CN1264819C - 前列环素衍生物的立体选择合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备9-脱氧-PGF1型化合物的改进方法。与先有技术相比，该方法是立体选择性的和比制备这些化合物的已知方法步骤少。
Description
发明领域
本发明涉及生产前列环素衍生物的方法和用于此方法的新的中间体化合物。
发明背景
前列环素衍生物是具有例如血小板凝聚抑制作用、胃分泌减小、损伤抑制和支气管扩张等活性的药用化合物。
为了方便起见，新的前列环素将参照N.A.Nelson，J.Med.Chem.17：911(1974)的普通技术后认为命名法系统归类为前列腺素。因此，本文中所有新的前列环素衍生物将命名为9-脱氧-PGF1-型化合物。
U.S.43 06 075公开了制备前列环素衍生物的方法。不过，这些方法和其它已知方法都包括许多步骤。本发明的目的是提供包括仅几步的制备前列环素衍生物的改进方法。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及制备9-脱氧-PGF1-型化合物的改进的立体选择性方法，该方法包括以下步骤：
其中n是0、1、2或3；
Y1是反-CH＝CH-，顺-CH＝CH-、-CH2(CH2)。-或-C≡C-；
m是1、2或3；
R1是醇保护基；
R7是
(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整数，
(2)由1、2或3个氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是当R3和R4是相同的或不同的氢或甲基时，R7是苯氧基或取代的苯氧基，
(3)苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有1、2或3个氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个，
(4)顺-CH＝CH-CH2-CH3
(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或
(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；
其中-C(L1)-R7连在一起是
(1)1-3个(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)环烷基，
(2)2-(2-呋喃基)乙基，
(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或
(4)3-噻吩基氧甲基；
其中M1是α-OH：β-R5或α-R5：β-OH，其中R5是氢或甲基；
其中L1是α-R3：β-R4，α-R4：β-R3，或α-R3：β-R4和α-R4：β-R3的混合，其中R3和R4是相同的或不同的氢、甲基或氟，条件是当R3和R4之一个是氢或氟时，R3和R4的另一个仅仅是氟。
本发明还涉及利用以上反应制备以下化合物的方法：
(1)-(16)总产率：1.0％
其中，( )m是(CH2)m，和m是1，2或3。
其中R1在每种情形中独立地选自醇保护基。优选的醇保护基是叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS)和四氢吡喃(THP)。
本发明还涉及以下新的中间体化合物：
其中Y1、M1、L1和R7的定义同前。
本发明通过以下实施例进一步说明，但不限于这些实施例。
实施例1
9-脱氧-2’，9α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-去三甲-3，7-(1，3-间亚苯基)-13，14-二氢PGF1
步骤
向咪唑(29.6g，434mmol，2.809)在1.0升二氯甲烷的熔液中，加入25g(181mmol)3-甲氧基苯甲醇在200ml二氯甲烷中的熔液。所有物质溶解后，分批加入32.7g(217mmol，1.2eq)叔丁基二甲基氯化甲硅烷。室温下搅拌过液。过滤混合物，用水和盐水洗涤。分离有机层，MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到53g透明黄色油状物，不必进一步提纯用于下一步。
步骤
在氩气氛和室温下，向95g(376mmol)化合物2在400ml己烷的熔液中滴加26.5g(414mmol，1.1eq)BuLi在166ml己烷中的溶液。室温下搅拌混合物2小时，然后，在水溶中冷却反应混合物并滴加54.6g(452mmol)烯丙基溴。反应物温热至室温过夜。搅拌24小时后。TLC表明60％转化用酸和NH4Cl急冷反应。分出有机层，盐水洗，MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，得到黄色油状物，不必提纯用于下一步。
步骤
向化合物3(110g，376mmol)的2.0升THF溶液中，加128g(489mmol，1.1eq)氯化四丁铵(TBAF)的489ml THF溶液。室温下撑拌，4小时后完成反应。加50ml水急冷反应。分出有机层，盐水洗，MgSO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到橙色油状物。经快速硅胶色谱提纯，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。含所要产物的流分被蒸发，得到24g(以3-甲氧基苯甲醇计36％)黄色油状物。
步骤
在氩气氛下于-78℃，向20.6g(162mmol，1.2eq)草酰氯在250mlCH2Cl2中的溶液中，滴加24.2g(310mmol)DMSO在100ml CHCl2中的溶液。10分钟后，向其中滴加24g(135mmol)化合物4在100mlCHCl2中的液。在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后，加68.3g(675mmol，5.0eq)Et3N。搅拌下温热至室温。用水急冷反应，用饱和NH4Cl和盐水洗。S出有机层，MgSO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到棕色油，快速硅胶橙色谱提纯，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。蒸发会所要化合物的流分，得到20.5g(86％)棕色油。
步骤
按照S.Takaoo等Chemistry Lett，1987，P 20.7方法合成化合物AO在氩气氛下，向温和回流的侧链化合物(A)(1.6g，6.72mmol)的无水THF(10ml)溶液中，加入ExMgBr(2.24ml，6.72mmol，3M溶液).加完后，回流所得溶液20分钟。
在氩气氛下，冷却至0℃并在搅拌下滴加化合物5(10183g，6.72mmol)的THF(10ml，分子筛干燥过的溶液。加完后，反应混合物温热至室温并搅拌2-3小时。将反应混合物冷至0℃，用饱和NH4Cl稀释，浓缩，用乙酸乙酯提取(4×25ml)，MgSO4干燥，真空蒸出溶剂。以快速色谱提纯粗产物(2.65g)，用10-30％乙醚的己烷溶液洗脱，得1.45g(52％)化合物，为无色油。
步骤
向化合物6(1.27g，13.07mmol)的无水CH2Cl2(20ml)溶液中加吡啶鎓氯铬酸盐(PCC)(1.32g，6.12mmol)，在室温下搅拌混合物。PCC慢慢溶解，约5分钟后，溶液颜色变成橙黑色。继续搅拌3小时。用乙醚(100ml)稀释反应混合物，经硅胶塞过滤。用乙醚(3×50ml)洗固体三次。蒸除溶剂后，经快速硅胶色谱提纯物产物(1.3g)，用10％乙醚的己烷溶液洗脱，得到900mg亮黄色油(71％)。
步骤
步骤1：试剂的准备
按照D.S.Mathre等J.Org.Chem.1991，Vol 6，P 751；P.Beak，Org.Synthl.，1997，P.23的方法合成化合物B。在氩气氛下，将化合物
B(1.08g，4.26mmol)溶解于30ml无水甲苯中。滴加三甲基环硼氧烷(C)(0.357g，2.84mmol)并在室温下搅拌所得溶液。3-4小时后，分离出白色固体。搅拌30分钟后，在常压下蒸出甲苯。再加20ml无水甲苯并蒸出。这样的操作再重复两次。在氩气氛下，冷却试剂的甲苯溶液。
步骤11：还原
酮化合物7(0.88g，2.14mmol)在无水THF(20ml)中的溶液以分子筛干燥2小时，然后加到上述试剂溶液中。在氩气氛下，将所得溶液冷至-30℃(CH3CN，CO2)，并在搅拌下滴加硼烷-二甲基硫络合物(1107ml，10.71mmol)。于-30℃下搅拌1小时后，以甲醇(10ml)急冷反应，以乙醚(100ml)稀释，先后以饱和NH4Cl、NaHCO3溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得粗产物(2.3g)。经硅胶快速色谱提纯，以10％乙醚的乙烷溶液洗脱，得到770mg化合物8，为无色油(87％)。
步骤
在室温和氩气氛下，加TEDMSCl(0.337g，2，23mmol)和咪唑(0.335g，4.65mmol)于化合物8(0.770g，1.86mmol)在DMF(20ml)中的溶液中，于室温下搅拌混合物3-4小时。以饱和NH4Cl急冷反应后，以乙醚提取反应混合物(3×50ml)。合并乙醚提取液，MgSO4干燥，真空浓缩。经硅胶柱色谱提纯所得粗油，以5％乙醚的乙烷溶液洗脱，得到860mg化合物9(88％)，为无色油。
步骤
步骤1，络合物的生成
在氩气氛下，将化合物9(0.840g，1.59mmol)溶液于无水CH2Cl2(15ml)中，加CO2(CO)8(0.653g，1.91mmol)并于室温和氩气氛下搅拌。慢慢放出-氧化碳，5分钟后溶液变为暗棕色.于室温下继续搅拌30分钟。
步骤11：Pauson Khand环化
从上述溶液中蒸出CH2Cl2。将该化合物溶于无水CH3CN(50ml)中，在氩气氛下回流所得溶液2小时。蒸出溶剂，将粗产物溶于乙醚，快速通过中性氧化铝短柱，得到850mg浅棕色油(96％)。
步骤
将化合物10(0.850g，1.53mmol)溶于无水乙醇(50ml)。加无水K2CO3(0.020g)和Pd/c(0.550g，10％温度)，在70psi压力下氢化混合物13小时。经硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩。经硅胶色谱提纯粗产物(800mg)，10-30％乙醚的己烷溶液洗脱，得440mg无色油(67％)。
将酮化合物11(0.430g)的95％乙醇溶液冷却至-10℃。加10％NaOH(6ml)和NaBH4(0.080g)，于-10℃下搅拌混合物1小时。然后，再加NaBH4(0.080g)并于-10℃下继续搅拌5小时。以冰醋酸小心地意冷后，减压蒸除溶剂。将所得油溶于乙酸乙酯中，以NaHCO3、盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得430mg无色油(98％)，在TLC有单斑。不必进一步提纯。
步骤
向400mg(0.93mmol)化合物12的甲醇(10ml)溶液中，加P-TsOH(20mg)，在室温下搅拌溶液直至TLC显示反应完成(2小时)。真空除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2中，以饱和NaHCO3洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。经硅胶柱色谱提纯粗产物(30％乙醚的乙烷溶液洗脱)，得250mg化合物13(78％)。
步骤
在氩气氛下，将n-BuLi(1.1ml，1.72mmol)(1.6M己烷)滴加入冷的(-20℃)和搅拌着的二苯腔(0.28g，1.5mmol)的无水THF(8ml)溶液中。将反应混合物温热至室温(20℃)。将二醇化合物13(0.17g，0.49mmol)的无水THF(0.6ml)溶液滴加入反应混合物，加热回流3小时(TLC显示起始物质)，停止加热，再次冷却反应混合物至-20℃并在氩气氛下滴加n-BuLi(1.5ml，2.38mmol)(1.6M己烷)，然后，加二苯膦(0.37g，1.96mmol)。加完后，将反应混合物温热至20℃，热后，回流18小时。TLC显示80-90％转化为化合物14。将反应混合物冷至-5％，然后，滴加含5％浓HCl的NaCl水溶液使反应急冷。用乙酸乙酯(3×20ml)提取反应混合物，以盐水洗合并的有机会，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶柱色谱提纯粗产物(50％EtOAc/己烷洗脱)，得到0.12g产物(75％)(回收22mg原料二醇)。
步骤
在氩气氛下，回流化合物14(0.12g，0.37mmol)、氯乙腈(0.56g，7.4mmol)和K2C03(0.51g，3.7mmol)的无水丙酮(15ml)悬浮液20小时。冷却反应混合物至室温并加硅藻土(0.5g)。过滤混合物，减压蒸除溶剂。经硅胶柱色谱提纯粗产物，1∶1EtOAc/己烷洗脱，得0.12g产物(95％)。
步骤
将KOH水溶液(0.4g，7.12mmol，水1.2ml，35％溶液)滴加入搅拌着的腈化合物
15(0.072g，0.21mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中，回流反应混合物3小时。将反应混合物冷至10℃，加稀的HCl水溶液至pH8，真空除去溶剂。加乙酸乙酯(20ml)和NaCl水溶液(10ml)，加2％HCl将反应混合物酸化至pH2-3。用乙酸乙酯提取反应混合物(2×20ml)。合并乙酸乙酯提取液，再盐水洗，Na2SO4干燥，减压浓缩。经硅胶柱色谱提纯粗产物，用含3％甲醇和0.1％乙酸的二氯甲烷溶液洗脱，得0.076g产物(95％)。
显然，熟悉本技术领域的技术人员可以对本发明的方法和新的中间体作出不同的改进和改变。本发明概括了这样的改进和改变，它们包括在本发明权利要求的范围之内。
以上引用的所有公开文献合并入本文作参考。
Claims (9)
1.一种制备9-脱氧-PGF1型化合物的方法，该方法包括通过钴介导的环化作用将式1的起始化合物环化成为式2的化合物：
其中起始化合物与Co2(CO)8反应，其中n是0、1、2或3；
Y1是反-CH＝CH-，顺-CH＝CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-；
m是1、2或3；
R1是醇保护基；
R7是
(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整数，
(2)由1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是只有当R3和R4是相同的或不同的氢或甲基时，R7是苯氧基或取代的苯氧基，
(3)苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个，
(4)顺-CH＝CH-CH2-CH3
(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或
(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；
其中-C(L1)-R7连在一起是
(1)1-3个C1-C5烷基任意取代的C4-C7环烷基，
(2)2-(2-呋喃基)乙基，
(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或
(4)3-噻吩基氧甲基；
其中M1是α-OH：β-R5或α-R5：β-OH或α-OR1：β-R5或α-R5：β-OR1，其中R5是氢或甲基，和R1是醇保护基团；和
L1是α-R3：β-R4，α-R4：β-R3，或α-R3：β-R4和α-R4：β-R3的混合，其中R3和R4是相同的或不同的氢、甲基或氟，条件当R3和R4的一个是氢或氟时，另一个仅仅是氟。
2.权利要求1的方法，还包括以下步骤：
其中R1是独立选择的醇保护基，m是1、2或3和n是0、1、2或3。
3.权利要求2的方法，包括以下步骤：
4.权利要求3的方法，其中m是1和n是0。
5.一种通式如下的化合物：
其中Y1是反-CH＝CH-，顺-CH＝CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；
n是0，1，2或3；
R7是
(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整数，
(2)由1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是只有当R3和R4是相同的或不同的氢或甲基时，R7是苯氧基或取代的苯氧基，
(3)苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个，
(4)顺-CH＝CH-CH2-CH3
(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或
(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；
其中-C(L1)-R7连在一起是
(1)1-3个C1-C3烷基任意取代的C4-C7环烷基，
(2)2-(2-呋喃基)乙基，
(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或
(4)3-噻吩基氧甲基；
M1是α-OH：β-R5或α-R5：β-OH，其中R5是氢或甲基；
L1是α-R3：β-R4，α-R4：β-R3，或α-R3：β-R4和α-R4：β-R3的混合，其中R3和R4是相同的或不同的氢、甲基或氟，条件是当R3和R4的一个是氢或氟时，另一个仅仅是氟。
6.一种通式如下的化合物：
其中Y1是反-CH＝CH-，顺-CH＝CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；
n是0，1，2或3；
R7是
(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整数，
(2)由1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是只有当R3和R4是相同的或不同的氢或甲基时，R7是苯氧基或取代的苯氧基，
(3)苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个，
(4)顺-CH＝CH-CH2-CH3
(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或
(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；
其中-C(L1)-R7连在一起是
(1)1-3个C1-C3烷基任意取代的C4-C7环烷基，
(2)2-(2-呋喃基)乙基，
(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或
(4)3-噻吩基氧甲基；
M1是α-OH：β-R5或α-R5：β-OH，其中R5是氢或甲基；
L1是α-R3：β-R4，α-R4：β-R3，或α-R3：β-R4和α-R4：β-R3的混合，其中R3和R4是相同的或不同的氢、甲基或氟，条件是当R3和R4的一个是氢或氟时，另一个仅仅是氟。
7.一种通式如下的化合物：
其中Y1是反-CH＝CH-，顺-CH＝CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；
n是0，1，2或3；
R7是
(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整数，
(2)由1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是只有当R3和R4是相同的或不同的氢或甲基时，R7是苯氧基或取代的苯氧基，
(3)苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个，
(4)顺-CH＝CH-CH2-CH3
(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或
(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；
其中-C(L1)-R7连在一起是
(1)1-3个C1-C3烷基任意取代的C4-C7环烷基，
(2)2-(2-呋喃基)乙基，
(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或
(4)3-噻吩基氧甲基；
M1是α-OH：β-R5或α-R5：β-OH，其中R5是氢或甲基；
L1是α-R3：β-R4，α-R4：β-R3，或α-R3：β-R4和α-R4：β-R3的混合，其中R3和R4是相同的或不同的氢、甲基或氟，条件是当R3和R4的一个是氢或氟时，另一个仅仅是氟。
8.一种通式如下的化合物：
其中R1是醇保护基；
n是0，1，2或3；
其中Y1是反-CH＝CH-，顺-CH＝CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；
R7是
(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整数，
(2)由1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是只有当R3和R4是相同的或不同的氢或甲基时，R7是苯氧基或取代的苯氧基，
(3)苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个，
(4)顺-CH＝CH-CH2-CH3
(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或
(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；
其中-C(L1)-R7连在一起是
(1)1-3个C1-C3烷基任意取代的C4-C7环烷基，
(2)2-(2-呋喃基)乙基，
(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或
(4)3-噻吩基氧甲基；
M1是α-OH：β-R5或α-R5：β-OH，其中R5是氢或甲基；
L1是α-R3：β-R4，α-R4：β-R3，或α-R3：β-R4和α-R4：β-R3的混合，其中R3和R4是相同的或不同的氢、甲基或氟，条件是当R3和R4的一个是氢或氟时，另一个仅仅是氟。
9.一种通式如下的化合物：
其中R1是醇保护基；
n是0，1，2或3；
其中Y1是反-CH＝CH-，顺-CH＝CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；
R7是
(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整数，
(2)由1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是只有当R3和R4是相同的或不同的氢或甲基时，R7是苯氧基或取代的苯氧基，
(3)苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有1、2或3个氯、氟、三氟甲基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个，
(4)顺-CH＝CH-CH2-CH3
(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或
(6)-(CH2)3-CH＝C(CH3)2；
其中-C(L1)-R7连在一起是
(1)1-3个C1-C3烷基任意取代的C4-C7环烷基，
(2)2-(2-呋喃基)乙基，
(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或
(4)3-噻吩基氧甲基；
M1是α-OH：β-R5或α-R5：β-OH，其中R5是氢或甲基；
L1是α-R3：β-R4，α-R4：β-R3，或α-R3：β-R4和α-R4：β-R3的混合，其中R3和R4是相同的或不同的氢、甲基或氟，条件是当R3和R4中一个是氢或氟时，另一个仅仅是氟。
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