ES2198760T3 - Procedimiento para la sintesis estereoselectiva de derivados de prostaciclina. - Google Patents

Procedimiento para la sintesis estereoselectiva de derivados de prostaciclina.

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ES2198760T3
ES2198760T3 ES98953972T ES98953972T ES2198760T3 ES 2198760 T3 ES2198760 T3 ES 2198760T3 ES 98953972 T ES98953972 T ES 98953972T ES 98953972 T ES98953972 T ES 98953972T ES 2198760 T3 ES2198760 T3 ES 2198760T3
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Robert M. Moriarty
Raju Penmasta
Liang Guo
Munagala S. Rao
James P. Staszewski
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United Therapeutics Corp
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Abstract

Un método estereoselectivo para hacer un compuesto del tipo 9-desoxi-PGF1, que comprende la siguiente reacción: en donde R1 es un grupo protector de alcohol; en donde n es 0, 1, 2 o 3; en donde Y1 es trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH2(CH2)m-, o -CC- ; m es 1, 2 o 3; en donde R7 es (1) -CpH2p-CH3, en donde p es un número entero de uno a 5, inclusive, (2) fenoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometi- lo, alquilo (C1-C3), o alcoxi (C1-C3), con la condición de que no más de dos sustituyen- tes son otros que alquilo, con la condición de que R7 es fenoxi o fenoxi sustituido, sólo cuando R3 y R4 son hidrógeno o metilo, siendo iguales o diferentes, (3) fenilo, bencilo, feniletilo, o fenilpropilo opcionalmente sustituidos en el anillo aromático con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C3), o alcoxi (C1-C3), con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo, (4) cis-CH=CH-CH2-CH3, (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, o (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2

Description

Procedimiento para la síntesis estereoselectiva de derivados de prostaciclina.
La presente aplicación se refiere a un procedimiento para producir derivados de prostaciclina y nuevos compuestos intermedios útiles en el procedimiento.
Fundamentos
Los derivados de prostaciclina son compuestos farmacéuticos útiles que poseen actividades tales como inhibición de agregación de plaquetas, reducción de secreción gástrica, inhibición de lesión y broncodilatación.
Por conveniencia, los nuevos derivados de prostaciclina se referirán mediante el vanal sistema de nomenclatura reconocido por la técnica descrito por N. A. Nelson, J. Med. Chem. 17:911 (1974) para prostaglandinas. En consecuencia, todos los nuevos derivados de prostaciclina aquí se nombrarán como compuestos tipo 9-desoxi-PGF_{1}.
La patente EE.UU. núm. 4.306.075 describe métodos para hacer derivados de prostaciclina. Sin embargo, estos y otros procedimientos conocidos implican un gran número de etapas. Es un objeto del presente invento proporcionar un método mejorado de preparación de derivados de prostaciclina implicando menos etapas.
Descripción detallada
En una realización, el presente invento se refiere a un método estereoselectivo mejorado para hacer compuestos tipo 9-desoxi-PGF_{1} que comprende la siguiente reacción:
1
en donde n es 0, 1, 2 ó 3;
en donde Y_{1} es trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH_{2}(CH_{2})_{m}-, o -C\equivC-; m es 1, 2 ó 3;
en donde R_{1} es un grupo protector de alcohol;
en donde R_{7} es
(1)-C_{p}H_{2p}-CH_{3}, en donde p es un número entero de uno a 5, inclusive,
(2) fenoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi 
\hbox{(C _{1} -C _{3} ),}
con la condición de que no más de dos sustituyentes son diferentes que alquilo, con la condición de que R_{7} es fenoxi o fenoxi sustituido, sólo cuando R_{3} y R_{4} son hidrógeno o metilo, siendo iguales o diferentes,
(3) fenilo, bencilo, feniletilo, o fenilpropilo opcionalmente sustituidos en el anillo aromático con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que no más de dos sustituyentes son diferentes que alquilo,
(4) cis-CH=CH-CH_{2}-CH_{3},
(5) -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-CH_{3}, o
(6) -(CH_{2})_{3}-CH=C(CH_{3})_{2};
en donde -C(L_{1})-R_{7} tomado junto es
(1) cicloalquilo (C_{4}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno a 3 alquilo (C_{1}-C_{3});
(2) 2-(2-furil)etilo,
(3) 2-(3-tienil)etoxi, o
(4) 3-tieniloximetilo;
en donde M_{1}es \alpha-OH:\beta-R_{5} o \alpha-R_{5}:\beta-OH, en donde R_{5} es hidrógeno o metilo;
en donde L_{1} es \alpha-R_{3}:\beta-R_{4}, \alpha-R_{4}:\beta-R_{3}, o una mezcla de \alpha-R_{3}:\beta-R_{4} y \alpha-R_{4}:\beta-R_{3},
en donde R_{3} y R_{4} son hidrógeno, metilo o flúor, siendo iguales o diferentes, con la condición de que uno de R_{3} y R_{4} es flúor sólo cuando el otro es hidrógeno o flúor.
El presente invento también se refiere a un método de hacer los siguientes compuestos utilizando la precedente reacción:
(Reacción pasa a página siguiente)
2
3
en donde R_{1} es en cada caso un grupo protector de alcohol seleccionado independientemente. Los grupos protectores de alcohol preferidos son butil-dimetil-sililo terciario (TBDMS) y tetra-hidro-piranilo (THP).
El presente invento también se refiere a los siguientes nuevos compuestos intermedios:
4
5
6
en donde Y_{1}, M_{1}, L_{1}, R1 y R_{7} son como se definen anteriormente.
El presente invento se ilustra además, aunque de ningún modo se limita, mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 9-desoxi-2'-9\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-inter-fenilen) -13,14-dihidro-PGF_{1}.
7
Procedimiento
A una disolución de imidazol (29,6 g, 434 mmoles, 2,8 eq.) en 1,0 L de cloruro de metileno, se añadieron 25 g (181 mmoles) de alcohol de 3-metoxibencilo en 200 ml de cloruro de metileno. Después de disolverse todo el material, se añadieron 32,7 g (217 mmoles, 1,2 eq.) de cloruro de t-butildimetilsililo en partes. La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó para proporcionar 53 g de un aceite amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
8
Procedimiento
A una disolución de 95 g (376 mmoles) de 2 disuelto en 400 ml de hexano bajo Ar a temperatura ambiente, se añadieron en gotas 26,5 g (414 mmoles, 1,1 eq.) de BuLi en 166 ml de hexano. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego la reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadieron en gotas 54,6 g (452 mmoles) de bromuro de alilo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. Después de agitar durante 24 horas, el TLC indicó 60% de conversión, y la reacción se acabó con NH_{4}Cl saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró. La evaporación del disolvente rindió un aceite amarillo que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
9
Procedimiento
A una disolución 3 (110 g, 376 mmoles) en 2,0 L de THF, se añadieron 128 g (489 mmoles, 1,1 eq.) de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en 489 ml de THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se completó después de 4 horas. La reacción se acabó añadiendo 500 ml de agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y la evaporación del disolvente produjo un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía de columna de destello, en gel de sílice usando acetato de etilo al 10-30% en hexanos como el eluente. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron para proporcionar 24 g (36% de alcohol de 3-metoxibencilo) de un aceite amarillo.
10
Procedimiento
A una disolución de 20,6 g (162 mmoles, 1,2 eq.) de cloruro de oxalilo en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo Ar a -78ºC, se añadieron en gotas 24,2 g (310 mmoles) de DMSO en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 10 minutos, se añadieron en gotas 24 g (135 mmoles) de 4 en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y luego se añadieron 68,3 g (675 mmoles, 5,0 eq.) de Et_{3}N. La agitación continuó mientras la reacción se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se acabó con H_{2}O, se lavó con disolución saturada de NH_{4}Cl y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y la evaporación del disolvente produjo un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía de columna de destello, en gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexanos como el eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron para proporcionar 20,5 g (86%) de un aceite marrón.
11
Procedimiento
El compuesto A puede sintetizarse según S. Takano et al., Chemistry Lett., 1987, p. 2017. A una disolución de cadena lateral (A) (1,6 g, 6,72 mmoles) en THF seco (10 ml) que se calentó a un reflujo suave bajo argón, se añadió EtMgBr (2,24 ml, 6,72 mmoles, disolución 3 M). Después de que se completó la adición, la disolución resultante se puso a reflujo durante 20 minutos.
Se enfrió a 0ºC (bajo argón) y se añadió en gotas una disolución de 5 (1,183 g, 6,72 mmoles) en THF (10 ml, secado sobre cribas moleculares) con agitación. Después de la adición completa, se dejó calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2-3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se diluyó con disolución saturada de NH_{4}Cl, se concentró, se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se destiló al vacío. El producto en bruto (2,65 g) se purificó mediante cromatografía de destello usando éter al 10-30% en hexano en gel de sílice para obtener un aceite incoloro 1,45 g (52%) de 6.
12
Procedimiento
A una disolución de alcohol 6 (1,27 g, 13,07 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml), se añadió clorocromato de piridinio (PCC) (1,32 g, 6,12 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El PCC se disolvió lentamente y el color de la disolución se volvió naranja-negro después de aproximadamente 5 minutos. La agitación se continuó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter (100 ml) y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El sólido se lavó 3 veces con éter (3 x 50 ml). Después de separarse el disolvente, el producto en bruto (1,3 g) se purificó mediante cromatografía de destello usando éter al 10% en hexano en gel de sílice para dar 900 mg de aceite amarillo claro (71%).
13
14
Procedimiento
Etapa I Preparación de reactivo
El compuesto B puede sintetizarse según D.S. Mathre et al., J. Org. Chem., 1991, Vol. 56, p. 751; P. Beak, Org. Synth., 1997, p. 23. El compuesto B (1,08 g, 4,26 mmoles) se disolvió en 30 ml de tolueno anhidro bajo argón. Se añadió en gotas trimetilboroxina (C) (0,357 g, 2,84 mmoles), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente. Se separó un sólido blanco después de 3-4 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, el tolueno se destiló a presión atmosférica. Se añadieron de nuevo 20 ml de tolueno seco y se destiló. Esta destilación se repitió 2 veces más. La disolución de reactivo en tolueno se dejó enfriar bajo argón.
Etapa II Reducción
Una disolución de cetona 7 (0,88 g, 2,14 mmoles) en THF seco (20 ml) se secó sobre cribas moleculares durante 2 horas y se añadió a la disolución de reactivo anterior. La disolución resultante se enfrió a -30ºC (CH_{3}CN, CO_{2}) bajo argón y se añadió en gotas complejo de borano-metilsulfuro (1,07 ml, 10,71 mmoles) con agitación. Después de agitar a -30ºC durante 1 hora, la reacción se acabó con metanol (10 ml), se diluyó con éter (100 ml), se lavó sucesivamente con NH_{4}Cl saturado, disolución de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para rendir un producto en bruto (2,3 g). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de destello usando éter al 10% en hexano en gel de sílice para dar 770 mg de 8 como un aceite incoloro (87%).
15
Procedimiento
Se añadieron TBDMSCI (0,337 g, 2,23 mmoles) e imidazol (0,335 g, 4,65 mmoles) a la disolución de 8 (0,770 g, 1,86 mmoles) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente bajo argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 horas. Después de que la reacción se acabó con NH_{4}Cl saturado, la mezcla de reacción se extrajo con éter (3 x 50 ml). Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El aceite en bruto se purificó mediante cromatografía usando éter al 5% en hexano en gel de sílice para rendir 860 mg de 9 como un aceite incoloro (88%).
16
Procedimiento
Etapa I Formación del complejo
El compuesto 9 (0,849 g, 1,59 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) bajo argón, y se le añadió 
\hbox{Co _{2} (CO) _{8} }
(0,653 g, 1,91 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente bajo argón. Se desprendió monóxido de carbono lentamente, y la disolución se volvió marrón oscura después de 5 minutos. Se continuó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Etapa II Ciclación de Pauson Khand
Se destiló CH_{2}Cl_{2} a partir de la disolución anterior. El complejo se disolvió en CH_{3}CN seco (50 ml), y la disolución se puso a reflujo bajo argón durante 2 horas. Este disolvente se destiló, la masa en bruto se disolvió en éter y se pasó rápidamente a través de una columna corta de alúmina neutra para rendir 850 mg de aceite marrón claro (96%).
17
18
Procedimiento
El compuesto 10 (0,85 g, 1,53 mmoles) se disolvió en etanol absoluto (50 ml). Se añadieron K_{2}CO_{3} anhidro 
\hbox{(0,020 g)}
y Pd/C (0,550 g, 10%, húmedo) y la mezcla se hidrogenó a 1,406 kg/cm^{2} de presión durante 13 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El producto en bruto (800 mg) se purificó mediante cromatografía usando éter al 10-30% en hexano en gel de sílice para rendir 440 mg de aceite incoloro (67%).
19
Procedimiento
Una disolución de cetona 11 (0,430 g) en etanol al 95% se enfrió a -10ºC. Se añadieron NaOH al 10% (6 ml) y NaBH_{4} (0,080 g) y la mezcla se agitó a -10ºC durante 1 hora. Luego se añadió un equivalente más de NaBH_{4 (0,080 g)} y se continuó la agitación durante otras 5 horas a -10ºC. Después de acabar cuidadosamente con ácido acético glacial, el disolvente se separó a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} acuoso, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para obtener 430 mg de aceite incoloro (98%) que tenía una sola mancha en TLC. No se necesitó purificación adicional.
20
Procedimiento
A 400 mg (0,93 mmoles) de compuesto 12 disuelto en metanol (10 ml), se añadió p-TsOH (20 mg), y la disolución se agitó a temperatura ambiente hasta que el TLC mostró la terminación de la reacción (2 horas). El disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (éter al 30% en hexanos como eluente) para dar 250 mg de 13 (78%).
21
Procedimiento
Se añadió en gotas n-BuLi (1,1 ml, 1,72 mmoles) (1,6 M en hexanos) a una disolución fría (-20ºC) y agitada de difenilfosfina (0,28 g, 1,5 mmoles) en THF anhidro (8 ml) bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente (20ºC). Se añadió en gotas una disolución de diol (13) (0,17 g, 0,49 mmoles) en THF seco (0,6 ml) a la mezcla de disolución y la disolución completa se calentó a reflujo durante 3 horas (TLC muestra el material inicial), el calentamiento se paró y la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -20ºC y se añadió difenilfosfina (0,37 g, 1,96 mmoles) seguido de adición en gotas de n-BuLi (1,5 ml, 2,38 mmoles) (1,6 M en hexanos) bajo argón. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se calentó a 20ºC y luego se puso a reflujo durante 18 horas. El TLC muestra 80-90% de conversión (14). La mezcla de reacción se enfrió a -5ºC y luego se añadió en gotas una disolución acuosa de NaCl que contiene HCl concentrado al 5% para acabar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo 3 x 20 ml y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/hexano al 50%, como eluente) para dar 0,12 g de producto (75%) (se recuperaron 22 mg de diol inicial).
22
Procedimiento
Una suspensión de compuesto (14) (0,12 g, 0,37 mmoles), cloroacetonitrilo (0,56 g, 7,4 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,51 g, 3,7 mmoles) en acetona seca (15 ml), se puso a reflujo bajo Ar durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió celite (0,5 g). Después de que la mezcla se filtrara, el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando EtOAc/hexanos 1:1 como eluente para rendir 0,12 g de producto (95%).
23
Procedimiento
Se añadió en gotas KOH acuoso (0,4 g, 7,12 mmoles, 1,2 ml de agua, disolución al 35%) a una disolución agitada de compuesto nitrilo (15) (0,072 g, 0,21 mmoles) en metanol (4 ml) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC, se añadió HCl acuoso diluido a pH 8 y el disolvente se separó al vacío. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y disolución acuosa de NaCl (10 ml), y el pH de la mezcla de reacción se aciduló a entre 2 y 3 mediante adición de HCl al 2%. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando una disolución de diclorometano que contiene metanol al 3% y ácido acético al 0,1% como eluente para rendir 0,076 g de producto (95%).
Será evidente para los expertos en la técnica que pueden hacerse diversas modificaciones y variaciones a los procedimientos y nuevos intermedios de este invento. Así, se intenta que el presente invento cubra dichas modificaciones y variaciones, con tal de que estén dentro del alcance de las reivindicaciones añadidas y sus equivalentes.
La descripción de todas las publicaciones citadas anteriormente están incorporadas aquí expresamente en referencia en sus totalidades en la misma extensión que si cada una se incorporase individualmente en referencia.

Claims (9)

1. Un método estereoselectivo para hacer un compuesto del tipo 9-desoxi -PGF_{1}, que comprende la siguiente reacción:
24
en donde R_{1} es un grupo protector de alcohol;
en donde n es 0, 1, 2 ó 3;
en donde Y_{1} es trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH_{2}(CH_{2})_{m}-, o -C\equivC-; m es 1, 2 ó 3;
en donde R_{7} es
(1) -C_{p}H_{2p}-CH_{3}, en donde p es un número entero de uno a 5, inclusive,
(2) fenoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi 
\hbox{(C _{1} -
C _{3} ),}
con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo, con la condición de que R_{7} es fenoxi o fenoxi sustituido, sólo cuando R_{3} y R_{4} son hidrógeno o metilo, siendo iguales o diferentes,
(3) fenilo, bencilo, feniletilo, o fenilpropilo opcionalmente sustituidos en el anillo aromático con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo,
(4) cis-CH=CH-CH_{2}-CH_{3},
(5) -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-CH_{3}, o
(6) -(CH_{2})_{3}-CH=C(CH_{3})_{2};
en donde -C(L_{1})-R_{7} tomado junto es
(1) cicloalquilo (C_{4}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno a 3 alquilo (C_{1}-C_{5});
(2) 2-(2-furil)etilo,
(3) 2-(3-tienil)etoxi, o
(4) 3-tieniloximetilo;
en donde M_{1} es \alpha-OH:\beta-R_{5} o \alpha-R_{5}:\beta-OH,
en donde R_{5} es hidrógeno o metilo;
en donde L_{1} es \alpha-R_{3}:\beta-R_{4}, \alpha-R_{4}:\beta-R_{3}, o una mezcla de \alpha-R_{3}:\beta-R_{4} y \alpha-R_{4}:\beta-R_{3},
en donde R_{3} y R_{4} son hidrógeno, metilo, o flúor, siendo iguales o diferentes, con la condición de que uno de R_{3} y R_{4} es flúor sólo cuando el otro es hidrógeno o flúor.
2. El método según la reivindicación 1, que comprende además las siguientes etapas:
25
en donde R_{1} es un grupo protector de alcohol seleccionado independientemente, m es 1, 2, ó 3 y n es 0, 1, 2, ó 3.
3. El método según la reivindicación 2, que comprende las siguientes etapas:
(Etapas pasan a página siguiente)
26
27
en donde R_{1}, m y n son iguales que los definidos en la reivindicación 2.
4. El método según la reivindicación 3, en donde m es 1 y n es 0.
5. Un compuesto de la fórmula:
28
en donde Y_{1} es trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH_{2}(CH_{2})_{m}-, o -C\equivC-; m es 1, 2, ó 3; en donde n es 0, 1, 2, ó 3;
en donde R_{7} es
(1) -C_{p}H_{2p}-CH_{3}, en donde p es un número entero de uno a 5, inclusive,
(2) fenoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi 
\hbox{(C _{1} -
C _{3} ),}
con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo, con la condición de que R_{7} es fenoxi o fenoxi sustituido, sólo cuando R_{3} y R_{4} son hidrógeno o metilo, siendo iguales o diferentes,
(3) fenilo, bencilo, feniletilo, o fenilpropilo opcionalmente sustituidos en el anillo aromático con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo,
(4) cis-CH=CH-CH_{2}-CH_{3},
(5) -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-CH_{3}, o
(6) -(CH_{2})_{3}-CH=C(CH_{3})_{2};
en donde -C(L_{1})-R_{7} tomado junto es
(1) cicloalquilo (C_{4}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno a 3 alquilo (C_{1}-C_{5});
(2) 2-(2-furil)etilo,
(3) 2-(3-tienil)etoxi, o
(4) 3-tieniloximetilo;
en donde M_{1} es \alpha-OH:\beta-R_{5} o \alpha-R_{5}:\beta-OH,
en donde R_{5} es hidrógeno o metilo;
en donde L_{1} es \alpha-R_{3}:\beta-R_{4}, \alpha-_{4}:\beta-R_{3}, o una mezcla de \alpha-R_{3}:\beta-R_{4} y \alpha-R_{4}:\beta-R_{3},
en donde R_{3} y R_{4} son hidrógeno, metilo, o flúor, siendo iguales o diferentes, con la condición de que uno de R_{3} y R_{4} es flúor sólo cuando el otro es hidrógeno o flúor.
6. Un compuesto de la fórmula:
29
en donde Y_{1} es trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH_{2}(CH_{2})_{m}-, o -C\equivC-; m es 1, 2, ó 3; en donde n es 0, 1, 2, ó 3;
en donde R_{7} es
(1) -C_{p}H_{2p}-CH_{3}, en donde p es un número entero de uno a 5, inclusive,
(2) fenoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi 
\hbox{(C _{1} -
C _{3} ),}
con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo, con la condición de que R_{7} es fenoxi o fenoxi sustituido, sólo cuando R_{3} y R_{4} son hidrógeno o metilo, siendo iguales o diferentes,
(3) fenilo, bencilo, fenieltilo, o fenilpropilo opcionalmente sustituidos en el anillo aromático con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo,
(4) cis-CH=CH-CH_{2}-CH_{3},
(5) -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-CH_{3}, o
(6) -(CH_{2})_{3}-CH=C(CH_{3})_{2};
en donde -C(L_{1})-R_{7} tomado junto es
(1) cicloalquilo (C_{4}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno o 3 alquilo (C_{1}-C_{5});
(2) 2-(2-furil)etilo,
(3) 2-(3-tienil)etoxi, o
(4) 3-tieniloximetilo;
en donde M_{1} es \alpha-OH:\beta-R_{5} o \alpha-R_{5}:\beta-OH,
en donde R_{5} es hidrógeno o metilo;
en donde L_{1} es \alpha-R_{3}:\beta-R_{4}, \alpha-_{4}:\beta-R_{3}, o una mezcla de \alpha-R_{3}:\beta-R_{4} y \alpha-R_{4}:\beta-R_{3},
en donde R_{3} y R_{4} son hidrógeno, metilo, o flúor, siendo iguales o diferentes, con la condición de que uno de R_{3} y R_{4} es flúor sólo cuando el otro es hidrógeno o flúor.
7. Un compuesto de la fórmula
30
en donde Y_{1} es trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH_{2}(CH_{2})_{m}-, o -C\equivC-; m es 1, 2, ó 3; en donde n es 0, 1, 2, ó 3;
en donde R_{7} es
(1) -C_{p}H_{2p}-CH_{3}, en donde p es un número entero de uno a 5, inclusive,
(2) fenoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi 
\hbox{(C _{1} -
C _{3} ),}
con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo, con la condición de que R_{7} es fenoxi o fenoxi sustituido, sólo cuando R_{3} y R_{4} son hidrógeno o metilo, siendo iguales o diferentes,
(3) fenilo, bencilo, feniletilo, o fenilpropilo opcionalmente sustituidos en el anillo aromático con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo,
(4) cis-CH=CH-CH_{2}-CH_{3},
(5) -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-CH_{3}, o
(6) -(CH_{2})_{3}-CH=C(CH_{3})_{2};
en donde -C(L_{1})-R_{7} tomado junto es
(1) cicloalquilo (C_{4}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno a 3 alquilo (C_{1}-C_{5});
(2) 2-(2-furil)etilo,
(3) 2-(3-tienil)etoxi, o
(4) 3-tieniloximetilo;
en donde M_{1} es \alpha-OH:\beta-R_{5} o \alpha-R_{5}:\beta- OH,
en donde R_{5} es hidrógeno o metilo;
en donde L_{1} es \alpha-R_{3}:\beta-R_{4}, \alpha-_{4}:\beta-R_{3}, o una mezcla de \alpha-R_{3}:\beta-R_{4} y \alpha-R_{4}:\beta-R_{3},
en donde R_{3} y R_{4} son hidrógeno, metilo, o flúor, siendo iguales o diferentes, con la condición de que uno de R_{3} y R_{4} es flúor sólo cuando el otro es hidrógeno o flúor.
8. Un compuesto de la fórmula
31
en donde R_{1} es un grupo protector de alcohol;
en donde n es 0, 1, 2, ó 3;
en donde Y_{1} es trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH_{2}(CH_{2})_{m}-, o -C\equivC-; m es 1, 2, ó 3;
en donde R_{7} es
(1) C_{p}H_{2p}-CH_{3}, en donde p es un número entero de uno a 5, inclusive,
(2) fenoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi 
\hbox{(C _{1} -C _{3} ),}
con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo, con la condición de que R_{7} es fenoxi o fenoxi sustituido, sólo cuando R_{3} y R_{4} son hidrógeno o metilo, siendo iguales o diferentes,
(3) fenilo, bencilo, feniletilo, o fenilpropilo opcionalmente sustituidos en el anillo aromático con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo,
(4) cis-CH=CH-CH_{2}-CH_{3},
(5) -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-CH_{3}, o
(6) -(CH_{2})_{3}-CH=C(CH_{3})_{2};
en donde -C(L_{1})-R_{7} tomado junto es
(1) cicloalquilo (C_{4}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno a 3 alquilo (C_{1}-C_{5});
(2) 2-(2-furil)etilo,
(3) 2-(3-tienil)etoxi, o
(4) 3-tieniloximetilo;
en donde M_{1} es \alpha-OH:\beta-R_{5} o \alpha-R_{5}:\beta-OH,
en donde R_{5} es hidrógeno o metilo;
en donde L_{1} es \alpha-R_{3}:\beta-R_{4}, \alpha-_{4}:\beta-R_{3}, o una mezcla de \alpha-R_{3}:\beta-R_{4} y \alpha-R_{4}:\beta-R_{3},
en donde R_{3} y R_{4} son hidrógeno, metilo, o flúor, siendo iguales o diferentes, con la condición de que uno de R_{3} y R_{4} es flúor sólo cuando el otro es hidrógeno o flúor.
9. Un compuesto de la fórmula
32
en donde R_{1} es un grupo protector de alcohol;
en donde n es 0, 1, 2, ó 3;
en donde Y_{1} es trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH_{2}(CH_{2})_{m}-, o -C\equivC-; m es 1, 2, ó 3;
en donde R_{7} es
(1) -C_{p}H_{2p}-CH_{3}, en donde p es un número entero de uno a 5, inclusive,
(2) fenoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi 
\hbox{(C _{1} -
C _{3} ),}
con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo, con la condición de que R_{7} es fenoxi o fenoxi sustituido, sólo cuando R_{3} y R_{4} son hidrógeno o metilo, siendo iguales o diferentes,
(3) fenilo, bencilo, feniletilo, o fenilpropilo opcionalmente sustituidos en el anillo aromático con uno, dos o tres cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), o alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que no más de dos sustituyentes son otros que alquilo,
(4) cis-CH=CH-CH_{2}-CH_{3},
(5) -(CH_{2})_{2}-CH(OH)-CH_{3}, o
(6) -(CH_{2})_{3}-CH=C(CH_{3})_{2};
en donde -C(L_{1})-R_{7} tomado junto es
(1) cicloalquilo (C_{4}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno a 3 alquilo (C_{1}-C_{5});
(2) 2-(2-furil)etilo,
(3) 2-(3-tienil)etoxi, o
(4) 3-tieniloximetilo;
en donde M_{1} es \alpha-OH:\beta-R_{5} o \alpha-R_{5}:\beta-OH,
en donde R_{5} es hidrógeno o metilo;
en donde L_{1} es \alpha-R_{3}:\beta-R_{4}, \alpha-R_{4}:\beta-R_{3},
o una mezcla de \alpha-R_{3}:\beta-R_{4} y \alpha-R_{4}:\beta-R_{3},
en donde R_{3} y R_{4} son hidrógeno, metilo, o flúor, siendo iguales o diferentes, con la condición de que uno de R_{3} y R_{4} es flúor sólo cuando el otro es hidrógeno o flúor.
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