FI97385B - 2R-bentsyylikromaani-6-karbaldehydin valmistuksessa käyttökelpoisia optisesti aktiivisia välituotteita - Google Patents
2R-bentsyylikromaani-6-karbaldehydin valmistuksessa käyttökelpoisia optisesti aktiivisia välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI97385B FI97385B FI911356A FI911356A FI97385B FI 97385 B FI97385 B FI 97385B FI 911356 A FI911356 A FI 911356A FI 911356 A FI911356 A FI 911356A FI 97385 B FI97385 B FI 97385B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chroman
- benzylchroman
- optically active
- carbaldehyde
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
97385 2R-bentsyylikromaani-6-karbaldehydin valmistuksessa käyttökelpoisia optisesti aktiivisia välituotteita Tämä keksintö koskee välituotteita, jotka ovat 5 käyttökelpoisia menetelmässä optisesti aktiivisten (^-03)-alkyyli-2R-kromaani-2-karboksylaattien valmistamiseksi vastaavasta raseemisesta esteristä osittaisen entsymaat-tisen hydrolyysin kautta käyttämällä mikrobiaalista lipaa-sia, joka on johdettu Pseudomonas fluorescens1istä. Tämä 10 2R-kromaani-2-karboksylaatti muutetaan edelleen 2R-bent-syylikromaani-6-karbaldehydiksi, joka on tunnettu yhdiste, jolla on tunnettu käyttö välituotteena tunnetun hypogly-keemisen aineen, jolla on kaava - 20 valmistamisessa (ks. yksityiskohtia varten Eggler et ai., US-patentti 4 703 052).
Optisesti aktiiviset kromaani-2-karboksyylihapot ja vastaavat alkyyliesterit ovat yleisesti tunnettuja yhdis-25 teitä; esimerkiksi, katso Schaaf et ai., J. Med. Chem. 26 (1983) 328 - 334. Joidenkin rakenteellisesti samanlaisten hydroksyloitujen kromaani-2-karboksylaattien lipaasin välittämä resoluutio on äskettäin raportoitu julkaistussa EP-hakemuksessa nro 325 954.
30 Tässä käytetty kemiallinen nimistö on yleensä se, joka on esitetty julkaisussa Rigaudy et ai., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 painos, Pergamon Press,
New York. Vaihtoehtoinen nimi kromaanille, 00.
2 97385 on (2H)-3,4-dihydro-1-bentsopuraani. Vaihtoehtoinen nimi kromeenille, on (4H)-l-bentsopyraani.
Edellä mainittu menetelmä on yksinkertainen ja kor-keasaantoinen menetelmä valmistaa optisesti aktiivista 10 (C1-C3)alkyyli-2R-kromaani-2-karboksylaattia, ja se käsittää vaiheet: (a) vastaavan raseemisen (C1-C3)alkyylikromaani-2-karboksylaatin (I) osittainen hydrolyysi reaktioinertissä liuottimessa käsittäen vettä katalyttisen määrän mikrobi- 15 peräinen lipaasia (saatu Pseudomonas fluorescens'ista) läsnä ollessa, jolloin muodostuu seos, joka käsittää (Cj^-Ca )alkyyli-2R-kromaani-2-karboksylaatin (II) ja 2S-kro-maani-2-karboksyy1ihapon (III); ja (b) (0:-03)alkyyli-2R-kromaani-2-karboksylaatin 20 eristäminen sanotusta seoksesta.
Vaihe (a) kuvataan seuraavasti:
25 H
0 (I) mikrobiperäinen lipaasi 30 .,00. .,oo ROCT H0£ Ί !i o 0 35 (II) (III) jossa R' on (Cj-C^alkyyli, edullisesti etyyli.
Il 3 97385
Edellä olevassa menetelmässä valheet (a) ja (b) käsittävät edelleen valheet: (c) (03-03)alkyyli-2R-kromaani-2-karboksylaatin (III) hydridipelkistys, jolloin muodostuu 2R-(hydroksime- 5 tyyli)kromaania (IV, R * CH2OH); (d) 2R-(hydroksimetyyli)kromaanin reaktio trifluo-rimetaanisulfonihappoanhydridin (triflikanhydridin) kanssa, jolloin muodostuu 2R-(trifluorimetyylisulfonyylioksi-metyyli )kromaania (IV, R * CH20S02CF3); 10 (e) 2R-(trifluorimetyylisulfonyylioksimetyyli)kro- maanin reaktio fenyylimagnesiumbromidin kanssa katalyyttisen määrän kuparibromidia läsnä ollessa, jolloin muodostuu 2R-bentsyylikromaania (IV, R - bentsyyli); ja (f) 2R-bentsyylikromaanin formylointi N-metyyli-15 formanilidilla fosforioksikloridin läsnä ollessa, jolloin muodostuu 2R-bentsyylikromaani-2-karbaldehydiä (V).
Yhdisteet (IV) ja (V) kuvataan seuraavasti: „rC0 (IV) 25 jossa R on CH20H, CH20S02CF3 tai bentsyyli; ja » nrr"
CgH5CH2^,^0X\^ 30 (V) joista keksintö kohdistuu optisesti aktiivisiin edellä olevan kaavan (IV) mukaisiin yhdisteisiin.
4 97385
Ilmaisu "reaktioinertti liuotin käsittäen vettä" viittaa liuotinsysteemiin, joka ei vaikuta lähtöaineeseen, reagensseihin, välituotteisiin tai tuotteisiin tavalla, joka vastakkaisesti vaikuttaa halutun tuotteen saantoon, 5 ja joka sisältää vettä, mutta ei rajoitu yksin veteen.
Valinnaisesti lisätyt liuottimet käsittävät veteen sekoittuvat liuottimet, kuten R'OH, tai asetoni tai veteen sekoittamattomat, kuten tolueeni. Yleensä vältetään muita alkoholissa liuottimia kuin R'OH, jossa R' vastaa kaavojen 10 (I) ja (II) mukaista alkyyliryhmää, ja esteriliuottimia, kuten etyyliastaatti, koska ne yleensä monimutkaistavat kromaaniesterin (I) haluttua osittaista hydrolyysiä. Edullinen menetelmä käyttää vain vettä liuottimena.
Tämä keksintö tarjoaa edullisen menetelmän valmis-15 taa edellä kuvatun kaavan (II) mukaista optisesti aktiivista (Cj-03 )alkyyli-2R-kromaani-2-karboksylaattia. Tämän menetelmän mukaisesti reaseeminen (C1-C3)alkyyli-kromaani-2-karboksylaatti saatetaan kosketuksiin katalyytisen määrän mikrobiaalista lipaasia läsnä ollessa (esim. Pseudo-20 monas fluorescens'ista johdettu mirkobiaalinen lipaasi) reaktioinertissä liuottimessa käsittäen vettä (kuten edellä on selitetty). Reaktiolämpötilat rajoissa noin 25 -40 °C ovat yleensä tyydyttäviä, edullisen lämpötilan ollessa noin 34 - 37 °C. Jos lämpötila on liian alhainen, ; 25 reaktio ei etene järkevällä nopeudella. Jos lämpötila on liian korkea, entsyymi, joka on proteiini, voi denaturoitua ja siten inaktivoitua. Edullinen pH-alue reaktiota varten on noin 5,5 - 7,3, syntyvän entsyymin pH:n ollessa lähellä seitsemää.
30 Koska esterin (joka on neutraali) hydrolyysi johtaa • hapon muodostumiseen, emästä on lisättävä halutun pH:n säilyttämiseksi hydrolyysin aikana. Laimea NaOH (esim IN) on erityisen hyvin sopiva tähän tarkoitukseen. Kuitenkin on ilmeistä alan ammattimiehille, että muita emäksiä voi-35 daan käyttää sen sijasta. Sen emäksen määrän mittaaminen,
II
5 97385 joka määrä vaaditaan ylläpitämään lähes neutraalia pH:ta, tarjoaa erittäin yksinkertaisen menetelmän hydrolyysin valvomiseksi, joka, resoluution saavuttamiseksi, pysäytetään, kun noin 50 % emäksen teoreettisesta määrästä, joka 5 vaaditaan täydelliseen esterin hydrolyysiin , on kulutettu. Tässä pisteessä lähes kaikki ei-haluttu S-enantiomee-ri hydrolysoituu hapoksi, kun taas lähes kaikki haluttu R-enantiomeeri pysyy hydrolysoitumatta. Tietenkin haluttu neutraali esteri erotetaan helposti haposta käyttämällä 10 tavanomaisia tekniikoita, esimerkiksi uuttamalla esteri orgaaniseen liuottimeen pH:ssa, jossa happo neutraloituu, esimerkiksi veteen liukenevana natriumsuolana.
Edelleen tämän keksinnön mukaisesti, optisesti aktiivinen esteri (I) muutetaan kokonaan uudella vaihesar-15 jalla kaavan (V) mukaiseksi aldehydiksi. Vaikka tämä koko menetelmä on uusi, yksittäiset vaiheet, karboksylaatties-terin hydridipelkistys alkoholiksi (COOR’ -> CH20H), tri-fluorimetyylisulfonointi (CH20H -> CH20S02CF3) ja triflaatin kytkeminen yhteen fenyylimagnesiumbromidin kanssa (CH20S02-20 CF3 -> CH2C6H5), ovat analogisia tunnetun tekniikan tason reaktioille. Esterien hydridipelkistyksen selontekoa varten, katso House, Modern Synthetic Reactions, 2. painos, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park CA, 1972, s. 71 - 105. CuBr:n katalysoiman triflaattiesterien kytkemiseksi Grig-; 25 nardin reagenssien kanssa, kuvausta varten katso Kotsuki et ai., Tetrahedron Letters, v. 30, s. 1281 - 1284 (1989).
Kaavan (I) mukaiset raseemiset esterit, joita käytetään lähtöaineina, saadaan vastaavasta raseemisesta kro-maani-2-karboksyylihaposta tavanomaisilla esteröinnin me-30 netelmillä. Erityinen menetelmä etyyliesterin valmistamiseksi on valaistu esimerkillä alla. Vaikka muita menetelmiä on tarjolla kirjallisuudessa, niin kromaani-2-karbok-syylihappo tehdään edullisesti Augstein et ai., J. Med. Chem., v. 11, s. 844 - 848 (1968) menetelmän mukaan.
6 97385
Lopputuotetta, edellä olevan kaavan (V) mukaista 2R-bentsyylikromaani-6-karbaldehydiä käytetään edellä olevan kaavan (A) mukaisten hypoglykeemisten aineitten synteesissä menetelmän, joka on kuvattu viitteessä Eggler et 5 ai., jota on siteerattu edellä, mukaisesti.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, mutta sitä ei ole rajoitettu niiden yksityiskohtiin.
Esimerkki 1
Etyyli-kromaani-2-karboksylaatti 10 Kromaani-2-karboksyylihappoa (35,6 g, 0,2 mol), valmistettu menetelmän Augstein et ai., J. Med. Chem., v.
11, s. 884 - 848, (1968) mukaisesti, ja absoluuttista etanolia (24,3 g, 0,6 mol) yhdistettiin 300 ml:aan CH2Cl2:ta. H2S04:ta (0,6 ml, 96 %) lisättiin ja seosta palautusjäähdy-15 tettiin hiljaa 21 tuntia, sitten jäähdytettiin ja laimennettiin 500 miellä HzO:ta. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä NaHC03:lla ja sitten H20:lla, kuivattiin (MgS04) ja tislattiin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta öljynä; 38,6 g (93 %); 1H-NMR (CDC13), 300 MHz) δ 20 7,12 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,71 (q, 1H), 4,25 (q, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,29 (t, 3H).
Esimerkki 2
Etyyli-2R-kromaani-2-karboksylaatti 25 Kaupallinen lipaasi, Pseudomonas flurescens'sta johdettu (1,25 g), yhdistettiin 125 ml:n kanssa tislattua H20:ta ja syntynyt utuinen liuos lämmitettiin 35 °C:seen. pH oli 7,02, kun edeltävän esimerkin otsikon tuotetta (25,8 g, 0,125 mol) lisättiin tasaisena virtana. Seosta 30 sekoitettiin 35 ± 2 °C:ssa kun pH:ta pidettiin 5,5 - 7,3:ssa 7 tunnin ajan aikana 1,0 N NaOH:lla (68,7 ml, 110 % teoreettisesta raseemisen esterin 50 %:n hydrolyy-sistä). Jäähtynyt reaktioseos uutettiin 2 x 125 ml:11a ja 1 x 50 ml:11a heksaaneja (emulsiot rikottiin suodattamalla 35 kaksiatomisen maan läpi), ja orgaaniset kerrokset yhdis-
II
7 97385 tettiin, pestiin 2 x 100 ml:11a H20:ta, kuivattiin (MgS04) ja tislattiin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta öljynä; 11,4 g (94 %); [a]*5 = -9,3° (c = 1,24 CH3OH).
Alkuperäinen vesikerros yhdistettiin 125 ml:n kans-5 sa etyyliasetaattia ja pH säädettiin 7:stä l,5:een 12 N HCl:llä. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 2 x 60 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia. Orgaanisest kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 x 400 ml:11a H20:ta, kuivattiin (MgS04), tislattiin kiinteäksi jäännökseksi ja kiteytettiin 10 75 ml:sta kuumaa heksaania, jolloin saatiin sivutuotetta 2S-kromaani-2-karboksyylihappoa, 11,0 g (91 %), sopivaa tavanomaiseen rasemisointiin ja uudelleen kierrätykseen raseemiseksi etyyliesteriksi alla olevan esimerkin 3 mukaisesti .
15 Esimerkki 3 2R-(hydroksimetyyli)kromaani
Typpi-ilmakehässä (N2), edeltävän esimerkin otsikon tuote (43,3 g, 0,21 mol) yhdistettiin tetrahydrofuraa-nin (433 ml) ja H20:n (44 ml) kanssa. Syntynyttä seosta 20 sekoitettiin 10 - 20 °C:ssa kun NaBH4:ää (18,91 g, 0,5 mol) lisättiin pieninä annoksina yhden tunnin aikana. Seosta sekoitettiin yön yli 25 eC:ssa, sitten jäähdytettiin 5 °C:seen ja 40 ml:aa asetonia lisättiin hitaasti 30 minuutin aikana. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 25 10 °C:ssa ylimäärän hydridiä hävittämiseksi, seos laimen nettiin 750 ml:lla H20:ta ja sitten 30 ml:lla CH2Cl2:a. Erotetut vesikerrosket uutettiin 2 x 200 ml:11a tuoretta CH2-Cl2:ta. Orgaaniset kerokset yhdistettiin, pestiin 3 x 500 ml:11a H20:ta, kuivaattiin (MgS04) ja tislattiin kui-30 viin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta, 32,3 g (94 %); [a]“ = -133,4° (c - 1,12 CH30H); 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) delta 7,05 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,24 (t, 1H), 1,79 (m, 2H).
8 97385
Esimerkki 4 (2R-kromannyli)metyylitriflaatti
Typpi-ilmakehässä (N2), edeltävän esimerkin otsikon tuotteen liuosta (14,0 g, 0,085 mol) ja pyridiiniä 5 (15,8 g, 0,200 mol) 400 mlrssa CH2Cl2:ta jäähdytettiin -5 eC:seen. Triflikanhydridiä (28,8 g, 0,102 mol) 50 ml:ssa CH2Cl2:ta lisättiin tipoittain 30 minuutin ajan, säilyttäen sisäinen lämpötila 0 ± 5 eC:ssa. Vielä yhden tunnin sekoittamisen 0 eC:ssa jälkeen reaktioseos laimen-10 nettiin 200 ml:11a H20:ta, sekoitettiin 15 minuuttia ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros uutettiin 1 x 100 ml:11a CH2Cl2:ta, orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin sarjassa 2 x 100 ml :11a 1 N HCl:ää, 1 x 200 ml H20:ta, kuivattiin (MgS04) ja tislattiin, jolloin saatiin 15 tämän otsikon tuotetta öljynä, 23,7 g (94 %); [a]D = -65,1® (c = 1 metanoli); 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) delta 7,10 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
Esimerkki 5 20 2R-bentsyylikromaani
Typpi-ilmakehässä (N2), edeltävän esimerkin otsikon tuottetta (23,2 g, 0,0783 mol) ja kuparibromidi-dime-tyylisulfidikompleksia (2,8 g, 0,0136 mol) yhdistettiin 326 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja seos jäähdytet-25 tiin -5 °C:seen. 3M fenyylimagnesiumbromidia eetterissä (71,5 ml, 0,215 mol) lisättiin ruiskun kautta 20 minuutin aikana, ylläpitäen lämpötilaa 0 ± 5 °C:ssa. 2,5 tunnin 0 °C:ssa sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin hitaasti sekoitettuun H20:n (800 ml), NH4Cl:n (96 g, 1,8 mol) 30 ja CH2Cl2:n (400 ml) seokseen. Kerrokset erotettiin ja ve-sikerros pestiin 2 x 200 ml:11a CH2Cl2:ta. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 2 x 400 ml:11a 10-%:ista NH4Cl:ää ja sitten 2 x 200 ml:11a H20:ta, kuivattiin (MgS04) ja tislattiin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta öl-35 jynä, joka sisälsi 10 % bifenyyliä; 19,3 g (100 % korjat- 9 97385 tuna bifenyylisisältöön); [α]33 = -110° (c = 1,0, metano-li); ^-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,29 (in, 5H), 7,08 M, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,08 (q, 1H), 2,89 (q, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).
5 Esimerkki 6 2R-bentsyylikromaani-6-karbaldehydi Sekoittaen ja typpi-ilmakehässä (N2), P0Cl3:a (31,74 g, 0,207 mol) lisättiin hitaasti N-metyyliformani-lidiin (27,98 g, 0,207 mol). 15 minuutin sekoittamisen 10 jälkeen edeltävän esimerkin otsikon tuotetta (28,61 g, 0,138 mol; korjattu bifenyylisisältöön) lisättiin ja sitten 30 ml CH2Cl2:ta. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen syntynyttä seosta lämmitettiin 65 °C:sessa öljyhauteessa yhden tunnin, kun CH2C12 tislautui pois seoksesta. Seos jääh-15 dytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin 150 ml:11a CH2Cl2:ta (250 ml) ja 15-%:isella (w/v, paino/tilavuus) natriumasetatin vesiliuoskella. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 1 x 100 ml:11a CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pes-20 tiin sarjassa 1 x 400 ml 15-%:ista natriumasetaattia, 1 x 250 ml 1 N HCl:a ja 1 x 250 ml H20:a, kuivattiin (MgS04) ja tislattiin öljyksi (47,1 g), öljy liuotettiin 144 ml:aan absoluuttista etanolia 40 °C:ssa. Lämpimään liuokseen lisättiin NaHS03:a (57,5 g, 0,552 mol) 144 ml:ssa H20:ta ja 25 106 ml etanolia 5 minuutin ajan 40 - 42 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan kun se jäähtyi huoneenlämpötilaan, jossa pisteessä tämän otsikon tuotteen bisul-faattiaddukti, 39,8 g, saatiin talteen suodattamalla. Tämä lisättiin annoksittain sekoitettuun 40 °C:seen tolueenin 30 (250 ml), H20:n (400 ml) ja Na2C03:n (42,3 g, 0,4 mol) seok seen. Sekoittamisen ja huoneenlämpötilaan jäähdytyksen 15 minuutin ajan jälkeen seos laimennettiin 250 ml:11a heksaania, sekoitettiin yksi tunti ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin 200 ml:11a 1:1 tolueeni:heksaa-35 nilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, uutettiin 1 x 10 97385 300 ml:lla H20:ta, käsiteltiin 2 g:lla aktivoitua hiiltä, kuivattiin (MgS04) ja tislattiin, jolloin saatiin tämän otsikon tuotetta öljynä, joka kiteytyi seistessään, 27,2 g (76 %). Uudelleenkiteytys kuumasta isopropanolista ja hek-5 saaneista antoi puhdistetutn otsikon tuotteen 2 erässä, 21,0 g; sp. 70-71,5 °C; [a]" = -166° (c = 1, metanoli); XH-NMR (CDC13, 300 MHz) delta 9,80 (s, 1H, CH0), 7,60 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,16 (q, 1H), 2,90 (q, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,72 (m, 10 1H).
Tämä tuote raportoitiin aikasemmin viitteessä Eggler et ai., US-patentti 4 703 052, valmistettu 2R-bent-syyli-6-(hydroksimetyyli)kromaanin hapettamisella.
Claims (3)
1. Optiskt aktiv förening, kännetecknad av att den har den absolute stereokemiska formeIn JZO 10. vilken R är CH20S02CF3 eller bensyl.
1. Optisesti aktiivinen yhdiste, tunnettu siltä, että sillä on absoluuttinen stereokemiallinen kaava xo 10 jossa R on CH20S02CF3 tai bentsyyll.
2. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad av att R är CH20S02CF3.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R on CH20S02CF3.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R on bentsyyll.
3. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad av att R är bensyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49673790 | 1990-03-21 | ||
| US07/496,737 US5089637A (en) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911356A0 FI911356A0 (fi) | 1991-03-20 |
| FI911356A FI911356A (fi) | 1991-09-22 |
| FI97385B true FI97385B (fi) | 1996-08-30 |
| FI97385C FI97385C (fi) | 1996-12-10 |
Family
ID=23973911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911356A FI97385C (fi) | 1990-03-21 | 1991-03-20 | 2R-bentsyylikromaani-6-karbaldehydin valmistuksessa käyttökelpoisia optisesti aktiivisia välituotteita |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089637A (fi) |
| EP (1) | EP0448254B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0764838B2 (fi) |
| KR (1) | KR940005601B1 (fi) |
| AT (1) | ATE117299T1 (fi) |
| AU (1) | AU620756B2 (fi) |
| CA (1) | CA2038610C (fi) |
| DE (1) | DE69106753T2 (fi) |
| DK (1) | DK0448254T3 (fi) |
| ES (1) | ES2067148T3 (fi) |
| FI (1) | FI97385C (fi) |
| GR (1) | GR3015390T3 (fi) |
| HU (1) | HUT61603A (fi) |
| IE (1) | IE64066B1 (fi) |
| IL (1) | IL97549A0 (fi) |
| MY (1) | MY106374A (fi) |
| NO (1) | NO179680C (fi) |
| NZ (1) | NZ237466A (fi) |
| PT (1) | PT97070B (fi) |
| ZA (1) | ZA912063B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5658796A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates |
| EP1073762A1 (en) * | 1998-04-28 | 2001-02-07 | Novo Nordisk A/S | Enzymatic resolvation for obtaining a (-)-3,4-trans-diarylchroman |
| US6184005B1 (en) | 1998-04-28 | 2001-02-06 | Novo Nordisk A/S | Enzymatic resolvation for obtaining a (−)-3,4-trans-diarylchroman |
| JPWO2003040382A1 (ja) * | 2001-11-09 | 2005-03-03 | 株式会社カネカ | 光学活性クロマン誘導体の製造法および中間体 |
| EP1634958B1 (en) * | 2003-06-04 | 2009-02-18 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Method for producing optically active chroman-carboxylate |
| TW200716595A (en) * | 2005-04-22 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
| KR100784850B1 (ko) * | 2006-10-19 | 2007-12-14 | 충북대학교 산학협력단 | 크로만-2-카복실산 아릴아마이드 유도체, 그 제조방법 및이를 포함하는 ＮＦ-κＢ 저해제 |
| IT1402974B1 (it) | 2010-11-30 | 2013-09-27 | Menarini Int Operations Lu Sa | Processo per la preparazione del nebivololo. |
| FR2986804A1 (fr) * | 2012-02-09 | 2013-08-16 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| US10010266B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-03 | Airway Control Technologies, Llc | Medical breathing apparatus |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4654362A (en) * | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| WO1986007056A1 (en) * | 1985-05-21 | 1986-12-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| US5037747A (en) * | 1988-01-26 | 1991-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Production of benzopyran-2-carboxylic acids and esters by enzymatic hydrolysis |
-
1990
- 1990-03-21 US US07/496,737 patent/US5089637A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-07 EP EP91301891A patent/EP0448254B1/en not_active Revoked
- 1991-03-07 DE DE69106753T patent/DE69106753T2/de not_active Revoked
- 1991-03-07 AT AT91301891T patent/ATE117299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 DK DK91301891.7T patent/DK0448254T3/da active
- 1991-03-07 ES ES91301891T patent/ES2067148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-14 IL IL97549A patent/IL97549A0/xx unknown
- 1991-03-18 NZ NZ237466A patent/NZ237466A/en unknown
- 1991-03-19 NO NO911101A patent/NO179680C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 PT PT97070A patent/PT97070B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 CA CA002038610A patent/CA2038610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 MY MYPI91000453A patent/MY106374A/en unknown
- 1991-03-20 AU AU73696/91A patent/AU620756B2/en not_active Ceased
- 1991-03-20 ZA ZA912063A patent/ZA912063B/xx unknown
- 1991-03-20 HU HU91939A patent/HUT61603A/hu unknown
- 1991-03-20 JP JP3130827A patent/JPH0764838B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 FI FI911356A patent/FI97385C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 KR KR1019910004388A patent/KR940005601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-21 IE IE93891A patent/IE64066B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-13 GR GR950400543T patent/GR3015390T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69106753D1 (de) | 1995-03-02 |
| NZ237466A (en) | 1992-04-28 |
| FI911356A0 (fi) | 1991-03-20 |
| EP0448254A3 (en) | 1991-12-18 |
| PT97070A (pt) | 1991-10-31 |
| NO911101D0 (no) | 1991-03-19 |
| US5089637A (en) | 1992-02-18 |
| EP0448254A2 (en) | 1991-09-25 |
| JPH04234871A (ja) | 1992-08-24 |
| ES2067148T3 (es) | 1995-03-16 |
| ZA912063B (en) | 1992-10-28 |
| NO911101L (no) | 1991-09-23 |
| AU7369691A (en) | 1991-11-14 |
| JPH0764838B2 (ja) | 1995-07-12 |
| AU620756B2 (en) | 1992-02-20 |
| PT97070B (pt) | 2001-05-31 |
| GR3015390T3 (en) | 1995-06-30 |
| NO179680C (no) | 1996-11-27 |
| CA2038610A1 (en) | 1991-09-22 |
| NO179680B (no) | 1996-08-19 |
| FI97385C (fi) | 1996-12-10 |
| IL97549A0 (en) | 1992-06-21 |
| KR910016939A (ko) | 1991-11-05 |
| EP0448254B1 (en) | 1995-01-18 |
| CA2038610C (en) | 1999-03-09 |
| ATE117299T1 (de) | 1995-02-15 |
| KR940005601B1 (ko) | 1994-06-21 |
| IE64066B1 (en) | 1995-07-12 |
| HUT61603A (en) | 1993-01-28 |
| DK0448254T3 (da) | 1995-03-20 |
| IE910938A1 (en) | 1991-09-25 |
| FI911356A (fi) | 1991-09-22 |
| HU910939D0 (en) | 1991-10-28 |
| MY106374A (en) | 1995-05-30 |
| DE69106753T2 (de) | 1995-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4474788A (en) | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives | |
| EP0056172B1 (en) | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| FI97385B (fi) | 2R-bentsyylikromaani-6-karbaldehydin valmistuksessa käyttökelpoisia optisesti aktiivisia välituotteita | |
| KR100447022B1 (ko) | 프로스타시클린 유도체의 입체선택적 합성 방법 | |
| US8981127B2 (en) | Method for preparing nebivolol | |
| RU2124506C1 (ru) | Способ стереоизбирательного получения гетеробициклического спиртового энантиомера, существенно чистый спиртовой энантиомер, способ получения производного пиперазина | |
| EP1026135B1 (en) | Production of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl)-ethanol and substituted styrene oxide | |
| RU96116939A (ru) | Циклопентадиенильные производные и способы их получения | |
| KR100406474B1 (ko) | 농약 중간물로서 2-(피리드-2-일옥시메틸)페닐아세테이트의 제조방법 | |
| US5292946A (en) | In-situ preparation of diisopinocamphenyl chloroborane | |
| EP0430808B1 (fr) | Dérivés dihydropyranniques, leurs procédés de préparation et leur utilisation | |
| WO2007078176A1 (en) | The method of making optically active 2-chloromandelic acid esters and 2-chloromandelic acids by enzymatic method | |
| Delaunay et al. | A new route to oxazolidinones | |
| NO853254L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av (4s)-6-fluor-spiro-(kroman-4,4`-imidazolidin)-2`,5`-dion eller (2r) metylderivatet derav. | |
| US4496755A (en) | Optically active 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(alkoxycarbonyl) amino-1-propanone, its derivatives and their halo analogs and the methods for their manufacture | |
| EP0718407B1 (fr) | Intermédiaires de synthèse des énantiomères de l'éliprodil et leur procédé de préparation | |
| Luo | Mechanistic Study of the Transformation from 3-Decyn-2-one to (Z)-4-Iodo-4-decen-2-one | |
| WO2005051897A1 (en) | Process for the preparation of tamsulosin | |
| FR2777278A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de la 3-hydroxymethyl quinuclidine, intermediaire de synthese de la mequitazine | |
| JP2002529437A (ja) | （シクロ）アルキルフェニルグリコール酸の立体選択的調製プロセス | |
| US4186138A (en) | Preparation of chroman-2-acetic acids | |
| JP2002533327A (ja) | ３−（３，４−ジハロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−プロピオン酸のアルキルエステルの中間体としての使用 | |
| JPS6036415B2 (ja) | ２−ペンテン誘導体の製法 | |
| EP2663563A1 (fr) | Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation de la (r)-méquitazine | |
| JPS61186371A (ja) | アセト酢酸エステル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |