KR100447022B1 - 프로스타시클린 유도체의 입체선택적 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 9-데옥시-PGF1-형 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공한다. 종래 기술과는 달리, 본 발명의 방법은 입체 선택성이 있으며 이들 화합물을 제조하는 기지의 방법보다 반응 단계를 줄일 수 있다.
Description
프로스타시클린 유도체는 혈소판 응집 억제, 위액 분비 감소, 병변 억제 및 기관지 확장 등의 활성을 보유하는 유용한 약학적 화합물이다.
편의상, 신규 프로스타시클린 유도체는 프로스타글란딘에 대해 N.A.Nelson 등의 문헌[J.Med.Chem. 17:911(1974)]에 개시된 통상의 당업계에 인지되어 있는 명명 체계에 따른 것이다. 따라서, 본원에서 모든 신규 프로스타시클린 유도체는 9-데옥시-PGF1-형 화합물로서 명명한다.
미국 특허 제4,306,075호는 프로스타시클린 유도체를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이들 및 기타 기지의 방법은 다수의 단계를 포함한다. 본 발명의 목적은 보다 적은 수의 단계를 수행하여 프로스타시클린 유도체를 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 프로스타시클린 유도체를 제조하는 방법 및 이 방법에 유용한 신규 중간물질에 관한 것이다.
일양태에서, 본 발명은 하기 반응식 1을 포함하여 9-데옥시-PGF1-형 화합물을 제조하는 개선된 입체선택적 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이며;
m은 1, 2 또는 3이고;
R1은 알코올 보호기이며;
R7은
(1) -CpH2p-CH3[여기서 p는 1∼5의 정수(1과 5 포함)],
(2) 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아니고, R3및 R4가 수소 또는 메틸인 경우에만(동일하거나 상이할 수 있음) R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임],
(3) 방향족 고리상에 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아님],
(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3또는
(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이며;
-C(L1)-R7은 함께
(1) 1 내지 3개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,
(2) 2-(2-푸릴)에틸,
(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는
(4) 3-티에닐옥시메틸이고;
M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH이며[이 때 R5는 수소 또는 메틸임],
L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3또는 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이다[이 때 R3및 R4는 수소, 메틸 또는 플루오로이고, 동일하거나 상이할 수 있으나, 단 R3및 R4중 하나가 수소 또는 플루오로일 경우에만 다른 하나는 플루오르임].
본 발명은 전술한 반응을 이용하여 하기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화합물 (1)로부터 화합물(16)으로의 총 수율: 1.0%
상기 식에서, R1은 각각의 경우 독립적으로 선택된 알코올 보호기이다. 바람직한 알코올 보호기는 3차 부틸 디메틸 실릴(TBDMS) 및 테트라히드로피라닐(THP)이다.
또한, 본 발명은 하기 신규 중간물질 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, Y1, M1, L1및 R7은 전술한 바와 같다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이는 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
9-데옥시-2',9α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터-페닐렌)-13,14-디히드로-PGF1
절차
염화메틸렌 1.0 ℓ중 이미다졸(29.6 g, 434 mmol, 2.8 당량) 용액에 염화메틸렌 200 ㎖ 중 3-메톡시벤질 알코올 25 g(181 mmol)을 첨가하였다. 모든 물질이 용해된 후에, t-부틸디메틸실릴 염화물 32.7 g(217 mmol, 1.2 당량)을 분할하여 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과시킨 다음 증발시켜 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 투명한 황색 오일 53 g을 얻었다.
절차
실온에서 아르곤하에 헥산 400 ㎖ 중 용해된 화합물 2 95 g(376 mmol) 용액에 헥산 166 ㎖ 중 BuLi 26.5 g(414 mmol, 1.1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 반응물을 빙조에서 냉각시키고 알릴 브로마이드 54.6 g(452 mmol)을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 24 시간 동안 교반한 후에, TLC 결과 60%가 전환되었음을 확인하였으며, 반응을 포화 NH4Cl로 종결시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조하고 여과시켰다. 용매를 증발시켜 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일을 얻었다.
절차
THF 2.0 ℓ 중 화합물 3 (110 g, 376 mmol) 용액에 THF 489 ㎖ 중 테트라부틸 암모늄 플루오르화물(TBAF) 128 g(489 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고 4 시간 후에 반응을 완료시켰다. 물 500 ㎖를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조하였다. 생성된 용매를 여과 및 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었으며, 용출물로서 헥산 중 10∼30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜 황색 오일 24 g(3-메톡시벤질 알코올로부터 36%)을 얻었다.
절차
-78℃의 아르곤 하에 CH2Cl2250 ㎖ 중 옥살릴 클로라이드 20.6 g(162 mmol, 1.2 당량) 용액에 CH2Cl2100 ㎖ 중 DMSO 24.2 g(310 mmol)을 적가하였다. 10분 후에, CH2Cl2100 ㎖ 중 화합물 4 24 g(135 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음 Et3N 68.3 g(675 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온될 때까지 계속 교반하였다. 반응을 H2O로 종결시키고, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 여과 및 증발시켜 갈색 오일을 얻었으며, 용출물로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 소정의 화합물을 함유하는 분획물을 증발시켜 갈색 오일 20.5 g(86%)을 얻었다.
절차
화합물 A는 S.Takano 등의 문헌[Chemistry Lett., 1987, p2017]에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있다. 아르곤하에 온화하게 환류시키면서 가열한 건조 THF(10 ㎖)중 측쇄(A)(1.6 g, 6.72 mmol) 용액에 EtMgBr(2.24 ㎖, 6.72 mmol, 3 M)용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 생성 용액을 20분 동안 환류시켰다.
0℃로 냉각하고(아르곤하에), THF(10 ㎖, 분자체상에서 건조) 중 화합물5(1.183 g, 6.72 mmol) 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 끝난 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 2∼3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액으로 희석한 다음, 농축하였다. 이어서 에틸 아세테이트(4 ×25 ㎖)로 추출하고, 건조(MgSO4)한 다음 진공에서 용매를 증류시켰다. 미정제 생성물(2.65 g)은 실리카 겔상에서 헥산 중 10∼30% 에테르를 사용한 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6 의 무색 오일 1.45 g(52%)을 얻었다.
절차
건조 CH2Cl2(20 ㎖) 중 알코올 6 (1.27 g, 13.07 mmol) 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)(1.32 g, 6.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. PCC를 서서히 용해시키고 약 5분 후에 용액 색상이 오렌지-블랙으로 변하였다. 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(100 ㎖)로 희석하고 실리카 겔 플러그를 통해서 여과시켰다. 고체를 에테르(3 ×50 ㎖)로 3회 세척하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물(1.3 g)은 실리카 겔상에서 헥산 중 10% 에테르를 사용한 섬광 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일 900 ㎎(71%)을 얻었다.
절차
단계 I: 시약 제조
화합물 B 는 문헌[D.S. Mathre 등, J.Org.Chem. 1991, Vol. 56, p751; P. Beak, Org. Synth., 1997, p23]에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있다. 화합물 B (1.08 g, 4.26 mmol)를 아르곤하에 무수 톨루엔 30 ㎖에 용해시켰다. 트리메틸보록신(C)(0.357 g, 2.84 mmol)을 적가하고 생성 용액을 실온에서 교반하였다. 백색 고체를 3∼4 분 후에 분리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 톨루엔을 대기압에서 증류하였다. 다시 건조 톨루엔 20 ㎖를 첨가하고 증류시켰다. 이 증류 과정을 2회 더 반복하였다. 톨루엔 중 시약 용액을 아르곤하에 냉각하였다.
단계 II: 환원
건조 THF(20 ㎖) 중 케톤7(0.88 g, 2.14 mmol) 용액을 2 시간 동안 분자체상에서 건조하고 상기 시약 용액에 첨가하였다. 생성 용액을 아르곤하에 -30 ℃(CH3CN, CO2)로 냉각하고, 보란-메틸설피드 착물(1.07 ㎖, 10.71 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 1시간 동안 -30℃에서 교반한 후에, 반응을 메탄올(10 ㎖)로 종결시키고, 에테르(100 ㎖)로 희석한 다음, 포화 NH4Cl, NaHCO3용액 및 염수로 연속 세척하였다. 이를 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물(2.3 g)을 얻었다. 미정제 생성물은 실리카 겔상에서 헥산 중 10% 에테르를 사용한 섬광 크로마토그래피로 정제하여 8 을 무색 오일로서 770 ㎎(87%) 얻었다.
절차
TBDMSCl(0.337 g, 2.23 mmol) 및 이미다졸(0.335 g, 4.65 mmol)을 아르곤하에 실온에서 DMF(20 ㎖) 중 화합물 8 (0.770 g, 1.86 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 3∼4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 종결시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르(3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 에테르 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 미정제 오일은 실리카 겔상에서 헥산 중 5% 에테르를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9 를 무색 오일로서 860 ㎎(88%) 얻었다.
절차
단계 I: 착물 형성
화합물 9 (0.840 g, 1.59 mmol)를 아르곤하에 건조 CH2Cl2(15 ㎖)에 용해시키고, Co2(CO)8(0.653 g, 1.91 mmol)을 여기에 첨가하고 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 일산화탄소가 서서히 방출되었고, 용액은 5분 후에 암갈색으로 변하였다. 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다.
단계 II: 파슨 칸드(Pauson Khand) 고리화
CH2Cl2를 상기 용액으로부터 증류시켰다. 착물을 건조 CH3CN(50 ㎖)에 용해시키고 용액을 2 시간 동안 아르곤하에 환류시켰다. 이 용매를 증류하고, 미정제 물질을 에테르에 용해시킨 다음 중성 알루미나의 단컬럼에 신속하게 통과시켜 연갈색 오일 850 ㎎(96%)을 얻었다.
절차
화합물 10 (0.850 g, 1.53 mmol)을 무수 에탄올(50 ㎖)에 용해시켰다. 무수 K2CO3(0.020 g) 및 Pd/C(0.550 g, 10%, 습식)를 첨가하고 혼합물은 13 시간 동안 20 psi 압력에서 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과시키고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물(800 ㎎)은 실리카 겔상에서 헥산 중 10∼30% 에테르를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 440 ㎎(67%)을 얻었다.
절차
95% 에탄올 중 케톤 11 (0.430 g) 용액을 -10℃로 냉각하였다. 10% NaOH(6 ㎖) 및 NaBH4(0.080 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 -10 ℃에서 교반하였다. 그 다음 1 당량 이상의 NaBH4(0.080 g)을 첨가하고, -10℃에서 5시간 더 교반하였다. 빙초산으로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)한 다음 진공에서 농축시켜 무색 오일 430 ㎎(98%)을 얻었으며, 이는 TLC에서 단일 스폿으로 나타났다. 추가의 정제는 필요하지 않았다.
절차
메탄올(10 ㎖) 중 화합물12400 ㎎(0.93 mmol)에 p-TsOH(20 ㎎)를 첨가하고, TLC로 반응이 완료되었음을 확인할 때까지 용액을 실온에서 교반하였다(2 시간). 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조(MgSO4)한 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출물로서 헥산 중 30% 에테르)로 정제하여 화합물 13 250 ㎎(78%)을 얻었다.
절차
n-BuLi(1.1 ㎖, 1.72 mmol)(헥산 중 1.6 M)을 아르곤하에 무수 THF(8 ㎖)중 냉각되고(-20℃) 교반된 디페닐포스핀 용액(0.28 g, 1.5 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온(20 ℃)으로 가온하였다. 건조 THF(0.6 ㎖)중 디올( 13 )(0.17 g, 0.49 mmol) 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 전체 용액을 가열하여 3시간 동안 환류시키고(TLC로 출발물질을 확인함), 가열을 중지한 다음 반응 혼합물을 다시 -20℃로 냉각하였다. 디페닐포스핀(0.37 g, 1.96 mmol)을 첨가한 다음 아르곤하에 n-BuLi(1.5 ㎖, 2.38 mmol)(헥산 중 1.6 M)을 적가하였다. 첨가가 끝난 후에, 반응 혼합물을 20℃로 가온한 다음 18 시간 동안 환류시켰다. TLC 결과 80∼90%가 전환되었음을 확인하였다( 14 ). 반응 혼합물을 -5℃로 냉각한 다음 5% 진한 HCl을 함유하는 NaCl 수용액을 적가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 3 ×20 ㎖로 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척한 다음 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출물로서 50% EtOAc/Hex)로 정제하여 생성물 0.12 g(75%)을 얻었다(출발 디올의 22 ㎎을 회수하였다).
절차
건조 아세톤(15 ㎖) 중 화합물(14)(0.12 g, 0.37 mmol), 클로로아세토니트릴(0.56 g, 7.4 mmol) 및 K2CO3(0.51 g, 3.7 mmol) 현탁액을 아르곤하에 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(0.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 여과한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물은 1:1 EtOAc/헥산을 용출물로서 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.12 g(95%)을 얻었다.
절차
수성 KOH(0.4 g, 7.12 mmol, 물 1.2 ㎖, 35% 용액)를 메탄올(4 ㎖) 중 니트릴 화합물( 15 )(0.072 g, 0.21 mmol) 교반 용액에 적가하고 반응 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 묽은 수성 HCl을 첨가하여 pH를 8로 한 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 수성 NaCl 용액(10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물의 pH는 2% HCl을 첨가하여 2∼3으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 ×20 ㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 다음 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물은 용출물로서 3% 메탄올 및 0.1% 아세트산을 함유하는 디클로로메탄 용액을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.076 g(95%)을 얻었다.
본 발명의 공정 및 신규 중간물질에 대한 각종 변형예 및 변화예가 가능하다는 것은 당업자에게는 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 변형예 및 변화예를 모두 포함하지만, 첨부된 청구항 및 그의 등가물의 범위내에 있다.
상기 인용한 모든 공개문헌은 각각을 개별적으로 참고로 도입한 것과 동일한 범위로 전문을 참고로 인용하였다.
Claims (19)
- 하기 화학식 9의 출발 화합물을 하기 화학식 10의 화합물로 고리화시키는 단계를 포함하여 9-데옥시-PGF1-형 화합물을 제조하는 방법.화학식 9화학식 10상기 식에서,n은 0, 1, 2 또는 3이고;Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이며;m은 1, 2 또는 3이고;R1은 알코올 보호기이며;R7은(1) -CpH2p-CH3[여기서 p는 1∼5의 정수(1과 5 포함)임],(2) 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아니고, R3및 R4가 수소 또는 메틸인 경우에만(동일하거나 상이할 수 있음) R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임],(3) 방향족 고리상에 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아님],(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3또는(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이며;-C(L1)-R7은 함께(1) 1 내지 3개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,(2) 2-(2-푸릴)에틸,(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는(4) 3-티에닐옥시메틸이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH 또는 α-OR1:β-R5또는 α-R5:β-OR1이며 [이 때 R5는 수소 또는 메틸이고, R1은 알코올 보호기임],L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3또는 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이다[이 때 R3및 R4는 수소, 메틸 또는 플루오로이고, 동일하거나 상이할 수 있으나, 단 R3및 R4중 하나가 수소 또는 플루오로일 경우에만 다른 하나는 플루오로임].
- 제1항에 있어서, 하기 단계를 더 포함하는 것이 특징인 9-데옥시-PGF1-형 화합물을 제조하는 방법.상기 식에서, R1은 독립적으로 선택된 알코올 보호기이고, m은 1, 2 또는 3이며, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
- 제2항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것이 특징인 9-데옥시-PGF1-형 화합물을 제조하는 방법.
- 제3항에 있어서, m이 1이고 n이 0인 것이 특징인 9-데옥시-PGF1-형 화합물을 제조하는 방법.
- 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물.화학식 6상기 식에서,Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이고;m은 1, 2 또는 3이며;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R7은(1) -CpH2p-CH3[여기서 p는 1∼5의 정수(1과 5 포함)],(2) 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아니고, R3및 R4가 수소 또는 메틸인 경우에만(동일하거나 상이할 수 있음) R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임],(3) 방향족 고리상에 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아님],(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3또는(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이며;-C(L1)-R7은 함께(1) 1 내지 3개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,(2) 2-(2-푸릴)에틸,(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는(4) 3-티에닐옥시메틸이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH이며[이 때 R5는 수소 또는 메틸임],L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3또는 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이다[이 때 R3및 R4는 수소, 메틸 또는 플루오로이고, 동일하거나 상이할 수 있으나, 단 R3및 R4중 하나가 수소 또는 플루오로일 경우에만 다른 하나는 플루오로임].
- 하기 화학식 7의 화합물.화학식 7상기 식에서,Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이고;m은 1, 2 또는 3이며;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R7은(1) -CpH2p-CH3[여기서 p는 1∼5의 정수(1과 5 포함)],(2) 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아니고, R3및 R4가 수소 또는 메틸인 경우에만(동일하거나 상이할 수 있음) R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임],(3) 방향족 고리상에 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아님],(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3또는(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이며;-C(L1)-R7은 함께(1) 1 내지 3개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,(2) 2-(2-푸릴)에틸,(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는(4) 3-티에닐옥시메틸이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH이며[이 때 R5는 수소 또는 메틸임],L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3또는 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이다[이 때 R3및 R4는 수소, 메틸 또는 플루오로이고, 동일하거나 상이할 수 있으나, 단 R3및 R4중 하나가 수소 또는 플루오로일 경우에만 다른 하나는 플루오로임].
- 하기 화학식 8의 화합물.화학식 8상기 식에서,Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이고;m은 1, 2 또는 3이며;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R7은(1) -CpH2p-CH3[여기서 p는 1∼5의 정수(1과 5 포함)],(2) 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아니고, R3및 R4가 수소 또는 메틸인 경우에만(동일하거나 상이할 수 있음) R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임],(3) 방향족 고리상에 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아님],(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3또는(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이며;-C(L1)-R7은 함께(1) 1 내지 3개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,(2) 2-(2-푸릴)에틸,(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는(4) 3-티에닐옥시메틸이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH이며[이 때 R5는 수소 또는 메틸임],L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3또는 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이다[이 때 R3및 R4는 수소, 메틸 또는 플루오로이고, 동일하거나 상이할 수 있으나, 단 R3및 R4중 하나가 수소 또는 플루오로일 경우에만 다른 하나는 플루오로임].
- 하기 화학식 9의 화합물.화학식 9상기 식에서,R1은 알코올 보호기이고;n은 0, 1, 2 또는 3이며;Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이고;m은 1, 2 또는 3이며;R7은(1) -CpH2p-CH3[여기서 p는 1∼5의 정수(1과 5 포함)],(2) 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아니고, R3및 R4가 수소 또는 메틸인 경우에만(동일하거나 상이할 수 있음) R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임],(3) 방향족 고리상에 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아님],(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3또는(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이며;-C(L1)-R7은 함께(1) 1 내지 3개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,(2) 2-(2-푸릴)에틸,(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는(4) 3-티에닐옥시메틸이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH이며[이 때 R5는 수소 또는 메틸임],L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3또는 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이다[이 때 R3및 R4는 수소, 메틸 또는 플루오로이고, 동일하거나 상이할 수 있으나, 단 R3및 R4중 하나가 수소 또는 플루오로일 경우에만 다른 하나는 플루오로임].
- 하기 화학식 10의 화합물.화학식 10상기 식에서,R1은 알코올 보호기이고;n은 0, 1, 2 또는 3이며;Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 또는 -C≡C-이고;m은 1, 2 또는 3이며;R7은(1) -CpH2p-CH3[여기서 p는 1∼5의 정수(1과 5 포함)],(2) 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페녹시[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아니고, R3및 R4가 수소 또는 메틸인 경우에만(동일하거나 상이할 수 있음) R7은 페녹시 또는 치환된 페녹시임],(3) 방향족 고리상에 1, 2 또는 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 임의 치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필[단 2개 이하의 치환체는 알킬이 아님],(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3또는(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이며;-C(L1)-R7은 함께(1) 1 내지 3개의 (C1-C5)알킬로 임의 치환된 (C4-C7)시클로알킬,(2) 2-(2-푸릴)에틸,(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 또는(4) 3-티에닐옥시메틸이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH이며[이 때 R5는 수소 또는 메틸임],L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3또는 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이다[이 때 R3및 R4는 수소, 메틸 또는 플루오로이고, 동일하거나 상이할 수 있으나, 단 R3및 R4중 하나가 수소 또는 플루오로일 경우에만 다른 하나는 플루오로임].
- 하기 화학식 16으로 표시되는 입체선택적으로 생성된 이성체 화합물.
- 하기 반응을 포함하는 9-데옥시-PGF1-형 화합물을 제조하는 입체선택적 방법:상기 식에서,R1은 알콜 보호기이고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;Y1은 -CH2(CH2)m-(이때, m은 1, 2 또는 3임)이고;R7은 -CpH2p-CH3(이때, p는 정수 1 내지 5(1과 5 포함)임)이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH, 또는 α-OR1:β-R5또는 α-R5:β-OR1(이때, R5는 수소 또는 메틸이고, R1은 알콜 보호기임)이며,L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3, 또는 α-R3:β-R4과 α-R4:β-R3의 혼합물(이때, R3및 R4는 수소 또는 메틸임)이다.
- 제11항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 것인 방법:상기 식에서,R1은 독립적으로 선택된 알콜 보호기이고,m은 1, 2 또는 3이며,n은 0, 1, 2 또는 3이다.
- 제12항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것인 방법:
- 제13항에 있어서, m이 1이고, n이 0인 방법.
- 하기 화학식의 화합물:상기 식에서,Y1은 -CH2(CH2)m-(이때, m은 1, 2 또는 3임)이고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R7은 -CpH2p-CH3(이때, p는 정수 1 내지 5(1과 5 포함)임)이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH; 또는 α-OR1:β-R5또는 α-R5:β-OR1(이때, R5는 수소 또는 메틸이고, R1은 알콜 보호기임)이며,L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3, 또는 α-R3:β-R4과 α-R4:β-R3의 혼합물(이때, R3및 R4는 수소 또는 메틸임)이다.
- 하기 화학식의 화합물:상기 식에서,Y1은 -CH2(CH2)m-(이때, m은 1, 2 또는 3임)이고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R7은 -CpH2p-CH3(이때, p는 정수 1 내지 5(1과 5 포함)임)이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH; 또는 α-OR1:β-R5또는 α-R5:β-OR1(이때, R5는 수소 또는 메틸이고, R1은 알콜 보호기임)이며,L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3, 또는 α-R3:β-R4과 α-R4:β-R3의 혼합물(이때, R3및 R4는 수소 또는 메틸임)이다.
- 하기 화학식의 화합물:상기 식에서,Y1은 -CH2(CH2)m-(이때, m은 1, 2 또는 3임)이고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R7은 -CpH2p-CH3(이때, p는 정수 1 내지 5(1과 5 포함)임)이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH; 또는 α-OR1:β-R5또는 α-R5:β-OR1(이때, R5는 수소 또는 메틸이고, R1은 알콜 보호기임)이며,L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3, 또는 α-R3:β-R4과 α-R4:β-R3의 혼합물(이때, R3및 R4는 수소 또는 메틸임)이다.
- 하기 화학식의 화합물:상기 식에서,Y1은 -CH2(CH2)m-(이때, m은 1, 2 또는 3임)이고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R7은 -CpH2p-CH3(이때, p는 정수 1 내지 5(1과 5 포함)임)이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH; 또는 α-OR1:β-R5또는 α-R5:β-OR1(이때, R5는 수소 또는 메틸이고, R1은 알콜 보호기임)이며,L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3, 또는 α-R3:β-R4과 α-R4:β-R3의 혼합물(이때, R3및 R4는 수소 또는 메틸임)이다.
- 하기 화학식의 화합물:상기 식에서,Y1은 -CH2(CH2)m-(이때, m은 1, 2 또는 3임)이고;n은 0, 1, 2 또는 3이고;R7은 -CpH2p-CH3(이때, p는 정수 1 내지 5(1과 5 포함)임)이고;M1은 α-OH:β-R5또는 α-R5:β-OH; 또는 α-OR1:β-R5또는 α-R5:β-OR1(이때, R5는 수소 또는 메틸이고, R1은 알콜 보호기임)이며,L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3, 또는 α-R3:β-R4과 α-R4:β-R3의 혼합물(이때, R3및 R4는 수소 또는 메틸임)이다.
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