SE453294B - Prostacykliner, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda foreningar med antisekretorisk, antiulcerogen och blodtryckssenkande verkan - Google Patents

Description

O II CH-CH -CH 2 -CHz-C-OR 2 F IIHIO |HIHI;>\ E21 x-A I ~cu:cngn-c-crxz-cuz-CHz-CHB =_.; l ÖH 112 'R vari R, Rl, R2 och Rzl har ovan angivna betydelse.

Enligt en annan aspekt avser föreliggande uppfinning före- ningar med formeln “ï I VcrucH-cnz-cfiz-c-on _ s F l-ß Ü! än cli-.CH-CH-c-cu -cH -cu -ca - 2 E : lz 2 2 3 ål OH R vari R, Rl, R2 och Rzl har ovan angiven betydelse.

Med det häri använda uttrycket "lägre alkyl" avses rak- kedjiga och grenade alkylgrupper med l-7 kolatomer, såsom metyl och etyl. Uttrycket “lägre alkankarboxylsyror" inklu- derar alkankarboxylsyror med 1-7 kolatomer, såsom myrsyra och ättiksyra. Uttrycket "halogen" eller "haloh inkluderar, såvida inte något annat anges, fluor, klor, brom och jod.

Uttrycket "alkalímetall" inkluderar alla alkalimetaller, såsom litium, natrium och kalium. 453 294 Enligt uppfinningen kan alla föreninggr med en eller flera asymmetriska kolatomer framställas i form av racemat. Dessa racemat kan spjälkas på i och för sig känt sätt vid ett lämpligt tillfälle under framställningsförfarandet, varvid följande produkter kan erhållas som optiskt rena enantiome- rer. Alternativt kan optiskt aktiva enantiomerer eller race- mat med formeln I erhållas beroende på den optiska formen hos den som utgångsmaterial använda föreningen med formeln II.

I de här angivna strukturformlerna betecknar en kilformig linje en substituent i ß-ställning (ovanför molekylområdet), en avbruten linje betecknar en substituent i N-ställning (nedanför molekylområdet) och en våglinje betecknar en sub- stituent antingen i Q- eller i ß-ställning eller en blandning av dessa isomerer. Av varje strukturformel anges endast en form, men denna avses även innefatta andra former inklusive enantiomererna och racematen.

Det häri använda uttrycket "aryl" avser aromatiska kolväte- grupper med en kärna, såsom fenyl och tolyl, vilka kan vara osubstituerade eller substituerade i en eller flera ställ- ningar med lägre alkylendioxi, nitro, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; samt arylgrupper med flera kärnor, såsom naftyl, antryl, fenantryl, azulyl, vilka likaledes kan vara osubstituerade eller substituerade med en av de ovannämnda grupperna. Föredragna arylgrupper är substituerade och osub- stituerade arylgrupper med en kärna, särskilt fenyl.

Uttrycket “en genom syra-katalyserad spjälkning avlägsnings- bar eterskyddsgrupp" betecknar varje eter som genom syra- katalyserad spjälkning ger en hydroxigrupp. En lämplig eterskyddsgrupp är exempelvis tetrahydropyranyleter eller 4-metyl-S,6-dihydro-2H-pyranyl-eter.

Andra skyddsgrupper är arylmetyletrar, såsom bensyl, bens- hydryl eller trityleter; eller d-lägre alkoxi-lägre-alkyl- etrar, exempelvis metoximetyl; eller allyliska etrar eller 453 294 tri(lägre alkyl)sil1l-etrar, såsom trimetylsilyleter eller dimetyl-tert.butylsilyleter. t-Butyl, tetrahydropyranyl och tri(lägre alkyl)-silyletrar föredrages, särskilt dimetyl- t-butylsilyleter. Den syra-katalyserade spjälkningen utföres genom behandling med en stark organisk eller oorganisk syra.

Föredragna oorganiska syror är mineralsyror, såsom svavelsyra och halogenvätesyror. Föredragna organiska syror är lägre alkankarboxylsyror, såsom ättiksyra, samt p-toluensulfonsyra.

Den syra-kataïyserade spjälkningen kan genomföras í ett vat- tenhaltigt medium eller i ett organiskt lösningsmedel. När en organisk syra användes kan denna tjäna som lösningsmedel.

Då det gäller en t-butylgrupp, använder man i allmänhet en syra, som utgör lösníngsmedlet. Då det gäller tetrahydro- pyranyletrar, genomföres spjälkningen i allmänhet i ett vat- tcnhaltígt medium. Temperatur och tryck är därvid inte kritiska och reaktionen kan genomföras vid rumstemperatur och atmosfärstryck.

Av föreningarna med formeln I föredrages de, i vilka 7-fluor- substituenten har flkkonfiguration. Av 7-ß-fluorföreningarna föredrages de följande: cH-cnz-cnz-cuz-E-on / . (<1 F I-Ai CH I :s Üfl cream-gu 41: -cnz-cnz-cxæz-cxi; _- 03 än C143 / cflšrcnz-cuz-cnz-Å-on !_ U F An I canon-gwen -cuz-cxgfcxwcus 453 294 5 o Ä 'CH2-(,H2-CH2- -OR _ F 5 _ i cna x-Aiii _ Qhcn-gu-lc-cuz-cxaz-cxag--cns ' oucu C113 3 “ï ÅH-Clíz-Ciiz-Cflz-L-OR F Cppcu-gfl -CII-Cflz-CHZ-Cllz-CH ÛHU FAÜÜ H _ 3 _ OH F 3 Om R i ovanstående formler betecknar lägre alkyl, föredrages metyl- eller etylgrupper.

Förfarandet enligt uppfinningen för framställning av före- ningarna I kännetecknas av att man dehydrohalogenerar en förening med den allmänna formeln XII C }l-CH2-CH2-CH2- -OR i 6 F XII : R2l cn-cli-QH -c -cu -cn _ | 2 íCHíCHs ou a fyll ==§_\_|ß| 453 294 vari X är halogen; R6 21 är lägre alkyl; och Rl, R2 och R har den i patentkravet l angivna betydelsen; och att man om så önskas hydrolyserar en estergrupp R 6 och/ eller överför en sålunda erhållen karboxylsyra till ett farmaceutiskt användbart salt.

Föreningarna med formeln med formeln vari Rl, R 2 och R XII kan framställas av föreningar i iIIO h...

II IT21 cmcu-c -C-CH -cH -cH -cH-. _ I 2 2_ 2 , Rz H H =|HH I- OH| 21 har ovan angiven betydelse, eller av optiska antipoder eller racemat därav över mellan- produkterna IV till XI: O JK Rzi < I Ln orken-gu -c -cnz-cnz-cnz-cns 'z HHC |Hn 2 ÉJH F' '0714 R RS \í --»nn I orken-gu -c -cnz-cnz-cnz-cræz ii _ | 0114 112 än! 453 294 RZJ.

I _ Cgpçypçfl -C -Cflz-CIIZ-CH -CH 2 Ill z 2 R 0114 R 0 , F E21 I 5 CIFCH-gíl-(lï -CIå-CH2-CH2-CH3 . “L "-' 2 R on R RZJ. .š-flLfl cmcu-cfl -c -cufcnz-cxiz-cxx in 3114 IP 3 VI VII VIII 453 294 F uo 4/ uuäu-cn=cu-cn -cu -crlz-coou C 2 2 ¥2l Cgpcn-gu -ICI-CHZ-Cilz-Cííz-Cfla :lll :: 2 R 0114 R E \ _ _ _ H04: \\\\c,ii-çu=cu-çnz Cllz CHZ COOR F21 : CIFCH-CH -C-CH -CU -CH -CH “ll ä: 4 1., 2 2 2 3 R QR 11* X 0 H ÉIH-CH -Cu -cn -ë-on 2 2 2 _'V\«~F _ lå Cllf-Cll-CH -C -CH -CH -CH -CH E 54 | 2 2 2 2 3 Rll OR P. f I Hficxxz-CHZ-cflz-ï-ons . F R2l I cn-cfl-cfl- - - - - _: çz caz C112 cuz C113 on R _ _ i 6 cncuz C112 crf -on 2 VF H2 l nlll |||| | : _ - -C _, l CH CHÉH ïïz Hz-CHZ-Cflz Ûfla OHR ull Wo IX XI XII XIII 453 294 |° - cmcn-cuz-cuz-rl-ons H flrq/ F z 7 xlv _ E21 l I çh=cu šrx-í; -cflz-cflz-cflz-cna -T- 7:1 2 n* on P- i” I cH-cxxz-criz-clxz-Jï-oxl NA; Éfff\ R2l XV I Luca-een -çn-c -cnz-cfl -cn -cu, 2 2 J Lz wkHHR/:ï Ön o H CIPCH-czë-cnz-'É-øu _ s F i ' n; 1 xvx I E ~ncn=czx -šu -Ic -cxxz-crzz-clag-cfls ii ön nz I de ovan angivna formlerna har R, Rl, R2 och Rzl ovan ll 4 angiven betydelse; R är väte, metyl eller OR ; OR4 är en genom syra-katalyserad spjälkning avspjälkbar eterskydds- gruPP: ßó är lägre alkyl; X är halogen; och RS är tri(lägre alkyl)$ilyl. 453 294 10 En förening med formeln II kan genom vanlig företring över- föras till en förening med formeln IV i syfte att skydda fria hydroxigrupper i föreningen med formeln II. Om Rl i före- ningen med formeln II är hydroxi, överföras hydroxigruppen genom denna företring till en etergrupp i föreningen IV.

Föredragna etrar för detta ändamål är tetrahydropyranyl och dimetyl-t-butylsilyleter. Vid denna reaktion kan vilken vanlig metod som helst användas för företring av föreningen med formeln II. När en tri(lägre alkyl)silyleter önskas, använder man en tri(lägre alkyl)klorsilan som företringsmedel i närvaro av en organisk bas, såsom imidazol eller pyridin.

Vid denna reaktion kan även vanliga organiska aminbaser användas.

En förening med formeln IV överföres till en förening med formeln V på så sätt att man först enoliserar föreningen med formeln IV och sedan behandlar den med en trialkylhalogen- silan. Enoliseringen kan ske på i och för sig känt sätt.

Företrädesvis behandlar man föreningen med formeln IV med en icke-vattenhaltig alkalimetallbas. Föredragna baser för detta ändamål är litiumdiisopropylamid eller natriumhexametyldisi- lazan. Vid genomföringen av denna reaktion med användning av icke-vattenhaltiga alkalimetallbaser föredrages i allmänhet temperaturer från -70 till -30°C. Reaktionen genomföres i allmänhet i ett inert organiskt lösningsmedel. Alla vanliga inerta organiska lösningsmedel som är flytande inom det angivna temperaturintervallet kan användas. Det föredragna lösningsmedlet är tetrahydrofuran. Enolatet av föreningen med formeln IV kan såsom alkalimetallsalt överföras till en förening med formeln V genom behanding med en trialkylhalo- gensilan, företrädesvis trimetylklorsilan. Denna reaktion genomföres vanligen vid samma temperaturer och med samma lösningsmedel som användes vid bildningen av enolatet.

Föreningen med formeln V överföres till en förening med formeln VI genom behandling med ett fluoreringsmedel. Härvid kan alla vanliga fluoreringsmedel användas. Xenondifluorid J i 453 294 ll och gasformig fluor föredrages. I allmänhet genomföres reak- tionen i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel. Alla vanliga inerta organiska lösningsmedel kan därvid användas.

Halogenerade kolväten, såsom metylenklorid eller koltetra- klorid, föredrages. Temperatur och tryck är inte kritiska vid reaktionen och den kan genomföras vid rumstemperatur och atmosfärstryck. Även om rumstemperatur kan användas, arbetar n -10 till man företrädesvis vid lägre temperaturer, dvs. frå +l0°C. vid överföringen av föreningen med formeln V till en förening med formeln VI erhålles föreningen med formeln VI såsom en blandning av föreningarna med formlerna 'Ü' vl-A R2l 5 cxhcn-gfl -c -CUZ-cnz-cflz-cua RU 5 4 |2 OP. R och §{lH\Égn F 'i RZl Vl-B \\\ f.

Cypcfl-šfl -ïl -CH2-CH2-CPI2-CH3 än 018* az R vari Rll, R2 och Rzl har ovan angiven betydelse. 12 Föreningarna med formlerna VI-A och VI-B kan separeras med vanliga medel, såsom kromatografi. Alternativt kan föreningen med formeln VI användas såsom blandning av föreningarna med formlerna VI-A och VI-B för de återstående reaktionsstegen, eller också kan man genomföra en separering vid ett senare steg för att erhålla en förening med formeln I med önskad fluororientering i 7-ställning. När föreningen med formeln VI uppdelas i föreningarna med formlerna VI-A och VI-B, bibehål- les fluoratomens konfiguration under förloppet av den vanliga reaktionssekvensen. Om således en förening med formeln I med 7ß-fluor önskas, använder man en förening med formeln VI-A, varvid mellanprodukterna med formlerna VII-XVI erhålles, i vilka fluoratomen har ß-konfiguration. Om en förening med formeln I med 7d-fluor-substitution önskas, utgår man från en förening med formeln VI-B, varvid fluoratomen i mellanpro- dukterna med formlerna VII-XVI har K-konfiguration.

Alternativt kan föreningarna med formeln VI användas utan att uppdelas i föreningarna med formlerna VI-A och VI-B. På detta sätt framställes föreningar med formeln I, i vilka fluor har såväl M- som ß-konfiguration, över mellanprodukterna med formlerna VII-XVI, i vilka fluoratomen har samma ställning.

Vid överföringen av föreningarna med formeln II till före- ningen med formeln VI använder man i allmänhet företrädesvis tri(lägre a1kyl)silyleter som hydroxiskyddsgrupp. Vid över- föringen av föreningen med formeln VI till en förening med formeln I föredrar man i allmänhet att skydda en eller flera hydroxigrupper som tetrahydropyranyleter. Alternativt kan silyletrar eller vilken annan vanlig etergrupp som helst användas i de återstående förfarandestegen. Enligt den före- dragna utföringsformen hydrolyseras silyletrar med formeln VI, varvid man erhåller föreningar med formeln VII, som sedan ånyo företras och bildar föreningar med formeln VI, i vilka etergruppen är en tetrahydropyranylgrupp. För hydrolysen av föreningar med formeln VI till föreningar med formeln VII och den därpå följande förnyade företringen av föreningen med . i 453 224 13 formeln VII kan alla vanliga hydrolys- resp. företringsmeto- der användas. Om skyddsgruppen i föreningen med formeln VI är tetrahydropyranyl, är det inte nödvändigt att hydrolysera föreningen med formeln VI till föreningen med formeln VII, eftersom föreningen med formeln VIII kan erhållas direkt från föreningen med formeln VI.

En förening med formeln VII överföres till en förening med formeln VIII genom behandling med ett reduktionsmedel. Härför lämpar sig alla vanliga reduktionsmedel, som selektivt redu- cerar en ketogrupp till hydroxigruppen. Föredragna reduk- tionsmedel är hydrider, företrädesvis aluminiumhydrider, såsom alkalimetallaluminiumhydrider och borhydrider, såsom alkaliborhydrider, varvid diisobutylaluminiumhydrid särskilt föredrages. Reaktionen kan även genomföras med användning av di(lägre alkyl)boraner med grenad kedja, såsom bis(3-metyl- 2-butyl)boran. Vid denna reaktion är temperatur och tryck inte av kritisk betydelse och man kan arbeta vid rumstem- peratur och atmosfärstryck eller vid förhöjda eller sänkta temperaturer och tryck. I allmänhet är det lämpligt att genomföra reaktionen vid en temperatur från -80°C till reak- tionsblandningens återflödestemperatur. Reduktionen kan genomföras i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel.

Alla vanliga inerta organiska lösningsmedel kan härvid användas. Dimetoxietylenglykol och etrar, såsom tetrahydro- furan, dietyleter och dioxan, föredrages.

Föreningar med formeln IX kan framställas av föreningar med formeln VIII genom reaktion med ett fosfoniumsalt med formeln Rb o . I g 11-- P cu~~CHïcH¿-- CH - --0H <+> 2 2 Ås XX-A Y<-> 453 294 14 vari Ra, Rb och Rc är'aryl eller di(lägre-alkyl)amino och Y är halogen, genom en vanlig Wittig-reaktion. För denna reaktion kan de för wittig-reaktioner i och för sig kända reaktionsbetingel- serna användas.

Föreningen med formeln IX kan överföras till en förening med íormeifi § gamar föfiæffrims mwä á zznmsfaæ eller et: øeazfiiwt derivat av en lägre alkanol, såsom en lägre alkylhalogenid.

Härvid kan de vanliga reaktionsbetingelserna för förestringar användas.

En förening med formeln X kan överföras till en förening med formeln XI genom behandling med ett halogeneringsmedel. Före- dragna halogeneringsmedel är N-halogensuccinimider, särskilt* N-jodsuccinimid. I allmänhet genomföres denna reaktion i när- varo av ett polärt lösningsmedel, såsom acetonitril eller halogenerade kolväten, såsom metylenklorid eller etylen- klorid. Alla vanliga polära organiska lösningsmedel kan användas. Reaktionstemperaturerna kan ligga mellan O och 35°C. I allmänhet är det lämpligt att arbeta vid rumstem- fiëratur.

En förening med formeln XI överföres till en förening med formeln XII genom eterhydrolys. Härvid kan alla vanliga eterhydrolysmetoder användas. I allmänhet användes mild sur hydrolys, såsom vattenhaltig ättiksyra.

I följande reaktionssteg behandlas en förening med formeln XII med ett dehydrohalogeneringsmedel, varvid man erhåller blandningar av föreningar med formlerna XIII och XIV. För denna reaktion kan vanliga dehydrohalogeneringsmedel an- vändas. Företrädesvis användes diazabicykloalkaner eller _ -alkener, såsom 1,8-diazabicyklo-I5.4.0|undec-7-en och 1,4- diazabicyklol2.2.2loktan. Dessutom kan man vid denna reaktion använda alla andra vanliga organiska baser som användes för dehydrohalogeneríngar. Man erhåller föreningarna med form- 453 294 15 f lerna XIII och XIV i blandning. De kan separeras på i och för sig känt sätt, exempelvis genom kromatografi.

Föreningen med formeln XIII och föreningen med formeln XIV överföres till föreningarna med formeln XV resp. XVI genom hydrolys. Härvid användes vanliga esterhydrolysmetoder. Före- ningen med formeln XIII eller XIV behandlas företrädesvis med en alkalimetallhydroxid. Föredragna alkalimetallhydroxider är natrium- och kaliumhydroxid.

Föreningarna med formeln I, i vilka R är väte, bildar salter med farmaceutiskt användbara baser. Föredragna salter är alkalimetallsalter, såsom litium, natrium och kalium, varvid natrium är särskilt lämpligt. Andra föredragna salter är salter av alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium- och magnesiumsalter, salter med aminer, såsom lägre alkylaminer, t.ex. etylamin och hydroxi-substituerade lägre alkylaminer och tris(hydroximetyl)aminometan, samt ammoniumsalter.

Ytterligare exempel på salter är sådana med dibensylamín, monoalkylaminer, dialkylaminer och salter med aminosyra, såsom arginin och glycin.

Pöredragna föreningar med formlerna XIII och XV är de, í vilka al och R2 är väte.

Föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt användbara salter samt de optiska antipoderna och racematen därav är aktiva som antisekretoriska medel, antihypertensiva och anti- ulcerogena medel och kan användas för bekämpning av gastro- hyperaciditet och som medel för att hämma blodplättaggrega- tion.

Aktiviteten hos prostacyklinerna med formeln I som medel mot blodplättaggregation framgår av följande test med föreningen (52,¶ß,9d,lhä,l3E,ISR)-7-fluor-6,9-epoxí-ll,l5-dihydroxí- 16,I6-dimetyl-prosta-5,l3-dien-1-syra-metylester: 453 294 16 30 ml blod från jugularvenen hos vakna Beagle-hundar sattes till 3 ml 3,8 % natriumcitratlösning i små centrifugrör.

Rören förslöts och innehållet blandades försiktigt. Det citrerade blodet centrifugerades med 160 g 15 minuter vid 20°C och plasman med hög halt blodplättar (PRP) avlägsnades försiktigt med en pipett utan att röra upp leukocytfilmen och erytrocytskikten. PRP förvarades i förslutna plaströr vid 19-2l°C. Preparat med en dragning åt rött, som antydde hemo- lys, kastades bort. Efter avlägsnande av PRP centrifugerades resterande blod 10 minuter med 900 g för erhållande av plasma med låg halt blodplättar (PAP). PRP användes omedelbart och aggregationsstudien genomfördes inom 3 timmar.

Blodplättaggregationen genomfördes med ett Payton-tvåkanal- -aggregationsmodul, som var sammankopplad med en skrivare för kontinuerlig registrering av tilltagande ljustransmission på grund av plättsammanklumpningen. En skala av 0-100 % trans- 'mission fastställdes med PRP (0 %) och PAP (100 %). Tempera- turen hölls vid 37°C och omröring skedde med 900 varv/minut. 0,45 ml PRP infördes i en kuvett med en teflon-omröríngsstav och uppvärmdes till 37°C i vattenbad. 5 pl av olika koncen- trationer av (5Z,7 ,9 ,ll ,l3E,l5R)-7-fluor-6,9-epoxi-ll,l5- dihydroxi-16,16-dimetyl-prosta-5,l3-dien-l-syra-metylester tillsattes, som utspäddes från en förrâdslösníng av 5-x l0'4M i dimetylsulfoxid med fosfatbuffrad koksaltlösning som inne- höll 1 mg/ml nötserumalbumin, fraktion V. Det hela omrördes l minut. Därefter tillsattes 50 ul arakidonsyra såsom aggre- gationsinduktor i koncentrationer, som efter 5 minuter med- förde 50-70 % aggregation. I följande tabell anges den pro- centuella hämningen, som beräknades ur förhållandet % aggre- gation med testföreningen, dividerat med kontrollvärdet (vehikel), multiplicerat med 100. 453 294 . 17 Koncentration av (5Z,Iß,9d,llu,l3E,l5R) 7-fluor-6,9-epoxi-ll,l5-dihydroxi- l6,16-dimetyl-prosta-S,l3-dien-l-syra- metylester % Hämning 1 x 1o'l3M 14,2 3 x 1o'l3m 20,8 1 x 1o'l2M 71,4 1 x 1o'11M 57,8 1 x 1o'l°M 20,8 Den fosfatbuffrade koksaltlösningen och arakidonsyralösningen framställdes på följande sätt: buffrad koksaltlösning (PBS) framställdes genom tillsats av l mM natriumfosfatbuffert pH 7,4 till 0,85 % (vikt/volym) vattenhaltig koksaltlösníng.

Arakidonsyralösningen framställdes utgående från en stamlös- ning som innehöll 10 mg/ml i absolut metanol. För framställ- ning av en 10 mM lösning indunstades 0,3 ml stamlösning nästan till torrhet under kväve och löstes i 0,75 ml nyberedd 0,02 M ammoniumhydroxid och 0,2 ml PBS. Ytterligare utspäd- ningar framställdes med en blandning av NH4OH och PBS.

Föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt användbara salter kan användas i en mångfald farmaceutiska preparat.

De nya föreningarna kan administreras i form av tabletter, piller, pulver, kapslar, injektionslösningar, lösningar, suppositorier, emulsioner, dispersioner och andra lämpliga former. De farmaceutiska preparaten framställes lämpligen på så sätt att man blandar den aktiva substansen med en icke- toxisk farmaceutisk organisk eller oorganisk bärare. Typiska bärare är exempelvis vatten, gelatin, laktos, stärkelse, magnesíumstearat, talk, vegetabiliska oljor, polyalkylen- glykoler och vaselin. De farmaceutiska preparaten kan även innehålla icke-toxiska hjälpsubstanser, såsom emulgermedel, konserverings- och vätmedel, exempelvis sorbitan-monolaurat, trietanolaminoleat, polyoxietylensorbitan, dioktyl- natriumsulfosuccinat och liknande. 453 294 18 \~ Doseringen av de nya föreningarna rättar sig efter indivi- 3 duella behov. Vid oral tillförsel kan föreningarnaámed } 1 formeln I exempelvis administreras i doser från 0,1 pg til1~/ 0,3 pg/dygn/kg kroppsvikt.

Följande exempel åskådliggör uppfinningen närmare- Den i exemplen nämnda etern är dietyleter. Samtliga temperaturer är angivna i celsiusgrader. Petroleumetern har en kokpunkt av 35-60°C.

Exempel l 502,2 mg [3aR-[3aa,4m(lE,3Rx),SB,óæm]]-Hexahydro-S-hydroxí-4- (3-hydroxi-4,4-dímetyl-1-oktenyl)-ZH-cyklopenta[b]furan-2-on löstes i 15 ml dimetylformamid (reagens kvalité, torkad över SA molekylsikfl under argon. Lösningen försattes med 1,045 g t-butyldimetylklorsilan (dessfö!ïnnan destillerad)och 587,6 mg imidazol (reagenskvalitê). Den erhållna blandningen rördes 18 timmar vid rumstemperatur, sattes till 60 ml iskall 0,SN saltsyra och extraherades tre gånger med 60 ml dietyleter.

Extrakten tvättades med 60 ml av en blandning av mättad vatten- haltíg natriumvätekarbonatlösning vatten och koksaltlösning (l:l:2) och i anslutning därtill med 60 ml koksaltlösning.

Extrakten sammanslogs, torkades över magnesiumsulfat och kon- centrerades under förminskad tryck. Man erhöll 1,25 g av ett vit halvfast ämne. Râprodukten kromatograferades på 75 g si- likagel, varvid först eluerades med en liter av en blandning av 10 vol.-% eter och 90 vol.-% petroleumeter och i anslutning därtfllneden blandning av 20 vol.-% eter och 80 vol.-% petro- leumeter. Man erhöll därvid 857,1 mg [3aR-[3a0g4a(1E,3Rx),Sß, 6aæ]]-hexahydro-5-[[(1,l-dímetvletyl)dimety1si1y1]oxi]-4-[ff3- (1,l-dimetyletyl)-dimetylsilylloxi]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H- cyklopenta-[b]furan-2-on som ett vitt amorft fast ämne med smältpunkren 67-6s°c.

Exempel 2 S79 pl över kalciumhydrid desfillerad diisopropylamin löstes 453 294 19 i 15 mlfärsk över litíumaluminíumhydrid destillerad tetra- hydrofuran. Blandningen kyldes i kvävgasatmosfär till +3° och försattes vid denna temperatur droppvis med 2,5 ml av en l,SN lösning av n-butyl-litium i hexan. Efter S minuters omröring vid samma temperatur kyldes blandningen till -40°C och för- sattes droppvís med en lösning av 1,757 g [3aR-[3aa;4m(lE,3RxL SB,6aa]]-hexahydro-S-[I(l,1-dimetyletyl)dimetylsilyloxí]-4- [[[s- (1 , i-dimetylecyl)dimety1si1y1]0xi]'-4 , 4-dimety1-1-0kteny1] -ZH-cyklopentafbïfuran-2-on i 6 ml tetrahydrofuran. Efter fem minuters omröring vid -400C tillsattes snabbt 570 pl trimetyl- klorsilan. Efter tvâ minuter avlägsnades kylbadet och bland- ningen fick stå att uppvärmas under 20 minuter till +lS°. Lös- níngsmedlet avlägsnades under förminskat tryck vid en tempe- ratur=inte över rumstemperatur och återstoden torkades 15 min- uter i högvakuum. Därefter tillsattes 10 ml eter (nyfiltrerad över aluminiumoxid, aktivitet I) under argon och blandningen avfiltrerades. Den vita återstoden tvättades tre gånger med 3m. eter. Det ljusgula fíltratet indunstades under förminskad tryck 0Ch den oljiga återstoden torkades en timme i högvakuum (rumstemperatur), varvid man erhöll (3aR-I3aC§ 4«(1E,3Rx),5B, 6aa]J-4,S,6,6a-tetrahydro-&II(1,1-dimetyletyl)dímetylsílyl] oxiJ-4-ICC3-(l,1-dimetyletyl)dimetylsilylïoxil-4,4-dimetyl-1- oktenylJ-2-(trimetylsilyl)oxi-3aH-cyklopentafblfuran.

Exempel 3 Den i exempel 2 framställda föreningen löstes i 15 ml metylen- klorid (nyfíltrerad över aluminiumoxid, aktivitet I) under argon. Blandningen kyldes till +2° och försattes i följd med 680 mg kalíumvätekarbonat (torkat 3 timmar i högvakuum över fosforpentoxid vid l00°) och 632,9 mg xenondífluorid under omröríng. Under de första 30 sekunderna efter tillsatsen av xenondifluoriden intrâdde en häftig gasutveckling. Bland- ningen omrördes 20 minuter vid +2°, hälldes i 150 ml isvatten och extraherades tre gånger med 150 ml metylenklorid. Extrak- ten tvättades två gånger med 150 ml koksaltlösning, torka- des över magnesiumsulfat och indunstades under förminskat .il-II...IIIIIIIIIIIIIIIIIiiIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIlllll 453 294 20 tryck. Återstoden torkades 18 timar i högvakuum, varvid l,92g av en gulaktig olja återstod.

Råprodukten kromatograferades på 200 g silikagel (230-400 mesh) (Flashkromatografi). Som elueringsmedel användas I 1 av en lösningsmedelsblandning av 5 vol.-% etylacetat och 95 vol.-% petroleumeter och i anslutning därtill petroleumeter med 10 vol. -% etylacetat. Därvid elluerades efter vartannat följande proauk:er= 1,06 g (sas)/ss-¿äa«,4~«1ß,3*R),sß, eaq¿/-hexahyarø- 3-fluor-5-ÅZTI,1-dimetyletyl)dimetylsi1y1]oxi]-4-[Y[3-(1,1- dimetyletyl)dimetylsilyl/oxi]-4,4-dimetyl-l-oktenYl/~2H-cyklo- penta/h/furan-2-on i form av vita nålar med smältpunkten 49 - 510; 165,2 mg (9,4%) ŧaR-[§am,4uJIE,3*R),5ß.6a«Z/ hexahydro- 5-ÅZ1l,l-dimetyletyl)dimetvlsilyl]oxi]-4-[Z[3-(l,l-dimetyletyl¥- dimetylsilyl/oxi]4,4-dimetyl-1-okteny12-2H-cyk1openta/h/furan- l-on (utgångsmaterial); och 98,9 mg (5,4%) 3R-[3ß,3a«,mK(IE,3,ÄL Sß,6aq/-hexahydro-3-fluor-S-1211,l-dimetyletyl)dimetylsilyl] °xi7-4-¿ZZ3-(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyijoxi/-4,4-d1mety1-1- oktenyl]-23-cyklopenta/h]furan-2-on av ett amorft vit fast ämne med smältpunkten 83 - 850.

~Exempel 4 1,591 g zäs-¿äa«,4a(1s,3*n),sp,sa«/-hexahyaro-3-fluor-s-1Zx1,1- dimetyletyl)dimetylsilylloxil-4-[YI3-(1,1-dimetyletyl)dimetyl- sily1]oxi]-4,4-dimetyl-l-cktenyl]-2H-cyk1openta/h]furan-2-on löstes i 60 ml ättikssyra (reagenskvalitê) och uppvärmdes i argon till S50. Därefter tillsattes under omröring 6 ml vatten.

Efter sju timmar tillsattes ytterligare 4 ml vatten och bland- ningen omrördes ytterligare 64 timmar (totalt 71 timar) vid 550. Efter avkylning till rumstemperatur avlägsnades lösnings- medlet under förminskat tryck vid 25 - 300. Den oljiga åter- stoden torkades tvâ timar vid rustemperatur i högvakuum och kromatograferades därefter på 200 g silikagel, (230 till 400 mesh), varvid som. elueringsmedel användas lösningsmedels- blandningar av etylacetat/petroleumeter (1,1 volymdelar) till ren etylacetat. 453 294 21 351,2 mg av šartíellt hydrolyserat material som innehöll stora mängder föroreningar och 571,5 mg fšíš) [38-[ang 4%,(lE,3*R), åß, 6a1¿/-hexahydro-3-fluor-5-hydroxi-4-(3-hydroxi-4,4-dimetyl- l-oktenyl)-2H-cyklopenta/§]furan-2-on«olja erhölls. Det.partiéHt hydrolyserade materialet (351,2 mg) underkastades under 42 timmar liknande reaktionsbetingelser (ättikssyra, vatten) och gav 39,6 mg (4,3%) ytterligare material så att det totala ut- byttet av [3S-]30C, 3a k, 4oL(lE, 3xR) , Sfb ,-Gagjj-hexahydro-B-fluor- 5-hydroxi-4-(3-hydroxi-4,4-dimetyl-l-oktenyl)-2H-cyklopenta/hl furan-2-on i form av en klar olja uppgick till 611,1 mg (66%).

Exemgel S 571,5 mg ßs-_73æ=«-4æ(1E,3*R) ,sp,6aæjj-nexanyarø-a-fluor-s- hydroxi-4-(3-hydroxi-4,4-dimetyl-l-oktenyl)-2H-cyklopentajhf furan-2-on löstes i 20 ml metylenklorid (nyfiltrerad över aluminiumoxid, aktivitet l) i argon. Lösningen försattes med 2,0 ml dihydropyran(qikstillerad över natrium)och därefter med 9,7 mg av'ettkristallint to luensulfonsyra-monohydrat. Bland- ningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur och hälldes se- dan ned i 50 ml mättad vattenhaltig natriumvätekarbonat och extraherades tre gånger med 30 ml metylenklorid. Extrakten tvättades två gånger med 50 ml koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades under förminskat tryck. Rå- produkten (l,l4 g av en olja) kromatograferades på 100 g sili- kagel med eter/petroleumeter (l:l)och gav 797 mg (9l%)[3S-[3a, 3ad,4K(lE,3*R), åß,6a&Z]-hexahydro-3-fluor-5;[Ytetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi]-4-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi]-4,4-dimet- yl-l-oktenyl]-2H-cyklopentafhffuran-2-on i form av en klar ol- ja (blandning av THP-diastereomererna. (flàzâ -32,460 i kloro- form, c = 0,8780.

Exemggl 6 729 , 2 mg ßs-ßa, saa, 4u.(1E, fn) , s/b, sanf/-hexanyaro-s-fiuor-s- [Ttetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi]-4-13-[Ytetrehydro-2H-pyran-2- yl)oxi/-4,4-dimetyl-l-oktenyl/-2H-cyklopentalhlfuran-2-on 453 294 22 löstes i 10 ml toluen (destillerad över kalciumhydrid) i argon Blandningen kyldes till ungefär -700 och försattes droppvis med 1,25 ml av en l,4M lösning av diisobutylaluminiumhydrid i hexan. Blandningen omrördes 20 minuter vid -70°C och därefter tillsattes droppvis 3 ml vattenhaltig ammoniumkloridlösning och blandningen hälldes med 20 ml vatten och 50 ml etylacetat i en skiljetratt. Den vid skakning bildade mycket tjocka sus- pensionen filtrerades över ett filtreringshjälpmedel, åter- stoden tvättades grundligt med 100 ml etylacetat och filtratet tvättades återigen en gång med 60 ml av en blandning av kon- centrerad koksaltlösning och vatten (lzl volymdelar) och en gång med 100 ml koksaltlösning. Tvättlösningen återextraherades en gang med 80 ml etylacetat. Den organiska extrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades under förminskad tryck.

Flashkromatografi av râprodukten(806 mg olja)på 200 g silikagel (230 - 400 mesh) med etylacetat/petroleumeter (4:6) gav 661,5 mg (sus) ßs-pm3ae4e(1s,3*1z)ßßßaa/J-hexahyaro- 3-fluor-5-[Ttetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-4-[3-/Ytetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxyH4,4-dimetyl-l-oktenyl}2H-cyklopentalhffuran- 2-ol i form av amorfa fasta partiklar med smältpunkten 58-600 (ayzâ -12,a3° i Kloroform, c = 1,o29o.

Exempel 7 1,54 g (4-karboxibutyl)trifenylfosfoniumbromid (torkat i hög- vakuum vid l00° 2 timmar över fosforpentoxid) och 1,275 g nat- riumhexametyldisilasan (destillerat) försattes i argon med 20 ml tetrahydrofuran (ny destillerad över litiumaluminium- hydrid) och 1,25 ml hexametylfosforamid. Blandningen omrördes en och en halv timme vid rumstemperatur. Den oranga-röda suspensionen försattes droppvis med en lösning av 560,5 mg /35-¿3o§-3aog4odlE,3*R),SB,6aq/-hexahydro-3-fluor-5-/Ttetrahy- dro-28-pyran-2-yl)oxi/-4-13-[Ytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxif- 4,4-dimetyl-l-;ktenyl]-2H-cyklopenta1b]furan-2-ol i 4 ml tetrahydrofuran. Den erhållna gul-oranga blandningen omrördes 4 timar vid rustemperatur. Reaktionen avslutades genom dropp- 453 294 23 vis tillsats av isättika (ljusgul färg). Huvuddelen av lös- ningsmedlet avdunstades i högvakuum vid eller under rumstem- peratur. Återstoden överfördes med 100 ml eter och 100 ml vatten till en skiljetratt. Den vattenhaltiga fasen surgjordes med 13 ml lN saltsyra till pH 3. Efter skakning och fasskilj- ning re-extraherades den vattenhaltiga fasen två gånger med 70 ml eter. Den organiska extrakten tvättades två gånger med 70 ml koksaltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Efter avlägsnande av lösningsmedlet torkades den oljiga återstoden l l/2 timme i högvakuum, varvid man erhöll 1.45 g av en olja.

Den råa syra löstes iAl0 ml metvlenklorid (nyfiltrerad över aluminiumoxid, aktivitet l) och försattes vid rumstemperatur med 15 ml av en 0,25N lösning av diazometan i eter. Blandnirgen omrördes 15 minuter vid rumstemperatur och hälldes ner i l00nü halv-koncentrerad vattenhaltig ammoniumkloridlösning och extra- herades tre gånger med 100 ml eter. Extrakten tvättades två gånger med 70 ml koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades under förminskat tryck. Därvid erhölls 1,24 g av en gul olja. Kromatografering på 100 g silikagel med etyl- acetat/petroleumeter (3:7, 700 ml) och i anslutning därtill etylacetat/petroleumeter (l:l volymdelar) gav 20,8 mg (3,7%) [35-[3ag3aa;-4aJlE,3*R),58,6aqZ]-hexahydro-3-fluor-5-[ïtetra- hydro-28-pyran-2-yl)oxi]-4-[3-[Ktetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi] -4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta/h/furan-2-ol (utgångs- material) och 496,3 mg (73%) (5Z,7R,9a, llcpl3E l5R)-7- fluor-ll,15-dilïtetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi]-l6,l6-dimetyl- 9-hydroxi-prosta-5,13-dien-l-.syrametylester (olja) som en diastereomerblandning ; 125721: +2,74° i klomførm, c = o,9116.

Exempel 8 246,9 mg (5Z,7R,9a;llæ,l3E,l5R)-7-fluor-ll,l5-di[Ytetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxi]-16,l6-dimetyl-9-hydroxiprosta-5,l3-dien-l- syra-metylester löstes i 10 ml acetonitril (torkad över 3A molekylsikt) i argon. Därefter tillsattes 476,9 mg N-jodsuc- cinimid under omröring, reaktionskärlet spolades med argon, 453 294 24 förslöts och skyddades mot ljus med aluminiumfolie. Bland- ningen omrördes 27 timmar vid rumstemperatur, hälldes ner i l00 ml av en 10 vikt-% vattenhaltig natriumtiosulfatlösning och extraherades 3 gånger med 100 ml metylenklorid. De or- ganiska extrakten tvättades två gånger med 100 ml koksaltlös- ning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Därvid erhölls 285,9 mg av en oljig återstod, som kromatograferades på 75 g silikagel med eter/petroleumeter (l;l volumdelar) och gav 186,8 mg (62%) (7B, 9a,llQ,l3E,l5R)-l6,l6-dimetyl-ll,l5- dilïtetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi]-6,9-epoxi-7-fluor-5-jod- prosta-l3-en-l-syra-metylester (olja) som diastereomerbland- ning.

Exempel 9 10,6 mg (7B,9a-,lla;l3E,l5R)-16,16-dimetyl-ll,l5-di[(tetrahydnr 2H-pyran-2-yl)oxi/-6,9-epoxi-7-fluor-5-jod-prosta-l3-en-l- syra-metylester löstes i en blandning av 3 ml tetrahydrofuran (nydestillerad över litiumaluminiumhydrid) 6 ml isättika och 3 ml vatten i argon. Blandningen uppvärmdes till 400 och om- rördes 19 timmar. Efter avkylning till rumstemperatur avlägs- nades lösningsmedlet i högvakuum vid 250. Därefter tillsattes 2 ml toluen och lösningsmedlet avlägsnades ånyo i högvakuum vid 250. Den oljiga återstoden (ll,2 mg) kromatograferades på en tunnskikt kromatografiplattan med eter. Därvid erhölls 6,3 mg (78%) (7ß,9aql1a,l3E,l5R)-16,16-dimetyl-ll,lS-dihydroxi- 6,9-epoxi-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syra-metylester (olja) i form av en isomerblandning.

Exempel 10 6,3 mg av den i exempel 9 erhållna isomerblandningen löstes i 2,0 ml toluen (destillerad över kalciumhydrid) i argon. Där- efter tillsattes 20 pl 1,8-diazabicyklo[É.4.Q/undec -7-en (des- tillerad över kalciumhydrid). Blandningen uppvärmdes under omröring under loppet av 90 minuter till 90° och hölls vid denna temperatur 22 timmar. Efter avkylning till rumstempera- 453 294 25 tur hälldes blandningen i 75 ml halvmättad koksaltlösning och extraherades tre gånger med 20 ml eter. Extrakten tvättades en gång med 20 ml koksaltlösning och torkades över magnesium- sulfat och indunstades. Den återstående oljan torkades tre timmar i högvakuum och den erhållna 6,2 ml oljan kromatograf- eradespâ en tunnskiktskromatografiplatta med etylacetat. Två produkter isoleras: 3,0 mg (62%) (5Z,7ß,9«,lla,13E,l5R)-7-fluo- 6,9-epoxi-ll,15-dihydroxi-16,16-dimetyl-prosta-5,l3-dien-l- syra-metylester (olja) och l,l mg (23%) 4E,6cc,7ß,9q,lla,l3E, l5R)-7-fluor-6,9-epoxi-ll,15-dihydroxi-16,l6-dimetyl-prosta- 4,l3-dien-l-syra-metylester (olja).

Exempel ll 3 mg (5Z,7B,9a,lla,l3E,l5R)-7-fluor-6,9-epoxi-ll,l5-dihydroxi- l6,l6-dimetyl-prosta-5,l3-dien-1-syra-metylester löstes i 0,5 ml metanol och 0.5 ml vatten i argon. Efter' tillsats av 73,111 10N natriumhydroxid omrördes blandningen 2 timmar vid rumstempera- tur. Metanolen avlägsnades under förminskad tryck och den kvar- varande vattenhaltiga lösningen lyofiliserades.varvid man er- höll (5Z,7B,9«,l1d,l3E,l5R)-7-fluor-6,9-epoxi-ll,l5-dihydroxi- 16,16-dimetyl-prosta-5,l3-dien-l-syra-natriumsaltsom vitt pul- pulver med smältpunkten 48-510.

Exempel 12 I analogi med exempel l överförs l3aR-[3aa,4d(lE,3R*),-4R*), 6aa¿L{-hexahydro-4-[U-f1uor-3-hydroxi-1-oktenyl)-2H-cyklopenta [bjfuran-z-on :111/3 an-ßaq4«(1s,31f. 413) ßaczlj-hexahydrø-4-lff3- (1,1-dimetyletyl)dimetylsily1]oxi]-4-fluor-1-oktenyl)-2H-cyk1o- pentalh/furan-2-on.

Exempel 13 I analogi med exempel 2 och 3 överförs (3aR-[3aa,4 6aqZ]-hexahydro-4-/ZY3-(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl/oxi]-4- fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopenta/h]-furan-2-on till /äaR-/§aa,4c1 un, 315, 415) saajj-nexanydro- à-flucr--fi-/ZZB- (1 , l-aimetyletyn dimetylsilyl]oxi]-4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopentajh/furan-2-On 453 294 26 Exemgel 14 I analogi med exempel 4 överförs /3aR-/3aa,4a(lE,3R*,-4R*)5aqZ2 -hexahydro-3-fluor-4-/ZZ3-(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl/ox1/- 4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopenta/h]-furan-2-on'fill/§aR-/äaaßqfli; 3R*,4R*)6aqZ]-hexahydro-3-fluor-4-(3-hydroxi-4-fluor-1-oktenylf -2H-cyklopenta[h/-furan-2-on. ' Exemgel 15 I analogi med exempel 5 överförs [3aR-/3aa,4a1lE,3R*; 4R*)6aqZf -hexahydro-3-fluør-4-(3-hydroxi-4-fluor-l-oktenyl/-2H-cyklo- penta/bjfuran-z-on :in [3aR-[3a«,4a(n:,-3n*,41z*) saajj-nexa- hydro-3-fluor-4-[3-[Ytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-4-fluor-l- oktenyl]-2H-cyklopenta[h]ïuran-2-on.

Exemgel 16 I analøgí med exempel 6 överförs /ÉaR-[3aa,4a1lB,3R*,-4R*)óaqzf -hexahydro-3-fluor-4-[3-[Ytetrahydro-2R-pyran-2-yl/ox¿]-4-fluor -l-oktenylj-za-cyklopentafijfuran-z-on :in [aan-[aaeaccuzyaafi 6aqZ]-hexahydro-3-fluor-4-[Ü-[Ttetrahydro-pvran-2-yl)oxi]-4- fluor-1-oktenyl]-2H-cyk1opentaÄh]furan-2-ol.

Exemgel 17 I analogi med exempel 7 överförs /3aR-/3a«,4a(lE,3R*,-4R*)6aqÅ/ -hexahydro-3-fluor-4-/3-/Ytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-4-fluor -l-oktenyl]ëZfišyklopenta[h/faran-2-ol till (5Z,9Q,l3E,l5R,l6R) *7,15'Öíf1U°f'15*ZYtetrahydro-2H-pyran-2-yl)ox¿]F9-hydroxi- prosta-5,l3-dien-1-syra-metylester. 453 294 27 Exempel 18 I analogi med expempel 8 överförs (5Z,9a,l3E,l5R,l6R)-7,l6- difluor-15-[Ktetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-9-hydroxi-prosta- S,13-dien-l-syra-metylester till (9d,l3E,l5R,l6R)-7,16-difluor -l51[(tetrahydro-28-pyran-2-yl)oxi]-6,9-epoxi-5-jod-prosta-l3- en-l-syra-metylester.

Exempel 19 I analogi med exempel 9 överförs (9a,l3E,l5R,l6Rí-7,l6-difluor- -15-[Ytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi]-6,9-epoxi-5-jod-prosta-13- -en-l?syra-metylester till (9a,l3E,l5R,l6R)-7,l6-difluor-l5- hydroxi-6,9-epoxi-5-jod-prosta-l3-en-l-syra-metylester.

Exempel 20 I analog: med exempel 10 överförs (9a,l3E,l5R,l6R)-7,16-difluor -15-hydroxi-6,9-epoxi-5-jod-prostall3-en-l-syra-metylester till (5Z,9a,l3E,l5R,l6R)-7,16-difluor-15-hydroxi-6,9-epoxi-prosta- -5,13-dien-l-syra-metylester.

Exempel 21 I analogi med exempel ll överförs (5Z,9a,l3E,l5R,l6R)-7,l6- difluor-6,9-epoxi-lS-hydroxi-prosta-5,l3-dien-l-syra-metylester till (5Z,9d,l3E,l5R,l6R)-7,16-difluor-6,9-epoxi-lS-hydroxi-pro- sta-5,13-dien-1-syra-natriumsalt.

Exempel 22 I analogi med exempel 10 överförs (9æ,l3E,l5R,l6R)-7,l6-difluor- -15-hydroxi-6,9-epoxi-5-jod-prosta-l3-en-l-syra-metylester till (4E,9a,l3E,l5R,l6R)-7,16-difluor-6,9-epoxi-l5-hydroxi-prosta- -4,13-dien-l-syra-metylester. 453 294 28 Exempel 23 I analogi med exempel ll överförs (4E,9 ,l3E..5R,l6R)-7,l6- difluor-6,9-epoxi-l5-hydroxi-prosta-4,l3-dien-1-syra-metylester till natriumsaltet av (4E,9 ,l3E,l5R,l6R)-7,16-difluor-6,9- epoxi-lS-hydroxi-prosta-4,l3-dien-l-syra.

Exempel 24 Till en lösning av diisopropylamin i 9ml tetrahydrofuran sattes droppvis vid 0-So 1,32 ml av en lösning av 2,2M n-butyllitium i hexan. Blandningen omrördes 5 minuter och kyldes till -400.

Därefter tillsattes under loppet av l minut droppvis en lösning av l g 3,3aR,4,5,6,6aS-hexahydro-4R-[Ä,4-dimetyl-3R-(2-tetra- hydropyranyloxi)-1-trans-oktenyL]-SR-metyl-2H-cyklopenta/E] furan-2-en i 6 ml tetrahydrofuran och reaktionsblandningen om- rördes S minuter vid -450. Därefter tillsattes 4,26 ml tri- metylklorsilan och blandningen omrördes 5 minuter vid -450.

Därefter fick reaktionsblandningen uppvärmas till 00 och lös- ningsmedlet avlägsnades i högvakuum. Återstoden försattes med 5 ml dietyleter och den kalla blandningen avfiltrerades. Lös- ningsmedlet avlägsnades i högvakuum (isbad) och återstoden upp- togs i 10 ml diklormetan. Lösningen försattes sedan vid 00 med 530 mg kaliumvätekarbonat och i anslutning därtill med 429 mg xenondifluorid. Efter det att gasutvecklingen hade avstannšk omrördes blandningen ytterligare 15 minuter och utspäddes med 50 ml diklormetan. Lösningen tvättades sedan med 50 ml vatten och tvâ gånger med 50 ml koksaltlösning. Den vattenhaltiga fasen avskiljdes och tvättades med 50 ml diklormetan. De or- ganiska faserna sammanslogs, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. varvid man erhöll 0,95 g râprodukt. Kromatografi på S0 g silikagel gav 300 mg 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahydro-3-fluor- -4R-[Ä,4-dimetyl-3R-(2-tetrahydropyranloxi)-l-trans-oktenyl/- SR-metyl-2H-cyklopenta[h]furan-2-on. i I M _, 453 294 29 Exempel 25 I analogi med exempel 6 överförs 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahydro- 3-fluor-4Rf[Ä,4-dimetyl-3R-(2-(tetrahydropyranyloxi)-l-trans- oktenyl]-5R-metyl-ZH-cyklopenta/bjfuran-2-on till 3,3aS,4,5,6, 6aS-hexahydro-3-fluor-4R-[Ä,4-dimetyl-3R-(2-tetrahydropyranyl- oxi)-l-trans-oktenyl/-SR-metyl-2H-cyklopenta [Ä/furan-2-ol.

Exempel 26 I analogi med exempel 7 överförs 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahydro-3- fluor-4R-11,4-dimetylÅ3R-(2-tetrahydropyranyloxi)-l-trans-ok- tenyl/-SR-metyl-2H-cyklopentajhffuran-2-ol till llR,l6,l6- trimetyl-7-fluor-lSR-(2-tetrahydropyranyloxi)-9S-hydroxiprosta- cis-5-trans-13-dien-syra-metylester.

Exempel 27 I analogi med exempel 8 överförs llR,l6,l6-trimetyl-7-fluor- lSR%2-tetrahydropyranyloxi)-9S-hydroxíprosta-cis-5-trans-l3- dien-syra-metylester till (9S,llR,l3E,lSR)-ll,l6,l6,-trimetyl- 15-(2-tetrahydropyranyloxi)-6,9,-epoxi-7-fluor-5-jod-prosta- 13-en-l-syra-metylester.

Exempel 28 I analogi med exempel 9 överförs (9S,llR,l3E,l5R)-l1,l6,l6- trimetyl-l5-(2-tetrahydropyranyloxi)-6,9-epoxi-7-fluor-5-jod- prosta-13-en-l-syra-metylester till (9S,l1R,l3E,l5R)-11,16, 16-trimetyl~l5-hydroxi-6,9-epoxi-7-fluør-5-jod-prosta-l3-en- l-syra-metylester.

Exempel 29 I analogi med exempel l0 överförs (95,llR,l3E,l5R)-ll,l6,l6- trimetyl-15-hydroxi-6,9,epoxi-7-fluor-5-jod-prosta-l3-en-l- syra-metylester till (5Z,9S,llR,l3E,l5R)-ll,16,l6-trimetyl-lS- hydroxi-6,9-epoxi-7-fluor-prosta-5,l3-dien-1-syra-metylester, 30 In 3615, 1733, 1694 mfl; ultraviolef-.A max 213 mn (»= 12ooo> och (4E,9S,llR,l5R)-ll,l6,16-trimetyl-15-hydroxi-6,9-epoxi-7- fluor-4,l3-dien-1-syra-metylester, IR 3615, 1735, 1670 cm_l.

Exempel 30 I analogi med exempel ll överförs (5Z,9S,l1R,l3E,l5R)-ll,l6,l6-' trimetyl-15-hydroxi-6,9-epoxi-7-fluor-prosta-5,l3-dien-l-syra- metylester till (5Z,9S,llR,l3E,l5R)-ll,l6,l6-trimetyl-l5-hyd- roxi-6,9-epoxi-7-fluor-prcsta-5,l3-dien-1-syra-natriumsalt.

Exempel 31 I analogi med exempel 24 överförs 3,3aR,4,5,6,6aS-hexahydro- 4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxí)-l-trans-oktenyl/-SR-(2-tetra- hydropyranyloxi)-2H-cyklopenta[b/furan-2-on till 3,3aS,4,S,6, 6aS-hexahydro-3-fluor-4R-/3S-(2-tetrahydropyranyloxi)-l-trans- oktenyl/-5R-(2-tetrahydropyranyloxi)-2H-cyklopenta/b/furan-2-on; Exempel 32 I analogi med exempel 6 överförs 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahydro-3- fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxi)-l-trans-oktenyl]-5R- (2-tetrahydropyranyloxi)-2H-cyklopenta[h/furan-2-on till 3,3aS, 4,5,6,6aS-hexahydro-3-fluor-4R-[ÉS-(2-tetrahydropyranyloxi)-1- trans-oktenyl/-5R-(2-tetrahydropyranyloxi)-2H-cyklopenta[h7 furan-2-ol.

Exempel 33 I analogi med exempel 7 överförs 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahydro-3- fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxi)-l-trans-oxcenyD-5R-(2- tetrahydropyranyloxi)-2H-cyklopentalh/furan-2-ol till 1lR,l5S- di-(2-tetrahydropyranyloxi)-7-fluor-9S-hydroxi-prosta-cis-5- trans-13-dien-syra-metylester. 453 294 31 Exempel 34 I analogi med exempel 8 överförs llR,l5R-di-(2-tetrahydropyran- yloxi)-7-fluor-9S-hydroxi-prosta-cis-5-trans-l3-diensyra-mety}- ester till (98,llR,l3E,l5S)-ll,l5-di-(2-tetrahydropyranyloxi)- 6,9,-epoxi-7-fluor-5-jod-prosta-l3-en-l-syra-metylester.

Exempel 35 I anelogi med exempel 9 överförs (9S,llR,l3E,l5S)-ll,l5-dí-(2- tetrahydropyranyloxi)-6,9-epoxi-7-fluor-5-jod-prosta-l3-en- l-syra-metylester till (9S,llR,l3E,l5S)-ll,l5-dihydroxí-6,9- epoxi-7wfluor-5-jød-prosta-13-en-l-syra-metylester.

Exempel 36 Ianalogi med exempel 10 överförs (9S,llR,l3E,l5S)-ll,l5-dihydr- oxi-6,9-epoxi-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syra-metylester till (5Z,9S,llR,l3E,158)-ll,15-dihydroxi-ßß-epoxi-7-fluor-prosta- 5,l3-dien-l-syra-metylester och (4E,9S,llR,l5S)-11,15-dihydroxë 6,9-epoxi-7-fluor-4,l3-dien-1-syra-metylester.

Exemæl 37 I analogi med exempel ll överförs (5Z,9S,llR,13E,l5S)-ll,l5- dihydroxi-6,9-epoxi-7-fluor-prosta-5,l3-dien-1-syra-metylester till (5Z,9S,llR,l3E,155)-ll,15-dihydroxi-6,9-epoxi-7-fluor- prosta-5,l3-dien-l-syra-natriumsalt. ï 453 294 32 Exempel 38 (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-ll,l5-di- hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/3aalfa,4al- fa(lE,3R)Sbeta,6alfa//-hexahydro-4-/3/(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxi/-4-fluoro-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- -2H-cyklopenta/b/furan-2-on till /3aR/3aalfa,4alfa-(lE,3R),5 beta,6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4/3-/(tetrahydro-2H-pyran- -2-yl)oxi/-4-fluoro-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/-2H-cyklopenta/b/furan-2-on, vilken vid förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),5beta,6a- alfa//-hexahydro-3-fluoro-4-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- -4-fluoro-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-2H- cyklopenta/b/furan-2-ol, vilken vid förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (SZ,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-7,l6-difluoro- -ll,l5-bis-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-9-hydroxiprosta-5, 13-dien-l-syrametylester, som vid förfarandet enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6- difluoro-5-jodo-ll,l5-bis/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxil- prost-l3-en-l-syrametylester, som vid förfarandet enligt exem-_ pel 9 omvandlades till (Galfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi- 7,16-difluoro-5-jodo-ll,15-dihydroxiprost-l3-en-l-syrametyl- ester, som vid förfarandet enligt exempel 10 omvandlades till en blandning av (SZ,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-di- fluoro-ll,l5-dihydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester och (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-ll,l5- dihydroxiprosta-4,13-dien-1-syrametylester. Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och komponenterna omvandlades enligt förfarandet i exempel ll till (5Z,9alfa, llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-ll,l5-dihydroxiprosta- -5,l3-dien-1-syra-natriumsalt och (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E, l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-ll,l5-dihydroxiprosta-4,l3-dien- -l-syra-natriumsalt resp. I detta exempel var de fysikaliska egenskaperna hos (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6- difluoro-ll,l5-dihydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester en klar Olja; NHR (CDCl3, 200 HHz): 5,70 (m, 2H, CH=), 5,40 (dd, J=58Hz, J=8Hz, CHF), 4,63 (m, 28, =CH,CHO), 4.50 (dm.

J=48Hz, lH, CHF), 4,22 (prod. J=l8Hz, C80), 3,97 (br, lH, CHO), IIIIIIIIIIIIIIII...IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIInn:---.!......______lV 453 294 - 33 3,68 (5, 3H, COOCH3), 2,90-l,2O (m, l8H), 0,91 (t, J=7Hz, H, ppm, CH3). ms; beräknat för c2lH32o5Fl (n* - F) 3e3,2234; funnet: 383,2l85; beräknat för C2oH29O4F2 (M+ - CHBO) 37l,2033; funnet: 37l,l982 och (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6- difluoro-ll,l5-dihydroxiprosta-5,l3-dien-l-syra-natriumsalt var ett vitt pulver, NMR (DMSO-ds, 200 MHz): valda toppar: 5,60 e (M, ZH, CH=CH), 5,42 (dd, J=57Hz, J=8Hz, CHF), 4,48 (m, 4H, =CH, CEO), 4,28 (dm, J=48Hz, lH, CHF), 3,98 (dm, J=l7Hz, lH, cgo), 3,71 (q, J=7nz, ln, cgo), 0,86 (t, J=7Hz, 3H, CH3) ppm.

Exempel 39 (5Z,9alfa,l3E,l5S)-6,9-epoxi-7-fluoro-l5:hydroxiprosta-5,l3- dien-1-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR-/3aalfa, 4alfa(lE,3S),6aalfa//-hexahydro-4-/3-/(tetrahydro-2H-pyran- -2-yl)-oxi/-l-oktenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2-on till /3aR- -/3aalfa,4alfa(lE,3S),6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/3-(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2-on vilken med förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR- -/3aalfa,4alfa(lE,3S),6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/3-(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2-ol vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z, 9alfa,l3E,l5S)-7-fluoro-l5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-9- hydroxiprosta-5,13-dien-l-syra-metylester, vilken med förfaran- det enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa,l3E,l5S)-6,9- -epoxi-7-fluoro-5-jodo-15-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxil- prost-l3-en-l-syra-metylester, vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (6alfa,9alfa,l3E,l5S)-6,9-epoxi-7- fluoro-S-jodo-15-hydroxiprost-l3-en-1-syra-metylester, vilken med förfarandet enligt exempel 10 omvandlades till en bland- ning av (5Z,9alfa,l3E,l5S)-6,9-epoxi-7-fluoro-l5-hydroxiprosta- -5,13-dien-l-syra-metylester och (4E,6alfa,9alfa,l3E,l5S)-6,9- epoxi-7-fluoro-15-hydroxiprosta-4,13-dien-l-syra-metylester.

Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och komponenterna omvandlades med förfarandet enligt exempel ll till (SZ,9alfa,l3E,l5S)-6,9-epoxi-7-fluoro-lS-hydroxiprosta- 5,l3-dien-1-syra-natriumsalt resp. (4E,6alfa,9alfa,l3E,l5S)- -6,9-epoxi-7-fluoro-15-hydroxiprosta-4,l3-dien-l-syra-natrium- salt. .aiififi a. "W _, _ , ______ 453 294 34 Exempel 40 (SZ,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-16,l6-dimetyl-l5-hydroxi- prosta-S,13-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR-/3aalfa, 4alfa(lE,3R),6aalfa//-hexahydro-4-/4,4-dimetyl-3-/(tetrahydro- -2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-Zlon till /3aR-/3aalfa,4alfa(lE,3R),Gaalfa//-hexahydro-3-fluoro-4- -/4,4-dimetyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-2H- cyklopenta/b/-furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR-/3aalfa,4alfa(lE,3R),6aalfa//-hexahydro- -3-fluoro-4-/4,4-dimetyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l- oktenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2-ol, vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z,9alfa,l3E,l5R)-7-fluoro- -16,l6-dimetyl-l5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-9-hydroxi- prosta-15,13-dien-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa,l3E,l5R)-6,9- epoxi-7-fluoro-5-jodo-16,l6-dimetyl-l5/(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxi/-prost-13-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (6alfa,9alfa,l3E,l5R)-6,9- epoxi-7-fluoro-S-jodo-16,l6-dimetyl-l5-hydroxiprost-l3-en-l- syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 10 om- vandlades till en blandning av (5Z,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi- -7-fluoro-16,l6-dimetyl-15-hydroxiprosta-5,l3-dien-l-syrametyl- ester och (4E,6alfa,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-l6,l6- dimetyl-l5-hydroxiprosta-4,l3-dien-l-syra-metylester. Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och komponen- terna omvandlades med förfarandet enligt exempel ll till (52, 9alfa,l3B,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-16,16-dimetyl-l5-hydroxipro~ sta-5,13-dien-l-syra-natriumsalt och (4E,6alfa,9alfa,l3E,l5R)- -6,9-epoxi-7-fluoro-16,16-dimetyl-15-hydroxiprosta-4,l3-dien- -l-syra-natriumsalt. a Exempel 41 (5Z,9alfa,llalfa,13E,l5S)-6,9-epoxi-7-fluoro-1l-metyl-l5- hydroxiprosta-5,l3-dien-1-metylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/3aalfa,4 alfa(lE,3S),5beta,Gaalfa//-hexahydro-4-/3-/(tetrahy rc-2H- pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-S-metyl-ZH-cyklopenta/b/-furan-2- 453 294 35 on till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3S),5beta,6aalfa//-hexahydro-3- fluoro-4-/3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5-metyl- -2H-cyklopenta/b/-furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3S),5beta,6a alfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)- oxi/-l-oktenyl/-5-metyl-2H-cyklopenta/b/furan-2-ol, vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z,9alfa,llalfa, l3E,l5S)-7-fluoro-S-metyl-ll-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- -9-hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester, vilken med för- farandet enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa, l3E,l5S)-6,9-epoxi-7-fluoro-5-jodo-ll-metyl-15-/(tetrahydro- -2H-pyran-2-yl)oxi/prost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (6alfa,9alfa, llalfa,l3E,l5S)-6,9-epoxi-7-fluoro-5-jodo-ll-metyl-l5-hydroxi- prost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel l0 omvandlades till en blandning av (5Z,9alfa,llalfa, l3E,l5S)-6,9-epoxi-7-fluoro-ll-metyl-l5-hydroxiprost-l3-en- -1-syrametylester och (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5S)-6,9- epoxi-7-fluoro-ll-metyl-l5-hydroxiprosta-4,l3-dien-l-syrametyl- ester. Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och komponenterna omvandlades med förfarandet enligt exempel ll till (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5S)-6,9-epoxi-7-fluoro-ll-metyl- -15-hydroxiprost-l3-en-l-syra-natriumsaltARXYD = +ll4,63 (CHCl3, c 1,051) och (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E,158)-6,9-epoxi-7- fluoro-ll-metyl-l5-hydroxiprosta-4,l3-dien-l-syra-natriumsalt.

Exempel 42 (SZ,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-ll-metyl- -l5~hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/3aalfa, 4alfa(lE,3R),5beta,6aalfa//-hexahydro-4-/4-fluoro-3-/(tetra- hydro-23-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5-metylcyklopenta/b/furan- -2-on till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),5beta,6aalfa//-hexahydro- -3-fluoro-4-/4-fluoro-3-/(tetrahydro-28-pyran-2-yl)0xi/-l-okte- nyl/-5-metylcyklopenta/b/-furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),Sbeta, 6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/4-fluoro-3/(tetrahhydro-2fifpyran- -2-yl)oxí/-l-oktenyl/-5-metylcyklopenta/b/furan-2-ol, vilken à 453 294 36 med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z,9alfa, llalfa,l3E,l5R)-7,16-difluoro-ll-metyl-l5-/(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/-9-hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-5-jodo- -ll-metyl-l5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxi/-prost-l3-en-l- syrametylester, vilken med förfarandet eåligt exempel 9 om- vandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6- didluoro-5-jodo-ll-metyl-l5-hydroxiprost-l3-en-l-syrametyles- ter, vilken med förfarandet enligt exempel lO omvandlades till en blandning av (52,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6- difluoro-ll-metyl-l5-hydroxiprosta-5,l3-dien-l-syrametylester och (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-ep0xi-7,l6-diflu0rO- -ll-metyl-15-hydroxiprosta-4,l3-dien-l-syrametylester.

Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och komponenterna omvandlades med förfarandet enligt exempel ll till (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-ll- metyl-15-hydroxiprosta-5,l3-dien-l-syra-natriumsalt ÅKID +ll9,l8° (CHCI3, c 1,014) och (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)- -6,9-epoxi-7,16-difluoro-ll-metyl-l5-hydroxiprosta-4,l3-dien- -1-syra-natriumsalt.

Exempel 43 (5Z,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-16-trifluormetyl-l6- metyl-15-hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/3aalfa, 4alfa(lE,3R),Gaalfa//-hexahydro-4-/4-trifluorometyl-4-metyl- -3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-1-oktenyl/-cyklopenta/b/- furan-2-on till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),6aalfa//-hexahydro- -3-fluoro-4/4-trifluorometyl-4-metyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran- -2-yl)oxi/-l-oktenyl/-cyklopenta/b/furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR/3aalfa, 4alfa(lE,3R),6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/4-trifluorometyl- -4-metyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-cyklo- penta/b/furan-2-ol, vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z,9alfa,l3E,l5R)-7-fluoro-l6-trifluoro- metyl-l6-metyl-l5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-9-hydroxi- 453 294 37 prosta~5,13-dien-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 8 omvandlades till (5Z,6alfa,9alfa,l3E,l5R)- -6,9-epoxi-5-jodo-7~fluoro-16-trifluorometyl-l6-metyl-l5- -/(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxi/prost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (5Z,6alfa,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-5-jodo-7-fluoro-l6-tri- fluorometyl-l6-metyl-15-hydroxiprost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 10 omvandlades till en blandning av (5Z,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-l6-tri- fluorometyl-l6-metyl-l5-hydroxiprosta-5,l3-dien-l-syrametyl- ester och (4E,6alfa,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-l6- trifluorometyl-16-metyl-15-hydroxiprosta-4,l3-dien-l-syramet§l- ester. Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi, och komponenterna omvandlades med förfarandet enligt exempel ll till (5Z,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-16-trifluoro- metyl-l6-metyl-15-hydroxiprosta~5,l3-dien-l-syra-natriumsalt resp. (4E,6alfa,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-16-trifluoro- metyl-l6-metyl-l5-hydroxiprosta-4,l3-dien-l-syra-natriumsalt.

Exempel 44 (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-16-metyl-ll,l5- dihydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/3aalfa,4al- fa(lE,3R),Sbeta,Gaalfa//-hexahydro-4-/3-/(tetrahydro-2H-pyran- -2-yl)oxi/-4-metyl-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/-2H-cyklopenta/b/furan-2-on till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R), Sbeta,6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/3-/(tetrahydro-2H-pyran- -2-yl)-oxi/-4-metyl-l-oktenyl/-5~/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/-2H-cyklopenta/b/-furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa/lE,3R),5beta, 6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- -oxi/-4-metyl-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxil- -2H-cyklopenta/b/furan-2-ol, vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-7-fluoro- -l6-metyl-ll,l5-bis-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-9-hydroxi- prosta-S,13-dien-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9- epoxi-7-fluoro-5-jodo-16-metyl-ll,l5-bis-/(tetrahydro-2H-pyran- -:.~_....-__. .__ 453 294 _š\ 38 “V 2-yl)oxi/-prost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfaran- det enligt exempel 9 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa, l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-5-jodo-l6-metyl-ll,l5-dihydroxi- prost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 10 omvandlades till en blandning av (5Z,9alfa,llalfa, l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-l6-metyl-ll,l5-dihydroxiprosta- -5,l3-dien-l-syrametylester och (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E, l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-16-metyl-ll,l5-dihydroxiprosta-4,l3- dien-l-syrametylester. Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och komponenterna omvandlades med för- farandet enligt exempel ll till (SZ,9alfa,llalfa,l3E,l5R)- 6,9-epoxi-7-fluoro-16-metyl-ll,l5-dihydroxiprosta-5,l3-dien- -1-syra-natriumsalt resp. (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)- -6,9-epoxi-7-fluoro-l6-metyl-ll,l5-dihydroxiprosta-4,l3-dien- -l-syra-natriumsalt.

Exempel 45 (5Z,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,16-difluoro-l6-metyl-l5-hyd- roxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR-/3aalfa, 4alfa(lE,3R),6aalfa//-hexahydro-4-/4-fluoro-4-metyl-3-/(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2- on till /3aR-/3aalfa,4alfa(lE,3R),6aalfa//-hexahydro-3-fluoro- -4-/4-fluoro-4-metyl-3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/-l-okte- nyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR-/3aalfa,4alfa(lE,3R),6aalfa//- hexahydro-3-fluoro-4-/4-fluoro-4-metyl-3/(tetrahydro-2H-pyran- -2-yl)oxi/-l-oktenyl/-2H-cyklopenta/b/furan-2-ol, vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z,9alfa,l3E, l5R)-7,16-difluoro-l6-metyl-l5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/-9-hydroxiprosta-5,l3-dien-l-metylester, vilken med för- farandet enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9a1fa,l3E, l5R)-6,9-epoxi-7,16-difluoro-5-jodo-l6-metyl-l5-/(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxi/-prost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (6alfa,9alfa, l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,16-difluoro-5-jodo-16-metyl-lS-hydroxi- prost-13-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel l0 omvandlades till en blandning av (5Z,9a1fa,l3E,l5R)- 453 294 39 6,9-epoxi-7,16-difluoro-l6-metyl-15-hydroxiprosta-5,13- dien-l-syrametylester och (4E,6alfa,9alfa,l3E,l5R)-6,9- epoxi-7,16-difluoro-16-metyl-l5-hydroxiprosta-4,l3-dien-l- syrametylester. Denna blandning separerades genom kisel- gelkromatografi och komponenterna omvandlades med förfarandet enligt exempel ll till (SZ,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6- difluoro-l6-metyl-lS-hydroxprosta-5,l3-dien-l-syranatrium- salt och (4E,6alfa,9alfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro- 16-metyl-l5-hydroxiprosta~4,13-dien-l-syranatriumsalt.

Exempel 46 (5Z,9alfa,llalfa,l3e,l5R)-6,9-epoxi-7,16-difluoro-ll,l6-di- metyl-IS-hydroxíprosta-S , l B-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/3aalfa, 4alfa(lB,3R),Sbeta,Gaalfa//-hexahydro-4/4-fluoro-4-metyl- 3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5-metylcyklo- penta/b/furan-2-on till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),Sbeta,6aal- fa//-hexahydro-3-fluoro-4/4-fluoro-4-metyl-3/(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5-metylcyklopenta/b/furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4- /4-fluoro-4-metyl-3/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/- 5-metylcyklolpenta/b/furan-2-ol, vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (SZ,9alfa,llalfa,l3B,l5R)-7,l6- difluoro-ll,16-dimetyl-15/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-9- hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester, vilken med förfaran- det enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E, l5R)-6,9-epoxi-7,16-difluoro-5-jodo-ll,l6-dimetyl-l5/(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/prost-13-en-1-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (öalfa, 9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-dífluoro-5-jodofill,16- dimetyl-l5-hydroxiprost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel l0 omvandlades till en blandning av (SZ,9alfa,llalfa,l3E,lSR)-6,9-epoxi-7,16-difluoro-ll,l6-di- metyl-15-hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester och (45, Galfa,9alfa,l1alfa,l3E,lSR)-6,9-epoxi-7,16-difluoro-ll,16- dimetyl-15-hydroxiprosta-4,13-dien-l-syrametylester. Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och kompo- 453 294 40 nenterna omvandlades enligt förfarandet i exempel ll till (SZ,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-ll,l6- dimetyl-l5-hydroxiprosta-5,l3-dien-l-syranatriumsalt resp. (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-ll,l6- dimetyl-l5-hydroxiprosta-4,13-dien-l-syranatriumsalt.

Exempel 47 (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6,l6-trifluoro-ll,15- dihydroxiprosta-5,l3-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/3aalfa, 4beta(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-4-/4,4-difluoro-3- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-- pyran-2-yl)oxí/-2H-cyklopenta/b/furan-2-on till /3aR/3aalfa, 4beta(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/4,4-difluoro- 3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5/(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)-oxi/-2H-cyklopenta/b/furna-2-on, vilken med för- farandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa (lE,3R),5beta,6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4/4,4-difluoro-3- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/-2H-cyklopenta/b/furan-2-ol, vilken med för- farandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z,9alfa,llalfa, l3E,l5R)-7,16,l6-trifluoro-ll,l5-bis-/(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxi/-9-hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa, llalfa.l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,16,16-trifluoro-5-jodo-ll,l5-bis- » /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/prost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6,l6-trifluoro-5- jodo-ll,l5-dihydroxiprost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel l0 omvandlades till en blandning av (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,16,l6-trifluoro-ll,l5- dihydroxiprosta-5,l3-dien-l-syrametylester och (4E,fialfa, 9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,16,l6-trifluoro-ll,l5- dihydroxiprosta-4,13-dien-l-syrametylester. Denna blandning separerades genóm kiselgelkromatografi och komponenterna omvandlades med förfarandet enligt exempel ll till (5Z,9a1fa, llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,16,16-trifluoro-ll,lS~díhydroxi- prosta-S,l3-dien-l~syranatriumsalt resp. (4E,6alfa,9alfa, 453 294 41 1lalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,16,16-trifluoro-ll,l5-dihydroxi- prosta-4,13-dien-l-syranatriumsalt.

Exempel 48 (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-l6-trifluorometyl- ll,l6-dimetyl-15-hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/3aalfa,4 alfa(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-4-/4-trifluorometyl-4- metyl-3/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5-metyl- cyklopenta/b/furan-2-on till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),Sbeta, 6aa1fa//-hexahydro-3-fluoro-4-/4-trifluorometyl-4-metyl-3- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-oktenyl/-5-metylcyk1opcnta/b/- furan-2-on, vilken med föriarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa(lB,3R),5beta,6aalfa//- hexahydro-3-fluoro-4/4-trifluorometyl-4-metyl-3/(tetrahydro- 28-pyran-2-yl)oxi/-l-okteny1/-5-metylcyklopenta/b/furan-2-ol, vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (SZ, 9alfa,llalfa,l3E,l5R)-7-fluoro-16-trifluorometyl-ll,l6-di- metyl-15-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-9-hydroxiprosta-5,13- dien-1-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7- fluoro-5-jodo-16-trifluorometyl-ll,16-dimetyl-15-/(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxi/-prost-l3-en-l-syrametylester¿ vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (Qalfa,9alfa, llalfa,l3E,lSR)-6,9-epoxi;7-fluoro-5-jodo-l6-trifluorometyl- ll,16-dimetyl-15-hydroxiprost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 10 omvandlades till en bland- ning av (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-l6- trifluorometyl-ll,l6-dimetyl-15-hydroxiprosta-5,l3-dien-l- syrametylester och (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi- 7-fluoro-lóstrifluormetyl-ll,16-dimetyl-l5-hydroxiprosta-4,l3- dien-1-syrametylester. Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och komponenterna omvandlades med för- farandet enligt exempel ll till (SZ,9alfa,llalfa,l3E,l5R)- 6,9-epoxi-7-fluoro-l6-triflnorometyl-ll,l6-dimetyl-l5- hydroxiprosta-5,l3-dien-l-syranatriumsalt resp. (4E,óaifa, 9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-16-trifluorometyl- ll,l6-dimetyl-15-hydroxíprosta-4,13-dien-l-syranatriumsalt. , 0 453 294 42 Exemgel 49 /3aR/3aalfa,4alfa(lE),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-4-(4-fluoro- 4-metyl-3-oxo-1-oktenyl)-5-/(fenylkarbonyl)oxi-2H-cyklopenta- /b/-furan-2-on Till en omrörd blandning av 0,96 g 50%-ig natriumhydriddispcr- sion i 140 ml tetrahydrofuran under argon vid 0°C sattes en lösning av 5,08 g dimetyl(3-fluoro-3-metyl-2-oxoheptyl)fos- fonat i 100 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen fick antaga rumstemperatur och efter 2 timmar kyldes den åter till 0°C och en lösning av 4,93 g /3aR/3aalfa,4alfa,5beta,6aalfa//- hexahydro-4-karboxaldehyd-5-/(fenylkarbonyl)oxi/-2H-cyklopcnta- /b/-furan-2-on tillsattes. Efter 6 timmar hälldes reaktions- blandningen i 2M natriumvätesulfat/is. Denna blandning extra- herades med eter och de kombinerade extrakten torkades (Naz Detta material kromatograferades på kiselgel med användning av S04) och indunstades sedan för bildning av en mörk olja. etylacetat-hexan (l:2) såsom elueringsmedel för erhållande av /3aR/3aalfa,4alfa(lE),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-4-(4-fluoro-4- metyl-3-oxo-1-oktenyl)5-/(fenylkarbonyl)oxi-2H-cyklopenta/b/- furan-2-on.

Exemgel 50 /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-é-(4-fluoro- 4-metyl-3-hydroxi-l-oktenyl)-5-hydroxi-2H-cyklopenta/b/furan-2- 22 .

Till en lösning av 1,56 g /3aR/3aalfa,4alfa(lE),Sbeta,6aalfa// -hexahydro-4-(4-fluoro-4-metyl-3-oxo-1-oktenyl)-5-/(fenylkarbo- nyl)oxil-2H-cyklopenta/b/furan-2-on i 50 ml metanol vid -20°C sattes 0,22 g natriumborohydrid. Efter 3 timmar tillsattes 2,8 g kaliumkarbonat och reaktionsblandningen fick antaga rums- temperatur. Efter 2,5 timmar vid rumstemperatur hälldes reak- tionsblandningen över is innehållande 21 ml 2M svavelsyra.

Blandníngenxfiïuflæs med natriumklorid och extraherades med etylacetat. De kombinerade extrakten torkades (MgS04), koncen- trerades och det kvarvarande materialet kromatograferades på kiselgel med användning av etylacetat-hexan såsom eluerings- medel för erhållande av /3aR/3aa1fa,4alfa(lE,3R),5bcta, Gaalfa//-hexahydro-4-(4-fluoro-4-metyl-3-hydroxi-l-oktenyl)- 453 294 43 5-hydroxi-2H-cyklopenta/b/furan-2-on.

. .... -FM __....._._....,...... , Exemgel 51 /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),Sbeta,Gaalfa//-hexahydro-4-(4-fluoro- 4-metyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-S-/(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-2H-cyklopenta/b/furan-2-on Till en lösning av 0,6 g /3aR/3aalfa,4a1fa(lE,3R),Sbeta, Gaalfa//-hexahydro-4(4-fluoro-4-metyl-3-hydroxi-1-oktenyl)- 5-hydroxi-2H-cyklopent/b/furan-2-on i 30 ml metylenklorid sattes 1,2 ml dihydropyran och 2 mg p-toluensulfonsyra. Efter 3 timmar tvättades blandningen med 5%-ig natriumvätekarbonat- lösning, torkades (Na2S04) och indunstades för erhållanfle av en mörk olja. Detta material renades genom kiselgelkromato- grafi med användning av etylacetat-hexan såsom elueringsmedel för erhållafie av /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),5beta,6aalfa//- hexahydro-4-/4-fluoro-4-metyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/-2H-cyklo- penta/b/furan-2-on.

Exemgel 52 (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6-difluoro-l6-metyl- 11,15-dihydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/Baalfa, 4alfa(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-4/4-f1uoro-4-metyl-3- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/-2H-cyklopenta/b/furan-2-on till /3aR/3aalfa, 4alfa(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/4-fluoro-4- metyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxí/-l-oktenyl/-5-/(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-ZH-cyklopenta/b/furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 6 afwa-'zdlades till /BaB/Baalfa, 4alfa(lE,3R),5beta,Gaalfa//-hexahydro-3-fluoro-4-/4-fluoro-4- metyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-ZH-cyklopenta/b/furan-2 -ol, vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z,9alfa.llalfa,l3E.lSR)~7,16-difluoro-16-metyl-ll,l5-bis- /(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/-9-hydroxiprosta-5,l3-dien~1- syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 8 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,l6- difluoro-5-jodo-16-metyl-ll,lS-bis-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 453 294 44 oxi/-prost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E, ISR),6,9-epoxi-7,16-difluoro-5-jodo-16-metyl-ll,l5-dihydroxi- prost-l3-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 10 omvandlades till en blandning av (5Z,9alfa,llalfa, 138,l5R)-6,9-epoxi-7,16-difluoro-16-metyl-ll,l5-dihydroxi- prosta-S,13-dien-l-syrametylester och (4E,6alfa,9alfa,llalfa, l3E,l5R)-6,9-epoxi-7,16-difluoro-l6-metyl-ll,15-dihydroxiprosta -4,13-dien-1-syrametylester. Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och komponenterna omvandlades med för- farandet enligt exempel ll till (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9- epoxi-7,16-difluoro-16-metyl-ll,15-dihydroxiprosta-5,l3-dien- l-syranatriumsalt resp. (4E,6alfa,9alfa,l1alfa,l3E,l5R)-6,9- epoxi-7,16-difluoro-16-metyl-ll,15-dihydroxiprosta-4,l3-dien- l-syranatriumsalt.

Exempel 53 /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-4-/4-tri- fluorometyl-47metyl-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-l- oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-2H-cyklopenta/b/- furan-2-on Med förfarandet enligt exempel 49 omvandlades /3aR/3aalfa, 4alfa,Sbeta,6aalfa//-hexahydro-4-karboxaldehyd-5-/(fenyl- karbonyl)oxi/~2H-cyklopenta/b/furan-2-on till /3aR/3aalfa, 4alfa(lE),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-4-/4-trifluorometyl-4- metyl-3-oxo-l-oktenyl/-5-/(fenylkarbonyl)oxi/-2H-cyklopenta- /b/-furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 50 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),5beta,6aalfa//-hexa- hydro-4-/4-trifluorometyl-4-metyl-3-hydroxi-l-oktenyl/-5- hydroxicyklopenta/b/furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel S1 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R)Ääbeta, Gaalfa//-hexahydro-4-/4-trifluorometyl-4-metyl-3-/(tetrahydro- 23-pyran-2-yl)oxi/-1-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-pyran~2-yl)- oxi/-2fl-cyklopenta/b/furan-2-on. 453 294 45 Exempel S4 (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluor-l6-trifluorometyl- 16-metyl-ll,15-dihydroxiprosta-S,13-dien-l-syrametylester Med förfarandet enligt exempel 24 omvandlades /3aR/3aalfa,- 4alfa(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-4-/4-trifluorometyl-4- metyl-3/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi-l-oktenyl/-5-/(tetra- hydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/-2H-cyklopent/b/furan-2-on till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),Sbeta,6aalfa//-hexahydro-3-fluore- 4-/4-trifluorometyl-4-metyl-3/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-2H-cyklo- penta/b/furan-2-on, vilken med förfarandet enligt exempel 6 omvandlades till /3aR/3aalfa,4alfa(lE,3R),5beta,6aalfa//- hexahydro-3-fluoro-4/4-trif1uorometyl-4-metyl-3-/(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxi/-l-oktenyl/-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/-2H-cyklopenta/b/furan-2-ol, vilken med förfarandet enligt exempel 7 omvandlades till (5Z,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-7-fluoro- 16-trifluorometyl-16-metyl-11,15-bis-/(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxi/-9-hydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 8 omvandlades till (öalfa, 9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-5-jodo-l6-trifluoro- metyl-16-metyl-ll,15-bis-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/-prost- -13-en-l-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 9 omvandlades till (6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7- fluoro-5-jodo-16-trifluorometyl-l6-metyl-ll,l5-dihydroxi- prost-13-en-1-syrametylester, vilken med förfarandet enligt exempel 10 omvandlades till en blandning av (5Z,9alfa,1lalfa, l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-l6-trifluorometyl-16-metyl-ll,15- dihydroxiprosta-5,13-dien-l-syrametylester och (4E,6alfa, 9alfa,l1alfa,13E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-l6-trifluorometyl- 16-metyl-ll,15-dihydroxiprosta-4,13-dien-l-syrametylester.

Denna blandning separerades genom kiselgelkromatografi och komponenterna omvandlades med förfarandet enligt exempel ll till (SZ,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi-7-fluoro-l6-tri- fluorometyl-16-metyl-ll,15-dihydroxiprosta-5,l3-dien-l-syra- natriumsalt resp. (4E,6alfa,9alfa,llalfa,l3E,l5R)-6,9-epoxi- 7-fluoro-16-trifluorometyl-l6-metyl-ll,15-dihydroxiprosta-4,l3- dien-1-syra-natriumsalt. 453 294 46 Exemgel A En tablett kan framställas på följande sätt: Eer tablett (5Z,94,13E,l5R,l6R)-7,l6-difluor-6,9-epoxi- 15-hydroxi-prosta-5,13-dien-l-syra-Na 25 mg Dikalciumfosfat-dihydrat, omald 175 mg Majsstärkelse 24 mg Magnesiumstearat l mg Totalvikt 225 mg Den aktiva substansen och majsstärkelsen blandades till en för-blandning. Denna blandades med dikalciumfosfatet och halva mängden magnesiumstearat och granulerades. Återstoden magne- siumstearat iblandades och massan formades till tabletter.

Exemgel B En kapsel kan framställas på följande sätt: viktdelar (5Z,9ogl3E,lSR,l6R)-7,l6-difluor-6,9-epoxi- 15-hydroxi-prosta-5,13-dien-1-syra-Na 200 Dikalciumfosfat-dihydrat, omald 235 Majsstärkelse 70 FD och C Gul 5 - aluminium Lake 25% 2 Bydrerad bomullsfröolja (mättad) 25 Kalciumstearat 3 Alla beståndsdelar blandades. Det erhållna pulvret fylldes i hårdgelatinkapslar (fyllvikt 350 mg).

Claims (10)

453 294 47 PATENTKRAV

1. l. Föreningar med den allmänna formeln W ~\4/,/(cu2)2cooR nu m \ \ HIH M I! N 'Q Cli=Cli- - (CHZ) 3CH3 __ WHH ö|u\n E W'-Û” N P vari en av de med streckade linjer angivna dubbelbindning- arna är närvarande i 4,5 eller 5,6-ställning; R är väte eller lägre alkyl; Rl är metyl, väte eller hydroxi; R2 och Rzl är väte, fluor, trifluormetyl är väte, metyl eller fluor; eller metyl; varvid R2 är väte eller metyl, när Rzl är tri- fluormetyl; deras farmaceutiskt användbara salter, optiska antipoder och fäCemat.

2. Föreningar enligt patentkravet l med den allmänna formeln CH'(CH2)3COOR š _ F Z lf IA 2 H1: = CH=CH-C- - Ii E ? (CH2)3CH3 R' nö Rzl _ l 2 21 _ _ vari R, R , R och R har den 1 patentkravet 1 angivna betydelsen.

3. Föreningar enligt patentkravet 1 eller 2, vari 7-fluor- substítuenten harlß-konfiguration. 453 294 48

4. Föreningar enligt patentkravet 3, vari R* är hydroxi eller metyl och R2 och Rzl är metyl eller R2 är väte och Rzl är fluor.

5. Förening enligt patentkravet l, (5Z,¶ß,9&,llM,l3E,l5R)-7-fluor-6,9-epoxi-ll,l5-dihydroxi- 16,16-dimetyl-prosta-5,13-dien-1-syra-natriumsalt.

6. Förening enligt patentkravet l, (5Z,Zß,9«,lla,135,l5R)-7-fluor-6,9-epoxi-ll,l5-dihydroxi- 16,16-dimetyl-prosta-5,l3-dien-l-syra-metylester.

7. Förening enligt patentkravet l, (SZ,9S,llR,l3E,l5R)-ll,l6,16-trimetyl-15-hydroxi-6,9-epoxi- 7-fluor-prosta-5,13-dien-l-syra-metylester.

8. Föreningar enligt något av patentkraven 1-7 för använd- ning som farmaceutiska medel.

9. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln I enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man dehydrohalogenerar en förening med den allmänna formeln x I 6 n cu- (cnz) 3coon 2 F 'I I R?- . xn a | _ :_ czwca-lc-lc- (cflz) 3CH3 _=_ 21 Rl no R 6 1 2 21 vari X är halogen; R är lägre alkyl; och R , R och R har den i patentkravet 1 angivna betydelsen; och att man om så önskas hydrolyserar en estergrupp R6 och/ eller överför en sålunda erhållen karboxylsyra till ett 453 294 49 farmaceutískt användbart salt.

10. Farmaceutiska preparat, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de som aktiv komponent innehåller en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt användbart salt därav.