキサンから結晶化させ
たところ、従来のラセミ化および参考例２によるラセミ
エチルエステルへの再循環に適した、副生成物である２
Ｓ−クロマン−カルボン酸１１．０ｇ（９１％）が得ら
れた。
【００１９】実施例１２Ｒ−（ヒドロキシメチル）クロマン Ｎ2 の下で、先の参考例の表題生成物を、テトラヒドロ
フラン（４３．３ｇ、０．２１モル）およびＨ2 Ｏ（４
４ｍｌ）と混ぜた。ＮａＢＨ4 （１８．９１ｇ、０．５
モル）を少量部に分けて１時間かけて加えながら、得ら
れた溶液を１０−２０℃にて攪拌した。この混合物を一
晩２５℃で攪拌し、次に５℃に冷却し、４０ｍｌのアセ
トンを３０分かけて徐々に加えた。１０℃で１時間攪拌
して過剰の水素化物をなくした後、混合物を７５０ｍｌ
のＨ2 Ｏで、次に３０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈した。
分離した水性層を２×２００ｍｌの新しいＣＨ2 Ｃｌ2
で抽出した。有機層は合わせて、３×５００ｍｌのＨ2
Ｏで逆洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップして、
３２．３ｇ（９４％）の表題生成物を得た；〔アルフ
ァ〕23＝−１３３．４°（ｃ＝１．１２，ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）デル
タ７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．
１５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、２．８５
（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，
２Ｈ）。
フラン（４３．３ｇ、０．２１モル）およびＨ2 Ｏ（４
４ｍｌ）と混ぜた。ＮａＢＨ4 （１８．９１ｇ、０．５
モル）を少量部に分けて１時間かけて加えながら、得ら
れた溶液を１０−２０℃にて攪拌した。この混合物を一
晩２５℃で攪拌し、次に５℃に冷却し、４０ｍｌのアセ
トンを３０分かけて徐々に加えた。１０℃で１時間攪拌
して過剰の水素化物をなくした後、混合物を７５０ｍｌ
のＨ2 Ｏで、次に３０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈した。
分離した水性層を２×２００ｍｌの新しいＣＨ2 Ｃｌ2
で抽出した。有機層は合わせて、３×５００ｍｌのＨ2
Ｏで逆洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップして、
３２．３ｇ（９４％）の表題生成物を得た；〔アルフ
ァ〕23＝−１３３．４°（ｃ＝１．１２，ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）デル
タ７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．
１５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、２．８５
（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，
２Ｈ）。
【００２０】実施例２（２Ｒ−クロマニル）メチルトリフレート Ｎ2 の下で、先の実施例の表題生成物（１４．０ｇ，
０．０８５モル）およびピリジン（１５．８ｇ，０．２
００モル）の４００ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を−５℃に
冷却した。内部温度を０±５℃に保ちながら、５０ｍｌ
のＣＨ2 Ｃｌ2 中のトリフリックアンヒドリド（２８．
８ｇ，０．１０２モル）を３０分かけて滴加した。さら
に１時間、０℃で攪拌した後、反応混合物を２００ｍｌ
のＨ2 Ｏで希釈し、１５分攪拌し、そして層の分離を行
なった。有機層を１×１００ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出
した。有機層を合わせ、２×１００ｍｌの１Ｎ−ＨＣ
ｌ、１×２００ｍｌＨ2 Ｏ、２×２００ｍｌの飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 および２×２００ｍｌＨ2 Ｏで順番に洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、そしてストリップして、２３．
７ｇ（９４％）の表題生成物を油として得た；〔アルフ
ァ〕D ＝−６５．１°（ｃ＝１、メタノール）； 1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）デルタ７．１０
（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，
２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，２
Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）。
０．０８５モル）およびピリジン（１５．８ｇ，０．２
００モル）の４００ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を−５℃に
冷却した。内部温度を０±５℃に保ちながら、５０ｍｌ
のＣＨ2 Ｃｌ2 中のトリフリックアンヒドリド（２８．
８ｇ，０．１０２モル）を３０分かけて滴加した。さら
に１時間、０℃で攪拌した後、反応混合物を２００ｍｌ
のＨ2 Ｏで希釈し、１５分攪拌し、そして層の分離を行
なった。有機層を１×１００ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出
した。有機層を合わせ、２×１００ｍｌの１Ｎ−ＨＣ
ｌ、１×２００ｍｌＨ2 Ｏ、２×２００ｍｌの飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 および２×２００ｍｌＨ2 Ｏで順番に洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、そしてストリップして、２３．
７ｇ（９４％）の表題生成物を油として得た；〔アルフ
ァ〕D ＝−６５．１°（ｃ＝１、メタノール）； 1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）デルタ７．１０
（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，
２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，２
Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【００２１】実施例３２Ｒ−ベンジルクロマン Ｎ2 の下で、先の実施例の表題生成物（２３．２ｇ，
０．０７８３モル）および臭化第１銅ジメチルスルフィ
ド複合体（２．８ｇ，０．０１３６モル）を、３２６ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフランと混合し、この混合物を−
５℃に冷却した。エーテル中の３Ｍ臭化フェニルマグネ
シウム（７１．５ｍｌ，０．２１５モル）を、０±５℃
の温度に維持しながら、注射器で２０分間かけて加え
た。０℃で２．５時間攪拌した後、反応混合物を、Ｈ2
Ｏ（８００ｍｌ）、ＮＨ4 Ｃｌ（９６ｇ，１．８モル）
およびＣＨ2 Ｃｌ2 （４００ｍｌ）の攪拌混合物に徐々
に注いだ。層を分離し、水性層を２×２００ｍｌのＣＨ
2 Ｃｌ2 で洗浄した。合わせた有機層は２×４００ｍｌ
の１０％ＮＨ4 Ｃｌで、次いで２×２００ｍｌのＨ2 Ｏ
で逆洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップして、１
０％ビフェニルを含有する油として表題生成物を得た；
１９．３ｇ（ビフェニル含有量に対して１００％補正を
行なった）；〔アルファ〕25＝−９６．９°（ｃ＝１、
メタノール）（ビフェニルに対する補正は行なっていな
い）。この物質は次の工程に用いるのに適しているが、
シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって任意に精
製を行ない、ビフェニルはヘキサンで溶離し（収量２．
２１ｇ）、表題生成物は１：９のＣＨ2 Ｃｌ2 ：ヘキサ
ンで溶離して１４．８７ｇ（８５％）の精製された表題
生成物を得た；〔アルファ〕D ＝−１００°（ｃ＝１、
メタノール）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨ
ｚ）デルタ７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｍ，２
Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、
３．０８（ｑ，１Ｈ）、２．８９（ｑ，１Ｈ）、２．７
７（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７３
（ｍ，１Ｈ）。
０．０７８３モル）および臭化第１銅ジメチルスルフィ
ド複合体（２．８ｇ，０．０１３６モル）を、３２６ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフランと混合し、この混合物を−
５℃に冷却した。エーテル中の３Ｍ臭化フェニルマグネ
シウム（７１．５ｍｌ，０．２１５モル）を、０±５℃
の温度に維持しながら、注射器で２０分間かけて加え
た。０℃で２．５時間攪拌した後、反応混合物を、Ｈ2
Ｏ（８００ｍｌ）、ＮＨ4 Ｃｌ（９６ｇ，１．８モル）
およびＣＨ2 Ｃｌ2 （４００ｍｌ）の攪拌混合物に徐々
に注いだ。層を分離し、水性層を２×２００ｍｌのＣＨ
2 Ｃｌ2 で洗浄した。合わせた有機層は２×４００ｍｌ
の１０％ＮＨ4 Ｃｌで、次いで２×２００ｍｌのＨ2 Ｏ
で逆洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップして、１
０％ビフェニルを含有する油として表題生成物を得た；
１９．３ｇ（ビフェニル含有量に対して１００％補正を
行なった）；〔アルファ〕25＝−９６．９°（ｃ＝１、
メタノール）（ビフェニルに対する補正は行なっていな
い）。この物質は次の工程に用いるのに適しているが、
シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって任意に精
製を行ない、ビフェニルはヘキサンで溶離し（収量２．
２１ｇ）、表題生成物は１：９のＣＨ2 Ｃｌ2 ：ヘキサ
ンで溶離して１４．８７ｇ（８５％）の精製された表題
生成物を得た；〔アルファ〕D ＝−１００°（ｃ＝１、
メタノール）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨ
ｚ）デルタ７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｍ，２
Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、
３．０８（ｑ，１Ｈ）、２．８９（ｑ，１Ｈ）、２．７
７（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７３
（ｍ，１Ｈ）。
【００２２】参考例３２Ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバルデヒド 攪拌しながら、Ｎ2 の下で、ＰＯＣｌ3 （３１．７４
ｇ，０．２０７モル）をＮ−メチルホルムアニリド（２
７．９８ｇ，０．２０７モル）に徐々に加えた。１５分
間攪拌した後、先の実施例の表題生成物（２８．６１
ｇ，０．１３８モル；ビフェニル含有量に対して補正し
た）を加え、次いで３０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2を加えた。
１５分間攪拌した後、ＣＨ2 Ｃｌ2 を混合物から留去し
ながら、得られた溶液を６５℃の油浴中で１時間温め
た。混合物を室温に冷却し、１５０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2
で希釈し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５０ｍｌ）および１５％
（Ｗ／Ｖ）水性酢酸ナトリウムの混合物へ徐々に注い
だ。１時間攪拌した後、層を分離し、水性層を１×１０
０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機層は１
×４００ｍｌの１５％酢酸ナトリウム、１×２５０ｍｌ
の１Ｎ−ＨＣｌおよび１×２５０ｍｌのＨ2 Ｏで順番に
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップして、油
（４７．１ｇ）を得た。この油を４０℃の１４４ｍｌの
無水エタノールに溶解した。この温かい溶液に、１４４
ｍｌのＨ2 Ｏおよび１０６ｍｌのエタノール中のＮａＨ
ＳＯ3 （５７．５ｇ，０．５５２モル）を４０−４２℃
で５分かけて加え、この混合物を、室温に冷却させなが
ら、１時間攪拌したところ、３９．８ｇの表題生成物の
重硫酸塩付加物が濾過によって回収された。これを、ト
ルエン（２５０ｍｌ）、Ｈ2 Ｏ（４００ｍｌ）およびＮ
ａ2 ＣＯ3 （４２．３ｇ，０．４モル）の攪拌した４０
℃の混合物へ分けて加えた。１５分間攪拌しそして室温
に冷却した後、混合物を２５０ｍｌのヘキサンで希釈
し、１時間攪拌しそして層の分離を行なった。水性層は
２００ｍｌの１：１のトルエン：ヘキサンで洗浄した。
有機層は合わせて、１×３００ｍｌのＨ2 Ｏで抽出し、
２ｇの活性炭で処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、そして
ストリップしたところ、放置すると結晶化する表題生成
物が２７．２ｇ（７６％）の油として得られた。熱イソ
プロパノールおよびヘキサンから再結晶化させたところ
２回の回収物として２１．０ｇの純粋な表題生成物が得
られた；融点７０−７１．５℃；〔アルファ〕25 D ＝−
１６６°（ｃ＝１、メタノール）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 、３００ＭＨｚ）デルタ９．８０（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＨＯ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，５
Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、
３．１６（ｑ，１Ｈ）、２．９０（ｑ，１Ｈ）、２．７
９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７２
（ｍ，１Ｈ）。
ｇ，０．２０７モル）をＮ−メチルホルムアニリド（２
７．９８ｇ，０．２０７モル）に徐々に加えた。１５分
間攪拌した後、先の実施例の表題生成物（２８．６１
ｇ，０．１３８モル；ビフェニル含有量に対して補正し
た）を加え、次いで３０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2を加えた。
１５分間攪拌した後、ＣＨ2 Ｃｌ2 を混合物から留去し
ながら、得られた溶液を６５℃の油浴中で１時間温め
た。混合物を室温に冷却し、１５０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2
で希釈し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５０ｍｌ）および１５％
（Ｗ／Ｖ）水性酢酸ナトリウムの混合物へ徐々に注い
だ。１時間攪拌した後、層を分離し、水性層を１×１０
０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機層は１
×４００ｍｌの１５％酢酸ナトリウム、１×２５０ｍｌ
の１Ｎ−ＨＣｌおよび１×２５０ｍｌのＨ2 Ｏで順番に
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ストリップして、油
（４７．１ｇ）を得た。この油を４０℃の１４４ｍｌの
無水エタノールに溶解した。この温かい溶液に、１４４
ｍｌのＨ2 Ｏおよび１０６ｍｌのエタノール中のＮａＨ
ＳＯ3 （５７．５ｇ，０．５５２モル）を４０−４２℃
で５分かけて加え、この混合物を、室温に冷却させなが
ら、１時間攪拌したところ、３９．８ｇの表題生成物の
重硫酸塩付加物が濾過によって回収された。これを、ト
ルエン（２５０ｍｌ）、Ｈ2 Ｏ（４００ｍｌ）およびＮ
ａ2 ＣＯ3 （４２．３ｇ，０．４モル）の攪拌した４０
℃の混合物へ分けて加えた。１５分間攪拌しそして室温
に冷却した後、混合物を２５０ｍｌのヘキサンで希釈
し、１時間攪拌しそして層の分離を行なった。水性層は
２００ｍｌの１：１のトルエン：ヘキサンで洗浄した。
有機層は合わせて、１×３００ｍｌのＨ2 Ｏで抽出し、
２ｇの活性炭で処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、そして
ストリップしたところ、放置すると結晶化する表題生成
物が２７．２ｇ（７６％）の油として得られた。熱イソ
プロパノールおよびヘキサンから再結晶化させたところ
２回の回収物として２１．０ｇの純粋な表題生成物が得
られた；融点７０−７１．５℃；〔アルファ〕25 D ＝−
１６６°（ｃ＝１、メタノール）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 、３００ＭＨｚ）デルタ９．８０（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＨＯ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，５
Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、
３．１６（ｑ，１Ｈ）、２．９０（ｑ，１Ｈ）、２．７
９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７２
（ｍ，１Ｈ）。
【００２３】この生成物は、エグラー等の米国特許第
４，７０３，０５２号で前に報告された、２Ｒ−ベンジ
ル−６−（ヒドロキシメチル）クロマンの酸化によって
製造されたものである。
４，７０３，０５２号で前に報告された、２Ｒ−ベンジ
ル−６−（ヒドロキシメチル）クロマンの酸化によって
製造されたものである。
Claims (4)
- 【請求項１】 絶対立体化学式： 【化１】 （式中、ＲはＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＳＯ2 ＣＦ3 または
ベンジルである）の光学活性化合物。 - 【請求項２】 ＲがＣＨ2 ＯＨである、請求項１の化合
物。 - 【請求項３】 ＲがＣＨ2 ＯＳＯ2 ＣＦ3 である、請求
項１の化合物。 - 【請求項４】 Ｒがベンジルである、請求項１の化合
物。
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|---|---|---|---|
| US07/496,737 US5089637A (en) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde |
| US496737 | 1990-03-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234871A JPH04234871A (ja) | 1992-08-24 |
| JPH0764838B2 true JPH0764838B2 (ja) | 1995-07-12 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3130827A Expired - Fee Related JPH0764838B2 (ja) | 1990-03-21 | 1991-03-20 | ２ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバルデヒド製造用中間体 |
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| JP (1) | JPH0764838B2 (ja) |
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| GR (1) | GR3015390T3 (ja) |
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| IL (1) | IL97549A0 (ja) |
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| AU3407799A (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-16 | Novo Nordisk A/S | Enzymatic resolvation for obtaining a (-)-3,4-trans-diarylchroman |
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| EP2968814B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-27 | Airway Control Technologies, LLC | Medical breathing apparatus |
Family Cites Families (4)
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| KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| HU210339B (en) * | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| US5037747A (en) * | 1988-01-26 | 1991-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Production of benzopyran-2-carboxylic acids and esters by enzymatic hydrolysis |
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