LU83992A1 - Neue fluorprostacycline - Google Patents
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Description
i i à F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz RAN 4303/11 5
A
10 Neue Fluorprostacycline 15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Fluorprosta cycline, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte dafür und pharmazeutische Präparate die diese Fluorprostacycline enthalten.
20 Die neuen erfindungsgemässen Fluorprostacycline haßen die allgemeinen Formel
A
/ (ch2) 2C00r
(5 F
25 Ξ Ξ CT f - , , = ^CH=CH-C-C- (CH„)_CH0 -1 =i 233 30 R HÖ R21 worin eine der durch gestrichelte Linien angegebene
Doppelbindungen in 4,5 oder 5,6-Stellung anwesend ist; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl ; R Methyl, 2 35 Wasserstoff oder Hydroxy; R Wasserstoff, Methyl oder 21
Fluor; und R Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl Grn/ 8.2.82 * il, * - 2 - 2 oder Methyl ist; wobei R Wasserstoff oder Methyl ist, 21 wenn R Trifluormethyl ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch an-5 wendbare Salze, optische Antipoden und Racemate der Verbindungen der Formel I.
=> Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung be
trifft die Verbindungen der Formel v =10 O
II
^CH-CH2-CH2-CH2-C-OR
15 ~r——^ r21 I-A
L CH=CH-CH-C-CH2-CH2-CH2-CH3 OH £ 12 21 20 worin R, R , R und R die obige Bedeutung haben.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
O
25 ||
Hn^^-CH^H-CH^CH^C-OR
(5 I-B
Ξ_Ξ D 2i - · · I 1 i 30 L >^CHnCH-CH-C-CH2-CH2-CH2-CH3 ' ' ' OH k2 12 21 worin R, R , R und R die obige Bedeutung haben.
35 Der hier verwendete Ausdruck "nieder-Alkvl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen wie Methyl und Aethyl. Der Ausdruck "nieder-Alkan-carbonsäuren" umfasst Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen
.* IW
- 3 - wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck "Halogen" oder"Halo" umfasst, sofern nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Alkalimetall" umfasst alle Alkalimetalle wie Lithium, Natrium und Kalium.
5
Erfindungsgemäss können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Form / von Racematen hergestellt werden. Diese Racemate können an geeigneter Stelle im Herstellungsverfahren in an sich 10 bekannter Weise gespalten werden, worauf die nachfolgenden Produkte als optisch reine Enantiomere erhalten werden können. Andererseits können optisch aktive Enantiomere oder Racemate der Formel I in Abhängigkeit von der optischen Form der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung der Ί5 Formel II erhalten werden.
In den hier angegebenen Strukturformeln bedeutet eine keilförmige Linie einen Substituenten in ß-Stellung (oberhalb der Molekülebene), eine unterbrochene Linie einen 20 Substituenten in α-Stellung (unterhalb der Molekülebene) und eine gewellte Linie einen Substituenten der entweder a- oder ß-Stellung hat oder Gemisch dieser Isomeren. Von den Strukturformeln ist jeweils nur eine Form dargestellt, sie ist jedoch so aufzufassen, dass sie auch andere 25 Formen einschliesslich der Enantiomeren udn Racemate umfassen soll.
Die hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezeichnet einkernige aromatische Kohlenwasserstoffreste wie Phenyl, 30 und Tolyl, die unsubstituiert sein können oder in einer oder mehreren Stellungen durch nieder-Alkylendioxy, Nitro, Halo, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein können; sowie mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl,
Anthryl, Phenanthryl, Azulyl die ebenfalls unsubstituiert 35 oder durch eine der vorgenannten Gruppen substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind substituierte und unsubstituierte einkernige Arylgruppen, insbesondere Phenyl.
-* s - 4 -
Der Ausdruck "eine durch Säure-katalysierte Spaltung entfernbare Aetherschutzgruppe" bezeichnet jeden Aether, der durch Säure-katalysierte Spaltung eine Hydroxygruppe liefert. Eine geeignete Aetherschutzgruppe ist beispiels-5 weise der Tetrahydropyranyläther oder der 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-pyranyl-äther.
- / Andere Schutzgruppen sind Arylmethyläther wie Benzyl,
Benzhydryl oder Trityläther; oder a-nieder-Alkoxy-nieder-10 alkyl-äther, beispielsweise Methoxymethyl; oder allylische Aether oder tri(nieder-Alkyl)silyl-äther wie Trimethyl-silyläther oder di-Methyl-tert-butylsilyläther. Bevorzugt sind t-Butyl, Tetrahydropyranyl und tri(nieder-Alkyl)-silyläther, insbesondere Dimethyl-t-butyläther. Die Ί5 Säure-katalysierte Spaltung wird durch Behandlung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure ausgeführt. Bevorzugte anorganische Säuren sind Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren. Bevorzugte organischen Säuren sind nieder-Alkancarbonsäuren wie Essig-20 säure, sowie p-Toluolsulfonsäure. Die Säure-katalysierte Spaltung kann in einem wässrigen Medium oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn eine organische Säure verwendet wird, kann diese als Lösungsmittel dienen. Im Falle einer t^Butylgruppe verwendet man 25 im allgemeinen die Säure, die das Lösungsmittel bildet.
Im Fall von Tetrahydropyranyläthern wie die Spaltung im allgemeinen in einem wässrigen Medium ausgeführt. Dabei sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt 30 werden.
Von den Verbindungend er Formel Isind diejenigen bevorzugt, in denen der 7-Fluor-Substituent ß-Konfiguration hat. Von den 7-ß-Fluor-Verbindungen sind die folgenden 35 bevorzugt: - 5 -Ο ^ch-ch9-ch9-ch.-c-or
«S'V
F- CH«
— I
CH=CH-CH -C —CH2-CH2-CH2-CH3 (¾ ÖH CH3 0 v ’ ^^ch-ch2-ch2-ch2-Ö-or ?-- F hAii
CH-CH-CH-CH -CH9-CH -CH -CH ÖH ÔH
0
^Cfl-CH2-CH2-CH2-ü-OE
j——1—» ÇH3 I—Aiii L J^|CH=CH-ÇH-C-CH -CH -CH -CH9 z__ — j ί L L à dk3 oh ch3
O
CH-CH2"CH2-CH2-Ü-OR
I I I-Aiiii kv^-CH=CH-SH -CH-CH2-CH2-CH2-CH3
Sh3 0H F
- 6 -
Falls R in den vorstehenden Formeln nieder-Alkyl darstellt, sind Methyl oder Aethylreste bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 5 Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
f ff H X, CH -CH2-CH2-CH2-C-OK6
10 gV01 F
Μ B21 xn \--U* CH-CH-gH -Ç -ch2"CH2"CH2~CH3 fl OH R2 15 6 “L 2 21
worin X Halogen; R nieder-Alkyl; und R , R und R
wie in Anspruch 1 sind, dehydrohalogeniert und gewünschtenfalls eine Estergruppe R° hydrolysiert und/oder eine so erhaltene Carbonsäure 20 in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt.
Die Verbindungen der Formel XII können aus Verbindungen der Formel 25 ^ O =; - - / R21 “ 30 \-Lch--ch-çh-c-ch2-ch2-ch2-ch3 — i r I o R1 OH k 12 21 worin R , R und R die obige Bedeutung haben, oder optischen Antipoden oder Racematen davon über die 35 Zwischenprodukte IV bis XI hergestellt werden: -Ί Ο
A
Ω g IV
ι—ί r21 \-Im CH=CH-ÇH -C -CH2~CH2-CH2-CH3 5 A1 —4^2
R OR R
R5P
* <A,
/ R21 V
--L^ch=ch-ch -c -ch2-ch2-ch2-ch3 K11 OR^ r2
15 X
/ '
20 \ I
CH=CH-CH -C -CH -CH -CH0-CH»
i“ !A
O
25 F
7*-^ vu ( L r . . λ ^^ CH=CH-ÇH-C -CH-CH -CH -CH„ * — - | L 2t 2 o M R ÖH R2
OH
35 / r21 VIII
= ^ CH=CH-CH -C -CH0-CH -CH-CH- Ä1 » 4 l2 2 2 2 3
* OR4 R
- 8 -F
ho i
_\\\\CH -CH=CH-CH -CH -CH,-COOH
Ç R2i IX
V -U< CH=CH-CH -C—CH9-CH -CH -CH, î- >R«2
„ * HO^ ,(^H-CH=CH-CH2-ch2-CH2-COOR
(X ?21 CH=CH-ÇH -C—'CH -CH.-CH -CH, “11 I 4 i2 2223
R OR R
X O
Hv^/ CH-CH2-CH2-CH2-â-OR
_;~v^ F
X3 f21 \-W CH=CH-CH -C -CH0-CH,-CH,-CH, fil ot* ^ 2 2 2 3 „ I5 S 6 H CH -CH2-CH2-CH2-C-OR6
1 F
M R21 V -U« CH-CH-ÇH -Ç -CH-CH -CH -CH,
— ~ I η " λ Z O
r! OH R
... / cii-ch?-ch2-ch2Xor6
F
f--T xiii
Cl, f” \=--W^CH^CH-C -CH, -CH-CH -CH, -i — | « à 2 3 tfl - - I 2
K OH R
- 9 -Ο s Η \ ^ ch=ch-ch2-ch2-I-or6
(f Vv F
. s‘ 7 T p21 XIV
\ I I
; 10 -U CH=CH -CH-C -CH2-CH2-CH2-CH3 Ξ, ~ .1,2
R1 OH R
0
CH-CH2-CH2-CH2-!-OH
rj zVmf 15 = =
T T R21 ' XV
V-U|CH=CH -ÇH-C -CH.-CH.-CH.-CH,, — — j u L ù o r1 OH R2 2.0 0
H CH=CH-CH-CH2-â-OH
T R21 XVI
25 \ I
V-*^CH—CH -CH-C -CH2-CH2-CHa-CH
R1 OH R2 30 12 21
In den obigen Formeln haben R, R , R und R die Il 4 obige Bedeutung; R ist Wasserstoff, Methyl oder OR ; 4 .
OR ist eine durch Saure-katalysierte Spaltung abspalt- g 35 bare Aetherschutzgruppe; R ist nieder-Alkyl; X ist Halogen; und R^ ist tri(nieder-Alkyl)silyl„ - 10 -
Eine Verbindung der Formel II kann durch konventionelle Verätherung in eine Verbindung der Formel IV übergeführt werden, um freie Hydroxygruppen in der Verbin- düng der Formel II zu schützen. Wenn R in der Verbin-5 düng der Formel II Hydroxy ist, wird die Hydroxygruppe durch diese Verätherung in eine Aethergruppe der Verbindung IV umgewandelt. Bevorzugte Aether für diesen Zweck - =' sind Tetrahydropyranyl und Dimethyl-t-butylsilyläther.
Bei dieser Reaktion kann jede konventionelle Methode zur - - 10 Verätherung der Verbindung der Formel II angewandt werden.
Wenn ein tri(nieder-Alkyl)silyläther gewünscht wird, verwendet man ein tri(nieder-Alkyl)chlorsilan als Verätherungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Imidazol oder Pyridin. Bei dieser Reaktion können auch 15 konventionelle organische Aminbasen eingesetzt werden.
Eine Verbindung der Formel IV wird in eine Verbindung der Formel V übergeführt, indem man zunächst die Verbindung der Formel IV enolisiert und dann mit einem Trialkyl-20 halosilan behandelt. Die Enolisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Vorzugsweise behandelt man die Verbindung der Formel IV mit einer nicht-wässrigen Alkalimetallbase. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind Li-thiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan. Bei 25 der Ausführung dieser Reaktion unter Verwendung der nicht-wässrigen Alkalimetallbasen werden im allgemeinen Temperaturen von -70 bis -30° bevorzugt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Jedes konventionelle inerte organische 30 Lösungsmittel, das im vorgenannten Temperaturbereich flüssig ist, kann Verwendung finden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Das Enolat der Verbindung der Formel IV kann als Alkalimetallsalz in eine Verbindung der Formel V durch Behandlung mit einem Trialkylhalosilan, vorzugs-35 weise Trimethylchlorsilan umgewandelt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise bei den gleichen Temperaturen und mit dem gleichen Lösungsmittel ausgeführt, das bei der Bildung des Enolats angewandt wurde.
- 11 -
Die Verbindung der Formel V wird in einer Verbindung der Formel VI durch Behandlung mit einem Fluorierungsmittel übergeführt. Hierfür kann jedes konventionelle Fluorierungsmittel Verwendung finden. Bevorzugt sind 5 Xenondifluorid und gasförmiges Fluor. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Jedes konventionelle inerte . J organische Lösungsmittel kann dabei Verwendung finden.
Bevorzugt sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methy-10 lenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Temperatur und Druck sind bei der Reaktion nicht kritisch, sie kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt werden. Obschon Raumtemperatur angewandt werden kann, arbeitet man vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, d.h. von 15 -10 bis +10°C.
Bei der Umwandlung in der Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI wird die Verbindung der Formel VI als Gemisch der Verbindungen der Formeln 20 A- » tl r £= ^*CH=CH-CH -C -Cfi-CH -CH-CHq „11 Ξ| 2 2 L i R — 4*2
OR R
30 und Λ-
7-R21 VI-B
35 / I
\ ^CH=CH-CF -C -CH2-CH2-CH2-CH3 =,, oa4 r2
R
- 12 - 11 2 21 worin R , R und R die obige Bedeutung haben, erhalten.
Die Verbindungen der Formeln VI-A und VI-B können mit 5 üblichen Mitteln wie Chromatographie getrennt werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel VI als Gemisch der Verbindung der Formel VI-A und VI-B für die restlichen Reaktionsstufen angewandt werden oder man kann auf einer späteren Stufe eine Trennung vornehmen, um eine 10 Verbindung der Formel I mit der gewünschten Fluororientierung in 7-Stellung zu erhalten. Wenn die Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel VI-A und VI-B getrennt wird, wird die Konfiguration des Fluoratoms im Verlauf der üblichen Reaktionssequenz beibehalten. Falls 15 also Verbindung der Formel I mit 7ß-Fluor gewünscht werden, verwendet man eine Verbindung der Formel VI-A, wobei die Zwischenprodukte der Formel VII-XVI erhalten werden, die in denen das Fluoratom ß-Konfiguration hat. Falls Verbindung der Formel I mit 7a-Fluor-Substitution gewünscht 2.0 werden, geht man von einer Verbindung der Formel VI-B aus, wobei in den Zwischenprodukten der Formel VIIXVI das Fluoratom α-Konfiguration hat.
Andererseits können die Verbindungen der Formel VI 25 eingesetzt werden, ohne sie in die Verbindung der Formel VI- A und VI-B aufzutrennen. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel I, in denen Fluor sowohl a- als auch ß-Konfiguration hat, über die Zwischenprodukte der Formel VII- XVI hergestellt, in denen das Fluoratom die gleiche 30 Stellung einnimmt.
Bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel II in die Verbindung der Formel VI verwendet man im allgemeinen vorzugsweise tri(nieder-Alkyl)silyläther als 35 Hydroxyschutzgruppe. Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel VI in einer Verbindung der Formel I ist es im allgemeinen vorzuziehen, eine oder mehrere Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther zu schützen. Andererseits - 13 - können Silyläther oder jede andere konventionelle Aether-gruppe in den restlichen Verfahrensstufen verwendet werden. Gemäss der bevorzugten Ausführungsform werden Silyläther der Formel VI hydrolysiert, wobei man Verbindungen der 5 Formel VII erhält, die dann erneut verestert werden und Verbindungen der Formel VI bilden, in denen die Aether-gruppen eine Tetrahydropyranylgruppe ist. Für die Hydrolyse - =' von Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel
VII und die darauffolgende erneute Verätherung der Ver-10 bindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VI
kann jede konventionelle Hydrolyse bzw. Verätherungsmethode Anwendung finden. Falls die Schutzgruppe in der Verbindung der Formel VI Tetrahydropyranyl ist, besteht keine Notwendigkeit die Verbindung der Formel VI zur Verbindung der 15 Formel VII zu hydrolysieren, da die Verbindung der Formel VIII direkt aus der Verbindung der Formel VI erhalten werden kann.
Eine Verbindung der Formel VII wird in einer Verbin-20 düng der Formel VIII durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgewandelt. Hierfür ist jedes konventionelle Reduktionsmittel geeignet, das eine Ketogruppe selektiv zur Hydroxygruppe reduziert. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Hydride, vorzugsweise Aluminiumhydride wie Alkali-25 metallaluminiumhydride und Borhydride wie Alkaliborhydride, wobei Diisobutylaluminiumhydrid besonders bevorzugt ist.
Die Reaktion kann auch unter Verwendung von di(verzweigt-kettig-nieder-Alkvl)boranen wie bis(3-Methyl-2-butyl)-boran durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion sind Tempe-30 ratur und Druck nicht von kritischer Bedeutung, man kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen und Drucken arbeiten. Im allgemeinen ist es vorzuziehen die Reaktion bei einer Temperatur von -80°C bis zur Rückflusstemperatur des 35 Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittels kann dafür verwendet werden. Bevorzugt sind » - 14 -
Dimethoxyäthylenglykol und Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan.
Verbindungen der Formel IX können aus Verbindungen 5 der Formel VIII durch Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz der Formel
Rb O
. ·’ R“ P-cHj-CHj-CH2 CH2—fa-OH
ic<+> ,>
Yw 3. Id c worin R , R , R Aryl oder di(nieder-Alkyl)amino und Y Halogen ist, -jg durch eine konventionelle Wittig-Reaktion erhalten werden. Für diese Reaktion können die für Wittig-Reaktionen an sich bekannten Reaktionsbedingungen Verwendung finden.
Die Verbindung, der Formel IX kann in eine Verbindung 20 der Formel X durch Veresterung mit Diazomethan oder einem reaktiven Derivat eines niederen Alkanols wie einem nieder-Alkylhalogenid umgewandelt werden. Hierfür können die üblichen Reaktionsbedingungen für Veresterungen angewandt werden.
25
Eine Verbindung der Formel X kann in einer Verbindung der Formel XI durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel umgewandelt wnerden. Bevorzugte Halogenierungs-‘ * mittel sind N-Halosuccinimide, insbesondere N-Jodsuccinimid.
30 Im allgemeinen wird diese Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie Acetonitril oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Aethylen-chlorid ausgeführt. Jedes konventionelle polare organische Lösungsmittel kann angewandt werden, Die Reaktionstempe-35 raturen können 0-35°C betragen, Im allgemeinen ist es bevorzugt bei Raumtemperatur zu arbeiten.
I Λ - 15 -
Eine Verbindung der Formel XI wird in eine Verbindung der Formel XII durch Aetherhydrolyse umgewandelt. Hierfür kann jede konventionelle Aetherhydrolysemethode Verwendung finden. Im allgemeinen wendet man milde saure 5 Hydrolyse, wie wässrige Essigsäure, an.
Im nächsten Reaktionsschritt wird eine Verbindung der . V Formel XII mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt, wobei Gemische von Verbindungen der Formel XIII und XIV - 10 erhalten werden. Für diese Reaktion können die gebräuch lichen Hydrohalogenierungsraittel angewandt werden. Bevorzugt sind Diazabicycloalkane oder Alkene wie 1,8-Diazabi-cyclo[5.4.0]undec-7-en und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan. Weiterhin kann jede andere konventionelle organische Base, 15 die für Dehydrohalogenierungen verwendet wird, bei dieser Reaktion eingesetzt werden. Man erhält die Verbindung der Formel XIII und der Formel XIV im Gemisch. Sie können in an sich bekannter Weise wie z.B. durch Chromatographie getrennt werden.
20
Die Verbindung der Formel XIII und die Verbindung der Formel XIV wird in Verbindung der Formel XV bzw. XVI durch Hydrolyse umgewandelt. Hierfür kommen die üblichen Esterhydrolysemethoden in Betracht. Bevorzugt behandelt man die 25 Verbindung der Formel XIII oder XIV mit einem Alkalimetallhydroxid. Bevorzugte Alkalimetallhydroxide sind Natrium-und Kaliumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R Wasser -30 stoff ist, bilden Salze mit pharmazeutisch anwendbaren
Basen. Bevorzugte Salze sind Alkalirnetallsalze wie Lithium, Natrium und Kalium, wobei Natrium besonders bevorzugt ist. Andere bevorzugte Salze sind Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit Aminen wie niederem Alkylamiiien, z.B. Aethylamin und Hydroxy-substituierte nieder-Alkylamine und Tris(hydroxymethyl)aminomethan, sowie Ammoniumsalze. Weitere Beispiele von Salzen sind solche mit Dibenzylamin, Monoalkylaminen, Dialkylaminen * 3 5 - 16 - und Salze mit Aminosäure wie Arginin und Glycin.
Bevorzugte Verbindungen der Formel XIII und XV sind 1 2 die m denen R und R Wasserstoff sind.
5
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbare Salze sowie die optischen Antipoden und Race-' s mate davon sind wirksam als antisekretorische Mittel,
Antihypertensiva, anti-ulcerogene Mittel und können zur ' ' 10 Bekämpfung von Gastro-Hyperazidität und als Mittel zur
Hemmung der Blutplättchenaggregation verwendet werden.
Die Wirksamkeit der Prostacycline der Formel I als Mittel gegen Blutplättchenaggregation wird aus dem folgen-15 den Test mit der Verbindung (5Z,7ß,9a,lia,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester ersichtlich: 30 ml Blut aus der Jugularvene von wachen Beagle-kJ hunden wurden zu 3 ml 3,8% Natriumcitratlösung in Zentrifugenröhrchen gegeben. Die Röhrchen wurden verschlossen und der Inhalt vorsichtig gemischt. Das citrierte Blut wurde mit 160 g 15 Minuten bei 20°C zentrifugiert und das plättchenreiche Plasma (PRP) vorsichtig mit einer Pipette 25 abgezogen ohne den Leukozytenfilm und Erythrocytschichten aufzurühren. Das PRP wurde in Plastikröhren verschlossen bei 19-21°C aufbewahrt. Präparate mit einem Stich ins Rötliche, was Hämolyse anzeigte, wurden verworfen. Das übrige Blut wurde nach der Entfernung des PRP 10 Minuten SO mit 900 g zentrifugiert, um plättchenarmes Plasma (PAP) zu erhalten. Das PRP wurde sofort verwendet und die Äggre-gatiousstudie innerhalb von 3 Stunden durchgeführt.
Die Plättchenaggregation wurde mit einem Payton-Zwei-kanal-Aggregationsmodul durchgeführt, der mit einem Schreiber zur kontinuierlichen *AufZeichnung der Zunahme der Lichttransmission infolge der Plättchenverklumpung verbanden war. Eine Skala von 0-100% Transmission wurde mit * » - 17 - PRP (0%) und PAP (100%) festgesetzt. Die Temperatur wurde auf 37°C gehalten und es wurde mit 900 Umdrehungen/ Minute gerührt. 0,45 ml PRP wurde in eine Küvette mit einem Teflonrührstab gegeben und auf 37°C im Wasserbad erwärmt.
5 Dazu wurden 5 μΐ verschiedener Konzentrationen von (5Z , 73,9a,lia,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy- 16.16- dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester ge- -4 v geben, der aus einer Vorratslosung von 5 x 10 M in Di methylsulfoxid mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung die ; 10 1 mg/ml Rinderserumalbumin, Fraktion V, enthielt, verdünnt wurde. Das Ganze wurde 1 Minute gerührt. Danach wurden 50 μΐ Arachidonsäure als Aggregationsinuktor zugegeben, in Konzentrationen, die nach 5 Minuten 50-70% Aggregation herbeiführten. In der nachfolgenden Tabelle ist die pro-15 zentuale Hemmung angegeben, die aus dem Verhältnis von % Aggregation mit der Testverbindung geteilt durch den Kontrollwert (Vehikel), multipliziert mit 100, errechnet wurde.
20 Konzentration an ( 5Z , 7(3,9a, lia, 13E , 15R) - 7-F J.uor-6,9-epoxy-ll, 15-dihydroxy- 16.16- dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure- methylester__ % Hemmung 1 x 10-13M 14,2 2ö 3 x 10_13M 20,8 1 X 10_l2M 71,4 1 x 10“nM 57,8 1 x 10“10M 20,8 30 Die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung und die Arachi donsäurelösung wurde wie folgt hergestellt: Gepufferte Kochsalzlösung (PBS) wurde durch Zusatz von 1 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,4 zu 0,85% (Gewicht/Volumen) wässriger Kochsalzlösung hergestellt. Die Arachidonsäurelösung wurde j···: ausgehend von einer Stammlcsung hergestellt, die 10 mg pro ml in absolutem Methanol enthielt. Zur Herstellung einer 10 mM-Lösung wurden 0,3 ml Stammlösung beinahe zur Trockne unter Stickstoff verdampft und in 0,75 ml frisch herge- • 5 -18 - stelltem 0,02 Ammoniumhydroxid und 0,2 ml PBS gelöst. Weitere Verdünnungen wurden mit einem Gemisch von NH^OH und PBS hergestellt.
5 Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeu tisch anwendbare Salze können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Die neuen Ver-'* bindungen sind verabreichbar in Form von Tabletten, Pillen,
Pulvern, Kapseln, Injektionslösungen, Lösungen, Supposito-10 rien, Emulsionen, Dispersionen und anderen geeigneten
Formen. Die pharmazeutischen Präparate werden zweckmässig dadurch hergestellt, dass man den Wirkstoff einen nichttoxischen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger zumischt. Typische Träger sind beispielsweise 15 Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile Oele, Polyalkylenglykole und Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht toxische Hilfsstoffe wie Emulgatoren, Konservierungs- und Netzmittel, beispielsweise Sorbitan-monolaurat, Triäthanol-20 aminoleat, Polyoxyäthylensorbitan, Dioctylnatriumsulfo-succinat und ähnliches enthalten.
Die Dosierung der neuen Verbindungen richten sich nach individuellen Bedürfnissen. Bei der oralen Verab-25 reichung können die Verbindung der Formel I beispielsweise in Dosierung von 0,1 pg bis 0,3 pg/Tag/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern dieErfindung weiter. 30 Der in den Beispielen erwähnte Aether ist Diäthyläther.
Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden. Der Petroläther hat einen Schmelzpunkt von 35-60°C.
35 -19 - * s
Beispiel 1 502,2 mg [3aR-[3aa,4α(iE,3R*),5β,6aa]]-Hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclo-5 penta[b]furan-2-on wurden in 15 ml Dimethylformamid (Reagensqualität, über 3A Molecularsieb getrocknet) unter Argon gelöst. Der Lösung wurden 1,045 g t-Butyldimethyl-" chlorsilan (vorher destilliert ) und 587,6 mg Imidazol (Reagensqualität) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde "10 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 60 ml eiskalte 0,5N Salzsäure gegeben und dreimal mit 60 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit 60 ml eines Gemisches von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung (1:1:2) und anschliessend mit 60 ml 15 Kochsalzlösung gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhielt 1,25 g eines weissen Halbfeststoffes. Das Rohprodukt wurde an 75 g Silicagel chromatographiert, wobei zuerst mit 1 1 eines Gemisches 20 von 10 Vol.-% Aether und 90 Vol.-% Petroläther und anschliessend mit einem Gemisch von 20 Vol.-% Aether und 80 Vol.-% Petroläther eluiert wurde. Man erhielt 857,1 mg C 3aR-[3aa,4a(iE,3R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-5-[[(1,1-dimethyl-äthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethyläthyl}-25 dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyll-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on als weissen amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 67-68°.
Beispiel 2 30 579 μΐ über Calciumhydrid destilliertes Diisopropyl-amin wurden in 15 ml frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wird unter Stickstoff auf +3° gekühlt und bei dieser Temperatur 35 tropfenweise mit 2,5 ml einer 1,5N Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan tropfenweise versetzt. Mach 5 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch auf -40° gekühlt und tropfenweise mit einer Losung von 1,757 g -* 4 -20- [3aR-[3aa,4α(iE,3R*), 5(3,6aa]]-Hexahydro-5-[[(1,1-dimethyl-äthyl)dimethylsilylyoxy]-4-[[[3 — {1,1-dimethylathyl)dimethyl-silyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan- 2-on in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Minuten 5 Rühren bei -40° wurden rasch 570 μΐ Trimethylchlorsilan zugegeben. Nach 2 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch im Verlauf von 20 Minuten auf +15° aufwärmen *> ' gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur nicht über Raumtemperatur entfernt 10 und der Rückstand 15 Minuten im Hochvakuum getrocknet. Danach wurden 10 ml Aether (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I filtriert) unter Argon zugegeben und das Gemisch wurde abfiltriert. Der weisse Rückstand wurde dreimal mit 3 ml Aether gewaschen. Das hellgelbe Filtrat wurde unter Ί5 vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand im Hochvakuum (Raumtemperatur) 1 Stunde getrocknet, wobei [3aR-[3aa,4a(iE,3R*),5ß,6aa]]-4,5,6,6a-Tetrahydro-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,i-dimethyl-äthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2-(tri-20 methylsilyl)oxy-3aH-cyclopenta[b]furan.
Beispiel 3
Die in Beispiel 2 hergestellte Verbindung wurde in 25 15 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I) unter Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf +2° gekühlt und nacheinander mit 680 mg Kaliumbicarbonat (im Hochvakuum 3 Stunden über Phosphorpentoxid bei 100° getrocknet) und 632,9 mg Xenondifluorid unter Rühren versetzt. In den ersten 30 30 Sekunden nach Zugabe des Xenondifluorids setzte eine heftige Gasentwicklung ein. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei +2° gerührt, in 150 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium-35 sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde im Hochvakuum 18 Stunden getrocknet, wobei 1,92 g eines gelblichen Oels zurückblieben.
« « • - 21 -
Das Rohprodukt wurde an 200 g Silicagel (230-400 mesh) chromatographiert (Plashchromatographie). Als Elutionsmittel wurden 1 1 eines Lösungsmittelgemisches von 5 Vol.-% Aethylacetat und 95 Vol.-% Petroläther und anschliessend 5 Petroläther mit 10 Vol.-% Aethylacetat verwendet. Dabei wurden nacheinander folgende Produkte eluiert: 1,06 g (58%) [ 3S-C 3acx, 4ct( iE , 3*R ),53,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-5 [[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1- dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenylΙ-ΙΟ 2H-cyclopenta[b]furan-2-on, weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 49-51°; 165,2 mg (9,4%) [3aR-[3aa,4a(iE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl- l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-l-on (Ausgangsmaterial); Ί5 und 98,9 mg (5,4%) 3R-[3ß,3aa,4a(iE,3*R),5b,6aa]-Hexahydro- 3-fluor-5-[[(1,1-dimethyläthylJdimethylsilylloxy]-4-[[[3-(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl ]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, amorpher weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 83-85°.
20
Beispiel 4 1,597 g [3S-[3aa,4α(iE,3*R),5ß,6aa]-Hexahydro-3-fluor-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-25 (1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l- octenyl ]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on wurden in 60 ml Essigsäure (Reagensqualität) gelöst und unter Argon auf 55° erwärmt. Danach wurden unter Rühren 6 ml Wasser zugesetzt. k 4 · Nach 7 Stunden wurnden weitere 4 ml Wasser zugesetzt, und 3G es wurde weitere 64 Stunden (insgesamt 71 Stunden) bei 55° * 4 ‘ gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungs mittel unter vermindertem Druck bei 25-30° entfernt. Der ölige Rückstand wurde 2 Stunden bei. Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet und danach an 200 g Silicagel (230-35 400 mes) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Lösungsmittelgemische aus Aethylacetat/Petrolather (1:1 Volumenteile) bis zu reinem Aethylacetat verwendet wurden.
n - 22 -
# U
351,2 mg des partiell hydrolysierten Materials, das grössere Mengen Verunreinigungen enthielten und 571,5 mg (62%) [3S-[3aa,4a(iE,3*R),53,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclo-5 penta[b]furan-2-on (Oel) wurden erhalten. Das partiell hydrolysierte Material (351,2 mg) wurde 42 Stunden lang ähnlichen Reaktionsbedingungen (Essigsäure, Wasser) unter-t . ' worfen und lieferte 39,6 mg (4,3%) zusätzliches Material, sodass die Gesamtausbeute an [3S-[3a,3aa,4a(iE,3*R),53,-10 6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4- dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, ein klares Oel, 611,1 mg (66%) betrug.
Beispiel 5 15 5 71,5 mg [ 3S-[ 3aa, 4a( iE , 3*R) , 53,6aot] ]-Hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on wurden in 20 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I filtriert) unter 20 Argon gelöst. Der Lösung wurden 2,0 ml Dihydropyran (über Natrium frisch destilliert) zugesetzt und danach ein Kristall (9,7 mg) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann in 50 ml gesättigten wässrige Natriumbicarbonat-25 lösung gegossen und dreimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt - ‘ 4 (Oel, 1,14 g) wurde an 100 g Silicagel mit Aether/Petrol- 30 äther (1:1) chromatographiert und lieferte 797 mg (91%) ’ * * [3S-[ 3a, 3aa, 4a( iE , 3*R ) , 5ß , 6aa] ]--Hexahydro-3-f luor-5-· [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-(tetrahydro-2K~pyran- 2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H~cyclopenta[b]furan- 2-on in Form eines klaren Oels (Gemisch der THP-Diastereo-25 35 meren). [a] -32,46° in Chloroform, c = 0,8780.
> ί - 23 -
Beispiel 6 729,2 mg [3S-[3a,3aa,4a(iE,3*R),53,6aa]]-Hexahydro- 3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetra-5 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopentaCb]furan-2-on wurden in 10 ml Toluol (über Calciumhydrid destilliert) unter Argon gelöst. Das Ge-s . ’ misch wurde auf etwa -70° gekühlt und tropfenweise mit 1,25 ml einer 1,4M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid - 10 in Hexan versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei -70° gerührt, danach wurden tropfenweise 3 ml wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und das Gemisch mit 20 ml Wasser und 50 ml Aethylacetat in einen Scheidetrichter gegeben. Die auf Schütteln entstandene sehr dicke Sus-15 pension wurde über ein Filterhilfsmittel filtriert, der Rückstand gründlich mit 100 ml Aethylacetat gewaschen und das Filtrat erneut einmal mit 60 ml eines Gemisches von konzentrierter Kochsalzlösung und Wasser (1:1 Volumenteile) und einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen.
20 Die Waschlösungen wurden einmal mit 80 ml Aethylacetat reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Flash-Chromatographie an 200 g Silicagel (230-400 mesh) des Rohproduktes (Oel, 806 mg) mit Aethylacetat/ 25 Petroläther (4:6) lieferte 661,5 mg (90%) [3S-[3a,3aa,4a-(iE,3*R) , 53,6aa] ] -Hexahydro-3-f luor-5-[ ( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]~4,4- dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol als amorpher • 25
Festkörper vom Schmelzpunkt 58-66°; [a]^ -12,83° in Chloro- 30 form, c = 1,0290.
Beispiel 7
Zu 1,54 g (4-Carboxybutyi)triphenylphcsphoniunbromid 35 (im Hochvakuum bei 100° 2 Stunden über Phcsphcrpentoxid getrocknet) und 1,275 g Uatriumhexamethyldisilazan (destilliert) wurden unter Argon 20 ml Tetrahydrofuran (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) und 1,25 ml Hexa- -24- methylphosphoramid gegeben. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die orange-rote Suspension wurde tropfenweise mit einer Lösung von 560,5 mg [3S-[3a,-3aa,4a(iE,3*R), 5ß,6aa]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-5 pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene gelb-orange Ge--, . ' misch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktion wurde durch tropfenweisen Zusatz von Eisessig 10 beendet (hellgelbe Farbe). Der Hauptteil des Lösungsmittels wurde unter Hochvakuum bei oder unterhalb Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Aether und 100 ml Wasser in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Phase wurde mit 13 ml IN Salzsäure 15 auf pH 3 angesäuert. Nach Schütteln und Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit 70 ml Aether reextra-hiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der 20 ölige Rückstand 1 1/2 Stunden im Hochvakuum getrocknet, wobei 1,45 g eines Oels zurückblieben. Diese rohe Säure wurde in 10 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I) gelöst und bei Raumtemperatur mit 15 ml einer 0,25N Lösung von Diazomethan in Aether verestert.
25 Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in 100 ml halbkonzentrierte wässrige Ammonchloridlösung gegossen und dreimal mit 100 ml Aether extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck 30 eingedampft. Man erhielt 1,24 g eines gelben Oels. Chroma-f * ’ tographie an 100 g Silicagel mit Aethylacetat/Petroläther (3:7, 700 ml) und anschliessend Aethylacetat/Petroläther (1:1 Volumenteile) lieferte 20,8 mg (3,7%) [3S~[3a,3aa,-4a( iE, 3*R),5(3,6aa]l-Hexahydro-3-f luor-5-C ( tetrahydro-2H~ 35 pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H -pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H~cyclopenta[bjfuran-2-ol (Ausgangs-material) und 496,3 mg (73%) (5Z,7P,9a,lia,13Ef15R)-7-Fluor-11,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-16,16- 9 - 25 - dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester 25 (Oel) als Diastereomerengemisch; [α]^ +2,74° in Chloro form, c = 0,9116.
5 Beispiel 3 246,9 mg (5Z,7R,9a,11a,13E,15R)-7-Fluor-ll,15-: di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-16,l6-dimethyl-9-hydroxy- prosta-5,13-dien-l-säure-methylester wurden in 10 ml 10 Acetonitril (über 3A Molekularsieb getrocknet) unter Argon gelöst. Danach wurden 476,9 mg N-Jodsuccinimid unter Rühren zugesetzt, das Reaktionsgefäss mit Argon gespült, verschlossen und mit Aluminiumfolie vor Licht geschützt.
Das Gemisch wurde 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 15 in 100 ml einer 10 Gew.-Taigen wässrigen Natriumthiosulfat-lösung gegossen und dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 285,9 mg eines öligen 20 Rückstandes, der an 75 g Silicagel mit Aether/Petroläther (1:1 Volumenteile) chromatographiert wurde und 186,8 mg (62%) (7ß,9a,lia,13E,15R)-16,16-Dimethyl-ll,15-di[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester (Oel) als Diastereomerengemisch 25 lieferte.
Beispiel 9 * ' ; 10,6 mg ( 7(3,9dt, 11α, 13E , 15R ) -16,16-Dimethyl-ll, 15- 30 di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester wurden in einem Gemisch von 3 ml Tetrahydrofuran (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert), 6 ml Eisessig und 3 ml Wasser unter Argon gelöst. Das Gemisch v.’urde auf 40= erwärmt und 35 19 Stunden gerührt. Nach ALkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Hochvakuum bei 25° entfernt. Danach wurden 2 ml Toluol zugesetzt und das Lösungsmittel wurde erneut im Hochvakuum bei 25° entfernt. Der ölige Rückstand * ï - 26 - (11,2 mg) wurde an Dünnschichtchromatographieplatten mit Aether chromatographiert. Man erhielt 6,3 mg (78%) (7ß,9a,lia,13E,15R)-16,16-Dimethyl-ll,15-dihydroxy~6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester 5 (Oel) als Isomerengemisch.
Beispiel 10 6,3 mg des in Beispiel 9 erhaltenen Isomerengemischs 10 wurde in 2,0 ml Toluol (über Calciumhydrid destilliert) unter Argon gelöst. Danach wurden 20 μΐ 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (über Calciumhydrid destilliert) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren im Verlauf von 90 Minuten auf 90° erwärmt und 22 Stunden bei dieser 15 Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in 75 ml halbgesättigte Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit 20 ml Aether extrahiert. Die Extrakte wurden einmal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. 20 Das zurückbleibende Oel wurde im Hochvakuum 3 Stunden getrocknet und die erhaltenen 6,2 mg Oel auf Dünnschichtchromatographieplatten mit Aethylacetat chromatographiert. Zwei Produkte wurden isoliert: 3,0 mg (62%) (5Z,73,9a,-lia,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-25 dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester (Oel) und 1,1 mg (23%) (4E,6a,7ß,9a,lia,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll ,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-4,13-dien-l-säure-methylester (Oel).
Beispiel 11 3 mg (5Z,7ß,9α,11α,13E,15R5-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl~prosta~5,13-dien~l-säure-rnethyl-ester wurden in 0,5 ml Methanol und 0,5 ml Wasser unter 3-5 Argon gelöst. Nach Zusatz von 73 μΐ 0,1N Natriumhydroxid wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende wässrige Lösung lyophilisiert, wobei man -27- (5Ζ,7β,9α.,11α,13Ε,ΐ5Ε)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy- 16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-natriumsalz als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 48-51° erhielt.
5 Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 1 wird [ 3aR-[ 3aa, 4ot( iE ,3R*) ,-s 4R*),6aa]]-Hexahydro-4-[4-fluor-3-hydroxy-l-octenyl)-2H- cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(iE,3R*,4R*)6aa]]-10 Hexahydro-4-[[[3-(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
Beispiel 13 15 In Analogie zu Beispiel 2 und 3 wird [3aR-[3aa,4a- (lE ,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-4-[[[3—(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on in [ 3aR-[ 3aa, 4oc( iE , 3R* , 4R*) 6aa] 3-Hexahydro- 3-f ].uor-4- [[[3-(1, l-dimethylathyl ) dimethylsilyl ]oxy]-4-20 fluor-l-octenyl]--2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
Beispiel 14
In Analogie zu Beispiel 4 wird [3aR-[3aa,4a(iE,3R* 25 4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[[[3-(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on in[3aR-[3aa,4a(iE,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-(3-hydroxy-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-* ‘ furan-2-on übergeführt.
30 5 ” ' Beispiel 15
In Analogie zu Beispiel 5 wird [3aR-[3aa,4a(iE,3R* 4R*) 6aa] ]-Hexahydro-3-f ] uor-4-( 3-hydroxy-4-fluor-1-· .35 octenyl ]-2H-cycl.openta[b]f urar.-2-on in [ 3a.R-[ 3aa, 4a( iE , -3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2~yl ) oxy]-4-fluor-l-octenyl ’j-zH-cyclopentaiblfuran-Z-on übergeführt.
- 28 -
Beispiel 16
In Analogie zu Beispiel 6 wird [ 3aR-[ 3act, 4ct( iE , 3R* , -4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-5 yl)oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(iE,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclo-, penta[b]furan-2-ol übergeführt.
10 Beispiel 17
In Analogie zu Beispiel 7 wird [3aR-[3aa,4a(iE,3R*,-4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in 15 (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl ) oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-dien--l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 18 ?.0
In Analogie zu Beispiel 8 wird (5Z,9α,13E,15R,16R)- 7.16- Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester in (9a,13E,15R,l6R)- 7.16- Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6.9-epoxy-25 5-jod-prosta-l3-en-l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 19 - “ · In Analogie zu Beispiel 9 wird (9α,13E,15R,16R)-7,16- 30 Difluor-l5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-5-* ' ‘ jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (9α,13E,15R,16R)- 7.16- Dif luor-l5-hydroxy-6·, 9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester übergeführt.
p:· Beispiel 20
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9α,13E,15R,16R)-7,16-pifluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-jod-prosta~13-en-l-säure- * * - 29 - methylester in (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-prosta-5,13-dien-l-saure-methylester übergeführt.
5 Beispiel 21
In Analogie zu Beispiel 11 wird (5Z,9α,13E,15R,16R)-, 7,16-Difluor-6,9-epoxy-l5-hydroxy-prosta-5,13-dien-l- saure-methylester in (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-6,9-10 epoxy-15--hydroxy-prosta-5,13-dien-l-säure-Natriumsalz übergeführt.
Beispiel 22 15 In Analogie zu Beispiel 10 wird (9α,13E,15R,16R)- 7.16- Difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (4E,9α,13E,15R,16R)-7,16-Difluor- 6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-dien-l-säure-methylester übergeführt.
ΓΌ
Beispiel 23
In Analogie zu Beispiel 11 wird (4E,9α,13E,15R,16R)- 7.16- Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-dien-l- 25 säure-methylester in das Natriumsalz der (4E,9α,13E,15R , -16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-dien- 1-säure übergeführt.
Beispiel 24
Of' ‘ ’ ‘ Zu einer Lösung von Diisopropylamin in 9 ml Tetra hydrofuran wurden bei 0-5° tropfenweise 1,32 ml einer Lösung von 2,2M n-Butyllithium in Hexan gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und auf -40° gekühlt. Danach rr} wurde im Verlauf von 1 Minute tropfenweise eine Lösung von 1 g 3,3aR,4,5(6,6aS“Hexahydro-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on in 6 ml Tetrahydrofuran gegeben und - 30 - das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei -45° gerührt.
Danach wurden 4,26 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und das Gemisch wurde 5 Minuten bei -45° gerührt. Danach liess man das Reaktionsgemisch auf 0° erwärmen und entfernte 5 das Lösungsmittel unter Hochvakuum. Der Rückstand wurde mit 5 ml Diäthyläther versetzt und das kalte Gemisch abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum ent-s fernt (Eisbad) und der Rückstand in 10 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde dann bei 0° mit 530 mg 10 Kaliumbicarbonat und anschliessend mit 429 mg Xenondi-fluorid versetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wurde das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt und mit 50 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde dann mit 50 ml Wasser und zweimal 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die 15 wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen wurde vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 0,95 g Rohprodukt erhielt. Chromatographie an 50 g Silicagel lieferte 300 mg 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[4,4-?Q dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenylj-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on.
Beispiel 25 25 In Analogie zu Beispiel 6 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexa- hydro-3~fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)- 1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-C 4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclo-S0 penta[b]furan-2-ol übergeführt.
Beispiel 26
In Analogie zu Beispiel 7 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexa-35 hydro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)- 1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in 11R , 16,16-Trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-dien-säure-methylester übergeführt.
1 * - 31 -
Beispiel 27
In Analogie zu Beispiel 8 wird llR,16,16-Trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis-5 5-trans-13-dien-säure-methylester in (9S,llR,13E,15R)- 11.16.16- Trimethyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy- 7-fluor-5-jod-prosta-13-en-1-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 28 10
In Analogie zu Beispiel 9 wird (9S,llR,13E,15R)- 11.16.16- Trimethyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy- 7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-15 7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 29
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9S,llR,13E,15R)-20 11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy--6,9-epoxy-7-f luor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (5Z,9SfllR,13E,15R)- 11.16.16- Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta- -1 5.13- dien-l-säure-methylester, IR 3615, 1733, 1694 cm ; Ultraviolet λ max 213 nm (ε = 12000) und (4E,9S,llR,15R)- 25 11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-4,13-dien- l-säure-methylester , IR 3615, 1735, 1670 cm ^ übergeführt.
Beispiel 30 30 In Analogie zu Beispiel 11 wird (5Z,9S,llR,13E,15R)- 11.15.16- Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta- 5.13- dien-l-säure-methylester in (5Z,9S,llR,13E,15R)- 11.16.16- Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7~fluor-prosta- 5.13- dien-l-säure-Natriumsalz übergeführt.
35 ' * - 32 -
Beispiel 31
In Analogie zu Beispiel 2 4 wird 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexa-hydro-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-5 (2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyr any1oxy)-1-tr ans-o ctenyl]-5R-(2-tetr ahydr opyr any1oxy)-» ’ 2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
- 10 Beispiel 32
In Analogie zu Beispiel 6 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexa-hydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl ]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-15 2-on in 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetra-hydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol übergeführt.
Beispiel 33 20
In Analogie zu Beispiel 7 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexa-hydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl ]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan- 2-ol in llR,15S-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-7-fluor-9S-25 hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dien-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 34
In Analogie zu Beispiel 8 wird llR,15R-Di-(2-tetra-hydropyranyloxy)-7-fluor-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-diensäure-methylester in (9S,llR,13E,15S)-11,15-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säux’e-methylester übergefühi't.
* * - 33 -
Beispiel 35
In Analogie zu Beispiel 9 wird (9S,llR,13E,15S)- 11.15- Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5- 5 jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (9S , llR,13E,15S)- 11.15- Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 36 10
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9S,llR,13E,15S)- 11.15- Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (5Z, 9S , llR,13E,15S)-11,15-Dihydroxy- 6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester und 15 (4E,9S,11R,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-4,13- dien-l-säure-methylester übergeführt.
Beispiel 37 20 In Analogie zu Beispiel 11 wird ( 5Z , 9S , llR , 13E , 15S)-·
Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester in (5Z,9S ,llR,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-säure-Natriumsalz übergeführt.
25 ü'5 * «
- 34 -Beispiel A
Eine Tablette kann wie folgt hergestellt werden: 5 pro Tablette ( 5Z ; 9cx; 13E , 15R , 16R ) - 7,16-Dif luor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-. säure-Na 25 mg
Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 175 mg "10 Maisstärke 24 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Gesamtgewicht 225 mg
Wirkstoff und Maisstärke werden zu einem Prämix 15 verarbeitet, dieser mit dem Dicalciumphosphat und der halben menge Magnesiumstearat gemischt und granuliert. Das restliche Magnesiumstearat wird zugemischt und die Masse tablettiert.
20 Beispiel B
Eine Kapsel kann wie folgt hergestellt werden:
Gewichtsteile 25 (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-6,9- epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-säure-Na 200
Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 235
Maisstärke 70 3' PD & C Yellow 45 - Aluminium Lake 25¾ 2 hydriertes Baumwollsamenöl (gesättigt) 25
Cacliumstearat 3
Alle Bestandteile werden gemischt. Das erhaltene Sc- Pulver wird in Hartgelatine-Steckkapseln (Füllgewicht 350 mg) abgefüllt.
Claims (17)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 5 / (CH2) 2C00R ( | . K2 m \ _ I £-^CH=CH-C—C—(CH„) _CH0 — 1 - 1 2 3 3 R Ηδ k2i worin eine der durch gestrichelte Linien angegebene Doppelbindungen in 4,5 oder 5,6-Stellung anwesend 15 ist; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl ; R Methyl, 2 Wasserstoff oder Hydroxy; R Wasserstoff, Methyl oder 21 Fluor; und R Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl 2 oder Methyl ist; wobei R Wasserstoff oder Methyl ist, 21 wenn R Trifluormethyl ist, 20 deren pharmazeutisch anwendbaren Salze, optische Antipoden und Racemate.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel
25. CH- (CH2) 3COOR H f 30 Ξ ^CH=CH-C-C — (CH2)3CH3 & Ηδ R21 12 21 worin R, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hanben. 35
3. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, in denen der 7-Fluorsubstituent ß-Konfiguration hat. * i»
36. DS 4303/11
4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, worin r3 Hydroxy 2 21 2 oder Methyl und R und R Methyl oder R Wasserstoff und „21 . . R Fluor sind. 6 5. (5Z,7ß,9a,lia,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15- dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-Natrium-salz. ç 6. (5Z,73,9a,lia,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-10 dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-methyl- ester. 7. (5Z,9S,llR,13E,15R)-11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy- 6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester. 15
8. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-7 als Pharma-zeutika.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all-20 gemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel X I ß Hv^/CH- (CH2) 3C00R 25 <5 f—T f XI1 J^CH=CH-C— C— (CH2) 3CH3 Ξ1^ ^ 1 21 R1 HO R 30 6 12 21 worin X Halogen; R nieder-Alkyl; und R , R und R wie in Anspruch 1 sind, dehydrohalogeniert und gewünschtenfalls eine Estergruppe hydrolysiert und/oder eine so erhaltene Carbonsäure in 35 ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt. * - 37 - DS 4303/11 ί-
10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon.
11. Verbindungen der Formel X 0 ch-ch2-ch2-ch2-[!:-or6
10. P21 vL i ΞΙ“ch=ch-çh -c -ch0-ch0-ch„-chq -îl 1 j 2 2 2 3 OR -V 6 11 15 worin R nieder-Alkyl; R Wasserstoff, Methyl oder 5 2 21 -OR , R Methyl, Wasserstoff oder Fluor; R Fluor, Wasserstoff, Trifluormethyl oder Methyl; X Halogen; 41 und -OR Hydroxy oder eine hydrolysierbare Aether- 2 schutzgruppe darstellt; wobei R Wasserstoff oder 21
20 Methyl ist, wenn R^ Trifluormethyl ist, optische Antipoden und Racemate davon.
12. Verbindungen der Formel 25 . F O Hct i i 6 • ^ , \\ \ \CH-CH=CH-CH2-CH2-CH2-C-OR aR21 -, ! CH=CH-CH -C -CH0-CH0-CH9-CH. *- ; j^ll I | ù i ù o 5 2 OR R^ 11 0 01 A1 worin R , R , R^ , OR und R die in Anspruch 11 35 angegebene Bedeutung haben.
38. DS 4303/11 ’ i
13. Verbindungen der Formel rV Π f \-^CH=CH2-£H -c -ch2~ch2~ch2~ch3 R11 æ41i2 10 XX 2 21 41 6 worin R , R , R , OR und R die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben.
14. Verbindungen der Formel 15 A-, 7—T r21
20. M| CH=CH-CH -C -CH0-CH0-CH0-CHo ! | | Δ Δ Δ o R11 OR41 R2 on „11 „2 „21 „„41 , „6 Ί. , 25 worin R , R , R , OR und R die m Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben. •kick 30 t 35
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- 1984-10-16 GB GB08426077A patent/GB2158822B/en not_active Expired
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1987
- 1987-02-05 AU AU68555/87A patent/AU576441B2/en not_active Ceased
- 1987-07-31 SE SE8703023A patent/SE8703023D0/xx not_active Application Discontinuation
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