DE2425573A1 - Neue prostaglandine - Google Patents

Neue prostaglandine

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DE2425573A1
DE2425573A1 DE19742425573 DE2425573A DE2425573A1 DE 2425573 A1 DE2425573 A1 DE 2425573A1 DE 19742425573 DE19742425573 DE 19742425573 DE 2425573 A DE2425573 A DE 2425573A DE 2425573 A1 DE2425573 A1 DE 2425573A1
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DE
Germany
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trans
carbon atoms
alkyl
acid
hydroxy
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Withdrawn
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DE19742425573
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English (en)
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Robert Eugene Schaub
Martin Joseph Weiss
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Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
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Description

PATENTANWÄLTE
Dn-'-MAAS DFi. Q. SPOTT
8000 MÜNCHEN 40
SCHLEISSHEiMERSTR.
TEL. 3592201/205
24 857
American Cyanamid Company/ Wayne/ New Jersey, V.St.A.
Neue Prostaglandine
Die Erfindung bezieht sich auf neue 15-Hydroxyprostansäuren und deren Derivate sowie auf Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung. Unter den erfindungsgemäßen neuen Prostansäuren und deren Derivaten werden alle optischen Antipoden, Diastereomeren, Enantiomeren/ Racemate, Racematgemische und Diastereomerengemisehe verstanden, die die folgenden allgemeinen Formeln besitzen:
( 111 0
Ii
^Z-C-R.,		 R
ιΐ
2-(CH
\ C
ν" c£f 14χς
R3-C-Z ~.
I /l4-.„
(CH2) 8-(CH) t-Q C13
A1
2 8
509 8 5Ö/0938
worin Y für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe der Formeln
0 , HO _ H und H ,0H Il C'' C-"
steht und Z einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe der Formeln
(CH9) -C-CH -,
Δ m . 2
R4'
"CH -CH=CH-CH-(CH-Jn
eis . 6
bedeutet, in denen m für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 steht, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich bedeutet, R. für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R5 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl
bedeutet und R- für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu b
4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die -C13"C14-Brücke für Äthylen oder trans-Vinylen steht, R.. Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Q für einen zweiwertigen Rest der Formeln
509850/0938
Il „' \
O R7 OR
steht, worin R9 Wasserstoff, Triphenylmethyl oder raono- oder dimethoxysubstituiertes Triphenylmethyl bedeutet und R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, wobei jedoch 1) der Substituent R- Wasserstoff bedeutet, falls der Substituent R7 für Alkyl steht, R3 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyloxy oder Tri(niederalkyl)silyloxy bedeutet, R^ für Wasserstoff, Tetrahydropyranyl oder Tri(niederalkyl)silyl steht, s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, t 0 oder 1 bedeutet und R für Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder di(niederalkyl)substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring oder mono- oder di(niederalkyl)-substituiertes Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring steht, wobei jedoch nur 2) eine Doppelbindung oder ein Cyclopropyl unmittelbar zum C15 benachbart sein können und 3), falls Z für
eis -(CH9) - oder -CH9-CH=CH-CH0(CH0) -
steht, und R ein gesättigtes Cycloalkyl bedeutet, die Summe aus s und t zumindest 1 beträgt, und die Reste
50 9 8 50/0938
O Jl C
und
242557^
O Il
0R
für
Il
od-r
stehen können.
Die Erfindung betrifft ferner neue 15-Hydroxyprostansäuren und -derivate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen erfindungsgemäßen Prostansäuren und -derivate lassen sich durch folgende allgemeine Formeln bezeichnen:
13
OR2
oder
R11-C-Z"-.
OR
509850/0938
worin Y für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe der Formeln
HOx
steht und Z" einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe der Formeln
1 I
(CH2) - , -(CH2J-C-CH2-,. -(CH2) -CH- ,
(CH2)m-O-CH2-, -(CHa)111-S-CHa- un<3 H eis H
-CH2-C=C-(CH2)
bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 ist, ρ für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, R. Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R5 für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl steht, die -C13-C1.-Brücke Äthylen oder trans-Vinylen bedeutet, R1 Niederalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R2 Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mono- oder dimethoxysubstituiertes Triphenylmethyl bedeutet, R11 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R7 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeutet, wobei jedoch R2 für Wasserstoff steht, falls R7 Alkyl bedeutet, η eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist, s für 0 oder eine ganze Zahl mit dem Wert 1 bis einschließlich 5 steht, t Q oder 1 bedeutet
509850/0938
242557b
und R für Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, nono- oder diniederalkylsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis S Kohlenstoffatomen im Ring oder mono- oder diniederalkylsubstituiertes CyIoalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring steht, wobei jedoch nur eine Doppelbindung oder eine Cyclopropylgruppe unmittelbar zum C15-AtOm benachbart sein können und wobei ferner, falls η für 1, Z" für eine -(CH3) -Gruppe oder R für gesättigtes Cycloalkyl oder für Adamantyl steht, die Summe aus s und t zumindest 1 beträgt.
Bevorzugt werden erfindungsgemäß die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formeln (A) und (B), worin X, Y, Z, R, R^, R», -^H' ~^"13~"^14~~' S/ ^"'
und
die oben angegebene Bedeutung mit allen oben angeführten Ausnahmebedingungen haben, und wobei ferner die Bedingung herrscht, daß zumindest einer der Substituenten R1, R., R1- und R, als Alkylgruppe vorliegt, falls der Substituent R_ nicht für Phenyl oder Fluor steht.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (C) und (D):
509850/0938
14 ν.
13
Q-(CH) -(CH ) ■
t ^s
(CH2) s-(CH) t-Q·
Λ14
OR,
(C)
(D)
worin
/ γ# χ/ R1' R3»
R8°
und
C13~C14' S'
Il .c·
OR
die oben angegebene Bedeutung mit allen Ausnahmebedingungen haben, E für Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclononyl steht und R12
Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe aus s und t zumindest 1 ist, falls E
für gesättigtes Cycloalkyl steht und Z
509850/0938
eis *6
oder -CH„-CH=CH-CH-(CH„) - 2. δ ρ
bedeutet.
Erfindungsgemäß geeignete Niederalkylgruppen sind solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl,
sek.-Butyl und dergleichen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, falls der Substituent R3 für Hydroxy steht. Zu Kationen solcher Salze gehören beispielsweise die nichttoxischen Metallkationen, wie das Natriumion, Kaliumion, Calciumion oder Magnesiumion, sowie die organischen Aminkationen, beispielsweise die Tri(niederalkyl)-aminkationen, wie Triethylamin, Tri(ß-hydroxyäthyl)amin, Procain und dergleichen. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören ferner alle möglichen optischen Isomeren sowie deren Gemische.
Die Erfindung ist ferner auf Verfahren zur Herstellung der oben angeführten neuen Verbindungen gerichtet.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Diastereomeren, Enantiomeren, Racematen, racemisehen Gemischen und diastereomeren Gemischen der folgenden allgemeinen Formeln:
5098S0/0938
R-,
Q- (CII) t- (CII2) s-R
und
Il
J/
R-
(CH) ,.-ζ
■X
'13
worin Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln O , - HO^ ,.-H oder
steht und Z" einen zweiwertigen Rest der Formeln:
R,
I4
ι u
. eis I
-CH-CH=CH-CH-(CH2)
oder
-(CH2)m-S-CH2-
509850/0938
bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 steht, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, R. für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, Rr Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl bedeutet und R, für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die -C13-C1.-Brücke Äthylen oder trans-Vinylen bedeutet, R1 für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, X Reste der Formeln
H -CH2-, -CH2-CH2- , (Niederalkyl)3-Si-0 C- ,
HO C-
bedeutet, Q für einen zweiwertigen Rest der Formeln
C , ^C , oder ;c 0 R2O R7 R7
steht, worin R2 Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mono- oder dimethoxysubstxtuiertes Triphenylmethyl steht, R7 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jedoch, falls R7 für Alkyl steht, R2 Wasserstoff bedeutet, R_ für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen , Tetrahydropyranyloxy oder Tri(niederalkyl)silyloxy steht, s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, t 0 oder 1 bedeutet und R für Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder di(niederalkyl)-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im
5098S0/0938
Ring oder mono- oder di(niederalkyl)substituiertes Cycloalkenyl mit 5. bis 8 Kohlenstoffatomen ira Ring steht/ mit der zweiten Maßgabe, daß nur eine Doppelbindung oder eine Cyclopropylgruppe unmittelbar zum C1^-Atom benachbart sein können, und mit der dritten Maßgabe, daß, falls Z für
(CH2Jm- oder
eis -CH2-ClI=CH-CH2(CH2) -
steht und R ein gesättigtes Cycloalkyl bedeutet, die Summe aus s und t zumindest 1 beträgt, und die Reste für
0 0
und
für
Il
oder
r^ "s
stehen können, worin X obige Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Oxycyclopentenon der Formel
0 0 Il /7 Il ι Z-C-R-,
worin Z" obige Bedeutung besitzt, X1 außer HO.
-C- die
609850/0938
die gleiche Bedeutung hat wie X1 und R3' außer Hydroxy die gleiche Bedeutung besitzt wie R3, mit einem Lithio-dialkyl-1-trans-alkenylalanat der Formel:
Li
OR1
C=C-
CH-(CH)t-(CH2)s-R
R9-Al-R9 H
worin Rg für Alkyl steht und R, R1 sowie R-' obige Be deutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel
X1-
H'
Z-C-R'3
.C =
CH-(CH),-(CH2)
1 Xi S
umsetzt, worin X1, Z , R ', R1, R„', t, s und R obige Bedeutung haben, worauf man die Äther- oder Estergruppen mit einer schwachen Säure entblockiert und so zu einer Verbindung der Formel
509850/0938
ο ,, Ii
OH
gelangt, worin R.,", R-, R, t und s obige Bedeutung haben und X" für -CH2-, -CH2-CH2- oder Hydroxy steht, und die Verbindung gewünschtenfalls zur entsprechenden Carbonsäure verseift, gewünschtenfalls die Doppelbindungen hydriert und, falls X' oder X" eine Oxyfunktion ist, diese Verbindungen gewünschtenfalls mit einer schwachen Mineralsäure zur Einführung der 9-Keto-^ -Funktion behandelt und gewünschtenfalls mit einem Hydridreduktionsmittel behandelt, oder gewünschtenfalls in bekannter Weise am C15-AtOm eine Niederalkylgruppe einführt.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung von Diastereomeren, Enantiomeren, Racematen, racemischen Gemischen oder diastereomeren Gemischen der folgenden allgemeinen Formeln:
R8° C13 ^Q-(CH)t-(CH2)s-R
R- (CH2) s- (CH) t-Q
509850/0938
worin Y für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe der 'Formeln
0 , HO „ H H ,OH
Il C'' und C'"
steht und Z einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe der Formeln
,4 · ,5
(CH2) -, -(CH2) -C-CH -, -(CH ) -CH-
R4'
CXS
:und -CH -CH=CH^CH-(CH2)p
bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 steht, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, R. Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R5 für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl steht und R, Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die -C1--C1.-Brücke für Äthylen oder trans-Vinylen steht, R1 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Q einen zweiwertigen Rest der Formeln
v „ X
Ii ' / \ oxky /o \
0 R7 OR9 K2U
509850/0938
darstellt, R2 für Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mono- oder dimethoxysubstituiertes Tripheny!methyl steht, R3 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 1.2 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyloxy oder Tri(niederalkyl)silyloxy bedeutet, R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, daß R2 Wasserstoff bedeutet, falls R7 für Alkyl steht, Rg für Wasserstoff, Tetrahydropyranyl oder Tri(niederalkyl)silyl steht, s 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, t für O oder 1 steht und R Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder di(niederalkyl)substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring oder mono- oder di(niederalkyl)- * substituiertes Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring bedeutet, mit der Maßgabe, daß nur eine Doppelbindung oder eine Cyclopropylgruppe sich unmittelbar am C.t-~Atom befinden können und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls Z für
eis
)m- oder -CH2-CH=CH-CH2(CH2) -
steht, und R ein gesättigtes Cycloalkyl bedeutet, die Summe aus s und t zumindest 1 beträgt, und die Reste
R8O
und
OR
für
0 u
oder·.
509850/0338
stehen können, dadurch gekennzeichnet, daß rnan ein 4-Oxycyclopentene»! der Formel
0 H Z-C-R1
Y0
worin Z obige Bedeutung hat und R3' mit der Ausnahme von Hydroxy die gleiche Bedeutung besitzt wie der Substituent R3, und der Substituent Rg1 die gleiche Bedeutung hat wie der oben angeführte Susbtituent R„, jedoch nicht Wasserstoff bedeuten kann, mit einem Lithio-dialkyl-1-transalkenylalanat der Formel
Li
OR'
I CH-(CH).
worin Rg für Alkyl steht und R, R1 sowie R_' obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel
R'8O
Z-C-R'3
OR'i
509850/0938
f1
CH-(CH)+-(CH2) -R
worin Rg1/ R 3' / R2' Ri un(^ R obige Bedeutung haben, umsetzt und die Äther- oder Esterfunktionen entblockiert und so zu einer Verbindung der Formel
\ /H Rl
H0 H" " ~^CH-(CH)t-(CH2)s-R
OH
gelangt, worin R3 11 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin Z, R1, t, s und R obige Bedeutung haben, worauf man gewünschtenfalls die Doppelbindungen hydriert und gewünschtenfalls die Verbindung zur Einführung der 9-Keto-/\> -Funktion mit einer schwachen Mineralsäure behandelt und gewünschtenfalls das 9-Keto-Derivat zur Herstellung der entsprechenden 9-Hydroxy-Derivate mit einem Hydridreduktionsmittel behandelt und gewünschtenfalls in bekannter Weise am C15-AtOm eine niedere Alkylgruppe einführt .
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Diastereomeren, Enantiomeren, Racematen, racemisehen Gemischen und diastereomeren Gemischen von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
J T
6098 50/09 3 8
0-R2
oder
worin η für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht, Y einen zweiwertigen Rest der Formel
O OH H ' H OH Il ^ / oder \ /'
bedeutet, Z' für einen zweiwertigen Rest der Formeln
4 R5
(CHa)m- -, -(CH2)m-C-CH2- , -(CHa)m-CH- ,
R4
-, -(CH2)m-S-CH2- oder
eis
-CH2-CH=CH-(CH2)p-,
steht, worin m eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 ist, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, R4 für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht und R5 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl bedeutet, die -C1^-C14- Brücke für Äthylen oder
trans-Vinylen steht, R1 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ für Wasserstoff, Tripheny!methyl oder mono- oder dimethoxysubstituiertes Triphenylmethyl steht, R11
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Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, R_ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jedoch R2 für Wasserstoff steht, falls R7 Alkyl bedeutet, s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, t 0 oder 1 bedeutet und R für Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder diniederalkylsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, mono- oder diniederalkylsubstituiertes Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring oder Adamantyl steht, wobei jedoch nur eine Doppelbindung oder eine Cyclopropylgruppe unmittelbar am C1t-~Atom angeordnet sein können, und wobei ferner, falls η für 1, Z1 für -(CH2) - und R für gesättigtes Cycloalkyl oder Adamantyl steht, die Summe aus s und t zumindest 1 bedeutet, sowie der pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze hiervon, falls R~ für Hydroxy steht,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel
(CH2) n
worin Z'und, η obige Bedeutung haben und R-.' außer Hydroxy die gleiche Bedeutung besitzt wie der Substituent R^, mit einem Lithio-dialkyl-1-trans-alkenylalanat der Formel
65 i ·
Li H CH-(CH).-(CH2)S-R
Θ ^C=C-.
R8-Al-R8 H
I .
609860/0938
worin Rß für nicht notwendigerweise jeweils das gleiche Niederalkyl steht, R obige Bedeutung besitzt und R1 mit der Ausnahme von Cycloalkenyl, Cyclopropyl oder Adamantyl die gleiche Bedeutung hat wie der Sübstituant R, s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht und t 0 oder 1 bedeutet, umsetzt und so zu einer Verbindung d°r Formel
CH-(CH)t-(CH2)s-R
gelangt, worin R, R^, s, t und R ' obige Bedeutung haben, worauf man die Schutzgruppen mit einar schwachen Säure entblockiert und so eine Verbindung der Formel
OH R1
erhält, worin R, R1, R^1/ Z1, n, s und t obige Bedeutung besitzen, und gewünschtenfalls die Esterfunktion verseift oder die Doppelbindung hydriert oder mit einem Hydridre-
509850/0938
duktionsmittel behandelt, und gewünschtenfalls in Stellung 15 eine Niederalkylgruppe einführt.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen über charakteristische Absorptionspektren. Sie sind alle verhältnismäßig unlöslich in Wasser, jedoch verhältnismäßig löslich in üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Äthanol, Äthylacetat,· Dimethylformamid und dergleichen. Die kationischen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R3 für Hydroxy steht, sind im allgemeinen weiße bis gelbe kristalline Feststoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren. Sie sind verhältnismäßig unlöslich in Wasser, Methanol und Äthanol, jedoch verhältnismäßig löslich in Benzol, Diäthyläther oder Petroläther.
Bei den oben angegebenen allgemeinen Formeln sind die beiden an die Stellungen Cg und C12 des Cyclopentan- oder Cyclopentenrlngs gebundenen Seitenketten zueinander in trans-Stellung angeordnet. Falls die Seitenkette an die Cg- oder C-Atome durch eine * Bindung gebunden ist, dann bedeutet
dies, daß dieser Rest hinter der Projektionsebene liegt.
Falls es sich dabei um eine Bindung handelt, dann
bedeutet dies, daß diese Bindung aus der Projektionsebene herausragt. Die Erfindung erfaßt daher alle diese Isomeren der trans-Konfiguration. Der Einfachheit halber wird in den nachfolgenden Formeln nur jeweils ein Isomer dargestellt.
Die Prostaglandine sind eine Familie eng verwander Verbindungen, die aus verschiedenen Tiergeweben erhalten wurden, und die das glatte Muskelgewebe stimulieren, den arteriellen Blutdruck erniedrigen, die durch Epinephrin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren antagonisieren sowie über andere pharmakologische und autopharmakologische Wirkungen
509850/0938
bei Säugetieren verfügen. Es wird hierzu unter anderem auf Bergstom et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) und Horton, Experientia 21, 113 (1965") sowie die darin angeführte Literatur verwiesen. Alle sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure
COOH
l· -*·'"' 2 *" - CH2 ^ ci ^- CH2 'S* CH2
* "^ ην " CH2 .CH2
H
^CH2
Die an die Cg- sowie C12-Atome gebundenen Wasserstoffatome befinden sich in trans-Konfiguration. Die natürlichen Prostaglandine stellen nur eines der möglichen optischen Isomeren dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Isomeren.
Die C1 ,-"Stellung ist eine besonders wichtige Stellunng, und sie ist, falls sie durch Hydroxy oder blockiertes Hydroxy sowie Wasserstoff oder Niederalkyl (R7) substituiert ist, asymmetrisch mit der Möglichkeit von zwei Konfigurationen, die man als S- oder R-Konfiguration ansieht. Bei der unten angegebenen Teilformel (E) ist die sogenannte normale Konfiguration von Cg, C12 und C1^ angegeben, wie man sie b^i allen bekannten Säugetierprostaglandinen findet. Die Konfiguration bei Cg und C12 wird als 1 und bei C15 als S bezeichnet, und die Formel (E) ist daher die 1-15(S)-Form. Das Enantiomer von (E) ist durch die Teilformel (F) dargestellt und somit die d-15(R)-Form, und eine als dl-Racemat angesehene Substanz ohne Bezeichnung in bezug auf die Lage am C15-AtOm besteht aus (E) und (F). Die Teilformel (G) stellt eine Struktur dar, bei der die Konfiguration am Cq und C12 genauso ist wie bei (E), nämlich der 1-Form, wobei die Konfiguration am C15 jedoch zur R-Form invertiert ist.
509 8 5 0/0938
Eine Struktur, die die Konfiguration an C3, C^2 und C15 umfaßt, wie dies in Formel (G) gezeigt ist, bezeichnet man als 1-15-Epi-Derivat. Die enantiomere Struktur ist durch die Teilformel (H), nämlich das d-15-Epi-Derivat, dargestellt und (G) sowie (H) sind ein dl-15-Epi-Racemat.
CH;
^cHr
HO"
H -
(F)
(G)
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören beide mögliche Konfigurationen für C11-.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht aus bestimmten Cyclopentenon-Zwischenprodukten herstellen, von denen einige folgende allgemeine Formeln
■509850/0938
- 24 - ■ : "
Ii
Z-C-R1,
J oder
Z -C-R11
(CH
haben, worin Z, Z1 und η obige Bedeutung besitzen und R3' so wie R11' die gleiche Bedeutung haben wie die Substituenten R
und R11, jedoch nicht für Hydroxy stehen, und wobei R3 1 mit der Ausnahme von Wasserstoff die gleiche Bedeutung hat wie der Substituent R3.
Diejenigen 4-Oxycyclopentenone, bei denen Z keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet, werden aus den entsprechenden 4-unsubstituierten Cyclopentenonsäuren oder -estern hergestellt. Die Herstellung bestimmter solcher Cyclopentenone ist in BE-PS 786 215 beschrieben. Andere Cyclopentenone lassen sich durch Anwendung der darin beschriebenen Verfahren herstellen. Die Einführung der entsprechenden 4-Oxyfunktion ist im folgenden Reaktionsschema A dargestellt, worin Z1 die gleiche Bedeutung besitzt wie der bereits angeführte Substituent Z, jedoch nicht für
CIS Rg
-CH2-CH=CH-CH-(CH2) -
steht, R3 1 sowie R3 1 obige Bedeutung haben und R3" für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
509850/0938
Reaktionsschema A
HO·
O Z^-C-R".
Br
(D
O O
•Ζ -C-R
AcO
(III)
Z^-C-R
(H)
(IV)
509850/0938
Die Einführung der 4-Oxyfunktion in die 4-unsubstituierten Cyclopentenone (I) erfolgt dadurch, daß man die Stellung zuerst mit einem allylischen Halogenierungsmittel, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, halogeniert. Das erhaltene 4-Bromcyclopentenon (II) wird dann zur Einführung der Oxyfunktion solvolysiert. Diese Stufe wird vorzugsweise in Gegenwart eines.Silbersalzes durchgeführt, um so die Umlagerung des Halogenidions zu erleichtern. Das dabei jeweils entstehende 4-Oxyderivat wird durch die Natur des Lösungsmittelsystems bestimmt. Durch Behandlung des 4-Bromcyclopentenons mit Silberfluorborat in Wasser/Aceton (zum Löslichmachen) erhält man das 4-Hydroxycyclopentenon (III). Führt man die Solvolyse mit einem niederen Silberalkanoat in der entsprechenden Niederalkansäure durch, beispielsweise dem System aus Silberacetat und Essigsäure, dann erhält man das 4-Niederalkanoyloxy (4-Acetoxy)-Derivat (IV). Durch sorgfältige alkalische Hydrolyse dieses Produkts mit Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol gelangt man zum freien 4-Hydroxyderivat (III). Falls der Substituent R3 11 für Niederalkyl steht, dann erhält man durch weitere Hydrolyse mit Bariumhydroxid die freie Carbonsäure (III, R3 11 = Hydroxy) .
Im allgemeinen lassen sich diese Verfahren wahlweise entweder mit der freien Carbonsäure oder dem Alkylcarboxylat durchführen. Zu einem besonderen Alkylcarboxylat, aus dem man nicht über eine Verbindung der Formel (III) gelangt, kann man durch Hydrolyse der Säure und Veresterung in üblicher Weise gelangen, beispielsweise mit dem entsprechenden Diazoalkan oder Alkohol oder mit Isobutylen zur Herstellung des t-Butylesters. Für das anschließende Alanatkonjugatadditionsverfahren muß man jedoch ein Cyclopentenon verwenden, bei dem die Carbonsäure- sowie alle Hydroxylgruppen blockiert sind. Besonders geeignete Blockiergruppen für beide Funktionen sind die Tetrahydropyranylgruppe
509850/0938
oder die Tri(niederalkyl)silylgruppen, da sich diese Gruppen mit einer schwachen Säure leicht unter Bedingungen abspalten lassen, die das anschließend hergestellte verhältnismäßig instabile 1i-Oxy-9-keto-System (ß-Hydroxyketon) nicht beeinträchtigen. Eine zufriedenstellende chemische Hydrolyse eines Alkylesters oder einer 11-O-Alkanoylgruppe in einem 1i-Oxy-9-ketoprostansäurederivat kann daher nicht unter Bedingungen durchgeführt werden, denen gegenüber dieses System stabil ist. Es ist jedoch eine enzymatische oder mikrobiologische Hydrolyse möglich, und diese Stabilitätsüberlegungen beziehen sich natürlich nicht auf die "F"-(9-Hydroxy)-Reihen. Entsprechend blockierte 4-Oxycyclopentenonderivate sind durch die Formel (V) dargestellt.
Die Herstellung der 4-Oxycyclopentenonzwischenprodukte, bei denen Z für
eis R6
-CH2-CH=CH-CH-(CH2) -
steht, ist im folgenden Reaktionsschema B dargestellt, worin Rg, p, R3 1 und Rg' obige Bedeutung haben.
509858/ÖS38
Reaktionsschema B
Θ Re
ι Ι G
+ J>3P=CH(CH) (CH2) COO
(VI) (VII)
CH-(CHs)-CO2H Re
(VIII)
CH-(CH2) -CO2H Re
(IX)
CIS
, CH-(CH2)ρ-CO2H
OH (χ)
509850/0938
eis ?^ CH-(CH2) -CO2H ^^ I P
R6
OH
(XI)
Hcis ? CH-(CH2) -CO2H lö^ P
><—UX)
H O
(XII)
H . H
CH-(CH2) -CO2H
(XIII)
H ·- H pH-(CH2)-C02H R6
(XIV)
OH
(XV)
Re
(CH)-(CHa)-C-R«3
S09850/0938
(XVI)
Gemäß obigem Reaktionsschema behandelt man das 3,4-Epoxylactol (VI) /E.J. Corey und R. Noyori, Tetrahedron Letters, 311 (197QJ/ mit dem Ylid (VII), und erhält so das 3,4-Epoxycyclopentanol (VIII). Durch Oxydation (beispielsweise mit H2CrO4.H2SO4-Äther oder Jones Reagens) von (VIII) erhält man das Epoxyketon (IX), dessen Behandlung mit einer milden Base anfangs zur Bildung des 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-ons (XII) und des isomeren 3-Hydroxycyclopent-4-en-1-ons (XI) als Gemisch führt. Die weitere Behandlung dieses Gemisches mit verdünnter Base unter milden Bedingungen führt zur Isomerisierung des 3-Hydroxyisomers (XI) zum gewünschten (XII). Die Überführung des Epoxyketons (IX) in die Hydroxycyclopentenone (XI) und (XII) sowie die Isomerisierung von (XI) in (XII) kann über das 3,4-Diol-Zwischenprodukt (X) erfolgen. Es ist ferner möglich, daß die Isomerisierung von (XI) zu (XII) über das Epoxyderivat (IX) oder das entsprechende alpha-Epoxid (XIV) verläuft. Ferner kann die Umsetzung auch direkt zu (XI) und (XII) führen, ohne daß das Zwischenprodukt (X) auftritt. Ein weiteres mögliches Zwischenprodukt für die Isomerisierung von (XI) zu (XII) ist das entsprechende Dien (XIII). Die Herstellung von (XII) ist ferner möglich über die alpha-Epoxidreihe von (XV) über die den Verbindungen (VIII) und (IX) entsprechenden alpha-Epoxide, wie beispielsweise (XIV), oder am einfachsten über ein Gemisch der alpha- und ß-Epoxide. Die Hydroxy- und Säurefunktion in den 4-Hydroxycyclopentenonen (XII) werden dann blockiert, wodurch man die Verbindungen (XVI) erhält. Geeignete Blockiergruppen für die Hydroxy- und Säurefunktionen sind Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, Dimethyl-t-butylsilyl und dergleichen. Die Carboxylgruppe läßt sich ferner in den entsprechenden Alkylester umwandeln. Die Herstellung der 4-unsubstituierten Cycloalkenonzwischenprodukte (X1, XI1Jf die an der Carboxylsäureseitenkette eine cis-Doppelbindung aufweisen, kann nach den Formelschemen B1 und B" erfolgen. Beim folgenden Formelschema B1 haben η und ρ die oben angegebene Bedeutung.
509850/0938
Eeaktionsschema B'
Cl-CH2CH2-OCH3
CO2C2H5 (D
(CH2)
CH2CH2OCH3
II CO2C
CO2C2H3
(in')
(CH2)
CH2CH2OCH3
(V)
f rpL
CH2CH2OCH3
(IV)
CH3-C-O
Il
CH2CH2OCH3
(Vl')
(CH
CH2CH2OH (CH2)
(VII) 509850/0938
CH2 H
(VIII)
(VIII)
((JH2 )
(CH2) -COOH
(χ)
C=
CH2
II
(CH2) -C-OCH3
(XI)
9850/0938
Beim obigen Formelschema B1 wird die Reaktionsfolge, bei der ein 2-Carbalkoxycycloalkanon (I1) zu einem 2-(ß-Hydroxyäthyl)-cycloalk-2-en-1-on (VII1) umgewande.lt wird, nach dem in obiger BE-PS 786 215 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die Methylätherspaltung des entsprechenden 2-(ß-Methoxyäthyl)-cycloalkenons wird durch Behandlung mit Bortribromid vorgenommen. Durch Oxydation des Alkohols mit Collinsreagens (Chromtrioxid-Pyridin-Komplex) in Methylenchlrid unter wasserfreien Bedingungen erhält man den Aldehyd (VIII1), den man dann in wasserfreiem Dimethylsulfoxid mit dem aus einem ( U -Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid und aus Natriumhydrid hergestellten Ylid (IX1) behandelt. Die Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel für diese Reaktion führt vorwiegend zur Bildung der gewünschten cis-Doppelbindung bei (X1). Die Säurefunktion bei (X') läßt sich in üblicher Weise verestern. Mit Diazomethan erhält man beispielsweise den Methylester (XI').
Cyclopentenone, wie solche der Formel (XVI1), lassen sich ferner durch die im folgenden Reaktionsschema B" angegebene Reaktionsfolge herstellen, worin ρ obige Bedeutung hat.
UiVSb
Reaktionsschema B"
(J)3P=CH(CH2) COO __^ \
OH
(XIIlI
HO
HcisH
CH2-C=C-(CH2) COOH
CH2-C=C-(CH2) COOH P
{XV)
HH CH2-C=O-(CH2) COOH
(XVI-)
509850/0938
Bei obigem Reaktionsschema B" behandelt man das bicyclische Hemiacetal (XII1) /P.A. Grieco, Journ. Org. Chem., 37, 2363 (1972j_/ mit Ylid (XIII1)/ wodurch man das 1-Hydroxy-3-cyclopenten (XIV1) erhält. Die Oxydation mit Jones-Reagens· führt zum entsprechenden Keton (XV1), aus dem man durch Behandeln mit einer Base das erforderliche Cyclopentenon (XVI1) erhält, daß sich dann in üblicher Weise verestern läßt.
Die erfindungsgemäßen 9-Keto-13-trans-prostensäuren und -ester lassen sich durch das neue, im folgenden Reaktionsschema C aufgeführte Konjugatadditionsverfahren herstellen. In diesem Reaktionsschema C haben die Substituenten R, R1, Z", R2 1/ R3 1/ R3", s und t die obengenannte Bedeutung, Rg steht für Niederalkyl (wobei jeder der drei an ein Aluminiumatom gebundenen Reste Rg nicht notwendigerweise gleich sein muß), R2 1 hat mit der Ausnahme von Wasserstoff die gleiche Bedeutung wie der Substituent R2 und R1 hat die gleiche Bedeutung wie der oben angeführte Substituent R, steht jedoch nicht für Cycloalkenyl oder Cyclopropyl, X1 steht für ""
oder C"" , worin η obige Bedeutung hat und
Rg1 mit der Ausnahme von Wasserstoff die gleiche Bedeutung besitzt wie der oben angegebene Substituent R8, und der Substituent X" steht für -(CH9) - oder C- , worin η
OH obige Bedeutung besitzt.
6 0 9 8 5 0 /033 8
ReaJctionsschema C
CHECH
(XVII)
F1
8-(CH)t-(CHa)e-R·
Cl
(XVIII) AlCl3
■>
O R
ii I
C-C
(XIX)
(XX)
OR1
trans
(XXI)
OH Ri
„ trans ' ' %
H\- .CH-(CH).-(CH2) -R
(XXII)
5 0/09
Ri O
> H
R(CH2)S(CH)-C
(XXIII)
(XXII)
/N
OH I
R(CHa)3-(CH)-CH-C=C-H (XXIV)
0R'2 *1
,CH-(CH)t(CH2)s-R
(XXV)
OR'
(R9) 3AI
Li ' H
(XXVI)
509850/0938
■0 Z-C-R'a
ο Λ
.C = C.
H'
CH-(CH)t-(CH2)s-R
(XXVIII)
O Jl
X".
.C =
W ^CH-(CH) -(CH2) -R
OH (XXIX)
509850/0938
Nach dem obigen Reaktionsschema C behandelt man Acetylen (XVII) mit einem Cycloalkyl oder einem durch Cycloalkyl substituierten Alkylsäurechlorid (XVIII) in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, wodurch man das i-Chlor-3-keto-trans-1-alken (XIX) erhält. Durch Behandeln mit Natriumjodid, vorzugsweise in einem Ketonlösungsmittel, wie Aceton, erhält man das entsprechende trans-Vinyljodid (XX). Die Reduktion der Ketofunktion in (XX) mit Natriumborhydrid ergibt den Alkohol (XXII), den man dann mit der Triphenylmethylgruppe oder einer durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierten Triphenylmethylgruppe blockiert. Die Einführung der Methoxygruppe oder -gruppen, erhöht die Veresterungsgeschwindigkeit und steigert, was noch wichtiger ist, die Leichtigkeit, mit der sich die Trityloxygruppe dann bei der Säurehydrolyse abspalten läßt. Die Blockierung der Hydroxyfunktion läßt sich ferner mit einer Trialkylsily!gruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe, einer alpha-Alkoxyäthy!gruppe oder einer sonstigen Hydroxyblockiergruppe erreichen, die mit dem unten beschriebenen Konjugatadditionsverfahren verträglich sind, und die sich später unter Bedingungen entfernen lassen, denen gegenüber die Endprodukte (XIX) stabil sind.
Zum trans-1-Alkenyljodid (XXII) kann man wahlweise auch aus dem Aldehyd (XXIII) gelangen, indem man eine Verbindung der Formel (XXIII) mit Lithioacetylid umsetzt und das erhaltene Acetylen mit endständiger 3-Hydroxygruppe (XXIV) mit Disiamylboran, anschließend mit Trimethylaminoxid und dann mit Jod sowie Natriumhydroxidlösung behandelt.
Unterwirft man das blockierte Vinyljodid (XXI) einem Metallaustausch mit einem Alkyllithium, beispielsweise n-Butyllithium, bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise -78 0C, dann erhält man das Vinyllithiumderivat (XXV), wo-
509850/0938
bei die trans-Konfiguration der Doppelbindung erhalten bleibt. Nach 1 bis 4 Stunden liefert der Zusatz von Trialkylaluminium, beispielsweise Trimethylaluminium# Triäthylaluminium, Tripropylaluminium, Triisobutylaluminium und dergleichen, zu der Lösung des Lithioderivats (XXV), das als Schlüsselprodukt anzusehende Alanatzwischenprodukt (XXVI), wobei ebenfalls die trans-Konfiguration der Doppelbindung erhalten bleibt. Zu der Alanatlösung gibt man dann das in Äther oder einem sonstigen nicht prototropen Lösungsmittel gelöste Cycloalkenon (XVII). Die erhaltene Lösung läßt man dann auf Raumtemperatur anwärmen und hält sie etwa 6 bis 18 Stunden auf Umgebungstemperaturen. Die Carboxysäuregruppe im Cycloalkenon (XXVII) ist als Ester blockiert. Durch Wechselwirkung zwischen Alanat (XXVI) und Cycloalkenon (XXVII) kommt es unter Übertragung des trans-1-Alkenylliganden (XXVI) unter Beibehaltung der trans-Konfiguration zur Bildung des Cycloalkenone (XXVII), aus dem man nach Abschrecken bzw. Stoppen der Reaktionslösung das 1,4-Konjugatadditionsprodukt (XXVIII) erhält. Bei den Verbindungen (XXVIII) besteht keine Sicherheit über die relative Konfiguration der Seitenketten zueinander. Diese Situation ist in der Struktur (XXVIII) durch die vw~ -Bindung zwischen
dem Ring und der -Z-C-R-'-Kette angezeigt, und in der Nomenklatur der entsprechenden Verbindungen durch die Angabe 8 i gekennzeichnet. Auf jeden Fall erhält man durch Entblockieren zum (XXIX) mit Säure, beispielsweise Behandeln mit Essigsäure: Tetrahydrofuran: Wasser im Verhältnis von 3:1:1 bei 25 bis 45 C für etwa 3 bis 48 Stunden, die trans-Beziehung zwischen den Ketten. Dieses Verfahren führt ferner zur De-O-tritylierung sowie zur Hydrolyse der Tetrahydropyranyl- und Trialkylsilylgruppen. Alkylester werden bei diesem Verfahren nicht gespalten. Eine Verseifung in der 11-Hydroxyreihe läßt sich durch übliche alkalische Hydrolyse nicht erreichen, sie kann jedoch durch enzymatische oder mikrobiologische Verfahren vorgenommen werden.
S09850/0938
Um eine trans-BeZiehung bei (XXVIII) sicherzustellen, kann man diese Produkte Bedingungen unterziehen, wie sie in der Literatur bekannt sind, um ein cis-8-iso PGE1 in ein Gleichgewichtsgemisch zu überführen', das etwa 90 % des trans-Produktes enthält. Diese Bedingungen erfordern eine 96-stündige Behandlung mit Kaliumacetat in wässrigem Methanol bei Raumtemperatur.
Die erfindungsgemäßen 13-Dihydroderivate (C1-J-C1,, = Äthylen) lassen sich durch Reduktion der ^* -Funktion in die entsprechenden 13-Prostensäuren oder -ester herstellen. Diese Reduktion kann katalytisch vorgenommen werden, vorzugsweise bei niederem Druck mit einem Edelmetallkatalysator in einem inerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur.
Die 13-Dihydroderivate lassen sich ferner herstellen durch Behandeln von Cycloalkenonen der Formel (XXVII) mit Grignard-Reagens (XXX) in üblicher Weise in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Komplexes aus Tributylphosphin und Kupfer-(I)-jodid. Die 15-0-t-ButyIblockiergruppe im Konjugatadditionsprodukt läßt sich wirkungsvoll entfernen durch Behandeln mit reiner Trifluoressigsäure in der Kälte während eines Zeitraums von etwa 20 Minuten und anschliessende kurze Behandlung mit wässrigem Ammoniak, wegen einer möglichen 15-0-Trifluoracetylierung.
0-C(CH3)3 Br-Mg-CH2-CH2-CH-(CH)t~
R1 (XXX)
Die erfindungsgemäßen 9-Ketoderivate lassen sich in die entsprechenden 9-Hydroxyderivate umwandeln. Wird diese Umwandlung mit Natriumborhydrid vorgenommen, dann erhält man als Produkt
509850/0938
ein Gemisch aus 9-alpha- und 9-ß-Hydroxyderivaten (XXXII) und (XXXIII), wie dies im folgendem Reaktionsschema D r in dem X", Z", R3 1', s, tf R, R- und C13-C14 obige Bedeutung besitzen, angegeben ist. Die 9-alpha- und 9-ß-Derivate lassen sich chromatographisch in bekannter Weise voneinander trennen.
Führt man die Reduktion der 9-Ketofunktion mit Lithiumperhydro-9b-borphenylalylhydrid /H.C.Brown und W.C. Dickason, Journ. Amer. Chem. Soc, 92, 709 (197Oj_/ oder mit Lithium-(trisec.-butyl)borhydrid durch, dann erhält man als Produkt zumindest vorwiegend das 9-alpha-Hydroxyderivat (XXXII), bei dem die 9-Hydroxygruppe in cis-Stellung zu der am Cg-Atom befindlichen Seitenkette und zu dem in Stellung 11 befindlichen Substituenten angeordnet ist. Devinitionsgemäß ist ein alpha-Substituent in den Stellungen 8, 9, 11 oder 12 hinter der Projektionsebene, während ein ß-Substituent in diesen Stellungen aus der Projektionsebene herausragt. Dies wird normalerweise
durch eine Bindung für einen alph-Substituenten,
eine für einen ß-Substituenten oder eine f Bindung angegeben, die beide Verbindungsarten umfaßt.
5G985Ö/Q938
Reaktionsschema D
. Z-L»3
C13
R7 I ^(CH)t-(CH2)s-R
OH (XXXI)
(CH) -(CH2) -R
(XXXII)
X1J-
.Z-C-R"3
JK7 JKi
C1^ 14^C -(CH)t-(CH2) -R I s
OH (XXXIII)
609850/0938
Ein geeignetes Verfahren zur Einführung der 5-Niederalkylgruppe (R-1) ist im folgenden Reaktionsschema E angegeben.
609850/0938
Reaktionsschema Ξ
H OH ο ^»1
3 Ρ!"
^(CH)t-(CH2)s-R
(XXXIV)
I OH
CN
(XXXV)
(XXXVII)
S098S0/0938
(XXXVII)
X" =
(CH9)
2'η
H-O
(CH3)3Si
H,
.' Z-C-R'3
H
, C .(CH) - (CH2) -R C^ C r H / \
HO R'
(XXXIX)
R'7Mgj(Br)
X"
HO
(XXXVIII)
Z-C-OH
HO R-(CH)t-(CH2)S-
(XL)
-R
(XLI)
S098SÖ/093S
-(CH2) -1
(XLII)
Bei obigem Reaktionsschema E haben die Substituenten R, R1, R_', n, s, t, X" und Z" die oben angegebene Bedeutung, R7 1 steht für Niederalkyl und X111 bedeutet "(CH2Jn-
oder H—'— . Bei der im Reaktionsschema E angegebenen
OSi(CH3J3
Reaktionsfolge wird das 9-alpha, 11-alpha, 15-Triol (XXXIV) mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ) (XXXV) behandelt, das vorzugsweise die allylische Alkoholfunktion am C15-AtOm unter Bildung des 15-Ketons (XXXVI) oxydiert. Durch Blockierung der restlichen Hydroxyfunktionen in Form von Trimethylsilyläthern erhält man (XXXVII), aus dem man durch Umsetzen mit dem Alkylgrignard, R7 1MgJ, zum 15-Alkyl-15-hydroxyderivat (XXXVIII) gelangt. Die Hydrolyse der Silylätherblockiergruppe ergibt dann den Triol- oder Diolester (XXXIX), durch dessen Verseifung man zum (XL) gelangt.
Die Blockierung der 11alpha-Hydroxyfunktion beim Triol (XXXIX, X1 '' = XC,/ ) unter Bildung des
H/ vOSi (CH3) 3
11alpha-Trimethylsilyloxyderivats (XLI) wird vorzugsweise durch Behandeln von (XXXIX) mit N,N-Diäthyl-1,1,1-trimethylsilylamin vorgenommen. Durch Oxydation der sekundären 9alpha-Hydroxygruppe in (XLI) und anschließende De-O-silylierung erhält man das 9-0xö-11alpha-hydroxy-15-alkylderivat (XLII). Dieses Verfahren ergibt zwei epimere C15-AIkOhOIe, die sich chromatographisch trennen lassen. Bei Verwendung eines Diols (XXXIX, X" = (CH2Jn), führt die Oxydation direkt zum 11-unsubstituierten 9-Ketoderivat (XLII, X" = (CH0) ).
50985Ö/Ö938
Behandelt man die 9-0xo-11-oxyderivate (XLIII), vorzugsweise die 11-Hydroxyderivate, mit verdünnter Säure, dann kann man die Eliminierung und Bildung des entsprechenden Z_\ Derivats (XLIV) (Prostaglandine des Typs A) erreichen. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in einer Behandlung in einem Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran und Wasser (2:1) mit einer Konzentration von 0,5 η Salzsäure, während eines Zeitraumes von etwa 20 Stunden bei Umgebungstemperaturen« Bei diesen Bedingungen erleiden Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsily!ester eine Hydrolyse. Eine längere Behandlung mit Säure oder vorzugsweise eine Behandlung mit verdünnter Base führt zur Umwandlung von (XLIII) oder (XLIV)
Δ Q ζ ·* *y γ
-Derivat (XLV),nämlich zu Prostaglandinen des
Typs (B). Die neuen Verbindungen der Formel (XLV) gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung. Es wird hierzu im einzelnen auf das folgende Reaktionsschema F verwiesen, in dem Z, R, R1, R3, R3", Rg, s, t und C13-C14 doe obengenannte Bedeutung haben.
509850/0938
R8O
- 49 -
Reaktionsschema F
Il
„ Z-C-R, H
C14. ι
'13
C — (CH)t-(CH2)S-R OH
0 II (XLIII)
Π ft,
C (CH) -(CH0) ■
I t 2 s
OH
(XLIV)
0
Z-C-R"
C1, / P-
C — (CH)t-(CH2) -R
'14 >,
I
OH
(XLV)
5098S0/0938
Die erfindungsgemäßen Prostan- und Prostensäuren lassen sich durch übliche Behandlung mit dem entsprechenden Diazoalkan in die entsprechenden Alkylester umwandeln.
Die erfindungsgemäßen 9-Oxoderivate können in die Verbindungen A und B (wobei die oben angegebene dritte Maßgabe oder Ausnahme nicht gilt) umgewandelt werden, worin Y für einen Rest der Formel
R1O
Il
Il
steht, in dem R1 Hydroxy, Niederalkoxy, üreido, Thioureido, Anilino oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Carbonsäuregruppen oder eine Kombination solcher Gruppen mono- oder disubstituiertes Anilino steht. Die neuen Verbindungen A und B (wobei die dritte oben angegebene Maßgabe oder Ausnahme nicht gilt), bei denen der Substituent Y für eine Gruppe der Formel
Il
steht, gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise isolieren und reinigen. Die Isolierung kann beispielsweise erfolgen, indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol, Cyclohexan, Äther, Toluol und dergleichen, extrahiert. Ferner kann die Isolierung auf chromatographischem Wege, durch Absorption an Ionenaustauscherharze, durch Destillation oder eine
5Ü985Ö/Ö938
Kombination der oben angeführten Maßnahmen vorgenommen werden. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich ebenfalls durch Maßnahmen erreichen, wie sie bei der Reinigung von Prostaglandinen und Fetten, Fettsäuren sowie Fettsäureestern üblich sind. Als geeignete Reinigungsmaßnahmen seien beispielsweise erwähnt eine Flüssig-Flüssig-Verteilungschromatographie, eine Umkehr-
phasenverteilungschromatographie, eine Gegenstromverteilung,
(R)
eine Adsorptionschromatographie an Florisil (synthetisches Magnesiumsilicat) oder Silicagel, eine Trockensäulenchromatographie, eine Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie, eine präparative Papierchromathographie, eine präparative Dünnschichtchromatographie, eine Chromatographie über mit Silber beladene Kationenaustauscherharze sowie Kombinationen der oben angeführten Maßnahmen.
Die erfindungsgemäßen einzelnen optischen Isomeren lassen sich durch Auftrennung der entsprechenden Racemate erhalten. Diese Auftrennung kann nach verschiedenen an sich bekannten Trennverfahren vorgenommen werden. Hierzu kann man die Prostensäuren beispielsweise mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonin, Chinin, Brucin, d- oder 1-alpha-Phenyläthylamin und dergleichen, behandeln, wodurch man diastereoisomere Salze erhält, die sich durch Kristallisation trennen lassen. Die Auftrennung der erfindungsgemäßen racemischen prostaglandinähnlichen Verbindungen läßt sich ferner durch Umkehrphasen- sowie Absorptionschromatographie auf einem optisch aktiven Träger und Absorptionsmittel oder durch selektive Umwandlung eines Isomers mit einem biologisch aktiven Prostaglandinumwandlungssystem erreichen. Derartige Umwandlungen lassen sich durch bekannte Incubations- oder Perfusionsverfahren erreichen, an die sich eine Isolierung und Gewinnung des gegenüber der angewandten metabolischen Umwandlung resistenten Isomers anschließt.
5098SO/0938
Weitere Verfahren zur Durchführung der Auftrennung der erfindungsgemäßen racemischen Produkte bestehen in einer Umwandlung des 9alpha-Hydroxyraceraats (die Enantiorneren sind später mit den Formeln LXVI und LXVII angegeben), worin die C11- und C1^-Hydroxyfunktionen vorzugsweise durch Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylgruppen blockiert wurden/ zu dem entsprechenden Phthalathalbsäureester, einer Blockierung der C11- und C1^-Hydroxyfunktionen und Umwandlung des Diaeids (beispielsweise XLVIII) zu einem bis-Salz (beispielsweise IL) mit einem optisch aktiven Amin (beispielsweise 1-(-)-alpha-Methylbenzylamin, D-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabiethylaminf Strychnin, Chinin/r Cinchonin, Cinchanidin, Chinidinf Ephedrin, Deoxyephedrin,Amphetamin, (+)-2-Amino-T-butanol, (-)-2-Amino-l-butanal und dergleichen. Die erhaltenen Diastereoisomeren werden dann durch fraktionierte Kristallisation getrenntf und die Binzelkomponenten durch Ansäuern und Verseifung in die einzelnen optisch aktiven 9alpha-Hydroxyenantiomeren (XLVI) und (XLVII) umgewandelt, durch deren Oxydation vorzugsweise nach Blockieren der C11- und C1_- Hydroxyfunktionen mit Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylgruppen man die entsprechenden einzelnen 9-0xoenantiomeren (L) und LI) erhält.
OH
-R
(XLVI)
(CH)t-(CH2)S-R
OH
5098S0/0938
(XLVII)
-COOH
H)t-
(XLVIII)
HO
(CH) -(CH2)S-R
(IL)
(CH) -
HO
O IJ Z-C-OH (L)
(CH) -(CH ) -R t 2 s
OH (LI)
809880/0938
Ein Verfahren besteht in einer Umwandlung des 9-alpha-Hydroxyracemtas (in Form des Prostensäureesters mit vorzugsweise als Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilyläther blockierten C11- und C^-Alkoholfunktionen) zu den diastereoisomeren Carbamaten mit einem optisch aktiven
Isocyanat, beispielsweise (+)-1-Phenyläthylisocyanat oder (-)-i-Phenyläthylisocyanat, und anschließender Entblockierung. Die Trennung der Diastereoisomeren, beispielsweise (LII) und (LIII), kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch übliche Chromatographieverfahren oder nötigenfalls durch Hochgeschwindigkeitsflüssigkeitschromatographie unter erforderlicher Recyclierung vorgenommen werden. /Siehe G. Fallick, American Laboratory, 19-27 (August 1973) sowie die darin angeführten Literaturzitate. Weitere Angaben bezüglich Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie und der hierzu erforderlichen Geräte sind von Water Associates, Inc., Maple Street., MiIford, Massachusetts zu erhalten/. Eine Basenbehandlung der einzelnen diastereisomeren Carbamate ergibt die einzelnen enantiomeren Alkohole, beispielsweise (XLVI) und (XLVII).
509850/0938
(CH)t-(CH2)-R
(LII)
O H .
ii ι *
O-C-N-c
τ»
CH3 Z-CO2C2H5
(CH)t-(CH2)S-R
OHv
(LIII)
Die Trennung des Salpha-Hydroxyracemats,, vorzugsweise in Form des Prostenoatesters, kann ferner durch Verestern der 9alpha-Hydroxyfunktion (vor einer bevorzugten Blockierung der C11- und C1c-Hydroxyfunktionen als Tetrahydropyranyl- oder Trialkyl— äther) mit einer optisch aktiven Säure über deren Säurechlorid und anschließende Entblockierung der C11- sowie C15-AIkOhOlgruppen vorgenommen werden. Zu geeigneten optisch aktiven Säuren gehören U-Camphersäure , Methoxyessigsäure, 3-alpha-Acetoxy-^-A etiansäure, (-)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure und (+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure und dergleichen. Die erhaltenen diastereoisomeren Ester, beispielsweise (LIV) und (LV), werden dann durch fraktionierte Kristallisation oder auf chromatographischem Weg nötigenfalls unter Verwendung von Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie getrennt. Durch Verseifung der einzelnen Diastereisomeren erhält man die einzelnen 9alpha-Hydroxyprostensäureenantiomeren (XLVI) und (XLVII).
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CH^O O "** Il
O-Hr-C—C-p
26Η5'ί
Z-CO2C2H5
f .(CH) -(CH,) -R
U ί S
(LTV)
CH3-O ο CgH5-C-C-O
-Z-CO2C2H5
(CH) -(CH2) S-R
OH
Ein anderes Trennverfahren, das sich weniger eignet als die oben beschriebenen Verfahren und das auf dem 9alpha-IIydroxyderivat beruht, besteht in einer Derivatbildung der Ketofunktion der racemischen 9-Oxoprostensäure oder des entsprechenden Esters (deren Enantiomere durch die Formel L und LI angegeben sind) mit üblichen Ketonderivatbildungsmitteln, die über ein optisch aktives Zentrum verfügen. Das erhaltene- Gemisch diastereoisomerer Derivate kann dann durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch, erforderlichenfalls durch Hochgeschwindigkeitsflüssigkeitschromatographie, getrennt werden. Die einzelnen diastereoisomeren Ketoderivate, beispielsweise (LVI) und (LVII), lassen sich dann in die einzelnen 9-0xoenantiomere (L) und (LI) durch
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irgendeine gebräuchliche Spalttechnik umwandeln, sofern diese Arbeitsweisen ausreichend mild sind, daß das empfindliche 11~Hydroxy-9-ketosystem nicht zerstört wird. Durch Ketonroduktion des 9-Oxoenantiomers in" der oben beschriebenen Weise gelangt man dann zum entsprechenden 9alpha-IIydroxy- oder 9-ß-Hydroxyenantioraer (XLVI) oder (XLVII). Zu den für eine Ketonderivatbildung geeigneten optisch aktiven Reagentien gehören 1-alpha-Aminooxy- V -methylpentansäure-hydrochlorid /E. Testa et al., HeIv. Chimica Acta, 47 (3), 766 (1973]_/, Methy!hydrazin sowie 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Ein geeignetes Verfahren zur Spaltung von Oximen, wie (LVI) und (LVII), besteht in einer Behandlung des Oxims bei etwa 60 °C während eines Zeitraums von etwa 4 Stunden in einem mit Ammoniumacetat gepufferten und titantrichloridhaltigen Gemisch aus einem Teil Wasser und 3 Teilen Tetrahydrofuran.
CO9H CH,
H- *C CH0-CHCHo
I - 2 3
I N
,,Z-COOH
(CH)-(CH-) -R
ι OH
COOH CH3
'* ■
H-C CH-CH-CH
Z^-COOH
(LVI)
-(CH0) -R 2 S
OH
(LVII)
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Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen aus nicht g°trnnntfn Ausgangsv^rbindung^n hergestellt, dann ^rhält man nornal^rweis0 zwei Raceinate. Bei der ^ -Transserie lassen sich diese Racemate durch sorgfältige Durchführung der üblichen Chrornatographieverfahren trennen. Bei den schwierigeren Fällen kann die Anwendung eines Hochdruckflüssigchromatographieverfahr°ns unter Einschluß von Recycliertechniken erforderlich sein. Die obigen Formeln (L) und (LI) zeigen die enatiomeren Komponenten eines Racemats, daß man normalerweise als das 15-Normalracemat bezeichnet. Die folgenden Formeln (LVIII) und (LIX) zeigen die enatiomeren Komponenten des zweiten Raceruats, daß man gewöhnlich als das 15-Epiracernat bezeichnet. Die Trennung der enatiomeren Komponenten des 15-Epiracemats erfolgt, wie oben für das 15-Normairacemat beschrieben, vorzugsweise über die 9alpha-Hydroxyzwischenprodukte
O T xZ-COOH p OH (LVIII)
Il \
^l
f
I
I
HO
O
Z-COOH
(LIX)
Die oben beschriebenen Verfahren lassen sich auch zur Trennung der erfindungsgemäßen 11-unsubstituierten Derivate verwenden.
509850/0938
Die einzelnen Enantiomeren können ferner auch über das oben erwähnte Konjugatadditionsverfahren hergestellt werden , und zwar ausgehend von einem getrennten 4-Hydroxycyclopentenon (siehe XXVII) und einem getrennten Kettenvorläufer (siehe XXII).
Die 4-Hydroxycyclopentenonracemate lassen sich in ihre Enantiomere (LX) und (LXI) durch Derivatisieren der Ketonfunktion mit einem Reagens, das über ein optisch aktives Zentrum verfügt, trennen. Das erhaltene diastereomere Gemisch kann dann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie oder durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie gegebenenfalls unter Anwendung von Recycliertechniken getrennt werden. Zu geeigneten optisch aktiven Ketonderivatbildungsmitteln gehören 1-alpha-Arainoxy-V-methylpentansäure-hydrochlorid (wodurch man LXII erhält), (R)-2-Aminoxy-3,3-dimethylbuttersäure-hydrochlorid, Methylhydrazin und 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Nach Trennung der diasteriomeren Derivate und Rückbildung der Ketofunktion erhält man die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenonenantiomeren (LX) und (LXI). Ein geeignetes Verfahren zur Trennung eines 4-Hydroxycyclopentenonracemats über ein Oxim, wie (LXII), ist in der Technik beschrieben /R. Pappo, P. Collins und C. Jing Tetrahedron Letters, 943 (1973)/.
0/0938
CLX)
COOH
(LXI)
H — HO C — CK2CH-CH3
ι
O
\
N. O
fl
^ Z-C-OH
r
(LXII)
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 4(R)-Hydroxycyclopentenonenantiomeren, wie der Verbindungen (LX) , besteht in einer Schlüsselstufe der selektiven mikrobiologischen oder chemischen Reduktion von Trion (LXIII) zu dem 4(R)-Hydroxycyclopentandion (LXIV). Eine Reihe von Mikroorganismen läßt sich für diese asymmetrische Reduktion verwenden, und einer der geeignetsten Mikroorganismen ist Dipodascus unincleatus. Diese Verfahrensstufe läßt sich auch chemisch durch katalytische Hydrierung in üblicher Weise (beispielsweise bei 1 Atmosphäre Wasserstoff in Methanol) unter Verwendung eines löslichen Rhodiumkatalysators mit Phosphinliganden, wie (1,5-Cyclooctadien)-bis(o-anisylcyclohexylmethylphosphinjrhodium-(I)-tetrafluorborat, in Gegenwart von einem Äquivalent einer organischen Base, wie Triäthylamin, erreichen.
509850/0938
Eine Umwandlung von Hydroxycyclopentandion (LXIV) in einen Enoläther oder einen Enolester, beispielsweise (LXV, worin E1 für Alkyl, vorzugsweise Isopropyl, Aroyl, wie Benzoyl, Arylsulfonyl, wie 2-Mesitylensulfonyl) steht, läßt sich beispielsweise durch Behandeln mit Isopropyljodid sowie einer Base, wie Kaliumcarbonat, in rückfließendem Aceton über einen Zeitraum von 15 bis 20 Stunden, oder mit einer Base, wie Triäthylamin, und 0,95 Äquivalent Benzoylchlorid oder einem leichten Überschuß an 2-Mesitylensulfonylchlorid in einem nicht prototropischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -1O bis -15 0C durchführen. Durch Reduktion von (LXV) mit überschüssigem Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, bei niederen Temperaturen, wie -60 bis -78 0C, und anschließende milde Säurehydrolyse (typische Bedingungen: wässrige verdünnte Chlorwasserstoffsäure, pH 2,5, oder Oxalsäure, Natriumoxalat in Chloroform) bei Umgebungstemperaturen während 1 bis 3 Stunden erhält man den 4(R)-Hydroxycyclopentenonester (LXVI), der zu (LX) verseift werden kann. Der Ester (LXVI) kann nach Blockierung der Hydroxyfunktion in der oben erwähnten Art den oben beschriebenen Konjugatadditionsreaktionen unterworfen werden. Das nach Entblockierung der 11- und 15-Hydroxygruppen erhaltene Konjugatadditionsprodukt ist dann ein Methylester, der sich durch enzymatische oder mikrobiologische Verfahren, beispielsweise mit Backhefe oder durch Einwirkung von Rhizopus oryzae, zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysieren läßt.
Bezüglich einer detaillierten Beschreibung dieser Verfahren siehe C. J. Sih et al., Jour. Amer. Chem. Soc, 85, 1676 (1973); J.B.Heather et al., Tetrahedron Letters, 2213 (1973); R.Pappo und P. W. Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972); und R. Pappo, P. Collins und C. Jung, Ann. N.Y.Acad. Sei., 180, 64 (1971). Zur Beschreibung des Backhefeverfahrens vergleiche C. J. Sih et al., Jour. Amer. Chem. Soc, 94, 3643 (1974).
609850/0938
Z-CO9CHo
(LXIII)
Z-CO2CH3
E'
HO'
(LXV)
Z-CO2CH3
Z-CO2CH3 (LX)
(LXVI)
Verfahren zur Herstellung der erforderlichen Cyclopentantrione (LXIII) sind bekannt. Sie bestehen im allgemeinen in der Behandlung eines U/-1-0xolangkettenesters (LXVII) mit Methyloder Äthyloxalat und einer Base, wie Natriumrnethoxid in Methanol, und einer nachfolgenden Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in wässrigem Methanol zur Durchführung der Entalkoxylierung des Zwischenprodukts (LXVIII). Vergleiche hierzu im einzelnen J. Kutsube und M. Matsui, Agr. Biol. Chem., 33, 1078 (1969); P. Collins, C. J. Jung und R. Pappo, Israel Journal of Chemistry, 6, 839 (1968); R. Pappo, P Collins und C. Jung, Ann. N.Y.Acad. Sei. 180, 6 4 (1971); C. J. Sih et al., Journ. Amer. Chem. Soc., 95, 1676 (1973) (siehe Referenz 7), und J.B. Heather et al., Tetrahedron Letters, 2313 (1973).
509850/0938
Il CH3-C-CH2-Z-CO2CH3
(LXVII)
- 63 -
CO2CH_ I 3
NaOCH
CH3O2C
(LXIII)
(LXVIII)
Die Ketoesterzwischenprodukte (LXVII) lassen sich nach einer Reihe bekannter Verfahren herstellen. Ein geeignetes Verfahren wird im folgenden beschrieben. Es besteht in einer Alkylierung von Äthylacetoacetatnatrium (LXIX) in üblicher Weise mit dem entsprechenden Seitenkettenvorläufer (LXX, X = Chlor, Brom, Jod, vorzugsweise Brom oder Jod) und anschließender bekannter Decarbäthoxylierung und Reveresterung.
I!
^ C 0 CO2Et
CH3 or
Na
(LXIX)
4-
(LXVII)
(LXX)
Z-CO2H 2
CO_Et 2
Z-CO2Et (LXXII)
6098SG/Ö938
Die Seitenkefctenvorläufer (LXX) sind im Handel erhältlich, falls der Subsituent Z für -(CH-) - steht, und sie lassen sich
Z m
nach dem in BE-PS 786 215 beschriebenen Verfahren herstellen, falls der Substituent Z für
-(CH2:
?4
R4
steht. Bedeutet der Substituent Z eine Gruppe der Formel
?5
-(ClI2)m-CH-,
dann läßt sich der Vorläufer (LXX) wie unten angeführt herstellen durch Monotetrahydropyranylierung des Diols (LXXIII) zum (LXXIV), anschließende Mesylierung, Behandlung der erhaltenen Mesylats (LXXVI) mit dem entsprechend, substituierten Natriummalonat unter Bildung von (LXXV), Decarbäthoxylierung und Reveresterung zum (LXXVII), Mesylierung der zweiten Hydroxyfunktion zum (LXXIX) und Umlagerung mit Lithiumbromid (oder Jodid) zum (LXXXI). Wahlweise erhält man aus dem
CJ -~Bromalkohol (LXXX) nach Blockieren in Form des Tetrahydropyranylderivats (LXXVIII) durch Behandeln mit dem substituierten Natriummalonat die.Verbindung der Formel (LXXV).
509850/0938
HO-(CH2)m-OH
X THP-O-(CH0) -OH
/ 2 m
(LXXIII) (LXXIV)
Γ Sr
THPO-(CH ) -C(CO0Et) £ Iu 2 NaC(CO2Et)
THP-O-(CH2)m-0MS
(LXXV)
(LXXVI)
^JaC(CO2Et)2
HO-(CH ) -CH-CO Et 2 m 2
THP-O-(CH0) -Br 2 m
(LXXVII) (LXXVIII)
MsO-(CH9) -CH-CO-Et ■^ TCl 2
HO-(CH2)m-Br
(LXXIX)
LiBr (LXXX)
Br-(CH2)m-CH-CO2Et
(LXXXI) 509850/0938
Diejenigen Vorläufer, bei denen der Substituent Z für -(OIL·) -0-CII2- steht, lassen sich herstellen durch die unmittelbar im folgenden gezeigten Umwandlungen ausg°hend von dem Mono-tetrahydropyranylderivat (LXXIV). Hierbei wird die Verbindung (LXXIV) durch Behandeln mit Butyllithium zum Lithiumalkoholat umgewandelt, wobei man das erhaltene Alkoholat dann mit Äthylbromacetat unter Bildung von (LXXXII) 0-alkyliert, und aus dieser Verbindung gelangt man durch Detetrahydropyranylierung, Mesylierung und Umsetzen mit Lithiumbromid zum erforderlichen (LXXXV). Diese und alle oben beschriebenen Umwandlungen lassen sich in üblicher wohlbekannter V7eise durchführen, und entsprechende Beispiele für die meisten dieser Umsetzungen können der oben angeführten BE-PS 736
entnommen werden.
THP-O-(CH2 )m-0H
(LXXIV)
THPO-(CH2)m-O-CH2-CO2Et
(LXXXII)
(LXXXIII)
MsO-(CH2)m-O-CH2CO2Et (LXXXIV)
Br-(CH ) -0-CH0CO0Et 2 m zz
(LXXXV)
Verfahren zur Herstellung von Vorläufern der Formel (LXX), worin der Substituent Z für
eis 16
-CH0-CÜ^ÜH-CH-(CH-) - Z 2 p
509850/0938
steht, sind ferner bekannt /J.B. Heather, et al., Tetrahedron Letters, 2313 (1973)/.
Das 4-Hydroxycyclopentenonracemat (LXXXVI) läßt sich ferner mikrobiologisch trennen. So ergibt eine Behandlung der 4-0-Alkanoy!derivate (LXXXVIII, R-2 = Alkyl) des Racemats (LXXXVI) (vorzugsweise der 4-0-Acetyl- oder 4-0-Propionylderivate) mit einem geeigneten Mikroorganismus, vorzugsweise einer Saccharomyces species, z.B. 1375-143, vorzugsweise eine De-O-acylierung des 4(R)-Enantiomers unter Bildung von (LXXXVIII), das man dann chromatographisch von dem nichtumgesetzten 4(S)-O-Acylenantiomer (LXXXIX) trennt. Nach Trennung erhält man durch milde Hydrolyse des 4(S)-Derivats (LXXXIX) . das 4 (S)-Ilydroxycyclopentenon (XC). /Bezüglich geeigneter Beispiele siehe N. J. Marsheck und M. Miyano, Biochimica et Biophysica Acta, 316 (1973).
0
Z-COOH
(LXXXVI)
Z-COOH
HO
Z-COOH
(LXXXVII)
Z-COOH
(LXXXVIII)
(LXXXIX)
Z-COOH.
50985Ö/Ö938
(XC)
Die 4-Hydroxycyclopentenone (LXXXVIII) und (XC) lassen sich ferner direkt durch selektive mikrobiologische Hydroxylierung des entsprechenden 4-unsubstituierten Cyclopentenons (XCI) beispielsweise mit Aspergillus niger ATCC 9142 herstellen. Für diese Hydroxylierung lassen sich auch andere Organismen verwenden. Im einzelnen wird hierzu auf S. Kurozumi, T. Tora und S. Ishimoto, Tetrahedron Letters, 4959 (1973) verwiesen.
Z-C-R,
(XCI)
Die ß-Kettenvorlauferracemate lassen sich entweder im acetylenichen Alkoholzustand (XXIV),Reakt.-Schema C) oder im trans-Vinyljodidzustand (XXII,Reakt.-Schema C) durch eine Reihe bekannter Verfahren trenneYi.Diese Verfahren werden im folgenden anhand des Acetylenalkohols (XXIV) dargestellt,sie lassen sich jedoch genausogut auf das trans-Vinyljodid (XXII)anwenden. Der getrennte Acetylenalkohol (XXIV) kann ferner wie oben beschrieben ohne Racemisierung zum trans-Vinyljodid (XXII) oder dessen Derivaten umgewandelt werden /siehe beispielsweise A. F. Kluge, K.G. Untch und J. H. Fried, Journ. Amer. Chem. Soc, 94, 7827 (1972J_/. Die mehr ins einzelne gehende obige Abhandlung bezüglich der Verwendung eines jeden einzelnen Derivats bezieht sich auch auf diese Racemate.
HO
H-CEC-C-(CH)t-(CH2)S-R H
(XXIV)
5098S0/0938
(CH) t- (CH2) B
(XXII)
Die Racemate (XXIV) oder (XXII) können durch Umkehrphasenoder Absorptionschromatographie auf einem optisch aktiven Trägersystem oder durch selektive Transformation eines Isomers durch mikrobiologische oder enzymatische Verfahren getrennt werden.
Ein allgemein anwendbares Verfahren besteht in einer Umwandlung des racemisehen Alkohols in ein diastereomeres Gemisch durch Derivatbildung der Hydroxyfunktion mit einem optisch aktiven Reagens und anschließende Trennung der Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation oder auf chromatographischem Weg in der oben beschriebenen Weise. Durch Rückbildung der Alkoholfunktion aus dem einzelnen Diastereomer gelangt man dann zu den einzelnen enatiomeren Alkoholen, beispielsweise (XVII) und (XCIII) aus einem Racemat (XXIV).
H *1 H-C=C-C-(CH)t-(CH2)S-R OH
(XCII)
OH K1 H-CEC-C-(CH)t-(CH2)S-R
(XCIII)
5098S0/0938
2Ä25573
Zu Trennzwecken geeignete Derivate sind die Salze des Phthalathalbsäureesters (XCIV) mit einem optisch aktiven Amin (beispielsweise 1-(-)-alpha-Methylbenzylaiuin, d-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinidin, Ephedrin, Deoxyephedrin, Amphetamin, (+)-2-Amino-i-butanol, (-)-2-Amino-1-Butanol und dergleichen).
HCEC-C- (CH) f.- (CH9) -R
(XCIV)
Bezüglich bekannter Verfahren zur Trennung des entsprechenden 3-Hydroxy-1-octins nach diesem Verfahren siehe J, Fried et al.. Annals of the N.Y.Acad. of Sei., 180, 38 (1971) und bezüglich des damit verwandten 1-Jod-trans-1-octen-3-ol siehe A. F. Kluge, K. G. üntch und J. H. Fried, Journ. Amer. Chem. Soc, 94, 7827 (1972).
Andere geeignete Derivate sind die diastereomeren Carbamate (XCV), zu denen man durch Behandlung eines Racemats (XXIV) mit einem optisch aktiven Isocyanat (beispielsweise (+)-1-Phenyläthylisocyanat oder (-)-1-Phenyläthylisocyanat) gelangt.
H* PM
C-NH-CH
0- VC6H5
- I f 1
HC=C-C (CH)t-(CH2)S-R
: (XCV)
5098SG/0938
Verschiedene Ester eines Racemats (XXIV) mit optisch aktiven Säuren eignen sich ferner zur Auftrennung. Hierzu geeignete optisch aktive Säuren sind beispielsweise d-Camphersäure, Methoxyessigsäure, 3-alpha-Acetoxy- 1^ -etiansäure, 3alpha-Acetoxy-5 ,1 6-etiadiensäure, (-) -alpha-Methoxy-alpfra -trifluorme thy!phenylessigsäure (siehe XCVI), (+)-alpha-Methoxyalpha-trifluormethy!phenylessigsäure und dergleichen.
f1
(CH) t-(CH2J5-R
(XCVI)
Die Trennung des entsprechenden 1-0ctin-3-ols mit 3ß-Acetoxy- Z\ -etiansäure und 3ß-Acetoxy-5,16-etadiensäure ist bekannt /siehe R. Pappo, R. Collins und C. Jung, Annals of the N.Y. Acad. of Sei., 180, 64 (1971)/.
Die Herstellung der enantiomeren Acetylenalkohole oder 3-Hydroxytrans-vinyljodide kann ferner mikrobiologisch erfolgen, und zwar ■durch selektive Entesterung eines 3-0-Alkanoyl- oder 3-0-Arylderivats (XCVII) und, anschließende chromatographische Trennung in die einzelnen Enantiomeren sowie Hydrolyse des nichtent-
esterten Esters.
O-C-A
H-C=C-C (CH) t- (CH2) S-R
(XCVII, A=Alkyl, Aryl)
6098S0/0938
Wahlweise kann die selektive mikrobiologische Reduktion der entsprechenden 3-Ketoderivate (XCVIII) und (IC) auch zu einem einzelnen Enantiomer erfolgen. Eine mikrobiologische Reduktion wird vorzugsweise in der trans-Vinyljodidreihe (IC) durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Mikroorganismen sind Penicillium decumbens und Aspergillus ustus. Die Herstellung des Ketons (XCVIII) ist oben bereits beschrieben /siehe XX, Reaktionsschema C/. Zu Ketonen (XCVIII) und (IC)
0 R1
Il I
HC=C-C-(CH) -(CH0) -R t zs
(XCVIII) H. C-(CH).-(CH0) -R
\' H
(IC)
kann man ferner ohne weiteres durch Oxydation der entsprechenden Alkohole unter milden Bedingungen gelangen. Bezüglich geeigneter Literaturbeispiele siehe J.B. Heather et al., Tetrahedron Letters, 2313 (1973). Eine optisch selektive Reduktion von Ketonen (XCVIII) oder (IC) läßt sich ferner durch Verwendung eines optisch aktiven Reduktionsmittels, wie Tri(+S-2-methylbutyl)-aluminiumätherat, Lithiumaluminiumhydrid-3-O-benzyl-i,2-0-cyclohexyliden-alpha-D-glucofuranose-Komplex und Lithiumhydroipian-3alpha-ylborat erreichen. Bezüglich für dieses Verfahren geeigneter Literatur siehe beispielsweise R.A. Kretchmer, Journ. Org. Chem. 37, 801 (1972); S.A. Landor et al., Journ. Chem. Soc. (C) 1822, 2280, (1966), ibid. 197 (1967); M. F. Grundon et al., ibid., 2557 (1971); und J. D. Morrison und H.S. Mosher, "Assymetric Organic Reactions", Seiten 160-218, Prentice-Hall, Englewood Cliffs, New Jersey, (1971).
609850/0$3β
Es ist ferner zu bemerken, daß die Verwendung von nur einem aufgetrennten Vorläufer, entweder der ß-Kette oder dem 4-Hydroxycyclopentenon, beim Konjugatadditionsverfahren zur Bildung von zwei Diastereomeren führt, die sich in der -Serie zumindest dann chromatographisch oder durch andere Verfahren (wie dies oben für das entsprechende Racemat beschrieben ist) in die einzelnen Enantiomeren trennen lassen. Bei der 11-unsubstituierten Reihe ist lediglich die Verwendung aufgetrennter ß-Kettenvorläufer möglich. Die erhaltenen beiden Diastereomeren werden dann in der angegebenen Weise getrennt.
Die 15-Normalhydroxyfunktion (im Gegensatz zuz 15-Epifunktion) kann ferner durch stereoselektive Reduktion von 15-KetoZwischenprodukten der Formel (XXXVI) oder (XXXVII) des ReaktionsSchemas E mit Reagentien, wie Lithiumhexyltetrahydrolimonylborhydrid, eingeführt werden. Für eine maximale Selektivität ist es am besten, wenn man die 11alpha-Hydroxyfunktion bei der Verbindung (XXXVI) mit voluminösen Gruppen, wie p-Phenylbenzoyl oder p-Phenylcarbamoyl, blockiert. Diese Gruppen können später vor einer Oxydation der 9-Hydroxyfunktion verseift werden. Zu wahlweisen Borhydridreagentien gehören Lithium-hexyl-di-sec.-butylborhydrid oder Lithium-tri-sec.-butylborhydrid. Bezüglich Beispiele und einer weiteren Erörterung dieser Arbeitsweise siehe Corey et al., J.A.C.S., 94, 8616 (1972); Corey et al., ibid. 93, 1491 (1971); und Miyano et al., Chem. Communications, 180, (1973).
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können als hypotensive Mittel, Mittel gegen ülcera, Mittel zur Behandlung gastrischer Hypersekretion und gastrischer Erosion, als Bronchodilatoren, als Anticonvulsiva, als Abtreibungsmittel, als Mittel zur Weheneinleitung, als Mittel zur Regeleinleitung, als Mittel zur Fertilitätskontrolle, als Mittel zur Regelung des Zentralnervensystems, als Mittel zur Regelung der SaIz- und Wasserretention, als Diuretica, als Mittel zur Regelung
509850/0930
des Fetthaushalts, als Mittel zur Erniedrigung des Serumcholesteringehalts, als entzündungshemmende Mittel sowie als Mittel zur Hemmung von Bluttplättchenaggregation verwendet werden. Bestimmte erfindungsgemäße neue Verbindungen lassen sich ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer neuer erfindungsgemäßer Verbindungen verwenden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu einem Schutz gegenüber den ulcerogenen Eigenschaften von Indomethacin. Ein Maß für diese Eignung, die ebenfalls eine Maßzahl für eine mögliche Antiulcereigenschaft darstellt, ist der im folgenden angeführte Versuch.
Man läßt Ratten 48 Stunden hungern (wobei sie jedoch Wasser ad libitum erhalten). Den Versuchstieren wird subcutan Indomethacin (20 mg/kg Körpergewicht) verabfolgt, und eine Hälfte der Dosis der Testverbindung wird gleichzeitig durch eine Magensonde verabfolgt. Nach 3 Stunden verabreicht man die zweite Hälfte der Testverbindung ebenfalls durch eine Sonde. 5 Stunden nach der Verabreichung von Indomethacin werden die Tiere geköpft und die Mägen der Tiere entfernt. Die Mägen werden mit destilliertem Wasser gewaschen, auf Gaze ge'legt und längs der größeren Krümmung aufgeschnitten, worauf man den Inhalt der einzelnen Mägen mit destilliertem Wasser spült. Die Mägen werden ausgebreitet, auf Kork aufgesteckt und unter einem Vergrößerungsglas visuell bezüglich ülcera untersucht. Die Kriterien zur Beurteilung der Ulcera sind wie vor kurzer beschrieben. ^Abdel-Galil et al., Brit. J. Pharmac. Chemotherapy 33:1-14 (196 8J^/
Beurteilung
0 = Normal
1 = Petechialhämorrhagie oder Stecknadelkopfulcera 2=1 oder 2 kleine Ulcera
3 = viele ülcera, nur wenig große
4 = viele Ulcer, vorwiegend große
609850/0938
Mit Vergleichstieren, die mit Indomethacin, nicht jedoch mit der Testverbindung behandelt wurden, erhält man übereinstimmende Beurteilungen von etwa 3,0. Weder mit Indomethacin noch mit Testverbindung behandelte Vergleichtiere ergeben Beurteilungen von etwa 0,5 bis 0,8. Die bei diesem Versuch mit typischen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle A hervor. Verbindungen, die eine Erniedrigung der Vergleichsbeurteilung um 0,5 oder darüber ergeben, werden als wirksam angesehen.
Tabelle
Verbindung
Totale orale
Dosis, mg/kg Beurteilung
Körpergewicht behandelt Vergleich
d, 1-9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
6,25
3,0
d, 1-9-Oxo-11alpha, 15-epi-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
6,25
2,3
3,0
9-0XO-15-hydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
12,5
1,8
2,8
9-Oxo-15-epi-hydroxy-17,20-methano-13-transprostensäure
25,0
1,7
3,0
SG98SÖ/Ü938
Die bronchodilatorische Wirkung bestimmt man an Meerschweinchen gegenüber Bronchospasmen, die durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin nach dem Konzett-Verfahren hervorgerufen werden /siehe J. Lulling, P. Lievens, F. El Sayed und J. Prignot, Arzneimittel-Forschung, 18, 995 (19682/.
In der folgenden Tabelle ist die bronchodilatorische Wirkung typischer erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einem oder mehreren von drei spasmogenen Mitteln als eine ED50 ausgedrückt, die man aus Ergebnissen mit drei logarithmisch cumulative]* intravenösen Dosen erhält.
609850/0936
Tabelle B
Bronchodilatorische Aktivität (Konzett-Versuch)
ED50, rag/kg
Spasmogenes Mittel
Verbindung
5-Hydroxytryptamin
Histamin
AcetyI-cholin
d,1-9-Οχο-11alpha-15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
d-1-9-0XO-11alpha-15-epi-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
d,1-9-Oxo-15-hydroxy-17,20-methano-10,13-trans-prostadiensäure
1,8 χ 10
0,228
54,6 χ 10
-3
0,44 χ 10
-3
42,0 χ 10
-3
41,0 χ 10
-3
1,3 χ
73,2
292 χ
9-Oxo-15-hydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
6,3 χ 10
-3
1,4 χ 10
3,2
9-Oxo-15-epi-hydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
3,2
χ 10
-3
3,2
- 77 -
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als hypotensive Mittel, und ihre prostaglandinähnliche hypotensive Wirkung läßt sich nach folgendem Testverfahren darstellen. Dieses Verfahren stellt eine Modifikation der von Pike et al., Prostaglandins, Nobel Symposium 2, Stockholm, Juni 1966, Seite 165 beschriebenen Arbeitsweise dar.
Männliche Wistar-Ratten (Royal Hart Farms) mit einem mittleren Gewicht von etwa 25Og werden auf dem Rücken liegend mit Leinenüberzügen und Pfotenfesseln auf Rattenbretter gebunden. Der Femoralbereich wird subcutan mit Lidocain infiltriert und die Ilicusarterie und Vene werden freigelegt und kanüliert. Der arterielle Blutdruck (systolisch/diastolisch) wird unter Verwendung eines Statham P,,, Db-Druckmessgerätes aufgezeichnet. Die Tiere werden vor dem Versuch mit Pentobarbital, 30 mg/kg Körpergewicht intravenös, anästhesiert, und man gibt ferner Hexamethoniumbxtartrat zu, nämlich 2 mg/kg Körpergewicht intravenös. Die Testverbindungen werden durch Ultraschalldis-
(R)
persion in einem Salz-Tween-80 -Träger hergestellt. Es wird ein konstantes intravenöses Dosisvolumen von 0,5 ml verabreicht, und die Testdosen liegen zwischen 0,02 und 10,0 mg/kg Körpergewicht. In der folgenden Tabelle C sind diejenigen Dosen angeführt, die für typische erfindungsgemäße Verbindungen eine Abnahme des diastolischen Blutdrucks um etwa 10 mm oder darüber ergeben.
609850/0930
Tab
lie
Verbindung
Minimal wirksame hypoten-
sive Dosis (mg/kg Körper-
gewicht)
9-0XO-15-hydroxy-17,20-methano-13-transprostensäure
0,2
9-0XO-15-epi-hydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-epi-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
2,0
9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
0,05
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich in Form von Zubereitungen, wie Tabletten, anwenden. Der wesentliche Wirkstoff wird mit üblichen Tablettenbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Gummis oder ähnlichen Materialien sowie nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungs- oder Trägermitteln vermischt. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zubereitungen können zur Herstellung einer Dosierungsform mit verlängerter oder verzögerter Wirkung oder vorbestimmter aufeinanderfolgender Wirkung des eingeschlossenen Heilmittels, laminiert oder sonstwie kompoundiert werden. So kann die Tablette oder Hülle beispielsweise in ihrem Inneren oder an ihrer Außenseite eine bestimmte Dosierungsmenge enthalten, wobei die letztgenannte in Form einer Hülle um die erstgenannte vorliegt. Beide Komponenten können durch eine enterische Schicht, die eine Zersetzung im Magen verhindert und eine unversehrte Wanderung der inneren Komponente in das Duodenum oder eine
5Ο385ϋ/Ω93β
verzögerte Freisetzung erlaubt, getrennt sein. Für solche enterische Schichten oder Überzüge läßt sich eine Reihe von Materialien verwenden, und hierunter gehören beispielsweise eine Reihe polymerer Säuren oder Gemische polymerer Säuren mit Materialien, wie Schellack r Schellack und Acetylalkohol, Celluloseacetat und dergleichen. Ein besonders vorteilhafter enterischer Überzug besteht aus einem Styrol-Maleinsäure-Copolymer zusammen mit bekannten Materialien, die die enterischen Eigenschaften des Überzugs verbessern.
Zu den flüssigen Formen, in die die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Verabreichung eingearbeitet werden können, gehören zweckmäßigerweise mit Geschmacksstoffen versehene Emulsionen von Speiseölen, wie Baumwollsaatölr Sesam-Öl, Kokosnußöl, Erdnußöl und dergleichen, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger. Sterile Suspensionen oder Lösungen lassen sich für eine parenterale Anwendung herstellen. Für Injektionszwecke werden ferner isotopische Zubereitungen, die geeignete Konserviermittel enthalten, gewünscht.
Unter dem hier verwendeten Begriff Dosierungsform versteht man physikalisch bestimmte Einheiten, die sich als Einheitsdosierungsformen für warmblütige Tiere verwenden lassen, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge an Wirkstoff enthält, die bezüglich Bildung des gewünschten therapeutischen Effekts ausgelegt ist, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel. Die Spezifizierung der erfindungsgemäßen neuen Dosierungsformen ist durch Eigenschaften des Wirkstoffes sowie des jeweils gewünschten therapeutischen Effekts oder durch die Grenzen beim Kompoundieren solcher Wirkstoffe für eine pharmazeutische Anwendung bei warmblütigen Tieren angezeigt. Beispiele geeigneter erfindungsgemäßer oraler Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Granulate, Plättchen, Kachets, Teelöffelfüllungen, Tropferfüllungen, Ampullen, Phiolen, Kombinationen der oben erwähnten Dosierungsformen und anderer hierin erwähnter Dos ierungs formen.
■509850/0938
Beispiel 1 2-(6-Carboxy-6-fluorhexyl)cyclopent-2-en-i-on
Dieses Cyclopentanon wird nach dem in BE-PS 786 215 beschrie·* benen Verfahren der Herstellung von 2-(6-Carboxyoctyl)cyclopent-2-en-1-on hergestellt, indem man Diäthylfluormalonat durch Diäthyläthylmalonat ersetzt.
Beispiel 2 2-(6-Carboxy-6-phenylhexyl)cyclopent-2-en-1-on
Dieses Cyclopentenon wird nach dem in BE-PS 786 215 für die Herstellung von 2-(6-Carboxyocty1)cyclopent-2-en-i-on beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man Diäthylphenylmalonat durch Diäthyläthylmalonat ersetzt.
Beispiel 3 2-(6-Carboxyheptyl)cyclopent-2-en-1-on
Dieses Cyclopentenon wird nach dem in BE-PS 786 215 für die Herstellung von 2-(6-Carboxyheptyl)cyclopent-2-en-1-on beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man Diäthylmethylmalonat durch Diäthyläthylmalonat ersetzt.
Beispiel 4 2-(6-Carbo-n-butoxyheyl)cyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 50 g 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on /Bagli et al., Tetrahedron Letters, No. 5, 465 (1966/ in
509850/0938
1400 ml n-Butanol, die 2,7 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, läßt man etwa 24 Stunden in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, und die Ätherlösung wird mehrmals mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man den gewünschten Butylester erhält.
Beispiele 5-7
Durch Behandeln von 2-(6-Carboxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise mit dem entsprechenden Alkohol erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ester.
Tabelle Beispiel
Alkohol
Produktester
Isopropanol
2-(6-Carboisopropoxy hexyl)cyclopent-2-en-1-on
Methanol
2-(6-Carbomethoxyhexyl) cyclopent-2-en-i-on
1-Hydroxyn-decan
2-(6-Carbo-n-decyloxyhexyl)cyclopent-2-en- -1-on
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Beispiel 8
4-Brom-2-(6-carboxyhexyl·)cyclopent-2-en-T-on
Ein Gemisch aus 35,9 g (0,171 Mol) 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on /Bagli et al.. Tetrahedron Letters, No. 5, 465 (1966]_/, 35,Og (0,197 Mol) N-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 35 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 5 C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft; Ü=2 ■ = 225 m/u (8850); ^- aw = 1705 (Carbony!gruppen) und ν) max
ΓΓΙαΧ ^ μ / IucAX
1625 cm (Olefingruppen).
Beispiele 9-24
Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise werden die verschiedenen Cyclopentenone der folgenden Tabelle I zu den entsprechenden 4-Bromderivaten umgesetzt.
509850/09-38
Tabelle
Ausgangs-Cyclo-
Beispiel pent-2-en-1-on
9 2-(6-Carboäthoxy
hexyl)-cyclo-
pent-2-en-1-on
10 2- (6-Carbometh-
oxyhexyl)cyclo-
pent-2-en-1-on
(Beispiel 6)
11 2-(4-Carboxy-
butyl)cyclopent-
2-en-1-on1)
12 2-(3-Carboxy-
propyl)cyclo-
pent-2-en-1-on
13 2-(8-Carboxy-
octyl)cyclo-
pent-2-en-1-on '
14 2-(6-Carboxy-
octyl)cyclopent-
2-en-i-on1*
15 2-(6-Carboxy-
5,5-dimethyl-
hexyl)cyclopent-
gebildete 4-Bromcyclopentenone
4-Brom-2-(6-carbäthoxyhexyl)-cyclopent- 2-en-1-on
4-Brom-2-(6-carbomethoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Brom-2-(4-carboxybutyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Brom-2-(3-carboxypropyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Brom-2-(8-carboxyoctyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Brom-2-(6-carboxyoctyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Brom-2-(6-carboxy-5,5-dimethylhexyl)-cyclopent-2-en-1-on
2-(6-Carboxy-5-oxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on ' 4-Brom-2-(6-carboxy 5-oxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
5G9850/0938
20
21
22
23
24
- 85 -
Tabelle
Ausgangs-Cyclo-
Beispiel pent-2-en-1-on
17 2-(6-Carboxy-6-
fluorhexyl)-
cyclopent-2-en-
1-on (Beispiel 1)
18 2-(5-Carboxy-
pentyI)cycIo-
pent-2-en-1-on
19 2-(7-Carboxy-
heptyl)cyclo-
pent-2-en-1-on
2-(6-Carboxy-6-phenylhexyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 2)
2-(6-Carbo-nbutoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 4)
2-(6-Carbo-isopropoxyhexyl)- eyelopent-2-en-1-on (Beispiel 5)
2-(6-Carbo-ndecyloxyhexyl)- eyelopent-2-en-1-on (Beispiel 7)
2-(6-Carboxyheptyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 3) (Fortsetzung)
gebildete 4-Bromcyclopentenone
4-Brom-2-(6-carboxy-6-fluorhexyl)cyclopent-2 -en-1 -on
4-Brom-2-(5-carboxypentyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Brom-2-(7-carboxyheptyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Brom-2-(6-carboxy-6-phenylhexyl)cyclopent-2 -en-1 -on
4-Brom-2-(6-carbo-nbutoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Brom-2-(6-carboisopropoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on
4-Brom-2-(6-carbo-ndecyloxyhexyl)cyclopent-2 -en-1 -on
4-Brom-2-(6-carboxyheptyl)-cyclopent-2-en-1-on
1)
BE-PS 786 215 (15. Januar 1973)
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Beispiel 25
4-Hydroxy-2-(8-carboxyoctyl)cyclopent-2-en-i-on
Eine Lösung von 47,2 g rohem 4-Brom-2-(8-carboxyoctyl)-cyclopent -2-en-1-on (Beispiel 13) in 500 ml Aceton und 325 ml Wasser wird unter Rühren bei 3 0C mit 44,1 g (0,226 Mol) Silberfluoborat während einer Zeitspanne von 15 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0 bis 3 0C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Verteilungschromatographie des Rückstandes auf Celit erhält man weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 58 bis 66 0C;
Λ MJ0H = 223 m.u (7800); v> max. (KBr) = 3340 (Hydroxylgruppen), max. / _..
1705 (Carbonylgruppen) und 1625 (Olefingruppe).
Beispiel 26
4-Acetoxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
Ein Gemisch aus 51,6 g (0,137 Mol) rohem 4-Brom-2-(6-Carbäthoxyhexyl) cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 9), 27 g (0,162 Mol) Silberacetat und 200 ml Eisessig wird 4,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, worauf man mit heißem Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das Rohprodukt destilliert man unter vermindertem Druck, wodurch man eine Flüssigkeit erhält, die bei 152-163°C
(0,01 mm) siedet; Λ Me0H = 223 m.u (1Ο7ΟΟ) ; n^ max « 1745
ΙΙΙαΧ · /
(Estercarbonylgruppen), 1725 (Ketoncarbonylgruppen) und 1235 cm (Acetoxygruppe).
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Beispiel 27 4-Hydroxy-2- (6-carboxyhexyl) cyclopenta-en-1 -on
Eine Lösung von 6,91 g (50 mMol) Kaliumcarbonat in 1400 ml Methanol und 1400 ml Wasser, die 100 mg Hydrochinon enthält, wird unter Rühren während eines Zeitraums von einer Minute bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 14,8 g (50 mMol) 4-Acetoxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 26) versetzt. Die erhaltene Lösung rührt man 90 Minuten, und sie enthält zu dieser Zeit 4-Hydroxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on. Die Lösung behandelt man dann eine Minute lang mit 23,6 g (75 mMol) Bariumhydroxidoctahydrat. Das Gemisch wird 60 Minuten gerührt und dann bei vermindertem Druck während einer Stunde auf ein Volumen von 1800 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 400 ml Äther unter Zusatz von 70 ml 4n Salzsäure gerührt. Die wässrige Phase wird mit weiteren Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Eindampfen der Lösungsmittel erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch über Silicagel gereinigt, wodurch man ein öl erhält; AMJ0H = 223 m,u (7360) ;
max. /
n> max. = 3380 (Hydroxylgruppen), 1710 (Carbonylgruppen) und
— 1
1632 cm (Olefingruppe).
Beispiel 28 2-(6-Carboxyhexyl)-4-hydroxy-cyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 10,6 g (etwa 34 mMol) rohem 4-Brom-2-(6-carboxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 8) in 100 ml Aceton und 65 ml Wasser wird während eines Zeitraums von 2 Minuten unter Rühren mit 8,0 g (45,2 mMol) Silberfluoborat versetzt. Die Temperatur hält man durch äußere Kühlung auf 25 bis 30 0C. Das Gemisch wird 90 Minuten gerührt, filtriert, mit Natriumchlorid
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gesättigt und mit halbgesättigter Natriumbicarbonatlosung extrahiert. Der basische Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure
wieder angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt reinigt man durch Verteilungschromatographie auf Celit, wodurch man ein öl mit den in Beispiel 27 beschriebenen Eigenschaften erhält.
Beispiele 29-43
Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der folgenden Tabelle II angegebenen verschiedenen 4-Bromcyclopentenone in Aceton/Wasser in Gegenwart von Silberfluoborat solvolysiert, wodurch man die in dieser Tabelle angeführten 4-Hydroxycyclopentenone erhält. Im Falle der Carbonsäureester unterbleibt die Stufe der Extraktion mit Natriumbicarbonat.
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Tabelle
II
Beispiel 29
30
32 33
35 36 37 38 39 40 41 42 43
Ausgangs-Cyclopentenone von Beispiel
10
11
12
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24 gebildete
4-Hydroxycyclopent-2-en-1-one
4-Hydroxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(6-carbomethoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(4-carboxybutyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(3-carboxypropyl)cyclopent-2- -en-1-on
4-Hydroxy-2-(6-carboxyoctyl)-cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(6-carboxy-5 ,5-dimethylhexyl) cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(6-carboxy-5-oxahexyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-{6-carboxy-6-fluorhexyl)-cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(5-carboxypentyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(7-carboxyheptyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(6-carboxy-6-phenylhexyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(6-carbon-butoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(6-carboisopropoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(6-carbo-ndecycloxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
4-Hydroxy-2-(6-carboxyheptyl)cyclopent-2-en-1-on
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Beispiel 44
4-Tetrahydropyranyloxy-2·- (6-tetr ahydropyr any lcarboxyhexyl) -
cyclopenta-en-1-on
Eine Lösung von 5,59 g (24,6 mMol) 4-Hydroxy-2-(6-carboxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 28) und 20,7 g (246 mMol) Dihydropyran in 100 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei 20 C mit 47 mg (0,246 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in einer einzigen Menge versetzt. Die Temperatur hält man durch Kühlen auf 20 bis 25 0C, und man rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Die Lösung wird mit 200 ml Äther verdünnt und in ein Gemisch aus 40 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 40 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 80 ml Wasser gegossen. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase extrahiert man mit weiterem Äther. Der Gesamtextrakt wird der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Einengen unter vermindertem Druck von flüchtigen Bestandteilen befreit, wodurch man ein öl mit folgenden
Eigenschaften erhält: Λ MJ0H = 223 m,u (9500);Ό max. 1730
max. / _..
(Estercarbonylgruppe), 1705 (Ketoncarbonylgruppe) und 1030 cm (Tetrahydropyranyloxygruppen).
Beispiele 45-55
Nach der in. Beispiel 44 beschriebenen Arbeitsweise werden die verschiedenen 4-Hydroxycyclopentenone der folgenden Tabelle III zu den in dieser Tabelle angegebenen Tetrahydropyrany1-4-tetrahydropyranyloxycyclopentenonestern umgewandelt.
809850/0938
Tabelle
III
Beispiel Ausgangs- 4-Hydroxyc.vclo-
pentenon von Beispiel		 gebildetes Tetrahydropyran-2'-yl '4-tetrahydropyran-2'-yl-
oxycyclopent-2-en-l-on
^5 31 4-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2-(4-carbotetrahydropyran-
• -2'-yloxybutyljcyclopent^-en-l-on
46 32 4-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2-(3-carbotetrahydropyran-
-2'-yloxypropyl)cyclopent-2-en-l-on
cn
ο.		 47 25 4-Tetrahydropyran-2l-yloxy-2-(8-carbotetrahydropyran-
-2'-yloxyocty1)eyelopent-2-en-1-on
co.
OO
cn.		 48 V ■ 33 4-T.etrahydropyran-2'· -yloxy-2- (6-carbotetrahydropyran-
-2 · -yloxyoctyl) eye lopent -2,- en-1 -on
Cb
α
CO		 49 34 · 4TT etrahydropyran-2'-yloxy-2-(6-carbotetrahydropyran-
-2'-yloxy-5i5-dimethylhexyl)cyclopent-2-en-l-on
CO* 50 35 ' 4-T etrahydropyran-2·-yloxy-2-(6-carbotetrahydropyran-
-2 · -yloxy-S-oxahexylJcyclop'ent^-en-l-on
51 36 4-T etrahydropyran-2'-yloxy-2-(6-carbotetrahydropyran-
-2'-yloxy-6-fluor-hexyl)cyclopent-2-en-l-on
52 37 4-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2-(5-carbotetrahydropyran-
-2'-yloxypentyl)cyclopent-2-en-l-on ;.
T a b e 1 1 e III (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-i*-Hydroxycyclo- gebildetes Tetrahydropyran-2·-yl ^-tetrahydropyrane'-ylpentenon( von Beispiel oxycyclopent-2-en-l-on
53
CD-CO
55
^-Tetrahydropyrane'-yloxye-^-carbotetrahydropyran- -2 '-yloxyheptyl)cyclopent-2-en-l-on
Λ-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2-(6-carbotetrahydropyran- -2'-yloxy-ö^phenylhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
4-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2-(6-carbotetrahydropyran- -2 ' -yloxyheptyl) -cyclopent^-en-l-on
Beispiel 56 4-Tetrahydropyranyloxy-2- (6-carbäthoxyhexyl) cyclopenta-en-1 -on
Eine Lösung von 674 mg (2,64 mMol) 4-Hydroxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 29) und 2,22 g (26,4 mMol) Dihydropyran in 2,6 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 5,0 mg (0,026 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Nach 20 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur verdünnt man die Lösung mit Äther und gießt sie dann in gesättigte Natriumchloridlösung, die etwas Natriumbicarbonat enthält. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet , und das flüchtige Material dampft man unter vermindertem Druck ab, wodurch man ein öl mit folgenden Eigenschaften erhält:
^MeOH = 224 (7950); ^>max. = 1735 (Estercarbonylgruppe) , max. / _..
1710 (Ketoncarbonylgruppe) und 1030 cm (Tetrahydropyranyloxygruppe).
Beispiele 57-60
Nach der in Beispiel 56 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Alky1-4-hydroxycyclopentenonester in die in der Tabelle angeführten entsprechenden 4-Tetrahydropyranyloxyalkylester umgewandelt.
5Ö985G/Ö938
Tabelle IV
B oLspiei
Ausgangs-4 -"hydroxycyclopentenonester von gebildete 4-ietrahydropyran-2'-yloxycyclopent-2-
-en-l-on —ester
57 57a
57b 58
59 60
Literatur
2-(6-carbomethoxyhexyl)- -4(R) -hydroxycyclopent- -2-en-l-on
(Literaturstelle 1 und 2)
2-f6-Carbomethoxyhexyl)-' -4(S)-hydroxycyclopent- -2-en-l-on.
(Literaturstelle 1) 40
41 42 4-Tetrahydropyrane'-yloxy-2-(6-carbomethoxyhexyl)- -cyclopent-2-en-l-on
4(R)-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2-(6-carbomethoxyhexyl) -cyclopent-2-en-l-on
4(S)-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2-(6-carbomethoxyhexyl)-'cyclopent-2-en-l-on
4-T2trahydropyran-2'-yloxy-2-(6-carbo-n-butoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
4-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2-(6-carbo-isopropoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
4-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2-(6-carbo-n-decyloxyhexyl) '-cyclopent-2-en-l-on
stelle 1. R. Pappo, P. Collins und C. Jung, Tetrahedron Letters, 94? (1973). 2. CJ. Sih, et_ al_., Jour. Amer. Chem. Soc, 95> 1676 (1973) .
Beispiel 61 Nur-cis-2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-3 ^-oxidocyclopentanol
Eine Lösung von 1,42 g (10,0 Mol) eines reinen cis-5-Hydroxy-2,3-oxidocyclopentylacetaldehyd-gamma-lactol (E. J. Corey und R. Noyori, Tetrahedron Letters, 1970, 211) in 5 ml Dimethylsulfoxid wird zu einer gerührten Lösung des aus 13,3 g (30 Mol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid (Beispiel 68), 2,52 g (0,60 Mol) 57-prozentiger Natriumhydriddispersion und 70 ml DimethyIsulfoxid bei 16°C während einer Minute hergestellten Wittig-Reagens /E.J. Corey et al., JACS, 91, 5675 (19692./ gegeben.
Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt und dann in ein gerührtes Gemisch aus Methylenchlorid, Eis und Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zwischen Natriumbicarbonat verteilt. Der wässrige basische Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man die rohe Titelverbindung in Form eines orangen Öls erhält.
Beispiel 62 Nur-cis-2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentanon
Eine Lösung von etwa 1,6 Mol rohem nur-cis-2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentanol (Beispiel 61) in 1,6 ml. Äther wird unter Rühren während eines Zeitraums von 9 Minuten mit 1,6 Mol 4,0 η Chromsäure in 4 η Schwefelsäure versetzt.
S098S0/0938
Nach 5 Minuten langem Rühren bei O 0C wird die Lösung mit Salzlösung, Äther und Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit Isopropanol behandelt, mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung in Form eines Öls.
Beispiel 63 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 1,0 mMol nur-cis-iö-Carboxy^-cis-hexenyl) -3,4-oxidocyclopentanon (Beispiel 62) und 3,0 mMol Natriumcarbonat in 15 ml Wasser läßt man 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Gemisch der Titelverbindung sowie der isomeren Verbindung, nämlich 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-3-hydroxycyclopent-4-en-1-on, erhält. Die weitere Behandlung dieses Gemisches mit 0,1 η Natriumhydroxid bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 30 Minuten führt zur Umlagerung des letztgenannten Isomers zur Titelverbindung, die man aus der basischen Lösung, wie oben erwähnt, isoliert.
Beispiel 64 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on
Durch Behandlung von cis-anti-cis-5-Hydroxy-2,3-oxidocyclopentylacetaldehyd-gamma-lactol (E.J. Corey und R. Noyori, Tetrahedron Letters, 1970, 311), hergestellt aus dem entsprechenden Lacton und Diisobutylaluminiumhydrid, wie dies für die Herstellung des entsprechenden cis-syn-cis-Lactols angegeben ist.
SÖ9850/0938
mit 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in der in Beispiel 61 beschriebenen Weise erhält man das 2ß-(6-Carboxy-2-cis-hexenyD-Salpha^alpha-oxidocyclopentan-iß-ol, aus dem man durch Oxydation nach dem in Beispiel '62 angegebenen Verfahren zum 2ß-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-3alpha,4alpha-oxidocyclopentanon gelangt, aus welchem man wiederum durch Behandeln mit einer wässrigen Base nach der in Beispiel 63 beschriebenen Arbeitsweise die Titelverbindung erhält.
Beispiel 65
Eine Lösung von 5,0 g (35 mMol) 5-Hydroxy-2,3-oxidocyclopentylacetaldehyd-gamma-lactol (Isomerengemisch; E.J. Corey and R.Noyroi, Tetrahedron Letters, 1970, 311) in 25 ml Dimethylsulfoxid wird während 0,5 Minuten bei 20 0C zu einer gerührten Lösung des Wittig-Reagens /E.J. Corey et al., JACS, 91, 5675 (1969), Beispiel 61/ sowie von Dimsylnatrium gegeben, das man aus 23,5 g (53 mMol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, 6,1 g (140 mMol) 57-prozentiger Natriumhydriddispersion und 230 ml Dimethylsulfoxid herstellt.
Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt und dann in ein gerührtes Gemisch aus Methylenchlorid, Eis und Salzsäure gegossen. Das Reaktionsgemisch arbeitet man in der in Beispiel 61 beschriebenen Weise auf, und das Rohprodukt wird durch Trockensäulenchromatographie über Silicagel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (Gemisch von zwei Stereoisomeren) in Form eines Öls erhält, das folgende Kenndaten aufweist: IR (Film) 3450, 1710 und 832 cm"1.
SÖ98SÖ/Ö938
Beispiel 66 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentanon
Eine Lösung von 2,98 g (13,2 mMol) 2-(ö-Carboxy^-cis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentano1 (Beispiel 65) in 66 ml Aceton wird während eines Zeitraums von 20 Minuten bei -10 bis -5 0C unter Rühren tropfenweise mit 3,30 ml 8 η Chromsäure in 8 η Schwefelsäure behandelt. Die Lösung wird 10 Minuten bei -5 0C gerührt und dann der Reihe nach mit einigen Tropfen Isopropanol und 12 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingeengt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein öl mit folgenden Kenndaten erhält: IR (Film) 1740, 171Ο und 840 cm"1.
Beispiel 67 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung (pH 10,2 bis 10,5) von 2,42 g (10,8 mMol) 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentanon (Beispiel 66), 4,58 g (43,2 mMol) Natriumcarbonat und 216 ml Wasser läßt man 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird bei 15 0C mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft, das über folgende Kenndaten verfügt: IR (Film) 1700 (Carbonylgruppen) und 1630 cm" (konjugiertes Olefin); NMR 7,11 (1), 5,54 (2) und 4,95 (1).
§09850/0938
Beispiel 68 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniuinbromid
Ein Gemisch aus 103 g 5-Bromvaleriansäure und 152 g Triphenylphosphin in 400 ml Acetonitril wird 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit 100 ml Benzol verdünnt und zum Kristallisieren stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Benzol sowie Äther gewaschen, wodurch man ein farbloses Material vom Schmelzpunkt 207 bis 209 0C erhält.
Beispiele 69-75
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle V angegebenen omega-Bromalkansäuren mit Triphenylphosphin nach den in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle genannten Phosphoniumbromide.
6Ö985O/O93i
Tabelle V
Beispiel 69
Ausgangs-omega-Bromalkansäure
4-Brom-n-buttersäure gebildetes Phosphoniumbromid
3-Carboxypropy1triphenylphosphonium- bromid
70
6-Brom-n-hexansäure 5-Carboxypentyltriphenylphosphonium- bromid
71
7-Brom-n-heptansäure 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid
72
5-Brom-4-methyln-pentansäure (2~Methyl-4-carboxybutyli triphenylphos phon iumb r omid
73
5-Brom-4-(R)-methyl-n-pentansäure
(2/ R/-Methyl-4-carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
74
5-Brom-4-äthy1-n-pentansäure (2-Äthyl-4-carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
75
5-Brom-4-propyln-pentansäure (2-Propyl-4-carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
J.S. Dalby, G.W. Kenner und R.C. Sheppard, J. Chem. Soc.r 4387 (1962).
Ü09850/093Q
Beispiele 76-82
Durch Behandlung von 5-Hydroxy-2,3-oxidocyclopentylacetaldehydgamma-lactol (isomeres Gemisch) mit'dem Wittig-Reagens aus den in der folgenden Tabelle VI angegebenen Phosphoniumbromiden ,' und unter Befolgung der in den Beispielen 61 und 65 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen.
Tabelle
Beispiel
76
77
78
79
80
81
82
Ausgangsphosphoniumbromid von Beispiel
70
72
73
75 gebildetes 3,4-Oxidocyclopentanol (Isomerengemisch)
2-(5-Carboxy-2-cispentenyl)-3,47oxidocyclopentan-1-öl
2-(7-Carboxy-2-cisheptenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-öl
2-(8-Carboxy-2-cisoctenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-öl
2-(6-Carboxy-4-methyl-2-cis-hexenyl).-3,4-oxidocyclopentan-1-öl
2-(6-Carboxy-4-(R) methyl-2-eis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-öl
2-(6-Carboxy-4-äthyl-2-cis-hexenyl)-3 ,4-oxidocyclopentan-1-öl
2-(6-Carboxy-4-propy1-2-eis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-öl
S0985Ö/G93
Beispiele 83-89
Durch Oxydation der in der folgenden Tabelle VII angegebenen Cyclopentanole nach den in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angeführten 3,4-Oxidocyclopentanone.
Tabelle
VII
Ausgangseyelopentan-Beispiel 1-ol von Beispiel
83 76
84 77
85 78
86 79
87 80
88 81
89 82
gebildetes 3,4-Oxidocyclopentan-1-on
2-(5-Carboxy-2-cispentenyl)-3,4-oxidocy clopentan-1-on
2-(7-Carboxy-2-cisheptenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-on
2-(8-Carboxy-2-cisoctenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-on
2-(6-Carboxy-4-methyl-2-cis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-on
2-(6-Carboxy-4-(R)-methyl-2-cis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-on
2-(6-Carboxy-4-äthyl-2-cis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-on
2-(6-Carboxy-4-propyl-2-cis-hexenyl)-3,4-oxidocyclopentan-1-on
SÖÖ8b0/0938
Beispiele 90-96
Durch alkalische Behandlung der in der folgenden Tabelle VIII angegebenen 3,4-Oxidocyclopentanone nach dem in Beispiel 67 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den in der folgenden Tabelle angeführten 4-Hydroxycyclopentenone.
Tabelle
VIII
Beispiel
90
91
92
93
94
95
96
Ausgangs-3,4-0xidocyclopentanon von Beispiel
87
88
89 gebildetes
4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on
2-(5-Carboxy-2-cispentenyl)-4-hydroxy- cyclopent-2-en-1-on
2-(7-Carboxy-2-cisheptenyl)-4-hydroxycyc lopent-2-en-1-on
2-(8-Carboxy-2-cisoctenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on
2-(6-Carboxy-4-methyl-2-cis-hexenyl)-4-hydroxycyc lopent-2 -en-1 -on
2-(6-Carboxy-4-(R)-methyl-2-cis-hexenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on
2-(6-Carboxy-4-äthyl-2-cis-hexenyl)-4-hydroxy- -cyclopent-2-en-1-on
2-(6-Carboxy-4-propyl-2-cis-hexenyl)-4-hydroxycyc lopent-2 -en-1 -on
S09860/093S
Beispiel 97
4-Tetrahydropyranyloxy-2-(6-carbotetrahydropyranyloxy-2-cis-
hexenyl)cyclopent-2-en-i-on
Eine eiskalte Lösung von 9,45 g (42,5 mMol) 2-(6-Carboxy-cis-2-hexenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on (Beispiel 67) und 14,3 g (170 mMol) Dihydropyran in 212 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren mit 81 mg (0,425 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt. Nach 5 Minuten langem Rühren bei 0 0C und 16 Minuten langem Rühren bei 25 °C gießt man die Lösung in ein gerührtes Gemisch aus 40 ml gesättigter Salzsäure, 40 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 80 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl mit folgenden Kenndaten eingedampft: -^ max. (Film) 1730 (Estercarbonyl) , 1710 (Ketoncarbonyl) und 1030 cm (Tetrahydropyranyloxygruppen).
Beispiel 97a
4(R)-Tetrahydropyranyloxy-2-(6-carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-
cyclopent-2-en-i-on
Diese Verbindung wird nach dem in der Literatur von J.B. Heather et al., Tetrahedron Letters, 2313 (1973) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiele 98- 104
Durch Behandlung der in der folgenden Tabelle IX angegebenen 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-one mit Dihydropyran in der in Beispiel 97 beschriebenen Weise erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten entsprechenden Bis-tetrahydropyranylätherester.
S098S0/0938
2A25573
Tabelle
Bei
spiel		 Ausgangs-4-Hy-
droxycyclopent-
-2^-en-l-on von
Beispiel		 gebildeter
bis-Tetrahydropyranyl-
äther-ester
98 90 k- letrahydropyranyloxy-
-2-(5-carbotetrahydro-
-pyranyloxy-2-cis-pent-
enyl)cyclopent~::2ren-l-
-on
/99 ' 91 4- Tetrahydropyranyloxy-
-2-(7-carbotetrahydro-
-pyranyloxy-2-cis-hepr-
tenylj-cyclcpenir^-en-
-1-on
100 92 4-Tetrahydropyranyloxy-
-2-(8-carbotetrahydro-
pyranyloxy-2-cis-oct-
enyl)-cyclopent-2-en-l-
-on
1Ό1 93 k-Te trahyd ropyranyloxy-
-2-(6-carbotetrahydro-
pyranyloxy-if-methyl-^-
-cis-hexenyl) -cyclopent-
-2-en-l-on
102 94 4-Tetrahydropyranyloxy-
-2-(6-carbotetrahydro-
*pyranyloxy-4(R)-
-methyl)-2-cis-hexenyl-
cyclopent-2-en-l-on
103 95 4-Tetrahydropyranyloxy-
-2-(6-carbotetrahydro-
pyranyloxy-4-ethyl-'
-2-cis-hexenyl)-
-cyclöpen t-2 -en-1 - on
101I 96 4-Tetrahydropyranyloxy-
-2-(6-carbotecrahydro-
pyranyloxy-Ί-ρropy1-2-
-cis-hexenyJjcyclopent-
~2-en-l-on
£Ö9850/09ia
Beispiel 105
4-(Trimethylsiloxy)-2-(6-carbotrimethylsiloxy-2-cis-hexenyl)-
cyclopent-2-en-i-on
Eine Lösung von 5 g 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on (Beispiel 67) in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird mit 5,4 g Trimethylsilylchlorid in einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Kühlen in einem Leitungswasserbad mit 5,05 g Triäthylamin in 10 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Die erhaltene Lösung rührt man 2 Stunden bei 60 0C in einem ölbad und dann 18 Stunden bei Umgebungstemperaturen. Das Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl reinigt man weiter durch Destillation unter Hochvakuum.
Beispiele 106-113
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle X angegebenen 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-one mit dem angegebenen Trialkylsilylchlorid nach der in Beispiel 105 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in der folgenden Tabelle angeführten Bis-trialkylsilyläther-ester.
SÖ98SÖ/093ä
Tabelle
Beispiel
Ausgangs-Jf-hydroxy-
-cyclopentenoris von'
Beispiel
Trialkylsilyl-Chlorid gebildeter bis-Trlalkylsilyl-ät her-ester
106
107
108
■■
IrIO
111
112
1-13
90
91
92-
95
94-.95
95.
(CHs)3SiCl (CHa)3SiCl (CH3J3SiCl
Eiraethylisopropyl silylchlorid a
(CH3J3SiCl (CH3J3SiCl (CHa)3SiCl (CH3)3SiCl 4-Trimethylsiloxy-2-(5-carbotrimethylsiloxy- ~2-£is.-Pentyl)cyclppent-2-en-l-on
i^-Trlmethylsiloxy-2-(7-caΓbotriInethylsiloxy- -2-cis-heptenyl)cyclopent-2-en-l~on
^-Trimethylsiloxy^-iS-carbotrimethylsiloxy- -2-cis-octenyl)cycloprent-2-en-l-on "
4-Diinethylisopropylsiloxy-2-(6-carbodimethyl-
isopropylsiloxy-2-cl1s_-hexenyl)cyclopent-2-en-l-
-on 4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethylsilyloxy -4-methyl-2-£is_-hexenyl)cyclopent-2-en-l-on
4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethylsilyloxy -4(R)-methyl-2-cls-hexenyl)cyclopent-2-en-l-on
2f-Trimethylsily3a<y-2- (6-carbotrimethylsilyloxy- -4-ethyl-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-l-on
^-Trimethylsilyloxy^-iS-carbotrimethylsilyloxy -^-propyl-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-l-on
E.J. Corey, R.K. Varma, J. Amer. Chem. Soc, 93* 7320 (1970). - 107 -
Beispiel 113a
4-(t-Butyldimethylsiloxy)-2-(6-carbo-t-butyl-dimethylsiloxy-
hexyl)cyclopent-2-en-i-on
Eine Lösung von 2-{6-Carboxyhexyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on und 7,9 g Imidazol in 12,5 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren bei 0 0C mit 10,2 g t-Butyldimethylsilylchlorid in 12,5 ml Dimethylformamid versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden bei 37 C gerührt. Die Lösung wird dann in 350 ml eiskaltes Wasser gegossen und zweimal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 5-prozentiger Natriumcarbonatlösung gewaschen, mit Natriumchloridlösung gesättigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand dampft man zweimal mit Toluol ein, wodurch man 9,52 g (95 %) Produkt in Form eines Öls erhält.
Beispiel 114 Cyclopentylacetylchlorid
Eine Lösung von 50 g Cyclopentanessigsäure, die 2,9 ml N,N-Dimethylformamid enthält, wird unter Rühren tropfenweise während eines Zeitraums von 15 Minuten mit 51 g Thionylchlorid versetzt. Nach weiterem 60 Minuten langem Rühren entfernt man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum und destilliert das zurückbleibende öl, wodurch man 55,4 g (97 %) Produkt erhält, das bei 57 bis 58 0C (10 mm) siedet.
SQ9850/Ö93§
Beispiel 115 1-Chlor—4-cyclopentyl-i-trans-buten-3-on
Ein mit einem Rührer, einem Gaseinleitrohr und einem Gasauslaßrohr, das mit einem Calciumchloridröhrchen geschützt ist, versehener Dreihalskolben wird in ein Eis-Wasser-Bad gegeben. Das System spült man drei Minuten mit Acetylen. Der Reaktionskolben wird hierauf mit Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) versetzt, und man leitet dann mit hoher Geschwindigkeit 3 Minuten lang Acetylen ein. Sodann wird Aluminiumchlorid (59 g) zugegeben, und man leitet durch dieses Reaktionsgemisch 5 Minuten lang Acetylen. Das Gaseinleitrohr ersetzt man hierauf durch einen mit einem Calciumchloridtrockenröhrchen geschützten Tropftrichter. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch dann während eines Zeitraums von etwa 20 Minuten mit Cyclopentylacetylchlorid (55,4 g, Beispiel 114) versetzt. Den Tropftrichter ersetzt man hierauf durch das Gaseinleitrohr, und dann wird unter Rühren Acetylen in einer zur Sättigung überschüssigen Menge zugegeben. Nach etwa 15 Minuten wird die Absorptionsgeschwindigkeit von Acetylen plötzlich sehr schnell, und das Acetylen wird so rasch eingeleitet, wie es absorbiert wird. Die Zufuhr von Acetylen wird nach Beendigung der raschen Absorption (was zumindest eine Stunde dauert) noch 45 Minuten fortgeführt .
Das erhaltene Reaktionsgemisch gießt man unter Rühren auf 430 g Eis und 180 ml gesättigte Natriumchloridlösung. Die wässrige Phase wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von 1,5g Hydrochinon destilliert man das zurückbleibende öl, wodurch man 57 g (80 %) eines Öls mit einem Siedepunkt von 67 bis 69 0C (0,14 mm) erhält.
609850/0938
Beispiel 116 4-Cyclopentyl-i-jod-1-trans-buten-3-on
Eine Lösung von 57 g 1-Chlor-4-cyclopentyl-trans-buten-3-on (Beispiel 115) in 360 ml Aceton, die 55 g Natriumjodid enthält, wird 18 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird gekühlt und filtriert, und die wässrige Flüssigkeit dampft man zur Trockne ein. Das zurückbleibende öl wird in Äther gelöst, der Reihe nach mit Wasser, verdünnter Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 87 g (99 %) eines orangen Öls erhält. Die Dampfphasenchromatographie zeigt einen Peak.
Beispiel 117 4-Cyclopentyl-1-jod-1-trans-buten-3-öl
Eine Lösung von 7,1 g Natriumborhydrid in 60 ml absolutem Alkohol wird unter Rühren in einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise während eines Zeitraums von etwa 2 Stunden mit einer Lösung von 7 g 4-Cyclopentyl-1-jod-1-trans-buten-3-on (Beispiel 116) in 160 ml absolutem Alkohol versetzt. Die Temperatur hält man auf 5 bis 10 0C. Die Lösung wird in 850 ml Eiswasser gegossen, und das erhaltene Gemisch extrahiert man dreimal mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Natriumbisulfitlösung gewaschen, mit Natriumchloridlösung gesättigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 81 g eines gelben Öls erhält. Durch Säulenchromatographie über eine mit 1 kg Silicagel gefüllten Säule unter Verwendung von Benzol erhält man 75 g (88 %) eines öligen Produkts.
S098 50 /Ö938
Beispiele 118 - 141
Durch Behandlung der in der folgenden Tabelle XI angegebenen Carbonsäuren mit Thionylchlorid nach der in Beispiel 114 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Behandlung des erhaltenen Säurechlorids mit Acetylen nach dem in Beispiel 115 beschriebenen Verfahren und nachfolgende Behandlung des erhaltenen i-Chlor-i-trans-alken-3-ons mit Natriumjodid nach dem in Beispiel 116 aufgeführten Verfahren sowie abschließende Behandlung des erhaltenen i-Jod-i-trans-alken-3-ons mit Natriumborhydrid nach der in Beispiel 117 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten 3-Hydroxy-1-jod-1-trans-alkene <
6098S0/093S
Tabelle
Beispiel Ausgangs-
carbonsäure
118 Cyclo- 1.
essigsäure
119 3-Cyclopentyl-
propionsäure
120 4-Cyclo- 2)
pentylbuttersäure
121 5-Cyclo- j.
pentylpentansäure
122 6-Cyclo- 2)
pentylhexansäure '
123 2-Methy1-3-eyelo-3j
pentylpropansäure
124 2-Äthyl-4-cyclo- ..
pentylbuttersäure '
125 126
127 128
(2-trans-Methylcyclopentyl)-,.. essigsäure
4-(2-trans-Methylcyclo- g« pentyl)buttersäure '
Cyclohexy!essigsäure
3-Cyclohexy1-propionsäure gebildetes 3-Hydroxy-1-jod-1-trans-alken
4-Cyclobutyl-3-hydroxy-1-jod-1-trans-buten
5-Cyclopentyl-3-hydroxy-1-jod-1-trans-penten
ö-Cyclopentyl-S-hydroxy-1-jod-1-trans-hexen
T-Cyclopentyl-S-hydroxy-1-jod-1-trans-hepten
e-Cyclopentyl-S-hydroxy-1-jod-1-trans-octen
5-Cyclopenty1-4-methyl-3-hydroxy-1-jod-1-trans-penten
6-Cyclopentyl-4-äthyl-3-hydroxy-1-jod-1-trans-hexen
4-(2-trans-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-jod-1-trans-buten
6-(2-trans-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-jod-1-trans-hexen
4-Cyclohexyl-3-hydroxy-1-jod-1-trans-buten
5-Cyclohexy1-3-hydroxy-1-jod-1-trans-penten
S09850/093Ö
Tabelle XI (Fortsetzung) Beispiel
Ausgangscarbonsäure gebildetes 3-Hydroxy-1-jod-1-trans-alken
129 130 131
132 133
134
135 136 137
138
139 140
141
4-Cyclo-
hexy!buttersäure
Cyclo-
hepty!essigsäure
6)
7)
(4-Methyl- Q) cycloheptylessigsäure
8,9)
Cyclooctylessigsäure
(4-Methylcyclohexyl)essigsäure
10)
(3-Methy1-cyclohexyl)essigsäure
11)
3-Cycloheptancarbonsäure
Cyclopentancarbonsäure
trans-2-Methyl-
cyclopentancarbonsäure
nur-trans-2,3-Dimethylcyclo-13· pentancarbonsäure '
Cyclohexancarbonsäure
trans-4-Methylcyclohexancarbonsäure
12)
Cyclooctancarbonsäure
14) 6-Cyclohexy1-3-hydroxy-1-jod-1-trans-hexen
4-Cyclohepty1-3-hydroxy · 1-jod-1-trans-buten
4-(4-Methylcycloheptyl)-3-hydroxy-1-jod-1-trans-buten
4-Cycloocty1-3-hydroxy-1-jod-1-trans-buten
4-(4-Methylcyclohexyl)-3-hydroxy-1-jod-1-trans-buten
4-(3-Methylcyclohexyl)-3-hydroxy-1-jod-1-trans-buten
S-Cycloheptyl-S-hydroxy-1-jod-1-trans-propen
S-Cyclopentyl-S-hydroxy-1-jod-1-trans-propen
3-(trans-2-Methylcyclopenty1-3-hydroxy-1-jod-1-trans-propen
3-(nur-trans-2,3-Dirne thyIcyclopentyl)-1-jod-1-trans-propen
S-Cyclohexyl-S-hydroxy-1-jod-1-trans-propen
3-(trans-4-Methylcyclohexyl)-3-hydroxy-1-jod-1-trans-propen
S-Cyclooctyl-S-hydroxy-1-jod-1-trans-propen
SÖÖ85Ö/0938
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Beispiel 142
4-Cyclopentyl-i-jod-3-triphenylmethoxy-1-trans-buten
Ein Gemisch aus 21,4 g 4-Cyclopentyl-1-jod-i-trans-buten-3-ol (Beispiel 117) in 170 ml trockenem Pyridin, das 31 g Triphenylmethylbromid enthält, wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das dunkle Gemisch gießt man in 850 ml Eiswasser, und die erhaltene Lösung extrahiert man dreimal mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit eiskalter 2-prozentiger Salzsäure solange gewaschen, bis die Waschlaugen sauer reagieren, worauf man sie mit Natriumchloridlösung sättigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Durch Behandeln des Rückstandes und anschließende Filtration wird das Triphenylcarbinol entfernt. Die Mutterlauge dampft man zur Trockne ein, und der zurückbleibende Sirup wird über 400 g Florisil unter Verwendung von Hexan chromatographiert, wodurch man 32 g (78 %) Sirup erhält, der sich beim Stehen verfestigt. Durch Umkristallisieren aus Hexan gelangt man zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 87 bis 88 0C.
Beispiel 143
4-Cyclopentyl-i-jod-3-(p-methoxyphenyldiphenyl)methoxy-i-
trans-buten
Eine Lösung von 20 g 4-Cyclopentyl-1-jod-1-trans-buten-3-ol (Beispiel 117) und 25 g p-Anisylchlordiphenylmethan in 170 ml trockenem Pyridin hält man 18 Stunden auf 60 0C und dann 3 Stunden auf 70 0C. Die abgekühlte Lösung gießt man in 850 ml Eiswasser. Die erhaltene Lösung verteilt man zwischen Äther und Wasser. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft . Durch weiteres Eindampfen mit Toluol wird restliches
09 8 5 0/0930
Pyridin entfernt. Das erhaltene öl chromatographiert man über 300 g Florisil mit Hexanen, wodurch man 22,3 g Produkt erhält. Das Material ist der Dünnschichtchromatographie zufolge homogen.
Beispiele 144-167
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XII angegebenen 3-Hydroxy-1-jod -trans- 1 -alkene mit Triphenylmethylbromid nach der in Beispiel 142 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in der folgenden Tabelle genannten 3-Triphenylmethoxy-1-jodtrans-1-alkene.
609850/0930
Tabelle
Ausgangs-3-Hydroxy-1-jod-1-trans-alken Beispiel von Beispiel
144 118
145 119
146 120
147 121
148 122
149 123
150 124-
151 125
152 126
153 127
154 128
155 129
156 130
XII
gebildetes
3-Triphenylmethoxy-1-jod-trans-1-alken
4-Cyclobutyl~3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-buten
5-Cyclopenty1-3-triphenylmethoxy-1 -jod-1-trans-penten
e-Cyclopentyl-3-triphenylmethoxy-1-j od-1-trans-hexen
7-Cyclopentyl-3-triphenylmethoxy-1-j od-1-trans-hepten
e-Cyclopentyl-S-triphenylmethoxy-1-j od-1-trans-octen
5-Cyclopentyl-4-methyl-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-penten
6-Cyclopentyl-4-äthyl-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-hexen
4-(2-trans-Methylcyclopentyl)-3-triphenylmethoxy-1 -jod-1-transbuten
6-(2-trans-Methylcyclopentyl)-3-tripheny1-methoxy-1-jod-1-transhexen
4-Cyclohexyl-3-tripheny lmethoxy -1 -jod-1-trans-buten
S-Cyclohexyl-S-triphenylmethoxy-1-j od-1-trans-penten
e-Cyclohexyl-S-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-hexen
4-Cycloheptyl-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-buten
SQ985Ö/G933
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel
157
158
159
160
161
162
.163
164
165
166
Ausgangs-3-Hydroxy-1-jod-1-trans-alken von Beispiel
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140 gebildetes 3-Triphenylmethoxy-1-jod-trans-1-alken
4-(4-Methylcycloheptyl) 3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-buten
4-Cycloocty1-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-buten
4-(4-Methylcyclohexyl)-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-buten
4-(3-Methylcyclohexyl)-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-buten
3-Cycloheptyl-3-tripheny lmethoxy- 1 -jod-1-trans-propen
3-Cyclopentyl-3-tripheny lmethoxy- 1 -jod-1-trans-propen
3-(trans-2-Methylcyclopentyl)-3-tripheny1-methoxy-1-jod-1-transpropen
3-(nur-trans-2,3-Dime thyIcyclopentyl)-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-propen
167
141 nylmethoxy-1-jod-1-trans-propen
3-(trans-4-Methylcyclo hexyl)-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-transpropen
3-Cycloocty1-3-tripheny lmethoxy- 1 -jod-1-trans-propen
609850/033^
Beispiel 168
1y1-Dimethyl-cis-3#4-methylenhexan-cis-1-äthyl-2-(2y2-dimeth-
oxyäthyl)cyclopropan
Eine nach dem Verfahren von J.M. Denis, G. Girard und J.M. Conia (Synthesis, 1972, 549) aus 0,400 g Silberacetat, 400 ml Essigsäure, 68 g Zinkgranülen, Silberwolle und 600 ml Äther hergestellte Ätherlösung eines Zink-Silber-Paares setzt man tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit mit 136 g Dijodmethan um, daß ein leichtes Rückfließen erhalten bleibt. Das Gemisch wird dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 57,7 g 1,i-Dimethoxy-cis-3-hexen /(M. Winter, Helvetica Chimica Acta, 46, 1792 (1963)y über einen Zeitraum von 20 Minuten versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird auf 0 0C gekühlt und mit 600 ml Äther und anschließend mit 50,5 g Pyridin tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen werden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wird bei 12 Torr fraktioniert destilliert, wodurch man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhält.
Beispiel 169 cis-3,4-Methylen-1-hexanol
Eine Lösung von 31,6 g 1,1-Dimethoxy-cis-3,4-methylen-hexen (Beispiel 168), 75 mg Hydrochinon, 6 g Oxalsäure in 150 ml Aceton wird unter einer inerten Atmosphäre auf 45 0C erhitzt und unter kräftigem Rühren während eines Zeitraumes von 0,5 Stunden mit 700 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und gut mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt,
609850/0938
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man bei 30 Torr, wodurch man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 170 cis-5,6-Methylen-1-octin-3-ol
Eine Lösung von 15,2 g (0,165 Mol) Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird mit solcher Geschwindigkeit mit 16,8 g (0,150 Mol) cis-3,4-Methylen-1-hexanol (Beispiel 169) in 25 ml Dimethylsulfoxid versetzt, daß eine Temperatur von 25 0C (Kühlung) aufrechterhalten bleibt. Das Gemisch hält man dann 2 Stunden auf 25 0C, worauf man es auf Eis und überschüssige Salzsäure gießt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Durch Destillation im Vakuum erhält man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
Beispiel 171 3-Triphenylmethoxy-cis-5 y6-methylen-1-octin
Ein Gemisch aus 13,8 g cis-5,6-Methylen-1-octin-3-ol (Beispiel 170) und 33,0 g Trxphenylmethylbromid in 100 ml Pyridin wird 1,5 Stunden unter inerter Atmosphäre auf 100 0C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Das FiI-trat verteilt man zwischen Eiswasser und Äther. Die organische Phase wird mit kalter verdünnter Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen,
503850/0938
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das erhaltene öl löst man in Hexan und schickt es durch 400 g Florisil'R , wodurch man nach Eindampfen die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhält.
Beispiel 172 1-Jod-S-triphenylmethoxy-cis-S,6-methylen-trans-i-octen
160 ml einer 0,50 m Lösung von Disiamylboran in Äthylendiglycoltetraacetat wird auf 0 0C gekühlt und unter Inertatmosphäre mit 28,6 g (0,075 Mol) 3-Triphenylmethoxy-cis-5,6-methylen-1-octin (Beispiel 171) versetzt. Das Gemisch läßt man auf Raumtemperatur kommen und rührt es dann 3 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Lösung wird auf 0 0C gekühlt und portionsweise derart mit 16,9 g (0,225 Mol) Triäthylaminoxid versetzt, daß die Temperatur auf 0 bis 5 0C bleibt. Das Gemisch rührt man eine Stunde bei 0 0C und gießt es dann in 300 ml 1n Natriumhydroxid und unmittelbar darauf in eine Lösung aus 57 g (0,225 Mol) Jod in 150 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch rührt man 0,5 Stunden bei Umgebungstemperaturen und gießt es dann- in 1000 ml Wasser. Das Gemisch wird durch Zugabe von Natriumthiosulfatlösung entfärbt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Trockensäulenchromatographie über 1,5 kg Aluminiumoxid unter Verwendung von Hexan als Eluiermittel gereinigt. Hierbei erhält man die Titelverbindung in Form eines Öls.
Beispiele 173- 179?
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XIII angegebenen Carboxaldehyde mit Lithiumacetylid nach der in Beispiel 170 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Behandlung des erhaltenen 3-Hydroxy-1-alkins mit Triphenylmethylbromid nach dem in Beispiel 171 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den in der folgenden Tabelle angegebenen 3-Triphenylmethoxy-1-alkinen.
6098SO/0938
Tabelle XIII
Beispiel
Ausgangs-Carboxaldehyd gebildete 3-Triphenylmeth'oxy-1 -alkine
173
(2-Cyclopente- -x nyl)acetaldehyd 4-(2-Cyclopentenyl)-3-triphenylmethoxy-1-butin
174
(2-Cyclohexe- - * nyl)acetaldehyd 4-(2-Cyclohexenyl-3-triphenylmethoxy-1-butin
175
(3-Cyclohexenyl)acetaldehyd 4-(3-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1-butin
176
1-Methyl-1-formylmethylcyclohexan 1-Methyl-1-(3-triphenylmethoxy-1-butinyl-4)cyclo- hexan
177
2-Cyclohexencarboxaldehyd 3-(2-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1-propin
178
3-Cyclohexencarboxaldehyd 3-(3-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1-propin
179
3-Cyclohexyl-2-methylpropionaldehyd 5-Cyclohexyl-4-methyl-3-triphenylmethoxy-1-pentin
Bezugszeichen;
1) C.W. Whitehead et al, J. Org. Chem, 26, 2814 (1961);
2) A.I. Meyers et al., ibid., 38, 2136 (1973).
609850/0930
Beispiele
- 186
Durch Behandlung der in der folgenden Tabelle XIV angegebenen 3-Triphenylmethoxy-1-alkine mit Disiamylboran, Trimethylaminoxid, Jod und wässrigem Natriumhydroxid nach der in Beispiel 172 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen 3-Triphenylmethoxy-i-jod-i-trans-alkene.
Tabelle
XIV
Ausgangs-3-Triphenylmethoxy-Beispiel 1-alkine von Beispiel
180 173
181 174
182 175
183 176
184 177
185 178
186 179
gebildetes 3-Triphenylmethoxy-1 -jod-1 -
trans-alken
4-(2-Cyclopentenyl)-3-triphenylmethoxy-1 jod-1-trans-buten
4- (2-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-buten
4-(3-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1 jod-1-trans-buten
1-Methyl-1-(3-triphenylmethoxy-1-jod-trans-1-butenyl-4)cyclohexen
3-(2-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1 jod-1-trans-propen
3-(3-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-propen
5-Cyclohexyl-4-methyl-3-triphenylmethoxy-1-jod-1-trans-penten
609850/0
- 125 Beispiel 187
9-0x0-11 alpha, 15-dihydroxy-17,20-methano-i3-trans-prostensäure und 9-0XO-11 alpha,15-epi-dihydroxy-17 ,20-methano-13-trans-
prostensäure
Eine Lösung von 13/7 g 4-Cyclopentyl-1-jod-3-triphenylmethoxytrans-1-buten (Beispiel 142) in 35 ml trockenem Toluol, die auf -75 0C gekühlt ist, wird unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise während eines Zeitraums von 5 Minuten mit 11,3 ml einer 2,34-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die Lösung läßt man auf -40 C erwärmen und hält sie eine Stunde auf dieser Temperatur. Diese Lösung, die (3-Triphenylmethoxy-4-cyclopentyl-trans-1-butenyl)lithium enthält, wird auf -75 0C gekühlt und dann mit 18,1 ml einer 1,45 molaren Lösung von
Trimethylaluminium in Hexan versetzt. Die Lösung läßt man dann während eines Zeitraums von 45 Minuten auf -20 C erwärmen. Diese Lösung, die Lithio-S-triphenylmethoxy^-cyclopentyl-i-transbutenyl)trimethylalanat enthält, wird tropfenweise mit 9,5 g 2-(6-Carbotetrahydropyranyloxyhexyl)-4-tetrahydropyranyloxy-2-cyclopentenon in 10 ml Äther versetzt, wobei man mit 5 ml
Äther spült. Die erhaltene gelbbraune Lösung läßt man auf
Umgebungstemperatur erwärmen und hält sie dann 18 Stunden auf dieser Temperatur. Die Lösung wird sorgfältig auf ein Gemisch aus 14 ml konzentrierter Salzsäure und 400 g zerstoßenem Eis gegossen, und das erhaltene Gemisch rührt man 15 Minuten.
Durch Extraktion mit Äther und anschließendes Eindampfen erhält man 22 g eines öligen Materials. Eine Lösung dieses Öls in 350 ml Essigsäure-Tetrahydrofuran-Wasser (3:1:1) wird bei Umgebungstemperatur 48 Stunden unter Stickstoffatmosphäre
gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Durch
Eindampfen zur Trockne mit Xylol erhält man 20 g
eines öligen Materials, das über 350 g Silica Ar (cc 4)
chromatographiert wird. Die Eluierung erfolgt mit steigenden Prozentmengen Benzol in Äthylacetat, und die mit 80 % Äthylacetat in Benzol (1,2 Liter) eluierte Fraktion liefert 1,4 g
609850/0933
9-0x0-11 alpha, 1 5-epi-dihydroxy-17 ,20-methano-i 3 -tr ans -ρ rostensäure, deren Umkristallisation aus Äthylacetat zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 98 bis 99 0C führt.
Beispiel 188
Eine Lösung von 13,7 g (26,3 mMol) 4-Cyclopentyl-1-jod-3-monop-methoxytriphenylmethoxy-trans-1-buten (Beispiel 143) in 35 ml trockenem Toluol, gekühlt auf -75 C, zersetzt man unter Stickstoffatmosphäre während einer Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise mit 11,3 ml (36,3 mMol) 2,34 molarer Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Die Lösung läßt man auf -40 0C anwärmen und hält sie eine Stunde auf dieser Temperatur. Diese Lösung, die (3-Mono-p-methoxytriphenylmethoxy-4-eyelopentyl-trans-1-butenyl)-lithium enthält, wird auf -75 0C gekühlt und mit 18,1 ml (26,3 mMol) einer 1,45 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan versetzt. Die Lösung läßt man dann während einer Zeitspanne von 45 Minuten auf -20 C erwärmen. Diese Lösung, die Lithio-(S-mono-p-methoxytriphenylmethoxy^-cyclopentyl-1-trans-butenyl)trimethylalanat enthält, wird tropfenweise mit 9,5 g (20,8 mMol) 2-(6-Carbo-t-butyldimethylsiloxyhexyl)-4-t-butyldimethylsiloxy-2-cyclopentenon (Beispiel 113A) in 10 ml Äther behandelt, wobei man mit 5 ml Äther spült. Die erhaltene gelbbraune Lösung läßt man auf Umgebungstemperatur erwärmen und hält sie dann 18 Stunden bei dieser Temperatur. Die Lösung wird sorgfältig in ein Gemisch aus 14,5 ml konzentrierter Salzsäure und 400 g zerstoßenem Eis gegossen, und das erhaltene Gemisch rührt man 15 Minuten. Durch Extraktion mit Äther sowie anschließendes Eindampfen erhält man 22 g eines öligen Materials. Eine Lösung des Öls in 350 ml Essigsäure-Tetrahydrofuran-Wasser (3:1:1) wird 48 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Durch Eindampfen zur Trockne mit Xylol erhält man 20 g öliges Material, das über 350 g Silica Ar (cc 4)
5098SÖ/Ö933
chromatographiert wird. Die Elution erfolgt mit steigenden Prozentmengen Benzol in Äthylacetat und schließlich mit Äthylacetat. Man erhält folgende 600 ml Fraktionen: Fraktionen 1-5 (11 g) Monomethoxytriphenylcarbinol und t-butyldimethylsilylierte Produkte; Fraktion 6 (0,931 g) 9-0XO-1ialpha-t-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-17 ,20-methano-13-trans-prostensäure; Fraktionen 7-8 (1,9 g) 15 - 35 % g-Oxo-Halpha-t-butyldimethylsiloxy-IS-hydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure und 65,8 % 9-Oxo-15-hydroxy-17,20-methano-i0,13-trans-prostadiensäure; Fraktionen 10 und 11 (1,43 g) ein Gemisch aus 9-0xo-11 alpha,15-epi-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure und 9-0xo-15-epi-17,20-methano-10,13-trans-prostadiensäure; Fraktion 12 (1,2 g) 9 Oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17^O-methano-IS-trans-prostensäure, durch deren zweimalige Kristallisation aus Äthylacetat man weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 98 - 99 °C erhält.
Beispiel 188A 9-Oxo-i5-epi-17,2O-methano-10,13-trans-prostadiensäure
Eine Lösung von 50 mg 9-0xo-15-epi-17,20-methano-10,13-transprostensäure (Beispiel 187) wird in 1 ml 1,5 η Salzsäure und 2 ml Tetrahydrofuran in der in Beispiel 186 beschriebenen Weise gerührt, wodurch man 43,4 mg Produkt erhält. Durch Umkristallisieren aus Äther gelangt man zu weißen Kristallen vom
Schmelzpunkt 86 bis 88 0C; f^°H 218 m,u (10 000); Dünnschicht-
IUaX /
chromatogramm Rf 0,75 auf einer Silicagelplatte und nach Entwickeln mit Äthylacetat-Aceton-Essigsäure (90 : 20 : 1).
50/093Ö
Beispiel 188 B 9alpha,11 alpha,15-Tr!hydroxy-17,20-methano-i3-trans-prostensäure
Eine Lösung von 931 mg 9-0xo-1lalpha-t-butyldimethylsilyloxy-15-hydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 0C unter Rühren mit 6,7 ml (2,2 Moläquivalent) 0,65 m Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid versetzt. Nach 40 Minuten schreckt man die Lösung mit 4 ml 3n Natriumhydroxid und anschließend mit 4 ml 30-prozentigem Wasserstoffperoxid ab. Man gibt Äther zu und säuert die Lösung mit 5-prozentiger Salzsäurelösung an. Der Ätherteil wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 11alpha-t-Butyldimethylsiloxy-9alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure erhält. Dieses Material behandelt man dann mit 20 ml Essigsäure-Tetrahydrofuran-Wasser (3:1:1) unter Stickstof fatmosphäre 70 Stunden bei 30 bis 35 0C. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und dann zweimal aus Toluol unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man 748 mg eines öligen Produkts erhält.
Beispiele 189 - 325
Durch das in Beispiel 187 beschriebene Behandlungsverfahren der in der folgenden Tabelle XV aufgeführten 4-0xycyclopentenonester mit dem Lithiotrimethyl(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl) alanat, das dem aufgeführten 1-Jod-3-triphenylmethoxy-trans-1-alken entspricht und aus diesem durch das in Beispiel 187 beschriebene Verfahren hergestellt wird, indem man zuerst mit Butyllithium und dann mit Trimethylaluminium behandelt, dann die als Zwischenprodukt auftretenden Tetrahydropyranyl(oder Alkyl)-9-OXO-11alpha-tetrahydropyranyl-15-triphenylmethoxy-13-trans-prostenoate mit Essigsäure:Wassertetrahydrofuran in der
S09850/093S
in Beispiel 187 beschriebenen Weise behandelt, erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-trans-prostensäuren. Im Falle der Alkylester führt das Entblockierungsverfahren nicht zu einer'Esterhydrolyse, und das dabei erhaltene Produkt ist daher ein Alkylprostenoatester. Verwendet man sowohl das 4-Oxocyclopentenon als auch das 1-Jod-3-triphenylmethoxy-trans-1-alken bei diesen Herstellungsverfahren in Form ihrer optisch aufgetrennten Formen, dann erhält man einen optischen Antipoden, sofern die verschiedenen Synthesebedingungen nicht zu einer Racemisierung führen. Liegt keine der Verbindungen in getrennter Form vor, dann entstehen zwei Racemate, nämlich das 15-Normairacemat und das 15-Epiracemat. Diese lassen sich chromatographisch auftrennen, was in schwierigeren Fällen mittels Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie und gegebenenfalls unter Anwendung von Recycliertechniken erfolgt. Ist eine der beiden Verbindungen getrennt, dann entstehen anstelle der Racemate eher zwei Diastereomere, und diese lassen sich in ähnlicher Weise chromatographisch trennen.
609850/0339
Tabelle XV
Beispiel Ausgangs-
4-Oxycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
189 44 145
ar
ο		 190 44 146
CO
co
tn
(St		 191 44 149
Q. 192 44 153
a& 193 44 181
194 45 147
195 45 184
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11alphaf15-dihydroxy-18,20-äthano-13-transprostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-13-transprostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-13-trans-18-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-6,7-dinor-20,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-6,7-dinor-16,20-methano-13-trans,17-prostadiensäure
130 -
Tabelle XV (Fortsetzung)
CD. CÖ
Beispiel Ausgangs-
4-Oxyeyelo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl-
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
196 44 172
197 46 155
198 46 172
199 46 182
2OO 47 172
201 47 147
202 47 181
203 47 185
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-5,6,7-trinor-19,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-5,6,7-trinor-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-13-trans-19-prostadiensäure
9-OXO-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-20,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-16,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
- 131 -
T a b e 1 1 e XV (Fortsetzung)
co co cn
Beispiel Ausgangs-
4-0xycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
204 48 180
205 48 184
206 48 172
207 48 166
208 48 150
209 55 172
210 55 167
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11alpha/15-dihydroxy-2-äthyl-17,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9-Oxo-i1 alpha,15-dihydroxy-2-äthyl-16,20-methano-13-trans,17-prostadiensäure
9-0XO-1 !alpha,1.5-dihydroxy-2-äthyl-1 7 ,1 8-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-äthyl-16,19-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihyäroxy-2 ,16-diäthyl-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-methyl-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-2-methyl-16,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
- 132 -
Tabelle XV (Fortsetzung)
O co eo i/t
Beispiel Ausgangs-
4-Oxyeyelo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl-
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
211 55 148
212 55 181
213 49 182
214 49 184
215 49 172
216 49 165
217 49 186
218 49 T46
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-methyl-20-cyclopentyl-13-trans-prostensäure
9-OXO-11 alpha,15-dihydroxy-2-methyl-17,20-äthano-13wtrans,18-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3,3-dimethyl-17,20-äthano-13-rtrans , 1 8-prostadiensäure
9-Oxo~11alpha,15-dihydroxy-3f3-dimethyl-16,20-methano-13-trans,17-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3,3-dimethyl-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-3f3-dimethyl-16,20-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3,3,16-trimethyl-18,20 (1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3,3-dimethy1-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
T a belle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-0xycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
219 50 149
cn
ο 220 50 146
00
(JI 		221 50 163
α.
(£>
CO		 222 50 172
CCk
223 50 180
224 50 185
225 51 181
226 51 172
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3-oxa-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-3-oxa-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3-oxa-17-methyl-20-nor-16,19-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3-oxa-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-i1alpha,15-dihydroxy-3-oxa-17,20-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-i1alpha,15-dihydroxy-3-oxa-16,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9-OXO-11 alpha,15-dihydroxy-2-fluor-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensäure
9-OXO-11 alpha,15-dihydroxy-2-fluor-17,18-methano-13-trans-prostensäure
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-Oxyeyelo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl-
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
227 51 162
228 51 151
229 52 144
230 52 149
231 52 172
232 52 180
233 52 185
234 53 184
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-fluor-16,19-methano-20-nor-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-fluor-17,20-methano-18-methyl-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha ,1 5-dihydroxy-6 methano-13-trans-prostensäure
-i? ,19-
9-0XO-11alphaf15-dihydroxy-6-nor-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-6-nor-17,18-methano-13-trans-prostensäure
^-i? ,20-methano-13-
9-0XO-11 alpha, 1 S-trans,18-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-6-nor-16,20-methano- -13-trans,18-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-homo-16,20-methano- -13-trans-17-prostadiensäure
T a b e 1 1 e XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-Oxycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
235 53 182
236 53 172
237 53 186
238 54 172
239 54 164
24Ο 54 167
241 54 149
242 54 155
243 54 180
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-7-homo-17,2O-äthano-13-trans,19-prostadiensäure
9-Oxo-i1 alpha,15-dihydroxy-7-homo-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-homo-16-methyl-18,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-17-methyl-2O-nor-16,18-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-16,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-16-methyl~ 18,2O-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-19,2O-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-17,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-0xycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
244 54 184
m
t£> 245 56 183
Ut
ö		 246 57 182
es
ea		 247 57a 184
248 57a 172
249 57a 186
250 57a 159 '
251 57b 158
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-16,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
Äthyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17-methy1-17,20-äthano-13-trans-prostenoat
Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-1 7,20-äthano-13-trans,19-prostadienoat
l-Methyl-9-oxo-i 1 alpha, 1 5-dihydroxy-1 6 ,'20-methano-13-trans,17-prostadienoat
l-Methyl-9-oxo-i1 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-13-trans-prostenoat
l-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-16-methyl-18,20-(1,3-propano)-13-trans-prostenoat
l-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-20-methyl-13-trans-prostenoat
d-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-(1,4-butano)-13-trans-prostenoat
cn cn -J
T a-b e 1 le XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-Oxycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
252 57b 150
tft
co
co		 253 57b 172
cn
O		 254 57b 185
O
feö		 255 57b 180
256 58 172
257 58 184
258 59 186
259 59 155
gebildete 9-0xo-11 alpha, 1 5--dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
d-Methyl-11 alpha,15-dihydroxy-16-äthyl-19,20-(1 ,3-propano)-13-trans-prostenoat
d-Methyl-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-13-trans-prostenoat
d-Methyl-11 alpha,15-dihydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadienoat
d-Methyl-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans,18-prostadienoat
Butyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Butyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-16,20-methano-13-trans,17-prostadienoat
Isopropyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-16-methyl-18 ,20-(1,3-propano)-13-trans-prostenoat
Isopropyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-19 ,20-(1,4-butano)-13-trans-prostenoat
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-0xycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-1-
alken von
Beispiel
260 60 151
5098 261 60 172
cn 262 60 181
Φ
cö		 263 97 143
do
264 97 145
265 97 148
266 97 150
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostens-äure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
Decyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-18-methyl-13-trans-prostenoat
Decyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Decyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-13-trans,18-prostadienoat
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-5-cis, 13-trans,18-prostadienoat
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-18,20-äthano-5-cis, 13,trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-20-cyclopentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-15-cis,13-trans-prostadiensäure
- 139 -
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-Oxycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans~1-
alken von
Beispiel
267 97 154
268 97 156
269 109 160
270 97 172
271 105 180
272 97 184
273 97A 146
gebildete 9-0xo-11alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-18,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-17,19-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-5-cis, 13-trans,18-prostatriensäure
9-0XO-11 alpha, 1 5-dihydroxy-1 6 ,20-itiethano-5-cis ,1 3-trans,17-prostatriensäure
1-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-19,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
- 140 -
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-0xycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy^
trans-1-
alken von
Beispiel
274 97A 149
275 97A 151
276 97A 153
277 97A 172
278 97A 186
279 97A 157
280 97A 158
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
1-Methyl-9-oxo-11alpha,15-dihydroxy-16-methyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
1-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-20-methy1-19, 20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
1-Methy1-9.-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
1-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
1-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-16-methyl-18, 20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
1-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-20-methyl-17, 20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
1-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
- 141 -
Tabelle XV (Fortsetzung)
to ca οι ο
Beispiel Ausgangs-
4-Oxycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-
alken von
Beispiel
281 97A 159
282 97A 181
283 97A 185
284 98 144
285 98 145
286 98 149
287 106 157
288 98 172
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
1-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-1 7,20-äthano-20-methyl-5-cis,13-trans-prostadienoat
1-Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-5-cis ,13-trans,18-prostatrienoat
1-Methyl-9-oxo-1 Talpha,15-dihydroxy-16,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatrienoat
9-0x0-11alpha,15-dihydroxy-7,20-bisnor-17 ,19-itiethano-5-cis, 1 3-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-nor-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-7-nor-16-methyl-18, 20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-7-nor-20-methyl-17,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-7-nor-17,18-methano-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-Oxycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl-
methoxy-
trans-
alken von
Beispiel
289 98 159
290 98 180
291 98 184
292 99 185
293 99 180
294 100 181
295 100 184
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-nor-17,20-äthano-2O-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy— 7-nor-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-7-nör-16,20-methano-5-cis, 13-trans,17-prostatriensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a-homo-16,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a-horao-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bis-homo-17,20-äthano-5-eis,13-trans,18-prostatriensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bis-homo-16,20-methano-5-cis,13-trans,17-prostatriensäure
- 143 -
Tabelle XV (Fortsetzung)
cn ο co
Beispiel Ausgangs-
4-0xycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-
alken von
Beispiel
296 99 172
297 99 186
298 99 146
299 99 160
300 100 172
301 100 183
302 100 149
303 100 148
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a-homo-17,18-methano-5-cis-13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a-homo-16-methyl-18 ,20-(1,3-propano)-5-cis ,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a-homo-19,20-(1,3-propano) -5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-7a-homo-17,19-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-Oxp-i1 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-17-methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-16-methyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha, 1 5-dihydroxy-7a ,7b-bishomo-20-'cyclopentyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure
Tabelle XV (Fortsetzung)
cn ο to oo cn ο
Beispiel Ausgangs-
4-0xycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-
alken von
Beispiel
304 100 159
305 101 145
306 101 149
307 101 154
308 101 166
309 101 172
310 101 180
gebildete 9-0xo-11 alpha, 1 5-dihydroxy·-1 3-^transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9rOxo-11alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-17,20-äthano-20-methyl-5-cis,13-trans-prqstadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-methyl-18,20-äthano-5-eis , 13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4,16-dimethyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-methyl-18 ,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4-methyl-16,19-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-methyl-17,18-raethano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha/15-dihydroxy-4-methyl-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
- 145 -
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-0xycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangβ-
Ι -Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-
alken von
Beispiel
311 101 185
cn
ο
te
QO		 312 102 184
S 313 102 182
©
LB
SO		 314 102 172
3.15 102 186
316 102 161
317 102 146
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11 alpha, 15-dihydroxy-i4-methyl-1 6 ,20- -methano-5-cis-13-trans,18-prostatriensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4(R)-methyl-16,20-methano-5-eis,13-trans,17-prostatriensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4(R)-methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans,19-prostatriensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4(R)-methyl-17 ,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-4(R),16-dimethyl-18,20-(1 ,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4(R)-methyl-16,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4(R)-methyl-19,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
N) Cn Cn
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-Oxycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl-
methoxy-
trans-
alken von
Beispiel
318 102 164
cn
ο
co
α>
cn
O		 319
320		 103
103		 147
151
/0938 321
322		 103
103		 153
167
323 103 172
324 103 181
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4(R),17-dimethyl-2O-nor-16, 18-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-äthyl-20,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-1
18-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4-ä.thyl-17 ,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-äthy1-16 ,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4-äthyl-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-äthyl-17,20-äthano- -5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs-
4-0xycyclo-
pentenon
von Beispiel		 Ausgangs-
1-Jod-3-
triphenyl
methoxy-
trans-
alken von
Beispiel
325 103 185
ort.
ο-
ca
co
on
ο.		 326
327		 104
104		 184
180
O
to		 328 104 172
329 104 145
330 104 186
331 104 148
gebildete 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4-äthyl-16,20-methano-5-cis , 13-trans,18-prostatriensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-propyl-16,20-methano-5-cis ,13-trans,17-prostatriensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-propyl-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4-propyl-17 ,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11alpha,15-dihydroxy-4-propyl-18,20-äthano-5-cis ,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4-propyl-16-methyl-18 ,2C (1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha ,1 S-dihydroxy^-propyl^O-cyclopentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
ro cn Cn
Tabelle XV (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangs- Ausgangs-
332 4-Oxyeyelo- 1-Jod-3-
pentenon triphenyl
von Beispiel methoxy-
333 104 trans-
alken von
Beispiel
334 104 152
er»
Q)
O> 335 104 164
CO·
cn. 336
O 104 165
O
to 104
156
©Ο
161
gebildete 9-0xo-11alpha,15-dihydroxy-13-transprostensäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-*0xo-11 alpha, 1 5-dihydroxy-4-propyl-20-methyl-19 ,20 (1,3-propano)-5-eis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha, 1 S-d
nor-16,18-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-propyl-16,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4-propyl-17,20-(1,3-propano)-5-eis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-propyl-16,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
- 149 -
Beispiel 337 9alpha,11 alpha, 15-trihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
Eine Lösung von 433 mg 9-0xo-1lalpha,15alpha-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure (Beispiel 187) in 4,5 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einem Eisbad sowie unter Stickstof fatmosphäre tropfenweise mit 3,7 ml 0,76 m Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid versetzt. Man hält das Ganze 40 Minuten auf 0 C, worauf 1,62 ml 3 η Natriumhydroxid und dann 1,62 ml 30-prozentiges Wasserstoffperoxid zugegeben werden. Sodann setzt man Äther zu, und die erhaltene Lösung wird mit 2 η Salzsäure angesäuert. Die Ätherschicht wird mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält.
Beispiele 338 - 485
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XVI aufgeführten 9-Oxoderivate mit Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid nach der in Beispiel 337 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten 9alpha,11 alpha,15-Trihydroxyderivate.
S09S50/0938
Tabelle XVI
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat
Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-18,20-äthano-13-transprostensäure
9alpha,11 alpha,15-Tr!hydroxy-19,20-(1,3-propano)-13-transprostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,20-äthano-13-transprostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,20-äthano-13-trans,18- ^J prostadiensaure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-6,7-dinor-20,20-(1,4-butano) ·*·1 3-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-6,7-dinor-16,20-methano-13-
trans,17-prostadiensäure j^
9alpha, 11 alpha, 1 5-Trihydroxy-1 7 ,1 8-methano-13-trans- <jn
prostadiensaure <_n
- 151 -
338 189
339 190
CST
G-
CD
CO
ZTX
O		 340
341		 191
192
/0938 342
343		 193
194
344 195
345 196
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-5,6,7-trinor-19 ,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-5,6,7-trinor-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,20-äthano-13-trans-19-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bishomo-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bishomo-20,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bishomo-17,20-äthano-13—trans ,18-prostadiensäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bishomo-16,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-2-äthyl-17,20-methano-13- -trans,18-prostadiensäure
346 197
ans
CD
cx>		 347 198
cn
Q 		348 199
Q
CD
CO 		349 200
350 201
351 202
352 203
353 204
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-äthyl-16,20-methano-13-trans,17-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-äthyl-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,11alpha,15-Trihydorxy-2-äthyl-16,19-äthano-13-trans-prostensäure ^
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2,16-diäthyl-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-methyl-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alphaf 11alpha,1 5-Trihydroxy-2-methyl-1 6 ,20-(1 ,3-propano)-13-trans-prostensäure K3
9alpha,11alpha,1 5-Trihydroxy-2-methyl-20-cyclopentyl-13·- cn trans-prostensäure "^J
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-methyl-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensäure
354 205
cn
O
ta·
co·		 355 206
cn
ο		 356 207
/0938 357 208
358 209
359 210
360 211
361 212
T a -b e 1 1 e XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3,3-dimethyl-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensaure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3,3-dimethyl-16,20-methano-13-trans,17-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3,3-dimethyl-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3,3-dimethyl-16,20-methano- 13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3,3,16-trimethyl-18,20-(1, 3-propano)-13-trans-prostensäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-3,3-dimethyl-19,20-(1,3-
propano) -1 3-trans-prostensäure 4>-
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3-oxa-16-methyl-18,20-äthanc-13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3-oxa-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
362 213
cn
O
CU
CD		 363 214
cn
O		 364 215
O
co
Ca>		 365 216
366 217
367 218
368 219
369 220
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel , von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3-oxa-17-methyl-20-nor-16,19-methano-13-trans-prostensäure
9alpha, 11 alpha,15-Trihydroxy-3-oxa-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,I1 alpha,15-Trihydroxy-3-oxa-17,20-methano-13-trans-prostensäure ^
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-3-oxa-16,20-methano-i3-trans,18-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-fluor-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensäure
9alpha, 11 alpha, 1 5-Trihydroxy-2-f luor-1 7 ,1 8-methano-13-trans-prostensäure
370 221
•err. 371 222
CD
CO
cn
ο		 372 223
ο
CO 		373 224
■sa 374 225
375 226
376 227
377 228
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-fluor-16,19-methano-20- ^ -nor-13-trans-prostensäure ^3
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-fluor-17,20-methano-18-methyl-13-trans-prostensäure
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Bpiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-6,20-dinor-17, 19-methano 13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-6-nor-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-6-nor-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-6-nor-17,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-6-nor-16,20-methano-i3-trans,18-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7~homo-16,20~methano-13-trans,17-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7-homo-17,20-äthano-13-trans,19-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7-homo-17,18-methano-13-trans-prostensäure
378 229
O
CD 379 230
CO
in
O
•^»		 380 231
O
CO
CO 381 232
382 233
383 234
384 235
385 236
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
237 galphaJialphaJS-Trihydroxy^-homo-ie-inethyl-IS^O-
(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
J0.' 387 238 9alphä,11alpha,15-Trihydroxy-2-phenyl-17,18-raethano-
oo· 13-trans-prostensäure
ο 388 239 9alpha, 11 alpha, IS-Trihydroxy^-phenyl-^-methyl^O-
nor-16,18-äthano-13-trans-prostensäure ^
240 9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-phenyl-16,20-(1,3-pro- -^
pano-13-trans-prostensäure
241 9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-phenyl-16-methyl-18,20-
äthano-13-trans-prostensäure
242 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-2-phenyl-19,20-(1,4-
butano)-13-trans-prostensäure Γ.
39.2 243 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-2-phenyl-17,20-methano- ^n
-IS-trans^e-prostadiensäure ^j
244 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-2-phenyl-16,20-methano-
13-trans,18-orostadiensäure
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
Äthyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17-methyl-17,20-äthano-13-trans-prostenoat
Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-i7,20-äthano-13-trans,19-prostadienoat
cn
1-Methy1-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-16,20-methano-13-trans,17-prostadienoat
394 244
395 246
396 247
397 248
398 249
399 250
400 251
401 252
l-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,18-methano-13-trans-prostenoat
l-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-16-methyl-18,20-(1,3-propano)-13-trans-prostenoat
l-Methyl-9alpha,1 lalpha ,1 5-trihydroxy-1 7 ,20-äthano- -P-20-methyl-13-trans-prostenoat KJ
d-Methy1-9alpha,1lalpha,15-trihydroxy-17,20-(1,4-butano)- 0^ 13-trans-prostenoat ^3
d-nethyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostenoat
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
402 253, d
r-, . trans-pr os tenoat
to 403 254 d-Methyl-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-16,20-methano-13-
OO trans,18-prostadienoat
° 404 255 d-Methyl-galpha^ialpha^S-trihydroxy-^^O-methano-IS*
^ trans,18-prostadienoat
o> 405 256 Butyl-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,18-methano-13-
oo trans-prostenoat
406 257 Butyl-galphaJialphaJS-trihydroxy-ie^O-methano-IS-
trans, 17-prostadienoat
407 258 Isopropyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-16-methy1-18 ,20-
(1,3-propano)-13-trans-prostenoat
408 259 Isopropyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-19,20-(1,4-
butano)-13-trans-prostenoat S
P 409 260 Decyl-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,20-methano-18-
— methyl-13-trans-prostenoat
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
Decyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Decyl-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-17,20-äthano-13-trans,18-prostadienoat
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9 alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-18,20-äthano-5-eis,13-trans-prostadiensäure
410 261
cn
ο
co
co
crt
O		 411
412		 262
263
/0936 413 264
414 265
415 266
416 267
417 268
9alpha,1 lalph.a^ 1 5-Trihydroxy-20-cyclopentyl-5-cis ,1 3-trans-prostadiensäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-16-äthyl-19f20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha, 11apha,1 5-Trihydroxy-1 8 ,20-(1 ,3-propano) -5-cis , 13-trans-prostadiensäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-17,20-(1,3-propano)-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
- 160 -
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,19-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
trans-prostadiensäure cn
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17 ^O-methano-ö-cis,13-trans,18-prostatriensäure
418 269
419 270
420 271
421 272
422 273
423 274
424 275
425 276
trans, 17-prostatriensäure
1-Methy1-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-19,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat ^
cn l-Methyl-9alpha,11 alpha, 1 5-trihydroxy-2O-methy 1-19 ,20- q-,
(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat -<3
l-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
- 161 -
Tabelle XVI (Fortsetzung)
gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat und dessen 15-Epiisomer
l-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
to 427 278 l-Methyl-9alpha,1lalpha,15-trihydroxy-16-methyl-18,20-
oo (1 ,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
l-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-20-methyl-17,20-(1 ,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
l-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,20-(1,4-butano) -5-cis,13-trans-prostadienoat
l-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,20-äthano-20-raethyl-5-cis, 1 3-trans-prostadienoat
Beispiel Ausgangs-9-Oxoderivat
von Beispiel
426 277
427 278
428 279
429 280
430 281
431 282
432 233
433 284
1-Methy1-9alpha,1lalpha,15-trihydroxy-16,20-methano-5- -eis,13-trans,18-prostatrienoat
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7,20-bisnor-17,19-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
- 162 -
1-Methy1-9alpha,1lalpha,15-trihydroxy-17,20-äthano-5-
yp
cis,13-trans,18-prostatrienoat VZ
Tabelle XVI (Fortsetzung)
gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11apha,15-Trihydroxy-7-nor-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
435 286 9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7-nor-16-methyl-18,20-
^? äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
£ 436 287 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-7-nor-20-methyl-17/20-(1,3-
propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
^> 437 288 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-7-nor-17,18-methano-
5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7-nor-17,20-äthano-20-methyl- u* 5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7-nor-17,20-methano- .c-»
5-cis , 1 3-trans , 1 8-prostatriensäure J-O
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7-nor-16,20-methano- w·
5-cis,13-trans,17-prostatriensaure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7a-homo-16,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
- 163 -
Beispiel Ausgangs-9-Oxoderxvat
von Beispiel
434 285
435 286
436 287
437 288
438 289
439 290
440 291
441 292
Tabelle XVI (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxoderivat gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat Beispiel von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
442 293 9alpha,1lalpha,15-Trihydroxy-7a-homo-17,20-methano-
5-cis,13-trans-18-prostatriensäure
443 294 9alpha,1lalpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bis-homo-17,20-
oo äthano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
° 444 295 9alpha,1lalpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bis-homo-16,20- ^*
"""*■ methano-5-cis,13-trans,17-prostatriensäure
^. 445 296 9alpha,1lalpha,15-Trihydroxy-7a-homo-17,18-methano-
CK» 5-cis, 1 3-trans-prostadiensäure
446 297 9alpha,1lalpha,15-Trihydroxy-7a-homo-16-methyl-18,20-
(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
447 298 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-7a-homo-19/20-(1 ,3-propano)- 1^f
5-cis , 13-trans-prostadiensäure ^
448 299 9 alpha, 1 lalpha, 1 5-Trihydroxy-7a-homo-17,1 9-(1 ,3-propano) - q-i
5-cis,13-trans-prostadiensäure -^
449 300 9alpha,11 alpha/15-Trihydroxy-7a,7b-bishomo-17,18-methano-
5-cis, 13-trans-prostadiensäure
- 164 -
Beispiel Ausgangs-9-Oxoderivat
von Beispiel
450 301
cn
O
QO
O		 451
452		 302
303
O
ca		 453 304
CQQk 454 305
455 306
456 307
457 308
Tabelle XVI (Fortsetzung)
gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat
und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bishomo-17-methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bishomo-16-methyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha, 1 S-Trihydroxy^a^b-bishomo^O-cyclo- 8^
pentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bishomo-17,20-äthano-2O-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-methyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-4,16-dimethyl-18,20-äthano- ^ 5-cis,13-trans-prostadiensäure ^
■cn 9alpha,11 alpha, 15-Trihydroxy-4-methyl-18,20-(1 ,3-propano)- ^7-,
5-cis,13-trans-prostadiensäure -^
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-4-methyl-16,19-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
- 165 -
Tabelle XVI (Fortsetzung)
gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-methyl-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
O 459 310 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-4-methyl-17,20-methano-
5-cis , 13-trans,18-prostatriensäure oo·
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-methyl-16,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
cd 461 312 9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4(R)-methyl-16,20-methano-
<*> 5-cis , 1 3-trans , 1 7-prostatriensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4(R)-methyl-17,20-äthano-5-cis ,13-trans ,1 9-prostatriens· lure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy--i R) -r-^---> «"* -n —*-* *^
Beispiel Ausgangs-9-Oxoderivat
von Beispiel
458 309
459 310
460 311
461 312
462 313
463 314
464 315
465 316
5-cis ,13-trans-prostadiensäure 10
cn 9alpha,11 alpha, 1 5-Trihydroxy-4 (R) ,1 6-dimethy 1-18 ,20- q-,
(1 ,3-propano)-5-cis ,1 3-trans>-T,'rostadiensäure ^j
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-4(R)-methyl-16,20-äthano-5-cis, 1 3-trans-prostadiensäi. re
- 166 -
Beispiel Ausgangs-9-Oxoderivat
von Beispiel
466 317
en;
ο		 467 318
co
cn
O		 468 319
O
co
CO		 469 320
a»
470 321
471 322
472 323
473 324
Tabelle XVI (Fortsetzung)
gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat
und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Triphydroxy-4(R)-methyl-19,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy~4(R),17-dimethyl-20-nor-16,18-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-äthyl-20,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-äthyl-17,20-methano-18-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-äthyl-17,20-äthano-5- t»s
eis , 1 3-trans-prostadiensäure "***
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-4-äthyl-16,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure -^
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-äthyl-17,18-methano- cn
5-cis,13-trans-prostadiensäure ^1
9alpha,11alpha,15-trihydroxy-4-äthyl-17,20-äthano- 0^
5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
- 167 -
Tabelle XVI (Fortsetzung)
gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-äthyl-16,20-äthano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
ο 475 326 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-4-propyl-16,20-methano-
5-cis,13-trans,17-prostatriensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-propyl-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
cd 477 328 9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-propyl-17,18-methano-
5-cis,13-trans-prostadiensäure
Beispiel Ausgangs-9-Oxoderivat
von Beispiel
474 325
475 326
476 327
477 328
478 329
479 330
48D 331
481 332
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-propyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-propyl-16-methyl-18,20- ^f (1,3-propano)-5-cis, 13-trans-prostadiensäure ^
9alpha,11 alpha, 1 S-Trihydroxy^-propyl^O-cyclopentyl- c_n
5-cis ,13-trans-prostadiensäure , ~^j
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-propyl-20-methyl-19,20-(1,3-propano)-5-cis ,13-trans-prostadiensäure
- 168 -
Tabelle XVI (Fortsetzung)
gebildetes 9alpha-Hydroxyderivat und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-4-propyl-17-methyl-20-nor-16,18-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy~4-propyl-T6,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
o 484 335 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-4-propyl-17,20-(1,3-pro-
pano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure ο
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-4-propyl-16,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
Beispiel Ausgangs-9-Oxoderivat
von Beispiel
482 333
483 334
484 335
485 336
- 169 -
Beispiel 486 •9-Oxo-i5-hydroxy-17,20-methano-IO,13-trans-prostandiensäure
Eine Lösung von 50 mg 9-0xo-1lalpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure (Beispiel 187) in 1 ml 1,5 η Salzsäure und 2 ml Tetrahydrofuran wird 70 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung verdünnt man dann mit 6 ml gesättigter Natriumchloridlösung, worauf man p^- Is mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit ^sättigt-er Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 50 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt ein Rf von 0,62 auf einer Silicagelplatte, und zwar durch Entwickeln mit Äthylacetat-Aceton-Essigsäure (90:20:1).
Beispiele 487 - 634
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XVII aufgeführten 9-Oxo-i1-alpha-hydroxyderivate mit verdünnter Salzsäure bei Umgebungstemperaturen nach der in Beispiel 486 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen 9-0χο-/\10ί11*-Derivate.
ORIGINAL INSPECTED
Tabelle XVII
Beispiel
Ausgangs-11alpha-Hydroxy-9-oxo-Derivat von Beispiel 9-Oxo-/^ -Derivat und dessen 15-Epiisomere
•"•χ.. Ö CD GJ
487 488 489 490 491 492 493 494
189 190 191 192 193 194 195 196 9-0XO-1 5-hydroxy-1 8 ,20^-äthano-iO,1 3-transprostadiensäure
9-Oxo-15-hydroxy-10,20-(1,3-propano)-10,13 trans-prostadiensäure
trans-prostadiensäure
9-OXO-15-hydroxy-17,20-äthano-1O,13-transprostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-äthano-10,13-trans,18-prostatriensäure
9-Oxo-15-hydroxy-6,7-dinor-20,20-(1,4-butano)-10,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-6,7-dinor-16,20-methano-10,13-trans,17-prostatriensäure
9-0x0-15-hydroxy-17,18-methano-10,13-transprostadiensäure
K) cn cn
171 -
Tabelle
XVII (Ports.)
Beispiel
495
496
497
498
499
500
501
502
Ausgangs-11alpha-Hydroxy-9-oxo-Derivat von Beispiel
197
198 199 2OO 201 202 203 2Ο4 1 1) -Derivat und dessen 1 5-Epiisomere
9-0XO-15-hydroxy-5,6,7-trinor-19,20-(1 ,4-butano)-10,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-15-hydroxy-5,6,7-trinor-17,18-methano-10,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-15-hydroxy-5,6,7~trinor-17,20-äthano-10,13-trans,19-prostatriensäure
9-Oxo-i5-hydroxy-7a,7b-bishomo-17,18-methano-10,13-trans-prostadiensäure
9-Oxo-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-20,20-(1,4-butano)-10,13-trans-pros tadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-17,20-äthano-10,13-trans,18-prostatriensäure
9-0x0-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-16,20~methano-10,13-trans,18-prostatriensäure
9-Oxo-15-hydroxy-2-äthyl-17,20-Inethano-10,13-trans,18-prostatriensäure
- 172 -
Tabelle XVII (Ports.)
Bei- Ausgangs-11alpha-Hydroxy- 9-Oxo-/^ -Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 15-Epiisomere
503 205 9-Oxo-15-hydroxy-2-äthyl-16,20-methano-10,13-
trans,17-prostatriensäure
504 206 9-0x0-15-hydroxy-2-äthyl-17,1 8-methano-10 ,1 3-
trans-prostadiensäure
0^ 505 207 9-Oxo-15-hydroxy-2-äthyl-16,1 9-äthano-10 ,1 3-
^ trans-prostadiensäure
en 506 208 9-0XO-15-hydroxy-2,16-diäthyl-19,20- (1 ,3-pro-
o. pano)-10,13-trans-prostadiensäure
<=> 507 209 9-Oxo-15-hydroxy-2-methyl-17,18-methano-10,13-
trans-prostadiensäure
508 210 9-Oxo-15-hydroxy-2-methyl-16,20-(1,3-propano)-
10,13-trans-prostadiensäure
509 211 9-0XO-15-hydroxy-2-methyl-20-cyclopentyl-10,13
trans-prostadiensäure
510 212 9-Oxo-15-hydroxy-2-methyl-17,20-äthano-10,13-
trans,18-prostatriensäure
Bei
spiel
511
512
en
ο·
CD 		513
CU 514
ο
O 515
u>
CCt		 516
517
518
T-a b e 1 1 e XVII (Forts.)
Ausgangs-Halpha-Hydroxy- 9HDxo-/sJ ( '-Derivat und dessen
9-oxo-Derivat von Beispiel 1 5-Epiisomere
213 9-0XO-15-hydroxy-3,3-dimethyl-i7,20-äthano-10,13-
trans,18-prostatriensäure
214 9-Oxo-15-hydroxy-3,3-dimethyl-16,20-methano-IO,1 3
trans,17-prostatriensaure
215 9-0xo-15-hydroxy-3,3-dimethyl-17,18-methano-10,13
trans-prostadiensäure
216 g
trans-prostadiensäure
217 9-Oxo-15-hydroxy-3,3,16-trimethyl-18 ,2O-(1,3-
propano)-10,13-trans-prostadiensäure
218 9-0x0-15-hydroxy-3,3-dim?thyl-19,20-(1,3-propano)
10,13-trans-prostadiensä re
219 9-0XO-1 5-hydroxy-3-oxa-1 6 -methy 1-1 8 ,20-äthano-r
10,13-trans-prostadiensäure
220 9-0XO-15-hydroxy-3-oxa- 19,20-(1,3-propano)-10,13-
trans-prostadiensäure
Tabelle XVII (Ports.)
Bei- Ausgangs-11alpha-Hydroxy- 9-0xo-/\^ -Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 1 5-Epiisomere
519 2Z1 9-0XO-15-hydroxy-3-oxa-17-methyl-20-nor-16,19
methano-10,13-trans-prostadiensäure
520 222 . g
prostadiensäure
01 521 223 g
5? ■ 18-prostatriensäure
m 522 224 9-0XO-15-hydroxy-3-oxa-16,20-methano-10,13-trans,
o . 18-prostatriensäure
ο 523 225 9-Oxo-15-hydroxy-2-fluor-17,20-äthano-10,13-
40 trans,18-prostatriensäure
524 226 9-Oxo-15-hydroxy-2-fluor-17,18-methano-10,13-
trans-prostadiensäure
525 227 9-Oxo-15-hydroxy-2-fluor-16,19-methano-20-nor-
13-trans-prostadiensäure
526 228 g-Oxo-IS-hydroxy^-fluor-^^O-methano-IS-methyl-
10,13-trans-prostadiensäure
- 175 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-1lalpha-Hydroxy- 9-0xo-/\ ' -Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 15-Epiisomere
527 229 9
trans-prostadiensäure
528 230 9-Oxo-15-hydroxy-6-nor-16-methyl-18,20-äthano-10,13-
trans-prostadiensäure
529 231 9-0XO-15-hydroxy-6-nor-17,18-methano-10,13- £f* trans-prostadiensäure
co 530 232 9-0XO-15-hydroxy-6-nor-17,20-methano-10,13-trans,
cn 18-prostatriensäure
531 233 9-0XO-15-hydroxy-6-nor-16,20-methano-10f 13-trans,
18-prostatriensäure ' -^
532 234 9-0XO-15-hydroxy-7-homo-16,20-methano-10,13-trans,
17-prostatriensäure
533 235 9-0x0-15-hydroxy-7-homo-17,20-äthano-10,13-trans,
19-prostatriensäure
534 236 9-0x0-15-hydroxy-7-homo-17,18-methano-10,13-trans, K)
prostadiensäure Cn
- 176 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-11alpha-Hydroxy- 9-0xo-/\ -Derivat und dessen spiel 9-Oxo-Perivat von Beispiel 15-Epiisomere
535 237 9-0XO-15-hydroxy-7-homo-16-methyl-18,20-(1,3-pro-
pano)-10,13-trans-prostadiensäure
536 238 9-Oxo-15-hydroxy-2-phenyl-17,18-methano-10,13-
trans-prostadiensäure
537 239 ' 9-Oxo-15-hydroxy-2-phenyl-17-methyl-20-nor-16,18-0. äthano-1O,13-trans-prostadiensäure
ep 538 240 9-0XO-15-hydroxy-2-phenyl-16,20-(1,3-propano)-
in 10,13-trans-prostadiensäure
1^- 539 241 g-Oxo-ISThydroxy^-phenyl-ie-methyl-IS^O-äthano-
^ 10,13-trans-prostadiensäure
^ 540 242 ' 9-Oxo-15-hydroxy-2-phenyl-19,20-(1,4-butano)-10,13-
trans-prostadiensäure
541 243 gyypy
trans,18-prostatriensäure
542 244 g-Oxo-IS-hydroxy^-phenyl-ie^O-methano-IO,^- κ>
trans,18-prostatriensäure Cn
- 177 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-11alpha-Hydroxy- 9-0xo-/\ '-Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 1 5-Epiisomere
543 245
10,13-trans-prostadienoat
544 246
trans,19-prostatrienoat
545 247 1-Methyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-methano-IO,13- *? trans,17-prostatrienoat
^ 546 248 1-Methyl-9-oxo-15-hydroxy-17,1 8-methano-10 ,1 3-
üi trans-prostadienoat
""->* 547 249 1-Methyl-9-oxo-15-hydroxy-16-methyl-18,20-(1,3-
° propano)-10,13-trans-prostadienoat -*
^ 548 250 1-Methyl-9-oxo-15-hydro^y-17,20-äthano-20-methyl-
10,13-trans-prostadienc it
549 251 d-Methyl-9-oxo-15-hydrc.:y-17,20-(1 ,4-butano)-
10,13-trans-prostadienoc.t . K3
550 252 d-Methyl-9-oxo-15-hydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-
propano)-10,13-trans-prostadienoat
- 178 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs- 11alpha-Hydroxy- 9-0χο-/0° ^11 ^ -Derivat und dessen
spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 15-EpIisomere
551 253
trans-prostadienoat
552 254 .
trans,18-prostatrienoat
O 553 255 d-Methyl-D-oxo-IS-hydro
cö trans,18-prostatrienoat
*? 554 256
5^ trans-prostadienoat
555 257 yyy
trans,17-prostatrienoat
556 258 Isopropyl-g-oxo-IS-hydroxy-iö-methyl-IS ,20-(1,3
propano)-iO,13-trans-prostadienoat
557 259 Isopropyl-9-oxo-15-hydroxy-19 ,20-(1,4-butano)-
1O,ί3-trans-prostadienoat
558 260 Decyl-g-oxo-IS-hydroxy-IT
10,13-trans-prostadienoat
yy (Tr prostatriensäure
Bei
spiel		 Ausgangs-
9-oxo-Der
559 261
560 262
561 263
562 264
563 265
564 266
565 267
566 268
Tabelle XVII (Forts.)
-Derivat und dessen 15-Epiisomere
prostadienoat
Decyl-g-oxo-IS
18-prostatrienoat
yy
prostatriensäure
9-0XO-1 S-hydroxy^O-cyclopentyl-IO^-cis, 13-transprostatriensäure
yyy-ig^O-d f 3-propano)-10,5-cis,13-trans-prostatriensäure
9-Oxo-15-hydroxy-18,20-(1,3-propano)-10,5-cis,13-trans-prostatriensäure
9-Oxo-15-hydroxy-17,20-(1,3-propano)-10,5-cis,13- ^ trans-prostatriensäure On
- 180 -
Tabelle XVII (Forts.) Bei- Ausgangs-11alpha-Hydroxy- 9-OxO-^X1 -Derivat und dessen
spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 1 5-Epiisomere
567 269 9-0XO-15-hyäroxy-17,19-(1,3-propano)-10,5-cis,13-
trans-prostatriensäure
568 270 9-Oxo-15-hydroxy-17,18-methano-5-cis,10,13-trans-
prostatriensäure
er* 569 271 g
° 18-prostatetraensäure
ο 570 272 9-Oxo-15-hydroxy-16,20-methano-5-cis,10,13-trans,
s. 17-prostatetraensaure
iö 571 273 1-Methy1-9-oxo-15-hydroxy-19,20-(1,3-propano)-5-
0^ cis,10,13-trans-prostatrienoat
572 274 . iyyy
5-cis,10,13-trans-prostatrienoat
573 275 1-Methyl-9-oxo-15-hydroxy-20-methyl-19,20-(1,3- ^
propano)-5-cis ,10,13-trans-prostatrienoat isj
574 276 i-Methyl-g-oxo-IS-hydroxy-^^O-athano-S-cis-IOJS- ςτι
trans-prostatrienoat ^j
- 181 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-Halpha-Hydroxy- 9-0xo-^\ -Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 1 5-Epiisomere
575 277 i
cis,10,13-trans-prostatrienoat
576 278 1-Methyl-9-oxo-15-hydroxy-16-methyl-18,20-(1 ,3-
propano)-5-cis,10,1 3-trans-prostatrienoat
^ 577 279 1-Methyl-9-oxo-15-hydroxy-20-methyl-17,20-(1,3-
0 propano)-5-cis,10,1 3-trans-prostatrienoat
co 578 280 1-Methyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-(1,4-butano)-5-
01 eis,10,13-trans-orostatrienoat ο
2 579 281 i-Methyl-g-oxo-IS-hydroxy-i? ^O-äthano^O-methyl-ω 5-cis,10,13-trans-prostatrienoat
ο» 580 282 1-Methyl-9-oxo-15-hydr -)xy-17,20-äthano-5-cis ,10,13-
trans,18-prostatetraer at
581 283 1-Methyl-9-oxo-15-hydrc ;<y-16 ,20-methano-5-cis , 10,1 3-
trans ,1 8-prostatetraeno;it
582 284 9-0x0-15-hydroxy-7,7 j~bisnor-17,19-methano-5-cis, ^
10,13-trans-prostatrJi ensäure ^n
CO - 182 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-11alpha-Hydroxy- 9-0χο-/\/ v '-Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 15-Epiisomere
.583 . 285 9-0XO-15-hydroxy-7-nor-18,20-äthano~5-cis,10,13-
trans-prostatriensäure
584 286 9-0XO-15-hydroxy-7-nor-16-methyl-18,20-äthano-S-
cis,10,13-trans-prostatriensäure
^ 585 287 9-Oxo-15-hydroxy-7-nor-20-methyl-17,20-(1,3-
O propano)-5-cis ,13-trans-prostatriensäure
co 586 288 9-0xo-15-hydroxy-7-nor-17,18-methano-5-cis,13-
& trans-prostatriensäure
^ 587 289 9-0XO-15-hydroxy-7-nor-11,20-äthano-20-methyl-5-
^ eis,10,13-trans-prostatriensäure
Ca) λΤ
ca 588 290 9-0xo-15-hydroxy-7-nor-17 ^O-methano-S-cis ,10,13- £j
trans,18-prostatetraensäure
589 291 9-0XO-15-hydroxy-7-nor-16,20-methano-5-cis,10,13-
trans,17-prostatetraensäure ?S3
590 292 9-Oxo-15-hydroxy-7a-homo-16,20-methano-5-cis,10,13- K)
trans,18-prostatetraensäure Cn
-»J CO
- 183 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-Halpha-Hydroxy- 9-0χο-/\ * '-Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 1 5-Epiisomere
591 293 9-0XO-15-hydroxy-7a~homo-17,20-methano-5-cis, 10,13-
trans,18-prostatetraensäure
592 294 9-0XO-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-17,20-äthano-5-cis,
10,13-trans,18-prostatetraensäure
593 295 9-Oxo-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-16,20-methano-5- <Jn eis, 10,1 3-trans ,1 7-prostatetraensäure
40 594 296 9-0XO-15-hydroxy-7a-homo-17,18-methano-5-cis, 10,13-
°? trans-prostatriensäure
-^ 595 297 9-0XO-15-hydroxy-7a-homo-16-methyl-18,20-(1,3-
o . propano)-5-cis,10,13-trans,orostatriensäure
co '
ω 596 298 9-0XO-15-hydroxy-7a-homo-19,20-(1,3-propano)-5-
05 eis,10,13-trans-prostatriensäure
597 ' 299 9-0XO-15-hydroxy-7a-homo-17,19-(1,3-propano)-5-cis,
10,3-trans-prostatriensäure
598 300 'g
cis , 10,13-trans-prostatriensäure
- 184 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-11alpha-Hydroxy- 9-0xo-/\0( -Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 15-Epiisoinere
599 301 9-Oxo~15-hydroxy-7a,7b-bishomo~17-methyl-17,20-
äthano-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
600 302 9-0x0-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-16-methyl-18,20-
äthano-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
m 601 303 ' 9-0XO-15-hydroxy-7a,7b-bishoir.o-20-cyclopentyl-
φ- 5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
co 602 304 g-Oxo-IS-hydroxy^a^b-bishomo-^^O-äthano^O-
^ methyl-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
603 305 9-0XO-15-hydroxy-4-methyl-18,20-äthano-5-cis,10,13-
trans-prostatriensäure
6Ο4 306 9-Oxo-15-hydroxy-4,16-dimethyl-18,20-äthano-5-cis,
10,13-trans-prostatriensäure
605 307 9-0ΧΟ-15-hydroxy-4-methyl-18,20-(1,3-propano)-5-
cis,10,13-trans-prostatriensäure
606 308 g-Oxo-IS-hydroxy^-methyl-iejg-äthano-S-cis, 10,13-
trans-prostatriensäure
- 185 -
T-a b e lie XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-11alpha-Hydroxy- 9-0χο-/\ * ''-Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 15-Epiisomere
607 309 9-0XO-15-hydroxy-4-methyl-17,18-methano-5-cis ,
10,13-trans-prostatriensäure
608 310 9-0XO-15-hydroxy-4-methyl-17,20-methano-5-cis,10,13-
trans,18-prostatetraensäure
Jn 609 311 9-Oxo-15-hydroxy-4-methy1-16,20-methano-5-cis,10,13-
C5 trans,18-prostatetraensäure
ex? 610 312 9-0XO-15-hydroxy-4 (R)-methyl-16 ^O-methano-S-cis,
y 10,13-trans,17-prostatetraensäure
^ 611 313 9-Oxo-15-hydroxy-4(R)-17,20-äthano-5-cis,10f13-
ω trans,19-prostatetraensäure
α*. 612 314 9-Oxo-15-hydroxy-4(R)-"7f18-methano-5-cis,10,13-
trans-prostatriensäure
613 315 9-Oxo-15-hydroxy-4 (R) ,'i j-dimethyl-18,20(1 ,3-propano)-
5-cis , 10,1 3-trans-prost£.triensäure
614 316 9-0XO-15-hydroxy-4(P -nethyl-16,20-äthano-5-cis,
10,13-trans-prostatri ansäure
- 186 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-1lalpha-Hydroxy- 9-0xo-/\ -Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 15-Epiisomere
615 317 9-Oxo-15-hydroxy-4(R)-methyl-19,20-(1,3-propano)
5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
616 318 9-0xo-15-hydroxy-4(R),17-dimethyl-20-nor-16,18-
äthano-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
617 319 9-Oxo-15-hydroxy-4-äthyl-20,20-(1,4-butano)-5-cii cis-10,1 3-trans-prostatriensäure
ω 618 320 g-Oxo-IS-hydroxy^-äthyl-^^O
00 5-cis-10,13-trans-prostatriensäure
5 619 321 gyy
α trans-pirostatriensäure
<^> 620 322 9-0XO-15-hydroxy-4-äthyl-16,20-(1 ,3-propano)-5-
0^ ■ eis ,10,13-trans-prostatriensäure
621 323 9-Oxo-15-hydroxy-4-äthyl-17,18-methano-5-cis,10,13-
trans-prostatriensäure
622 324 9-Oxo-15-hydroxy-4-äthyl-17,20-äthano-5-cis,10,13-
trans,18-prostatetraensäure
- 187 -
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-Halpha-Hydroxy- 9-Oxo-aJ0(1 1 ) -Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 15-Epiisomere
623 325 9-Oxo-15-hydroxy-4-äthyl-16,20-methano-5-cis,10,13-
trans,18-prostatetraensäure
624 326 9-0x0-15-hydroxy-4-propyl-16,20~methano-5-cis,10,13-
trans,17-prostatetraensäure
625 327
O1 626 328 9-Oxo-15-hydroxy-4-propyl-17,18-methano-5-cis,10,13-
o trans-prostatriensäure
ο 627 329 9-Oxo-15-hydroxy-4-propyl~18,20-äthano-5-cis,10,13-
CJD trans-prostatriensäure
628 330 9-0XO-15-hydroxy-4-propyl-16-methyl-18,20-(1,3-
propano)-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
629 331 g-Oxo-IS-hydroxy^-propyl^O-cyclopentyl-S-cis^O/IS-
trans-prostatriensäure
630 332 9-0XO-15-hydroxy-4-propyl-20-methyl-19,20-(1,3-
propano)-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
® trans,18-prostatetraensäure
IQQ _ OO ™
631
632
CSt
O 633
t0
CO
UX
G) 634
*>·
O
<£>
U)
ca
Tabelle XVII (Forts.)
Bei- Ausgangs-Iialpha-Hydroxy- 9-0xo-/\ ( -Derivat und dessen spiel 9-oxo-Derivat von Beispiel 15-Epiisomere
333 9-Oxo-15-hydroxy-4-propyl-17-Inethyl-20-nor-16,18-
äthano^5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
334 ' 9-Oxo-15-hydroxy-4-propyl-16,20-methano-5-cis,10,13-
trans-prostatriensäure
335 9-Oxo-15-hydroxy-4-propyl-17,20-(1,3-propano)-5-
cis,10,13-trans-prostatriensäure
336 9-0XO-1.5-hydroxy-4-propyl-16 ,20-äthano-5-cis,10,13-
trans-prostatriensäure
CO - 189 -
Beispiel 635 .
9 alpha, Π alpha, 15-Tr ihydroxy-17 ,20-äthano-1 3-trans-,1 9-
prostadiensäure
Eine Suspension aus 500 mg Methy1-9-alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17 ,20--lithano-13-trans ,19-prostadienoat (Beispiel 39 5) in 10 ml Ilethanol/Wasser (1:1), die 200 mg Kaliumhydroxid enthält, wird unter Stickstoffatmosp^"- '. ~i 50 C eine Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung rührt man "βχΐη 18 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit 1n Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 410 mg Produkt in Form eines Öls erhält.
Beispiele 636 - 656
Durch Verseifung der in der folgenden Tabelle XVIII angege-.benen 9alpha-Hydroxyester nach dem in Beispiel 635 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle genannten entsprechenden Carbonsäureester.
0 9 8 5 0/0938
637
CfI 633
cn
Cd 		639
640
Tabelle XVIII
Ausgangs-9-alpha-Hydroxyester gebildete 9alpha-Hydroxyprostensäure
Beispiel von Beispiel und deren 15-Epiisomer
636 396 l-9alpha,11alphaJ5-Trihydroxy-16,20-methano-13-trans,
17-prostadiensäure
397 l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-i7,18-methano-13-trans-
prostensäure
398 l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-16-methyl-18,20-(1,3-pro
pano)-13-trans-prostensäure
399 1-
trans-prostensäure
400 d-9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-17,20-(1,4-butano)-13-trans-
prostensäure
641 401 . d-9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-pro- ^3
pano)-13-trans-prostensäure . j>,
642 402 d-galphaJialphaJS-Trihydroxy-n^S-methano-IS-trans- ^
prostensäure . ^,
643 403 d-9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-16,20-methano-13-trans,i3-
prostadiensäure
- 191 -
T a b e 1 1 e XVIII (Forts.)
Ausgangs-9-alpha-Hydroxyester Beispiel von Beispiel
gebildete 9alpha-Hydroxyprostensäure und deren 15-Epiisomer
cn
ο
ί£>
co
644
645
646
647
co 648
404 422
423 424 425 d-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,20-methano-i3-trans, 18-prostadiensäure
l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-19,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
cis, 13-trans-prostadiensäure
l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-20-methyl-19,20-(1, 3-pro pano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
649
426 l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,18-methano-5-cis,13 trans-prostadiensäure
650
651
427
428 1-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-16-methyl-18,2O-(1,3-pro - Cn pano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure ^n
l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-20-methy1-17,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
- 192 -
Tabelle XVIII (Forts.)
Ausgangs-9-alpha-Hydroxyester gebildete 9alpha-Hydroxyprostensäure
Beispiel von Beispiel und deren 15-Epiisomer
652 429 l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,20-(1,4-butano)-5-
cis,13-trans-prostadiensäure
653 430 ,l-9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-17,20-äthano-20-methyl cfi 5-cis ,1 3-trans-prostadiensäure
^ 654 431 l-9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-17 ,20-äthano-5-cis ,13-
w trans-18-prostatriensäure
Q 655 432 l-9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-16,20-methano-5-cis,13
ξβ trans,18-prostatriensäure .
- 193 -
- 194 Beispiel 657
Eine Lösung von 9-Oxo-11alpha,15-dihyäroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure (Beispiel 187) in Tetrahydrofuran wird zu 2,2 Äquivalent Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid in Tetrahydrofuran bei -78 0C gegeben. Mach 30 Minuten verdünnt man die Lösung mit Wasser und extrahiert dann mit Äther. Die wässrige Phase wird angesäue^_, ±.tit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Die vereinigtem Äthe^ extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, wodurch man 9alpha,11alpha-15-Trihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure erhält, die mit 9ß,11alpha,15-trihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure verunreinigt ist. Das rohe Säuregemisch löst man in Methylenchlorid, und es wird dann zu einer rückfließenden Lösung von 1,2 Äquivalent 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ) in yethylenchlorid gegeben. Nach 5 Stunden wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Das Filtrat engt man im Vakuum ein, und den Rückstand reinigt man säulenchromatographisch, wodurch man 9alpha,1lalpha-Dihydroxy-15-oxo-17,20-methano-13-trans-prostensäure erhält. Dieses Material wird in Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung versetzt man jeweils 3,3 Äquivalent Triäthylamin und Trimethylsilylchlorid. Das Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, und die Lösung engt man im Vakuum ein, wodurch man Trimethylsilyl-9-alpha,11alpha-bis(trimethylsiloxy)-15-oxo-17,20-methano-13-trans-prostenoat erhält.
Das Siloxyderivat löst man bei 0 0C in Äther, und die Lösung wird mit 1,3 Äquivalent Methylmagnesiumbromid in Äther versetzt. Nach 12 Stunden gießt man die Lösung in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid, worauf man sie mit Äther extrahiert. Der Äther wird getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch man ein Öl erhält. Durch Hydrolyse der Siloxyfunktion in Methanol : Wasser : Essigsäure (etwa 10 : 1 : 1) erhält man
609850/0930
9alpha,1-1alpha,15alpha-Trihydroxy~15ß-methyl-17f20-methano-13-trans-prostensäure und 9alpha,11 alpha,15ß(epi)-Trihydroxy-15alpha-methyl-17,20-methano-i3-trans-prostensäure, die chromatographisch voneinander getrennt werden. Durch Behandeln einer Lösung von 9alpha,11 alpha,15alpha-Trihydroxy-15ß-methyl-17,20-methano-13-trans-prostensäure mit überschüssigem N-Trimethylsilyldiäthylamin in Aceton bei -45 0C gelangt man zum 9alpha,15alpha-Dihydroxy-11alpha-trimethylsiloxy-15ß-methyl-17,20-methanol-13-trans-prostenoat. Das erhaltene Bistrimethylsilylderivat wird mit Chromsäure/Pyridin in Methylenchlorid (Collins Reagens) zu Trimethylsiloxy-9-oxo-ilalphatrimethylsiloxy-1 5alpha-hydroxy-1 5ß-rn.ethyl-1 7 ,20-methano-1 3-trans-prostenoat oxydiert, das man ohne Reinigung mit wässrigem Methanol, das eine Spur Essigsäure enthält, behandelt, wodurch man die 9-0xo-11 alpha,15alpha-dihydroxy-15ß-methyl-17,20-methano-13-trans-prostensäure erhält.
Eine ähnliche Behandlung der entsprechenden 15ß-Hydroxysäure führt zu 9-0XO-11alpha,15ß-dihydroxy-15alpha-methyl-17,20-methano-13-trans-prostensäure.
Beispiele 658 - 738
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XIX angegebenen 9-0XO-15-hydroxyprostensäuren durch die in Beispiel 657 beschriebene Reaktionsfolge erhält man die aus der folgenden Tabelle hervorgehenden 9-0xo-15-hydroxy-15-methylprodukte. Im Verlaufe dieser Reaktionsfolgen werden ferner die den 9-Oxoprodukten dieser Tabelle entsprechenden 9alpha-Hydroxyderivate hergestellt, und man gelangt ferner zu den 15-Ketoderivaten der-9alpha- und 9ß-Hydroxyverbindungen, die den 9-Oxo-Ausgangsverbindungen entsprechen, sowie zu den 9alpha- oder 9ß-Trimethylsiloxytrimethylsilylestern der 15-Keto- und 15 Hydroxy-15-methy!verbindungen. In allen Fällen erhält
6 0 9 8 δ 0 / 0 9 3 8
sowohl die ISalpha-Hydroxy-löß-methyl- und die 15ß-Hydroxy-15alpha-methylprodukte als auch die entsprechenden Zwischenprodukte. Die Epimeren lassen sich chromatographisch trennen, normalerweise durch Säulen- oder Trockensäulenchromatographie, oder durch präparative Dünnschichtchromatographie, oder in schwierigeren Fällen auch durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie unter eventuell erforderlicher Anwendung der Recycliertechnik, wie dies im einzelnen oben näher beschrieben wurde.
0/0938
Tabelle XIX
Ausgangs-9-Oxo-15-hydroxy- gebildetes 9-Oxo-15-hydroxy-15-methyl-Derivat
Beispiel Derivat von Beispiel und dessen 15-Epiisomer
658 189 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-1S,20-äthano-
13-trans-prostensäure
659 190 9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-19,20-(1,3-pro-
pano)-13-trans-prostensäure cn ©
tß 660 192 g-Oxo-iialphaJS
öö trans-prostensäure
^ 661 193 g
Q. trans,18-prostadiensäure
θ& 662 194 9-0x0-1!alpha,15-dihydroxy-6f7-dinor-15-methyl-2O,20-
(1 ,4-butano)-13-trans-prostensäure
663 196 9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano-
13-trans-prostensäure
664 197 g-Oxo-HalphaJS-dihydroxy-IS-methyl-S^^-trinor-
19,2O-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
665 198 9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-5,6,7-trinor-15-methyl- CO
17,18-methano-13-trans-prostensäure
- 197 -
Tabelle
XIX (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0xo-15-hydroxy-Derivat von Beispiel gebildetes 9-Oxo-15-hydroxy-15-methyl-Derivat und dessen 15-Epiisomer
666
199 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,20-äthano-13-trans,19-prostadiensäure
667
668
669
670
200
201
202
204 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-15-methyl-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-7a,7b-bishomo-20,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-7a,7b-bishomo-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihjdroxy-15-methyl-2-äthyl-17,20-raethano-13-trans,1' -prostadiensäure
671
206 9-0x0-11 alpha, 1 5-dih;, !roxy-15-methyl-2-äthyl-17 ,1 8-methano-13-trans-pivstensäure · ^
672
673
209
211 9-Oxo-11 alpha, 15-d n'droxy-2 ,1 5-dimethyl-1 7 ,1 8·- Un methano-i3-trans— rostensaure cn
CO 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2,15-dimethyl-20-cyclopentyl-13-trans-^rostensaure
- 198 -
Tabelle
XIX (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0xo-15-hydroxy-Derivat von Beispiel gebildetes 9-0xo-1 5-hydroxy-1 5-itiethyl-Derivat und dessen 1 5-Epiisorner
674
212 9-OXO-11 alpha,15-dihydroxy-2,15-dimethyl-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensäure
675 676 677 678
213
215
218
220 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3,3,15-trimethyl-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-3,3,15-trimethyl-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3,3,15-trimethyl-19,20-
(1,3-propano)-13-trans-prostensäure ^
-ig ,20-
pJyy (1,3-propano)-13-trans-prostensäure
679 680 681
222
223
225 9-0XO-1 p^yy methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 alpha, 1 5-dihydroxy-15-methyl-3-oxa-17 ,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0x0-11alpha,15-dihydroxy-2-fluor-15-methyl-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensäure
- 199 -
Tabelle KIK (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0XO-15-hydroxy-Derivat von Beispiel gebildetes 9-Οχο-Ί 5-hydroxy-15-inethyl-Derivat und dessen 15-Epiisomer
682 683 684 685
226
229
230
232 9-QXQ-11 alpha ,I^dihydroxy-15-jTiethyl-2.-fluor-17,18-methanO"1 S-trans-prostensäure
9-Οχο-Ί 1alpha,15-dihydroxy-6^O-dinor-IS-methyl-n, )"·1 3-trans-prostensäure
9-0ΚΟ-1lalphaiiS-dihydroxy-e-nor-IS-methyl-i? , 3-13"trans-prostensäure
9-0x0-11alpha,IS-dihydroxy^e-nor-IB-methyl-IJ,20-mathano"!3H:rans,18-prostadiensäure
686
234 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-homo-15-methyl-16,20 äthano-13"t?:ans ,1 -prostadiensäure
687
236 9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-i5-methyl-7-homo-17,18 methano-i S^
688 689
238
242 9-0x0-1 lalpha, 15■'dihydrQxy-2-phenyl-15-methyl-17, ^ Λη '— D-I 3"*trans.-prostensäure Q1
9™0xo™11alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-15-methyl-l9,20 (1 f4mbutaiiQ) -IS-trans'-pros.tensäure
- 200 -
Tabelle
XIX (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0xo-15-hydroxy-Derivat von Beispiel gebildetes 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-Derivat und dessen 15-Epiisomer
690
691
692
694
243
263
264
265
268 9-0XO-11alphaf15-dihydroxy-2-phenyl-15-methyl-17,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha, 15-dihydroxy-15-methyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-20-cyclopentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
695
270 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
696
271 9-0x0-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17 ,20-methano- q-, 5-cis,13-trans,18-prostatriensäure ς^
697
285 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-nor-15-methyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
- 201 -
Tabelle XIX (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0xo~15-hydroxy-Derivat von Beispiel gebildetes 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-Derivat und dessen 15-Epiisomer
698
237 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-nor-15, 20-dimethyl-17,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
699
S 700 cd
701
288
290
293 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-nor-15-methyl-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-nor-15-methyl-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a-homo-15-methyl-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
702
294
9-0XO-11alpha,1 5-dihydroxy-7a,7b-bishomd-1 5-methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
703
296 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a-homo-15-methyl-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
704 705
298
300 9-0XO-11 alpha ,1 5-dihydroxy-7a-homo-1 5-methyl-1 9 ,20- CFJ (1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-15-methyi-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
- 202 -
T a b e 1 1 e XIX (Fortsetzung)
Ausgangs-9-0XO-15-hydroxy-Beispiel Derivat von Beispiel
gebildetes 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-Derivat und dessen 15-Epiisomer
706
707
708
709
710
711
712
303
304
305 307 309 310 312 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-15-methyl-20-cyolopentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-15-methyl-17,20-äthano-20-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4,15~dimethyl-18,20-äthano-5-ais,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4 ,15-dimethyl-18,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4 ,15-dimethyl-17,18-methano"5~cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4,15-dimethyl-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-4(R),15-dimethyl-16,20-methaiiO-5-cis , 1 3-trans ,1 7-prostatriensäure
- 203 -r
Tabelle XIX (Fortsetzung)
Ausgangs-9-0xo-15-hydroxy-Beispiel Derivat von Beispiel gebildetes 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-Derivat und dessen 15-Epiisomer
O
CD
GD
713
714
715
716
717
718
719
720
313 314 317 319 321 323 324 326 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4(R),15-dimethyl-17 ,20-äthano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-4(R),15-dimethyl-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-1!alpha,15-dihydroxy-4(R),15-dlmethyl-19,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha/15-dihydroxy-4-äthyl-15-methyl-20,20 (1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-4-äthy1-15-methyl-17,20 äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-äthy1-15-methy1-17,18 methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-äthyl-15-methyl-17,20 äthano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
9-0XO-1
methano-5-cis,13-trans,17-prostatriensäure
- 204 -
Tabelle XIX (Fortsetzung)
Äusgangs-9-0xo-15-hydroxy-Beispiel Derivat von Beispiel
gebildetes 9-Oxo-i5-hydroxy-15-methyl-Derivat und dessen 15-Epiisomer
721
722
723
an 724
a© 725
726
727
728
328 329 331 332 636 637 638 640 9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-propyl-15-methyl-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-4-propyl-15-methyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-4-propyl-20-cyclopentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-4-propyl-15,20-dimethyl-19 ,20-(1 ,3-propano) -5-eis ,1-3-trans-prostadiensäure
1-9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-16,20-methano-13-trans,17-prostadiensäure
1-9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methy1-17,18-methano-13-trans-prostensäure
1-9-0XO-11 alpha, 15-dihyd.roxy-1 5,1 6-dimethyl-18,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
d-9-0xo-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,20-(1 ,4-butano)-13-trans-prostensäure
ro cn cn
- 205 -
Tabelle XIX (Fortsetzung)
Ausgangs-9-Oxo-IS-hydroxy- gebildetes 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-Derivat Beispiel Derivat von Beispiel und dessen 1 5-Epiisomer
729 642 d-9-0xo-11alpha,15-dlhydroxy-15-methyl-17,18-methano-
13-trans-prostensäure
730 644 - d-9-0xo-1lalpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,20-methano-
13-trans,18-prostadiensäure
cn 731 645 l-9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-19,20-(1,3-
O propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
JJ 732 646 1-9-0XO-1 lalpha,15-dihydroxy-i 5-methyl-16,20-inethano-
o 5-cis ,13-trans,18-prostatriensäure
ν» Λ»
O 733 648 1-9-Oxo-ii alpha, 15^ihydroxyH5^ethyl-17,20-äthano- §
«ö 5-cis ,13-trans-prostadiensäure ^**
00 734 649 1-9-0XO-1lalpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano-
5-cis,13-trans-prostadiensäure
735 651 l-g-Oxo-HalphaJS-dihydroxy-IS^O-dimethyl-IT^O- ^0
(1 ,3-propano)-5-cis ,1 3-trans-prostadiensäure _l>,
736 652 l-9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,20-(1,4- ςη
butano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure Cn
737 653 l-g-Oxo-Halpha^S-dihydroxy-IS^O-dimethyl-S-cis, CO
13-trans-prostadiensäure
738 654 1-9-0XO-1 lalpha, 15-dihydroxy-15-irethyl-1 7,20-äthano-
5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
- 206 -
Beispiel 739 9-0x0-11 alpha, 1 5-dihydroxy-1 7 ,20~raethanoprostansäure
Eine 2 g Probe von 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure (Beispiel 187), gelöst in 50 ml Äthanol, wird bei einem Druck von etwa 2,11 kg/cm in einer Parr-Schüttelvorrichtung unter Verwendung von 700 mg 10-prozentigem Palladiumauf-Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die flutter lauge zur Trockne eingedampft, wodurch man 2 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhält.
Beispiele 740 - 863
Durch katalytische Hydrierung der verschiedenen in der folgenden Tabelle XX aufgeführten Prostensauren oder -ester mit einem Katalysator aus 10 % Palladium auf Aktivkohle nach dem in Beispiel 739 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen entsprechenden Prostansäuren oder Prostansäurester .
5Q985Q/0S38
Tabelle XX
Ausgangs-Prostensäure
Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
740 189 9-Oxo-11alpha,15-dlhydroxy-18,20»äthano-prostansäure
741 190 9-Oxo-11 alpha,15-dihydroxy-19,20-(1,3-propano)-pro
stansäure
742 191 '9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-i6-methyl-18,20-äthano-
ot prostansäure
J£ 743 192 9-Oxo-11alpha,15-dlhydroxy~17,20-äthano-prostansäure
S 744 194 9-0XO-11alpha, 15-dlhyroxy-6,7-dinor-20,20-(1,4-
"^ butano)-prostansäure
*° 745 196 9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-prostansäure
00 746 197 9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-5,6,7-trinor-19,20-(1,4-
butano)-prostansäure
747 198 9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-5,6,7-trinor-17,18-methano-
prostansäure ro
748 200 9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-17,18-πιethano- ^
prostansäure ' ^1
- 208 - ^
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-20,20-(1,4-butano)-prostansäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-äthyl-17,18-methanoprostansäure
o 751 207 9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-2-äthyl-16,19-äthano-
co prostansäure
cn. 752 ■ 208 9-0xo-11apha,15-dihydroxy-2,16-diäthyl-19,20-(1,3-
Q· propano)-prostansäure
° . 753 209 9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-2-methyl-17,18-methano-
prostansäure cn.
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-methyl-16,20-(1,3-pro-
pano)-prostansäure
9-0x0-11 alpha, 1 S-dihydroxy^-methyl^O-cyclopentylprostansäure V^
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3,3-dimethyl-17,18-methano- ^1 prostansäure q-,
- 209 -
749 201
750 206
751 207
752 208
753 209
754 210
755 211
756 215
Tab eile XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure
Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-1lalpha,15-dihydroxy-3,3-dimethyl-16,20-methanoprostansäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3,3,16-trimethyl-18,20-(1,3 propano)-prostansäure
9-0XO-1lalpha,15-dihydroxy-3-oxa-16-methyl-18,20-äthano-prostansäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-3-oxa-19,20-(1,3-propano)-prostansäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-3-oxa-17,18-methano-prostansäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-2-fluor-17,18-methanoprostansäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-fluor-16,19-methano-20-nor-prostansäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-6,20-dinor-17,19-methanoprostansäure
- 210 -
757 216
758 217
CtT
o.
cd
CO 		759 219
cn
O 		760 220
O
(X)
CO
COj 		761 222
762 226
763 227
764 229
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure
Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-6-nor-16-methyl-18,20-äthanoprostansäure
9-0XO-11 alpha, 15-dihydroxy-6-nor-1 7., 1 8-methano-prostansäure
9-0x0-11alpha,1 5-dihydroxy-7-höino-1 7 ,18-inethano-
prostansäure
cn 768 237 9-OxQ-i 1alpha,15-dihydroxy-7-homo-^16-methyl-18,20-
o (1,3-propano)-prostansäure
9-0x0-11 alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-i7,18-methano- ^ prostansäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-16,20-(1,3-propano)-prostansäure
765 230
766 231
767 236
768 237
769 238
770 240
771 241
772 248
äthano-prostansäure
l-Methyl-9-oxo-i1 alpha,15-dihydroxy-17,18-methanoprostanoat
- 211 -
Tabelle XX(Fortsatzung)
Ausgangs-Prostensäure Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäureoder -ester und dessen 15-Epllsomer
l-Methyl-9-oxQ-11 alpha ,15-dihydroxy-16-methyl-18,20-(1,3-propano)-prostanoat
l-Methyl-9-oxo-i1 alpha, 1 5-dihydroxy-17,20-äthano-20-methyl-prostanoat
d~Methyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-(1,4-butano)-prostanoat
d-Methyl-9~oxo-1lalpha,15-d!hydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-prostanoat
d-jyiethyl-9-oxo-i lalpha, 1 5-dihydroxy-17 ,18-methanoprostanoat *£
Butyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methanoprostanoat
773 249
774 250
cn
ο.
CD
CO		 775 251
cn
CD		 776 252
£60/ 777 253
CD, 778 256
779 258
780 259
(1,3-propano) -prostanoat ^,
Isopropyl-9-oxo-1lalpha,15-dihydroxy-19,20-(1,4-butano)- -o prostanoat co
- 212 -
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
Decyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-18-methyl-prostanoat
Decyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-prostanbat
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-1Ö,20-äthano-prostansäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-19,20-(1,3-propano)-prostansäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-16-methyl-18,20-äthanoprostansäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,20-äthano-prostansäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-6,7~dinor-20,20-(1,4-butano)- -. prostansäure p^
NJ 9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,1Ö-methano-prostansäure cn
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-5,6,7-trinor-17,18-methano- -j prostansäure oj
- 213 -
781 260
782 261
ατ
ο
CD
00
cn 		783
784		 338
339
O
;6o/ 785 340
CO- .786 342
787 343
788 345
789 347
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure
Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen !5-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-7a,7b-bishomo-17,18-methanoprostansäure
9alpha, 11 alpha, 1 5-Trihydroxy-7a ,7b-bishoino-20,20- (1,4-butano)-prostansäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-athyl-17,18-methanoprostansäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-öthyl-16,19-äthano-prostansäure
9alpha,1!alpha,15-Trihydroxy-2,16-diäthyl-19,20-(1,3-propano)-prostansäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-methyl-17,18-methanoprostansäure
9alpha,11 alpha, 1 5-Trihydroxy-2-niethyl-1 6 ,20-(1 ,3-propano) prostansäure
9alpha, 11 alpha, 1 S-Trihydroxy^-methyl^O-cyclopentylprostansäure
790 349
791 350
O
CO
CO		 792 355
cn
O		 793 356
/0930 794
795		 357
358
796 359
797 360
NJ
cn CJ1
- 214 -
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
798 364 9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3,3-dimethyl-17,18-methano-
prostansäure
799 365 9alpha,11alpha,15--Trihydroxy-3,3~diinethyl-16,20-inethano-
prostansäure
ο 800 366 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-3,3,16-trimethyl-18,20-(1,3-
CO propano)-prostansäure
co "
0^ 801 368 9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-3-oxa-16-methyl-18f2Q™ä,thano-
° prostansäure
co 802 369 galphaJialphaJS-Trihydroxy-S-oxa-^^O-d ,3™propano)-
co prostansäure
« ■ Oi,
803 371 9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-3-oxa-17,18-methano-prostan
säure
804 375 9alpha,11alpha,15-'Trihydroxy-2-fluor-17,18-methano-pro-· f"
stahsäure \r
805 376 9alpha,11 alpha r15-Trihydroxy-2-fluor-16,19-methano'-20- ^
nor-prostansäure ^
- 215 -
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11alpha,15-Trlhydroxy-6,20-dinor-17,19-methanoprostansäure
9alpha,11 alpha,15-Trlhydroxy-6-nor-16-methyl-18,20-äthanoprostansäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-6-nor-17,18-methano-prostansäure
9alpha,11 alpha,15-Trlhydroxy-7-homo-17,18-methanoprostansäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-7-homo-16-methyl-18,20-(1 ,3-propano)-prostansäure
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-phenyl-17,18-methano- -prostansäure
9alpha,11alpha,15-Trihydroxy-2-phenyl-16,2O-(1,3-propano)- f^ prostansäure ' VZ
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-16-methyl-18,20-äthano- ^j
prostansäure ^
- 216 -
806 378
807 379
an.
ο		 808 380
co
co
cn
O		 809 385
O
co		 810 386
33. 811 387
812 389
813 390
Tabelle XX (Fortsetzung)
CjO CO cn ο -ν.
Ausgangs-Prostensäure Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-2-phenyl-19,20-(1,4-butano)-prostansäure
l-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,18-methanoprostanoat
l-Methyl-9alpha,11alpha,15-trihydroxy-16-methy1-18,20-(1,3-propano)-prostanoat
l-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,20-äthano-20-methyl-prostanoat
d-Methyl-9 alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,20-(1,4-butano)-prostanoat
d-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-16-äthyl-19 ,2O-(1 ,3-propano)-prostanoat
d-Methyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,18-methanoprostanoat
Buty1-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,18-methanoprostanoat
814 391
815 397
816 398
817 399
818 400
819 401
820 402
821 405
cn cn -J
- 217 -
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prqstensäure Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
Isopropyl-9alpha,11 alpha,15-trihyäroxy-16-methyl-18,20-(1,3-propano)-prostanoat
Isopropyl-9alpha,11 alpha,15-trihyärxy-19,20-(1,4-butano)-prostanoat
Decyl-9alpha, 1 1 alpha,1 5-trihydroxy-1 7 ,20-methano-IS-inethylprostanoat
Decyl-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,18-methano-prostanoat
1-9alpha,11 alpha,15-trihyäroxy-17,18-methano-prostansäure
l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-16-methyl-18,20-(1,3-propano)-prostansäure ■ "^
l-9alpha , 11 alpha, 1 5-Trihyäroxy-1 7 ,20-äthano-20-methyl- jsj
prostansäure ■ j>>.
l-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-17,20-(1,4-butano)-prostan- cn säure cn
CO - 21β -
822 407
823 408
cn
ο
co
co
cn
O		 824
825		 409
410
O 826 637
CD
CDs		 827 638
828 639
829 652
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure
Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
830 641 .. d-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-
prostansäure
831 642 d-9alpha,11 alpha, 15-Trihydroxy-1 7,1 S-methano-'prostansäure
832 643 d-9alpha,11 alpha,15-Trihydroxy-16,20-methano-prostansäure
(J3 833 644 d-9 alpha, 11 alpha, 1.5-Trihydroxy-1 7 ,20-methano-prostancäure
cn 834 658 9-0xo-11 alpha, 15-dihydroxy-15 "-me thy 1-18,20-äthano-
o prostansäure
° 835 659 9-0XO-11 alpha, 15-dihydroxy-15-methyl-19,20- (1 ,3-pro-
^ pano)-prostansäure
836 660 g-Oxo-Halpha^S-dihydroxy-IS-methyl-^^O-äthano-
prostansäure
837 663 9-0x0-11 alpha, 15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano- ■£""
prostansäure 1^
838 667 9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-15-methyl- ^f]
17,18-methano-prostansäure ?7
- 219 -
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-7a,7b-bishomo-15-methyl-20,20-(1,4-butano)-prostansäure
839 668
840 671
O 841 672
co
cn		 842 673
160/ 843 676
844 677
845 678
846 679
847 681
methano-prostansäure
9-0XO-11 alpha,15~dihydroxy-2,1S-dimethyl-i7,18-methanoprostansäure
9-0XO-11 alpha, 15-dihydroxy«2,15-dimethyl-20-cyclopentylprostansäure
9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-3,3,15-trimethyl-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-11alpha,15-dlhydroxy"3,3,15-tri)nethyl-19 ,20-(1 ,3-
propano)-prostansäure fsj
9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-3-oxa-15-inethyl-19,20-(1 ,3- NJ propano)-prostansäure " cn
g-Oxo-HalphaJS-dihydroxy-IS-methyl-S-oxa-i?,^- --J
methano-prostansäure w
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-2-fluor-15-methyl-17,20- -äthano-prostansäure
- 220 -
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure
Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
9-Oxo-i1 alpha,15-dihydroxy-2-fluor-15-methy1-17,18-methano-prostansäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-G,20-dinor-15-methyl-17,19-methanoT-prostansäure
9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-6-nor-15-methyl-17,18-methano-prostansäure
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-7-homo-15-methyl-17,18-methano-prostansäure
9-0XO-11 alpha, 1 5-dihydroxy-2-phenyl-1 5-methyl-1 7 ,18- <o* methano-prostansäure ' 5?
9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-2-phenyl-15-methyl-19,20-(1,4-butano)-prostansäure ro
l-9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-16,20-pi.ethano- 1^
prostansäure <Ln
1-9-Oxo-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano- T^
prostansäure
- 221 -
848 682
849 683
irr
O
CD
UO		 850 684
cn
O		 851 687
/0938 852 688
853 689
854 725
855 726
Tabelle XX (Fortsetzung)
Ausgangs-Prostensäure
Beispiel oder -ester von Beispiel gebildete Prostansäure oder -ester und dessen 15-Epiisomer
1-9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-15,16-dimethyl-18,20-(1,3-propano)-prostansäure
d-9-Oxo-11alpha,15-dihydroxy-15-itiethyl-17,20-(1 ,4-butano)-prostansäure
d-9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methanoprostansäure
d-9-0xo-11alpha,15-dihydroxy-15-niethyl-17 ,20-methanoprostansäure *·
1-9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-19,20-(1,3-propano)-prostansäure
1-9-0XO-11alpha,15-dihydroxy-15-riethyl-16 ,20-methano-
prostansäure ^
1-9-0XO-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,20-äthano- kj
prostansäure cn
1-9-0XO-11 alpha, 15-dihydroxy-1 5,20-dimethyl-1 7 ,20- --J
(1,3-propanoj-prostansäure ^
- 222 -
856 727
857 728
an
O
to
CO		 858 729
Ul
O 		859 730
-**,
O
CO
OJ
COk 		860 731
861 732
862 733
863 735
Beispiel 864 ·
9alpha, 1 lalphafiS-Trihydroxy-17 ^O-methano-IS-transprosten-" säure und 9ßf11 alpha,15-Trihydroxy-17r20-methano-13-trans-
prostensäure
Eine Lösung aus 200 rag 9-0xo-11alpha,15-ddhydroxy-17,20-methano-13-trans~prostensäure (Beispiel 187) und 20 mg Natriumborhydrid in 1 ml absolutem Äthanol wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit 30 ml Wasser verdünnt, mit 2n Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man ein öliges Produkt erhält/ das ein chromatographisch trennbares Gemisch der 19alpha- und 19ß-Hydroxydarivate darstellt.
Beispiele 865 - 875
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXXI angegebenen 9-Oxoderivate mit Hatriumborhydrid nach dem in Beispiel 864 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle.genannten 9-Hydroxyderivate. Jedes dieser Derivate stellt ein Gemisch aus 9alpha- und 9ß-Hydroxyverbindungen dar, das sich chromatographisch trennen läßt.
S09850/093-8
Tabelle XXI
gebildete 9alpha/9ß-Hydroxy-Derivate und deren 15-Epiisomere
9alpha/9ß,11alpha,15-Trihydroxy-19,20-(1 ,3-propano) -13-trans-prostensäure
9alpha/9 ß, 11 alpha,15-Trihydroxy-16-methyl-18,20-äthano-13-tranis-prostensäure
9alpha/9ß,11alpha,15-Trihydroxy-17,20-äthano-13-trans-18-prostadiensäure
9alpha/9 ß,11 alpha,15-Trihydroxy-6,7-dinor-16,2O-methano-i 3-trans /1 7-prostadlensäure
9alpha/9ß,11 alpha,1 5-Trihydroxy-17,18-methano-13-transprostensäure
9alpha/9 ß,11 alpha,15-Trihydroxy-2,16-diäthy1-19,20-
(1,3-propano)-ΐ3-trans-prostensäure -5
9alpha/9ß,11 alpha,15-Trihydroxy-2-methyl-17,18-methano-
13-trans~prostensäure .^n,
9alpha/9 ß,11 alpha,15-Trihydroxy-3-oxa-16,20-methano-13- ^ trans,18-prostandiensäure O1
9alpha/9ß,11 alpha,15-Trihydroxy-17,18-methano- «<] 5-cis,13-trans-prostadiensäure U)
9alpha/9ß,11alpha,15-Trihydroxy-16 f20-methano-5-cis,13-trans,17-prostatriensäure
663 9alpha/9ß,11alpha,15-Trihydroxy-15-methyl-17,18-
methano-13-trans-prostensäure
- 224 -
Beispiel Ausgangs-9-Oxo-Derivat
von Beispiel
865 190
866 191
867 193
6098 868 195
CD 869 196
CD 870 208
CSJ 871 209
872 224
873 270
874 272
Beispiele 876 - 889
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXII genannten Prosten- oder Prostansäuren mit dem jeweiligen Diazoalkan in der im folgenden beschriebenen Weise erhält man die in dieser Tabelle aufgeführten Verbindungen.
Eine Ätherlösung, die einen molaren Überschuß an Diazoalkan enthält, wird zu einer Lösung von Prostensäure in Äther (oder Aceton) gegeben. Nach 2 bis 4 Stunden dampft man die Lösung sorgfältig unter vermindertem Druck ein, und der erhaltene Ester wird in üblicher Weise chromatographisch über Silicagel gereinigt.
6098S0/093Ö
Tabelle
XXII
Beispiel Ausgangs-Prostensäure
von Beispiel		 Diazoalkan
876 191 Diazopentan
877 196 Diazohexan
cn
ο		 878 193 Diazooctan
co
co
cn
O		 879 205 Diazoheptan
O
CO		 880 270 Diazononan
OX 881 271 Diazohexan
882 272 Diazooctan
883 342 Diazononan
gebildetes Alkylprostenoat und dessen 15-Epiisomer
Penty1-9-oxo-11alpha,15-dihydroxy-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostenoat
Hexyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-13-trans-prostenoat
0ctyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-13-trans,18-prostadienoat
Heptyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-2-äthy1-16 ,20-methano-i3-trans,17-prostadienoat
Nonyl-9-oxo-1lalpha,15-dihydroxy-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Hexyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatrienoat
Octyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-16,20-methano-5-cis,13-trans,17-prostatrienoat
Nonyl-9 alpha,11 alpha,15-trihydroxy-17,20-äthano-13-trans,18-prostadienoat
cn cn --j to
- 226 -
Tabelle XXII (Fortsetzung)
ο-co cö
Ausgangs-Prostensäure Beispiel von Beispiel
884
885
886
887
888
889
Diazoalkan
Diazopentan
Diazoäthan
Diazomethan
Diazoheptan
Diazononan
Diazooctan
gebildetes Alkylprostenoat und dessen 15-Epiisomer
Pentyl-9alpha , 11 alpha,15-tr!hydroxy-17,18-methano-13-trans-prostenoat
l-Äthyl-9alpha,11 alphaf15-trihydroxy-16,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostadienoat
Methy1-9alpha,11 alpha,15-trihydroxy-4-propyl 17 ,i8-methano-5-cis ,13-trans-prostad.ienoate
Heptyl-9-oxo-15-hydroxy-17 f 18-methano-10,13-trans-pros tadienoat
Nonyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano-13-trans-prostenaat
Octyl-9-oxo-11 alpha,15-dihydroxy-17,18-methano-prostanoat
- 227
Beispiel 890
9-/(p-Carboxyphenyl)hydrazono/-11 alpha,15-dihydroxy-i7,20-methano-
13-trans-prostensäure
Eine Lösung von 660 mg 9-Oxo—11alpha,15-dihydroxy-T7,20-methano-13-trans-prostensäure (Beispiel 187) in 35 ml absolutem Äthanol, die 600 mg p-Carboxyphenylhydrazin und einen Tropfen Eisessig
enthält, wird zum Auflösen zum Sieden erhitzt und dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Losung kühlt man mehrere Stunden auf 0 0C, und durch Sammeln des ausgefallenen Feststoffes erhält man 45O mg Produkt, das bei 125 0C (Gas) schmilzt.
Beispiel 89OB
9-Methoxyimino-11alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
Eine Lösung von 1,17 g 9-0xo-11alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure (Beispiel 187) in 15 ml absolutem Alkohol, der 345 mg Methoxyamxnhydrochlorxd enthält, und 0,6 ml trockenem Pyridin wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung gießt man in 75 ml gesättigte Natriumchloridlösung, worauf man zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 1,1 g Produkt in Form eines viskosen Öls
erhält.
6 09 8 5 0/0938
Beispiel 89OC
9-Hydroxyimino-11alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-
prostensäure
Eine Lösung von 1,02 g 9-0xo-11alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure (Beispiel 187) in 20 ml Methanol-Wasser (1:1) das 1 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 1,25 g wasserfreies Natriumacetat, enthält, wird bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt. Die Lösung versetzt man mit Wasser, worauf man mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 1 g eines öligen Produkts erhält.
Beispiele 891- 907
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXIII angegebenen 9-Oxoderivate mit Hydroxylamin nach dem in Beispiel 890 beschriebenen Verfahren oder mit Methoxyamin nach der in Beispiel 89OB beschriebenen Arbeitsweise, oder mit Thiosemicarbazid, Semicarbazid oder dem entsprechenden Phenylhydrazin nach den in Beispiel 890 beschriebenen Verfahren, wobei man anstelle des p-Carboxyphenylhydrazins dieses Beispiels erforderlichenfalls das benötigte Reagens verwendet, gelangt man zu den in der folgenden Tabelle angegebenen 9-substituierten Derivaten.
6098S0/0938
Tabelle XXIII
Ausgangs-9-Oxo-Derivat
Beispiel von Beispiel gebildetes 9-Derivat und dessen 15-Epiisomer
891 191 9-(p-Carboxyphenylhydrazono)-11alpha,15-dihydroxy-16-methyl
18,20-äthano-i3-trans-prostensäure
892 · 193 g
trans,18-prostadiensäure
893 196 9-(p-Carboxyphenylhydrazono)-11 alpha/15-dihydroxy-17,18-
methano-13-trans-prostensäure
2 894 196 9MpHMethylphenylhydrazono)-11alpha,15-dihydroxy-17,18-
ö& methano-13-trans-prostensäure
ö 895 196 9-(2,5-Dichlorphenylhydrazono)-11alpha,15-dihydroxy-17,18-
"** methano-13-trans-prostensäure
S 5^
^ 896 196 g-Methoximino-Halpha^iS-dihydroxy-IVfiS-iaethano-IS-trans-
O0 prostensäure
897 273 1-Methyl-9-(p-carboxyphenylhydrazono)-11alpha,15-dihydroxy ■ fo
19,20-(1,3-propano)-S-ciS/IS-trans-prostadiensäure J>·
898 277 1-Methyl-9-(p-carboxyphenylhydrazono)-11alpha,15-dihydroxy- <^
17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat ^1
- 230 -
T a b e lie XXIII (Forts.)
Beispiel Ausgangs-9-Oxo-Derivat
von Beispiel
899 263
900 267
901 663
CfI
cö
ö>
Gil
C?
to
f "J		 902
903
904		 663
663
695
co
905 695
906 695
gebildetes 9-Derivat und dessen 15-Epiisomer
907
695 9-Thiosemicarbazano-i1alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0ximino-11alpha,15-dihydroxy-18,20-(1,3-propano)-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
9-(p-Carboxyphenylhydrazono)11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano~13-trans-prostensäure
9-(p-Fluorphenylhydrazono)-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano"^13-trans-prostensäure
9-(p-Bromphenylhydrazono)-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-(p-Carboxyphenylhydrazono)-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano~5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-(3,4-Dichlorphenylhydrazono)-11alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure I^
9-(o-Methylphenylhydrazono)-1 lalpha, 15-dihydroxy-15-methyl- fsj 17,18-raethano-5-cis,13-trans-prostadiensäure cn
9-Semicarbazano-1lalpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,18- ^ methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
- 231 -
Beispiel 908 9-Oxo-15-hydroxy-17,20-methano-8(12),13-trans-prostadiensäure
Ein Gemisch aus 110 mg 9-0xo-11alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure (Beispiel 187) in 40 ml 95-prozentigem Äthanol und 40 ml 1 η Natriumhydroxid wird unter Argon 1 Stunde bei 30 - 40 0C gerührt. Das Gemisch engt man unter vermindertem Druck zur Entfernung von Äthanol ein, worauf es mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft, und den Rückstand chroraatographiert man über mit Säure gewaschenem Silicagel·, wodurch man 55 mg eines öligen Produkts erhält, 3 max. 278 m,u.
Beispiele 909 - 915
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXIV aufgeführten 9-0XO-11alpha-hydroxyderivate mit einer Base nach dem in Beispiel 908 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle genannten 9-Oxo Δ * '-Derivate.
509850/0930
Tabelle XXIV
Ausgangs-9-Oxo-1lalphahydroxy-Derivat von Beispiel Beispiel
gebildetes 9-Oxo-/\8(12)-Derivat
909
910
911
912
913
914
915
191 193 196 196 264 270 270
9-0XO-15-hydroxy-16-methyl-18,20-äthano-8(12),13-trans-prostadiensäure
9-Oxo-15-hydroxy-17,20-äthano-8(12),13-trans,18-prostatriensäure
9-0XO-15-hydroxy-17,18-methano-8(12),13-transprostadiensäure
9-0XO-15-epi-hydroxy-17,18-methano-8(12),13-transprostadiensäure
9-OXO-15-hydroxy-18,20-äthano-5-cis,8(12),13-transprostatriensäure
9-0XO-15-hydroxy-17,18-methano-5-cis,8(12),13-trans-prostatriensäure
9-0x0-15-epi-hydroxy-17,18-methano-5-cis,8 (12),13-trans-prostatriensäure
Cm
- 233 -
Beispiel· 916 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl)-2-(2-methoxyäthyl·)-cyclopentan-1-on
Durch Behandeln von 2-Cyclopentenoncarboxylat (Gemisch aus Methyl- und Äthylestern) mit 2-Methoxyäthylbromid nach dem in Beispiel 1 der BE-PS 786 215 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung in Form eines Öls, das bei 90 0C (0,1 mm) siedet.
Beispiel 917 2-(2-Methoxyäthyl)cyclopentan-1-on
Durch Erhitzen von 8 g 2-Carboalkoxy (methyl/äthyl)-2-(2-methoxyäthyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 916) in 8 ml 20-prozentiger wässriger Salzsäure unter Rückfluß während eines Zeitraums von 3,5 Stunden und Isolieren des erhaltenen Produkts nach dem Verfahren von Beispiel 2 der BE-PS 786 215 erhält man die Titelverbindung in Form eines Öls, das bei 45-50 0C (0,02 mm) siedet.
Beispiel 918 1-Acetoxy-2-(2-methoxyäthyl·)cyclopent-1-en
Zur Herste^ung der Titeiverbindung setzt man 2-(2-Methoxyäthyl·) cyc^pentan-i-on (Beispiel· 917) und Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren von Beispiel· 2 der BE-PS 786 215 um.
S0 9850/0938
Beispiel 919 2-(2-Hydroxyäthyl)-cyclopenta-en-1-on
Das Enolacetat von Beispiel 918 wird gemäß Beispiel 28 der BE-PS 786 215 bromiert und dehydrobromiert. Das Rohprodukt löst man dann in Methylenchlorid, und die erhaltene Lösung gibt man bei -78 C zu einer Methylenchloridlösung, die etwa 7 Mol Äquivalent Bortribromid enthält. Man hält das Ganze 1 Stunde auf -78 C, worauf man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen läßt und dann insgesamt 18 Stunden bei Umgebungstemperatur hält. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und in Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen der Lösungsmittel erhält man ein Produkt, das durch Destillation gereinigt wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit eiskalter 5-prozentiger Natriumhydroxydlösung sowie eiskalter 5-prozentiger Salzsäurelösung gewaschen, mit Natriumchloridlösung gesättigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Destillation erhält man ein schwachgelbes Öl, /[ max. 5,85 .u (Carbonylgruppe).
Beispiel 920 2-Formylmethyl·cycl·opent-2-en-1-on
Chromtrioxid (0,6 Mol) wird unter Rühren zu einer Lösung von (1,2 Mol) wasserfreiem Pyridin in 1500 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben, die man in einem Eisbad kühlt. Die tiefrote Suspension wird 15 Minuten bei 0 0C und dann 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann gibt man eine Lösung von 01,5 Mol 2-(2-Hydroxyäthyl)-eyelopent-2-en-1-on (Beispiel 919) in 50 ml Methylenchlorid auf einmal
50985 0/0938
zu der erhaltenen Suspension zu. Es entsteht sofort ein schwarzer teerartiger Niederschlag. Nach 2 5 Minuten langem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur dekantiert man das Methylenchlorid von dem teerar.tigen Niederschlag ab, den man dann mehrmals mit Äther behandelt.
Beispiel 921 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-1-on
Ein Gemisch aus 0,194 g (0f007952 Mal) Natriumhydrid {frei von Mineralöl) und 5,5 ml Dimethylsulfoxid erhitzt man bis zum Aufhören der Gasentwicklung unter Stickstoffatmosphäre auf 7 Q C. Die erhaltene Lösung wird auf unter Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 14OO g (O,OO316 Mol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid /E.J.Corey efc al., J.Äm.Chem. Soc, 91, 5675 (19692/ in 6 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die erhaltene rote Lösung versetzt man mit O,OQ263 Mol 2-Formylmethylcyclopent-2-en-1-on (Beispiel 920) in 2 ml Dimethylsulfoxid, und das Gemisch wird 2,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, worauf man mit Natriumhydroxidlösung bis auf pH 12 versetzt, und die neutralen Materialen werden mit Diäthyläther extrahiert. Die basische Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einer semikristallinen Masse eingedampft. Letztere behandelt man mit heißem Hexan, worauf man die Feststoffe abfiltriert und das Filtrat zu einem Öl der gewünschten Verbindung eindampft.
0/0938
Beispiel 922 2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-i-on
Durch Behandlung von 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 921) mit Diazomethan in üblicher Weise gelangt man.zum oben angegebenen Ester.
Beispiel 923 1-Oxa-2-hydroxy-bicycloJ/3,3,0/oct-4-en
Eine Lösung von 6,2 g (50 Mol) des Lactons von cis-2-Hydroxycyclopent-4-en-1-essigsaure /P.A. Grieco, J.Org.Chem., 37, 2363 (1972]_/ in 350 ml Toluol (über Molekularsiebe getrocknet) wird auf -75 C gekühlt und tropfenweise unter Stickstoff
über eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde mit 84 ml 0,89 m Diisobutylaluminiumhydrid ("10,55 g, 74 Mol) behandelt, wobei man die Temperatur auf -74 - 2 0C hält. Die erhaltene klare Lösung wird 2 Stunden bei -75 0C gerührt und dann unter Rühren in ein Gemisch aus 15 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml
Eiswasser gegossen. Das Gemisch rührt man unter Erwärmen
auf Raumtemperatur. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht behandelt man mit Salz und extrahiert sie mit drei kleinen Mengen Äther. Die vereinigten organischen Anteile werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringerten Druck (75 0C Wasserbad) eingedampft, wodurch man das gewünschte Produkt (das dünnschichtchromatographisch
homogen ist) in Form einer schwachgelben mobilen Flüssigkeit erhält.
S09SS0/0938
- '238 -
Beispiel 924 1-Hydroxy-2-(6-carboxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-3-en
Zur Herstellung einer Lösung des Natriumsalζes von Dimethylsulfoxid wird ein Gemisch aus 160 ml trockenem Dimethylsulfoxid (über Molekularsieben und einigen Pellets Calciumhydrid getrocknet) und 6,0 g (0/25 Mol) Natriumhydrid (hergestellt durch Ansetzen von 10,5 g 57-prozentiger Natriumhydriddispersion in Mineralöl mit zwei 30 ml Mengen Hexan) unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird unter Rühren 2,5 Stunden auf 75 0C ( Ölbad) erhitzt.
Diese Lösung gibt man während einer Zeitspanne von 5 Minuten unter Stickstoff zu einer Lösung von 44 g (0,1 Mol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid (Beispiel 68) in 180 ml trockenem Dimethylsulfoxid. Die erhaltene dunkelrotbraune Lösung rührt man dann 10 Minuten, worauf man sie auf Raumtemperatur abkühlt und mit einer Lösung von rohem i-Oxa-2-hydroxybicyclo-/3,3,0/ oct-4-en (6,2 g, 50 Mol) (Beispiel 923) in 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid behandelt. Die erhaltene Lösung wird' 16 Stunden gerührt und dann mit 250 ml Eiswasser behandelt .
Die dabei erhaltene braune Lösung extrahiert man zur Entfernung von neutralem Material mit zwei Mengen Äther, und stellt dann mit Salzsäure stark sauer. Die Lösung wird viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser behandelt und dann mit viermal je TOO ml 5-prozentigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit Methylenchlorid behandelt und dann mit konzentrierter Salzsäure bis kongorot sauer gestellt. Das Gemisch extrahiert man dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lö-
609850/0938
sungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand (ein öliger Feststoff) wird mehrmals mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man als Rohprodukt ein dunkles öl erhält. Das Produkt wird chromatograpMsch über Silicagel gereinigt, wobei man zum Eluieren Äther verwendet. Das dabei erhaltene Produkt ist eine farblose Flüssigkeit.
Beispiel 925 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-3-en-1-on
Eine Lösung von 3,2 g (0,5 Mol) 1-Hydroxy-2-(6-carboxy-2-cishexenyl)cyclopent-3-en (Beispiel 924) in 60 ml reinem Aceton wird tropfenweise mit insgesamt 6 ml 8n Chromsäure in Schwefelsäure bei 0 0C behandelt. Die Oxydation verläuft ziemlich langsam. Das erhaltene Gemisch löst man in 200 ml Wasser, und die Lösung wird sechsmal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls erhält.
Beispiel 926 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 3 g rohem 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-3-en-1-on (Beispiel 925) in 100 ml 2-prozentigem Natriumhydroxid wird unter Stickstoff 1,5 Stunden bei 80 0C gerührt. Die kalte Lösung säuert man bis kongorot an und extrahiert sie dann mit Äther. Die Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck zur gewünschten Verbindung eingedampft.
509850/0933
Beispiele
927 - 929
Durch Behandeln von 1-Oxa-2-hydroxy-bicyclo/3,3,0/-oct-4-en nach dem in Beispiel 924 beschriebenen Verfahren mit den aus den in der folgenden Tabelle XXVI aufgeführten Phosphoniumbromiden abgeleiteten Yliden erhält man die in der folgenden Tabelle angeführten i-Hydroxy-cyclopent-3-ene.
Tabelle XXVI
Beispiel
Ausgangs-Phosphoniumbromid von Beispiel
gebildete 1-Hydroxy-2-(omegacarboxy-2-cis-alkenyl)cyclopent-3-ene .
69
1-Hydroxy-2-(5-carboxy-2· eis-pentenyl)cyclopent-3-en
70
1-Hydroxy-2-(7-carboxy-2-cis-heptenyDcyclopent- 3-en
71
1-Hydroxy-2-(8-carboxy-2-cis-octenyl)cyclopent-3-en
Beispiele 930 - 932
Durch Oxydation der in der folgenden Tabelle angegebenen 1-Hydroxycyclopent-3-ene nach der in Beispiel 925 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die in der folgenden Tabelle genannten Cyclopent-3-en-1-one.
509850/0938
Tabelle
XXVII
Beispiel
Ausgangs-1-Hydroxy-
cyclopent-3-en von
Beispiel
gebildetes 2-(omega-Caroxy-2-cis-alkenyl)cyclopent-3-en-1-on
927 2-(5-Carboxy-2-cispentenyl)cyclopent-3-en-1-on
928 2- (7-Carboxy-2-cisheptenyl)cyclopent-3 ■ en-1-on
929 2- (8-Carboxy-2-cisoctenyl)cyclopent-3-en-1-on
Beispiel
933 - 935
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXVIII aufgeführten Cyclopent-3-en-1-one nach dem in Beispiel 926 beschrieben Verfahren mit einer Base gelangt man zu den in der folgenden Tabelle erwähnten Cyclopent-2-en-i-onen.
Tabelle
XXVIII
Beispiel
Ausgangs-2-(omega-Carboxy-2-cis-alkenyl)-cyclopent-3 -en-1-on von Beispiel
gebildetes 2-(omega-Carboxy-2-cis-alkenyl)cyclopent- 2-en-1-on
930
931
932 2-(5-Carboxy-2-cispentenyl)cyclopent-2-en-1-on
2-(7-Carboxy-2-cisheptenyl)cyclopent-2-en-1-on
2-(8-Carboxy-2-cisoctenyl)cyclopent-2-en-1-on
509850/0938
Beispiele
936 - 938
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXIX angeführten 2-(omega-Carboxy-2-cis-alkenyl)cyclQpent-2-en-1-one mit Diazomethan in üblicher Weise gelangt man zu den in der folgenden Tabelle genannten Methylestern.
Tabelle
XXIX
Ausgangs-Carbon-Beispiel säure von Beispiel
gebildetes 2-(omega-Carborne thoxy-2-cis-alkenyl) cyclopent-2-en-1-on
933
934
935
2-(5-Carbomethoxy-2-cispentenyl)cyclopent-2-en-1-on
2-(7-Carbomethoxy-2-cisheptenyl)cyclopent-2-en-1-on
2-(8-Carbomethoxy-2-cisoctenyl)cyclopent-2-en-1-on
Beispiel
939
Methyl-9-oxo-i5-hydroxy-17,20-methano-13-trans-prostenoat (11-Deoxy-17,20-methanprostaglandin-E1-methylester)
Eine Lösung von 6,35 mg (12,5 mMol) 4-Cyclopentyl-1-jod-3-triphenylmethoxy-1-trans-buten (Beispiel 142) in 15 ml trockenem Toluol, gekühlt auf -78 0C und unter Stickstoffatmosphäre wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 5,4 ml (12,5 mMol) einer 2,34 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die Lösung läßt man auf -40 C
50985U/0938
erwärmen und hält sie 1 Stunde auf dieser Temperatur. Die erhaltene Lösung, die p-Triphenylmethoxy^-cyclopentyl-itrans-butenyl)lithium enthält, wird auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit 5,15 ml (12,5 mMol) einer 2,44 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Heptan versetzt. Die erhaltene Lösung, die Lithio(3-triphenylmethoxy-4-cyclopentyl-1-trans-butenyl)trimethylalanat enthält, läßt man auf -10 0C erwärmen, worauf man auf -35 0C abkühlt und tropfenweise 2,24 g (10 mMol) 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 6) in 10 ml Äther zugibt. Das Zweiphasengemisch läßt man dann auf Raumtemperatur erwärmen, und rührt es schließlich 18 Stunden.
Die erhaltene Einphasenlösung wird vorsichtig auf Eis und überschüssige verdünnte wässrige Salzsäure gegossen. Sodann wird Äther zugesetzt, und die organische Phase abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 8,35 g Methyl-9-oxo-15-triphenylmethoxy-17,20-methano-13-trans-prostenoat als öl erhält.
Das öl erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml 80-prozentiger wässriger Essigsäure 1 Stunde auf 80 bis 85 0C. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und dann zweimal mit Toluol verdampft. Das erhaltene öl behandelt man mit 15 ml Hexan, worauf man zur Entfernung von Triphenylcarbinol (2,5 g, Schmelzpunkt 156-158 0C) filtriert. Durch Eindampfen der Mutterlauge erhält man 4,8 g eines viskosen Öls. Das öl wird gelöst in 2 ml Methylenchlorid in eine Trockensäule (Nylonrohr, 4,75 χ 91,5 cm) gegeben, die 360 g Silicagel enthält. Die Säule (76 cm lang) entwickelt man mit Benzol-Äthylacetat (4:1). Die ersten und letzten 7,6 cm der Säule werden verworfen. Den Rest der Säule teilt man in 3,8 cm Segmente auf. Jedes der 16 Segmente wird mit Äther behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Die Segmente 1 und 2 ergeben kein Material. Die Segmente 3, und 5 liefern 512,7 mg Methyl-9-oxo-15-hydroxy-17,2o-
509350/0938
methano-13-trans-prostenoat (11-Deoxy-17,20-methano-prostaglandin-E.j-methylester) , Λ max. 2,86 (OH), 5,75 (C=O und 10,25 ,u (trans-CH=CH-), die Dünnschichtchromatographie zeigt einen Fleck, Rf 0,189. Die Segmente 6 und 7 werden vereinigt und ergeben 622 mg öl, das nach Verteilung chromatographisch 193 mg Methyl-9-oxo-15-epi-hydroxy-17,20-methano-13-transprostenoat (15-Epi-11-deoxy-17,20-methylenprostaglandin-E..-methylester), ^l max. 2,86 (OH), 5,75 (C=O) und 10,25 .u (trans-CH=CH-) liefert. Die Dünnschichtchromatographie zeigt einen Fleck Rf 0,266. Man erhält ferner weitere 237 mg 11-Deoxy-17,2Q-methanoprostaglandin-E..-methylester, der in jeder Hinsicht mit dem bei den Segmenten 3,4 und 5 gefundenen Material identisch ist. Die Segmente 8 und 9 werden vereinigt und ergeben 850,7 mg öl aus dem man nach weiterer Reinigung durch Verteilungschroraatographie 6Ο1 mg 15-Epi-11-deoxy-17,20-methanoprostaglandin-E^-methylester erhält, der mit obigem Material identisch ist.
Beispiel 940
9-0XO-15-hydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure (11-Deoxy-17,20-raethanoprostaglandin-E..)
Eine Suspension aus 512,7 mg 11-Deoxy-17,20-methanoprostaglandin-E.-methylester (Beispiel 939) in 10 ml Methanol-Wasser (1:1), die 200 mg Kaliumhydroxid enthält, wird unter Stickstoff 1 Stunde bei 50 0C gerührt. Die erhaltene Lösung rührt man dann 18 Stunden bei umgebungstemperatur. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit 1 η Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 481 mg (98 %) Syrup erhält, der beim Stehen kristallisiert.
■S0985Ö/093S
Beispiel 941
9-Oxo-15-epi-hydroxy-17,20-methano-13—fcrans-prostensäure (15-Epi-11-deoxy-17,20-methano-prostaglandin-E..
Eine Suspension von 767 mg 15-Epi-11-deoxy-17f20-methanoprostaglandin-E.. (Beispiel 939) in 16 ml Methanol-Wasser (1:1)f die 300 mg KaIiumhydroxid enthält, wird in der in Beispiel 940 beschriebenen Weise behandelt, wodurch man 690 mg (94 %) Syrup erhält, der beim Stehen kristallisiert.
Beispiele 942 - 971
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXX aufgeführten 3-Triphenylmethoxy-i-jod-i-trans-alkene mit Butyllithium nach dem im obigen Beispiel 939 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen 3-Triphenylmethoxy-1-trans-alkenyllithiumderivate.
509650/0938
Tabelle
XXX
Beispiel
Ausgangs-3-Triphenylmethoxy-1 -jod-trans-1 alken von Beispiel gebildetes 3-Triphenylmethoxy-1-trans-älkenyllithium
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156 4-Cyclobutyl-3-triphenylmethoxy-1-transbutenyllithium
5-Cyclopenrtyl-3-triphenylmethoxy-1 -transpentenyllithium
6-Cyclopentyl-3-triphenylmethoxy-1-transhexenyllithium
7-Cyclopentyl-3-triphenylmethoxy-1-transheptenyllithium
e-Cyclopentyl-S-triphenylmethoxy-1-transoctenyllithium
5-Cyclopentyl-4-methyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-pentenyllithium
6-Cyclopentyl-4-äthyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-hexenyllithium
4-(2-(trans-Methylcyclopentyl)-3-triphenylmethoxy-1-transbutenyllithium
6-(2-trans-Methylcyclopentyl)-3-triphenylmethoxy-1-trans-hexenyllithium .
4-Cyclohexyl-3-triphenylmethoxy-1-transbutenyllithium
S-Cyclohexyl-3-triphenylmethoxy-1-transpentenyllithium
ö-Cyclohexyl-S-triphenylmethoxy-1-transhexenyllithium
4-Cyclohepty1-3-triphenylmethoxy-1-transbutenyllithium
S098S0/0938
Tabelle
XXX (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-3-Triphenylmethoxy-1-j od-trans-1 alken von Beispiel gebildetes 3-Triphenylmethoxy-1-trans-alkenyllithium
157
158
159
160 4-(4-Methylcycloheptyl) 3-triphenylmethoxy-1-tr ans-buteny11i thium
4-Cyclooctyl-3-triphenylmethoxy-1-transbuteny11ithium
4-(4-Methylcyclohexy1)-3-triphenylmethoxy-1 trans-butenyllithium
4-(3-Methylcyclohexyl)-3-triphenylmethoxy-itrans-butenyllithium
162
163
164
165
166
167
180 phenylmethoxy-1-transpropenyllithium
3-(trans-2-Methylcyclopentyl)-3-triphenylmethoxy-1-transpropenyllithium
3-(nur-trans-2,3-Dime thy lcyclopentyl ) -1 trans-propenyllithium
S-Cyclohexyl-S-triphenylmethoxy-1-transpropenyllithium
3-(trans-4-Methylcyclohexyl)-3-triphenylmethoxy-1-trans-propenyllithium
phenyJ.methoxy-1 -trans propenyllithium
4-(2-Cyclopentenyl)-3 triphenylmethoxy-1-trans-butenyllithium
609850/0938
Tabelle
XXX (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-3-Tripheny1-methoxy-1-jod-trans-1-alken von Beispiel gebildetes 3-Triphenylmethoxy-1 -trans-alkenyllithium
181
132
183
184
185
161 4-(2-Cyclohexenyl)-3-tri pheny line thoxy-1 trans-butenyllithium
4-(3-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1-trans-butenyllithium
1-Methyl-i-(3-tr ipheny 1· methoxy-trans-1 butenyl-4)-cyclohexyllithium
3-(2-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1-trans-propenyllithium
3- (3-Cyclohexenyl)-3-triphenylmethoxy-1 trans-propenyllithium
3-Cycloheptyl-3-triphenylmethoxy-1 -transpropenyllithium
5 0 9 8 5U / 0 9 3
Beispiele 972 - 1001
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle 31 aufgeführten 3-Triphenylmethoxy-i-trans-alkenyllithiumderivate mit Trimethylaluminium nach den in Beispiel 9 39 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle genannten Lithio-(3-triphenylmethoxy-i-trans-alkenyl)trimethylalanate.
509850/0938
425573
Tabelle XXXI
Ausgangs-3-Triphenylraethoxy-1-trans-alkenyl-Beispiel lithium von Beispiel gebildetes Lithio(triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl)trimethylalanat
942
943
944
945
946
947
948
949
950
951 Lithio-(4-cyclobutyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-butenyl)trimethylalanat
Lithio-(5-cyclopentyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-pentenyl)trimethylalanat
Lithio-(6-cyclopentyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-hexenyl)trimethylalanat
Lithio-(7-cyclopentyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-heptenyl)trimethylalanat
Lithio-(8-cyclopentyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-octenyl)trimethylalanat
Lithio-(5-cyclopentyl-4-methyl-3-tripheny1-methoxy-1-transpentenyl)trimethylalanat
Lithio-(6-cyclopentyl-4-äthyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-hexenyl) trimethylalanat
Lithio/4-(2-transmethylcyclopentyl)-3-triphenylmethoxy-1-trans-buteny1/trimethylalanat
Lithio/6-(2-transmethylcyclopentyl)-3-triphenylmethoxy-1-trans-hexenyl/trimethylalanat
Lithio (^-
triphenylmethoxy-1-trans-butenyl)trimethylalanat
S09850/0938
24 2b 5 7 3
Tabelle XXXI (Forts.',
Ausgangs-3-Triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-Beispiel lithium von Beispiel gebildetes Lithio(triphenylmethoxy-1-trans-alkeny1)trimethylalanat
952
953
954
955
956
957
958 Lithio-(5-cyclohexyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-pentenyl)trimethylalanat
Lithio-(6-cyclohexyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-hexenyl)trimethylalanat
Lithio-(4-cycloheptyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-butenyl)trimethylalanat
Lithio-,/4- (4-methylcycloheptyl)-3-triphenylmethoxy-1 -trans-butenyV-trimethylalanat
Lithio-(4-cyclooctyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-butenyl)trimethylalanat
Lithio/4-(4-methy1-cyclohexyl)-3-triphenyImethoxy-1-transbutenyl/ tr ime thy 1 alanat
Lithio-/4-(3-methylcyclohexyl)-3-triphenylmethoxy-1-transbutenyl/trimethylalanat
959 Lithio(3-cyclopentyl-3-triphenylmethoxy-1-trans-propenyl)trimethylalanat
8 5 0/0 93
Tab eile XXXI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-3-Triphenylmethoxy-1-trans-alkenyllithium von Beispiel gebildetes Lithio(triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl)trimethylalanat
960
961
962
963
964
965
966
967
968 Lithio-/3-(trans-2-methylcyclopentyl)-3 triphenylmethoxy-1-trans-propeny1/trimethylalanat
Lithio-/3-(nur-trans 2,3-dimethylcyclopenty1)-3-triphenylmethoxy-1-transpropeny JL/ trimethylalanat
Lithio-(S-triphenylmethoxy-1-trans-propenyl)trimethylalanat
Lithio-^3-(trans-4-methylcyclohexyl)-3 triphenylmethoxy-1-trans-propenyl)trimethylalanat
Lithio-ptriphenylmethoxy-1-trans-propenyl)trimethylalanat
Lithio-/4-(2-cyclopentenyl)-3-triphenylmethoxy-1-trans-buteny1/-trimethylalanat
Lithio-^- (2-cyclohexenyl) 3-triphenylmethoxy-1-transbutenyl^/trimethylalanat
Lithio-^4-(3-cyclohexenyl)■ 3-triphenylmethoxy-1-transbutenyl/trimethylalanat
Lithio-/1-methyl-1-(3-triphenylmethoxy-trans-1-butenyl-4)cyclohexyl./ trimethylalanat
609850/093Ö
Tabelle XXXI (Forts.)
Ausgangs-3-Triphenyl- gebildetes Lithio(trimethoxy-1-trans-alkenylphenylmethoxy-1-trans-al-Beispiel lithium von Beispiel kenyl) trimethylalanat
969 Lithio-/3-(2-cyclohexenyl)-
3-triphenylmethoxy-
1 -trans-propenyl/trimethyl-
alanat
970 Lithio-j/S-O-cyclohexenyl)-
3-triphenylmethoxy-1-trans-propenyl^/ trimethylalanat
971 Lithio-(3-cycloheptyl-3-
triphenylmethoxy-1-trans-propenyl/trimethylalanat
. £09850/0938
Beispiele 1002 - 1074
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXXII aufgeführten Cycloalkene mit dem jeweiligen Lithio(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat gelangt man nach säurekatalytischer De-O-tritylierung der als Zwischenprodukte auftretenden Alkyl-9-oxo-triphenylmethoxy-13-trans-prostenoate zu den in der folgenden Tabelle genannten Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoaten. Die gesamte Verfahrensfolge wird nach dem in Beispiel 939 beschriebenen Verfahren durchgeführt.
S09850/0938
T a b e lie
XXXII
co cn ο
co co co
Beispiel Ausgangs-Cycloalkenon
1003 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1 -on'1
1004 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on1
1005 2-(6-Carbäthoyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on1
1006 2-(6-Carbäthoxyhexy1)-cyclopent-2-en-1-on1
1007 2-(6-Carbäthoxyhexy1)-eye lopent- 2 -en -1 -on
1008 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on1
1009 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on1
1010 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on1
1011 2-(6-Carbo-n-decyloxyhexyl)cyclopent-2-en-ion (Beispiel 7)
reagierendes Lithio-(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
989 973 974 977 981 984 987
989
gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-16,19-raethano-20-nor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-18,20-äthano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-(1,3-propano) ■ 13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroky-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-äthano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-(1,3-propano) -13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-äthano-20-methyl-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-(1-adamantyl)-13-trans-prostenoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxy-20-nor-16,19-methano-13-trans-prostenoat
Tabelle XXXII (Forts.)
Bei
spiel		 Ausgangs-Cycloalkenon
1012 2-(6-Carbäthoxyhexyl)
cyclopent-2-en-1-on1
1013 2-(6-Carbäthoxyhexyl)
cyclopent-2-en-1-on1
1014 2-(6-Carbäthoxyhexyl)
cyclopent-2-en-1-on1
O
CD
CXt		 1015 2-(6-Carbäthoxyhexyl)
cyclopent-2-en-1-on1
cn
CD		 1016 2- (6-Carbäthoxyhexyl)
cyclopent-2-en-1-on1
O
CD		 1017 2- (6-Carbäthoxyhexyl)
cyclopent-2-en-1-on1
1018 2- (6-Carbäthoxyhexyl)
cyclopent-2-en-1-on1
1019 2- (6-Carbäthoxvhexvl)
reagierendes Lithio-(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
992 993 994 995 996 997 999 1000
gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-methano-13-trans-prostenoat
Äthyl-g-oxo-IS-hydroxy-iö,19-äthano-13-trans-prostenoat
Äthyl-g-oxo-IS-hydroxy-iö^O- (1,3-propano) 13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-i5-hydroxy-17,20-methano-13-trans,18-prostadienoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-äthano-13-trans,18-prostadienoat
yy cyclopent-2-en-1-on1 trans,19-prostadienoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-methano-13-trans,17-prostadienoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadienoat
T a b e 1 1 e XXXII (Forts.)
Ausgangs-Cycloalkenon
reagierendes Lithio-(3-triphenylnie thoxy- trans -1 alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
2-(3-Carbäthoxypropy1)■ cyclopent-2-en-i-on1
2-(4-Carbäthoxybutyl)-eyelopent-2 - en -1 -on1
2-(8-Carbäthoxyoctyl)-cyclopent-2-en-1-on1
2-(8-Carbäthoxyoctyl)-cyclopent-2-en-1-on1
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-cyclohex-2-en-1-on1
2- (6-Carbäthoxyoctyl)-cyclopent-2-en-1-on1
2-(6-Carbäthoxyoctyl)-cyclopent-2-en-1-on1
2-(6-Carbäthoxyoctyl)-cyclopent-2-en-1-on1
975 976 979 993 988
981
995
1000
Äthyl-9-oxo-5,6,7-trinor-i5-hydroxy-20,2O-(1,4-butano)-13-trans-prοstenoat
Äthyl-9-oxo-6,7-dinor-15-hydroxy-20-cyclopentyl-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-7a/7b-bishomo-15-hydroxy-18-methyl-17,20-methano-i3-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-7a,7b-bishomo-15-hydroxy-16,19 äthano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-i0a-homo-15-hydroxy-17,19-(1 ,3-propano)-13-trans-prostenoat
Äthy1-9-oxo-2-äthy1-15-hydroxy-17,20 äthano-13-trans-prostenoat
Athyl-9-oxo-2-äthyl-15-hydroxy-17,20 methano-13-trans,18-prostadienoat
Äthyl-9-oxo-2-äthyl-15-hydroxy-16,20 methano-13-trans,18-prostadienoat
cn cn -<i co
Tabelle XXXII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Cycloalkenon
reagierendes Lithlo-(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
co
cn
ο
co
u>
ca
2-(6-Carbäthoxyheptyl)cyclopent-2-en-1 on (Beispiel 3)
2-(6-Carbäthoxyheptyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 3)
2-(6-Carbäthoxyheptyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 3)
2-(6-Carbäthoxy-5,5-dimethylhexyl)cyclopent-2-en-1-on1
2-(6-Carbäthoxy-5,5-dimethylhexy1)cyclopent-2-en-1-on'1
2-(6-Carbäthoxy-5/5-dimethylhexyl)cyclopent-2-en-1-oni
2-(6-Carbäthoxy-S-oxahexyl)cyclopent-2-en-1-on1
978
972
994
992
986
1000
993
Äthy1-9-oxo-2-methyl-15-hydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostenoat
methano-20-nor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-2-methyl-15-hydroxy-16,20-(1,3-propano)-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3,3-dimethyl-15-hydroxy-16,20 methano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3,3-dimethyl-15-hydroxy-17,20 (1,4-butano)-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3,3-dimethyI-15-hydroxy-16,20 methano-13-trans,18-prostadienoat
Äthyl-9-oxo-3-oxa-i5-hydroxy-16,19-äthano 13-trans-prostenoat
Tabelle XXXII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Cycloalkenon
reagierendes Lithio-(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
2-(6-Carbäthoxy-5-oxahexy1)cyclopent-2-en 1-on1
2-(6-Carbäthoxy-5-oxahexyl)cyclopent-2-en
OT
O 		1037 1-on"1
co 2-(6-Carbäthoxy-5-oxa-
co hexyl)cyclopent-2-en-
cn
ο		 1038 1 -on1
-ν.
O 		2-(6-Carbäthoxy-5-thia
co hexyl)cyclopent-2-en-
to 1-on1
2-(6-Carbäthoxy-5-thiahexyl)cyclopent-2-en-1-on1
2-(6-Carbäthoxy—5-thiahexyl)cyclopent-2-en-1-on1
980
978
997
1001
977
990
Äthyl-9-oxo-3-oxa-15-hydroxy-20-methy1-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3-oxa-15Thydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-13-trans-pros tenoat
Äthyl-9-oxo-3-oxa-15-hydroxy-17 ,20-äthano-13-trans,19-prostadienoat
Äthyl-9-oxo-3-thia-15-hydroxy-16,20-äthano 13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3-thia-15-hydroxy-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3-thia-15-hydroxy-17-methyl-20-nor-16,19-methano-13-trans-prostenoat
Tabelle XXXII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Cycloalkenon
reagierendes Llthio-(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
cn ο α?
O CO ίο co
1041
1042
1043
1044
1045
2-(6-Carbäthoxy-S-thiahexyl)cyclopent-2-en-1-
οηΊ
2-(6-Carbäthoxy-6-fluorhexyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 1)
2-(e-Carbäthoxy-6-phenylhexyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 2)
2-(6-Carbo-n-butoxyhexyl) cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 4)
2-(5-Carbomethoxy-2-cispentenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 936)
981
985
992
1ΟΟ1
973
Äthyl-9-oxo-3-thia-15-hydroxy-17,20-äthano-13-trans-prostenoat
y 17,2O-(1,3-propano)-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-2-phenyl-15-hydroxy-16,20-methano-13-trans-prostenoat
Butyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-äthano-13-trans-prostenoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-4-nor-18,20-äthano 5-eis,13-trans-prostadienoat
Beispiel
Ausgangs-Cycloalkenon
Tabelle XXXII (Forts.)
reagierendes Lithio-(3-triphenylraethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
gebildete Alkyl-9-oxo-i5-hydroxy-13-transprostenoate
2- (5-Carbomethoxy-2-'cispentenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 936)
2-(5-Carbomethoxy-2-cispentenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 936)
2-(7-Carbomethoxy-2-cisheptenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 937)
2-(7-Carbomethoxy-2-cishepteny1)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 937)
2-(6-Carbomethoxy-2-cishexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cishexenyl)cyclopent-2-en-1-on Beispiel 922)
982
999
939
992
973
975
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-4-nor-18,20-(1,3-propano)-5-eis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-4-nor-16,20-methano-5-cis,13-trans,17-prostatrienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-4a-homo-17,20-raethano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methy1-9-oxo-15-hydroxy-4a-homo-16,20-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-20,20-(1,4-butano)5-cis,13-trans-prostadienoat
Tabelle XXXII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Cycloalkenon
reagierendes Lithio-(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
O CD CO
O CD CO
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6~Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
976
978
981
983
984
987
Methy1-9-oxo-15-hydroxy-20-cyclopenty1-cis/13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-16-äthy1-19,20-(1,3-propano) -5-cis, 13-trans-prostad.ienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-(1,3-propano) 5-cis,13-trans-prostadienoat
Methy1-9-OXO-15-hydroxy-20-methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Tabelle
XXXII (Ports.)
Beispiel
Ausgangs-Cycloalkenon
reagierendes Lithio-(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
O CjD U>
2- (ö-Carbomethoxy^- cis-hexenyl)cyclopent-2-en-i-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2- 1001 cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922) Methy1-9-oxo-15-hydroxy-17-methyl-20-nor-16,18-äthano-5-cis,13-traris-prostadienoat
Methy1-9-oxo-15-hydroxy-16,20-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methy1-9-oxo-15-hydroxy-16,19-äthano-5-eis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-(1,3-pro· pano)-5-eis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-äthano-5-eis,13-trans-prostadienoat
Tabelle
XXXII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Cycloalkenon
reagierendes Lithio-(3-triphenylmethoxy-trans-1-alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beipsiel 922)
ο 1067
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922)
2-(6-Carbomethoxy-2- 1000 cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 922) Methyl-9-oxo-15-hydroxy-16-methy1-16,20-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-raethano-5-eis,13-trans,18-prostatrienoat
-i?,20-äthano-5-cis, 13-trans,18-prostatrienoat
cis,13-trans,19-prostatrienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-methano-5-cis/13-trans,17-prostatrienoat
Methy1-9-oxo-15-hydroxy-16,20-methano-5-eis,13-trans,18-prostatrienoat
Tabelle XXXII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Cycloalkenon
reagierendes Lithio-(3-triphenylmethoxy-trans-1 alkenyl)trimethylalanat v. Beispiel
gebildete Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-13-transprostenoate
2-(8-Carbomethoxy-2-cis-octenyl) cyclopent-, 2-en-1-on (Beispiel 938)
2-(8-Carbomethoxy-2-cis-octenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 938)
2-(8-Carbomethoxy-2-cis-octenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 938)
2-(8-Carbomethoxy-2-cis-octenyl)cyclopent-2-en-i-on (Beispiel 938)
2-(8-Carbomethoxy-2-cis-octenyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 938)
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-4a,4b-bishomö-17-methyl-17,20-methano-5-cis,13-transprostadienoat
methyl-17,20-methano-5-cis,13-transprostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-4a,4b-bishomo-16,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-i 5-hydroxy-4a,4b-bishomo- ^s4 17,19-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-pro- ♦ stadienoat ^
Methyl-9-oxo-l5-hydroxy-4a,4b-bishomo-16,19-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
NJ CTi
BE-PS 786 215 (15. Januar, 1973)
Beispiele 1075 -1143
Durch Verseifen der in der in der folgenden Tabelle XXXIII genannten Alkylprostenoate nach dem in Beispiel 940 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle genannten Prostensäuren
509850/0938
Tabelle Beispiel
Ausgangs-Alkylprostenoat von Beispiel
XXXIII
gebildete 9-Oxo-15-hydroxy-13-trans-prostensäuren
1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081
1082 1083 1084 1085 1086
1003
1004
1005
1006
1007
1008
1009
1012
1013
1014
1015
1016 9-0XO-15-hydroxy-16,19-methano-20-nor-13-trans-prostensäure
9-0XO-15-hydroxy-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-15-hydroxy-19,20-1,3-propano-13-transprostensäure
9-0XO-15-hydroxy-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-1,3-propano-13-transprostensäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-äthano-20-methyl-13-trans-prostensäure
9-0XO-15-hydroxy-16,20-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-15-hydroxy-16,19-äthano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-15-hydroxy-16,20-(1,3-propano)-13-transprostensäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9-Oxo-15-hydroxy-17,20-äthano-13-trans,18-prο s tad i en s äure
509850/0938
T a b e 1 1 e XXXIII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Alkylprostenoat von Beispiel gebildete 9-Οχο-Ί5-hydroxy-13-trans-prostensäuren
1087 1088
1089
1017
1018
1019 9-Oxo-15-hydroxy-17,20-äthano-13-trans,19-prostadiensäure
9-Οχο-Ι5-hydroxy-16,20-methano-13-trans,17-prostadiensäure
9-Οχο-Ι5-hydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
1090
1091
1092
1020
1021
1022
1093 1094
1023
1024
1095
1025 9-Oxo-5,6,7-trinor-15-hydroxy-20,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9-Oxo-6,7-dinor-15-hydroxy-20-cyclopentyl-13-trans-prostens äure
9-Oxo-7a,7b-bishomo-15-hydroxy-18-methyl-17-20-methano-13-transprostensäure
9-Oxo-7a,7b-bishomo-15-hydroxy-16,19-äthano-13-trans-prostensäure
9-0xo-10a-homo-15-hydroxy-17,19-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-0x0-2-äthyl-15-hydroxy-17,20-äthano-13- trans-prostensäure
509850/0938
Tabelle XXXIII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Alkylprostenoat von Beispiel gebildete 9-Oxo-15-hydroxy-13-trans-prostensäuren
1096 1097 1098
1026
1027
1028
1099
1100
1029
1030
1101 1102 1103
1104
1105
1031
1032
1033
1034
1035 9-Oxo-2-äthyl-15-hydroxy-17,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9-Oxo-2-äthyl-15-hydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9-Oxo-2-methyl-15-hydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-OXO-2-methyl-15-hydroxy-17,19-methano-20-nor-13-trans-prostensäure
9-Oxo-2-methyl-15-hydroxy-16,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-OXO-3,3-dimethyl-15-hydroxy-16,20-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-3,3-dimethyl-15-hydroxy-17,20-(1f4-butano) 13-trans-prostensäure
9-OXO-3,3-dimethyl-15-hydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-16,19-äthano-13-transprostensäure
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-20-methyl-19,20-(1,3-propano)-13-transprostensäure
609850/0 9 38
Tabelle Beispiel
Ausgangs-Alkylprostenoat von Beispiel XXXIII (Forts.)
gebildete 9-Oxo-15-hydroxy-13-trans-prostensäuren
1106
1036
1108 1109 1110
1112
1037
1038
1039
1040
1041
1042
1113
1043 9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-16-äthyl-19,2O-(1,3-propano)-13-transprostensäure
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-17,20-äthano-i3-trans, 19-prostadiensäure
9-Oxo-3-thia-15-hydroxy-16,20-äthano-13-trans- prostensäure
9-Oxo-3-thia-15-hydroxy-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-3-thia-15-hydroxy-17-methyl-20-nor-16,19-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-3-thia-15-hydroxy-17,20-äthano-13-transprostensäure
9-Oxo-2-fluor-15-hydroxy-20-methyl-17,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-Oxo-2-phenyl-15-hydroxy-1 6,20-methano-13-trans-prostensäure
1114 1115
1045
1046 9-0x0-15-hydroxy-4-nor-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-15-hydroxy-4-nor-18,2O-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
509850/09.3
Tabelle Beispiel
Ausgangs-Alkylprostenoat von Beispiel
XXXIII (Forts.)
gebildete 9-Oxo-15-hydroxy-13-trans-prostensäuren
1116
1047
1117
1048
1118 1119 1120 1121 1122
1049
1050
1051
1052
1053
1123 1124 1125
1054
1055
1056 9-0x0-15-hydroxy-4-nor-16,20-methano-5-eis,13-trans,17-prostatriensäure
9-Oxo-i5-hydroxy-4a, horao-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-15-hydroxy-4a-homo-16,20-methano-5-eis, 13-trans-prostadiensäure
9-Oxo-15-hydroxy-18,20-äthano-5-cis,13-transprostadiensäure
9-Oxo-15-hydroxy-20,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-15-hydroxy-20-cyclopentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-5-eis,13-transprostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-äthano-S-cis ,1 3-transprostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-19,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-15-hydroxy-17,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
609850/0938
Tabelle XXXIII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Alkylprostenoat von Beispiel gebildete 9-Oxo-15-hydroxy-13-trans-prostensäuren
1126
1057 9-Oxo-15-hydroxy-20 methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
1127
1058
1128 1129 1130 1131 1132
1059
1060
1061
1062
1063 9-Oxo-15-hydroxy-17-methyl-20-nor-16,18-äthano-5-cis/13-transprostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-16 ,20-methano-5-cis,13-transprostadiensäure
9-0x0-15-hydroxy-17,20-methano-5-cis,13-transprostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-16,19-äthano-5-cis,13-transprostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-16,20-(1 ,3-propano)-5-cisf13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-16,20-äthano-5-cis,13-transprostadiensäure
1133
1064 9-0XO-15-hydroxy-16-methyl-16,20-methano-5-cis/13-trans-prostadiensäure
509850/0938
Tabelle XXXIII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Alkylprostenoat von Beispiel gebildete 9-Oxo-15-hydroxy-13-trans-prostensäur en
1134 1135 1Ί36 1137 1138 1139
1065
1066
1067
1068
1069
1070
1140
1071
1072
1142
1073
1143
1074 9-0XO-15-hydroxy-17,20-' methano-5-cis,13-trans, 18-prostatriensäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-äthano-5-cis,13-trans-18-prostatriensäure
9-Oxo-15-hydroxy-17,20-äthano-5-cis,13-trans, 19-prostatriensäure
9-0XO-15-hydroxy-16,20-methano-5-cis,13-trans, 17-prostatriensäure
9-0XO-15-hydroxy-16,20-methano-5-cis,13-trans, 18-prostatriensäure
9-0XO-15-hydroxy-4af4bbishomo-17-methyl-17, 20-methano-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
9-Oxo-15-hydroxy-4a,4bbishomo-18-methyl-17,20-methano-5-cis,13-transprostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-4a,4bbishorao-16 #20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-4a,4bbishomo-n/ig-d ,3-propano)-5-cisf13-transprostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-4a,4bbishomo-16,19-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
■SO 9850/0938
Beispiel 1144 9alpha,15-Dihydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure
Eine Lösung von 433 mg 9-Oxo-15-hydroxy-17,20-methano-13-trans-prostensäure (Beispiel 102) in 4,5 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einem Eisbad sowie unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 3,7 ml Or76 m Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid versetzt. Man beläßt das Ganze 40 Minuten bei 0 0C , worauf 1,62 ml 3 η Natriumhydroxid und dann 1,62 ml 30-prozentiges Wasserstoffperoxid zugegeben werden. Sodann wird Äther zugesetzt, und die erhaltene Lösung säuert man mit 2 η Salzsäure an. Die Ätherschicht wird mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wodurch man ein Öl der gewünschten Verbindung erhält.
Beispiele 1145 - 1214
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXXIV aufgeführten 9-Oxo-derivate mit Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid nach dem in Beispiel 1144 beschrieben Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle genannten 9alpha,15-Dihydroxyderivate.
S03850/0938
- 275 Tabelle XXXIV
Beispiel
Ausgangs-9-0XO-15-hydroxy-13-transprostensäure von Beispiel gebildete 9-alpha,15-Dihydroxy-13-transprostensäuren
1145
1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156
1075
1076 1077
1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 9alpha,15-Dihydroxy-16,19-methano-20-nor-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-19,20-(1/3-propano)-13-transprostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9 alpha,15-Dihydroxy-17,20-äthano-13-trans-prostensäure
9 alpha,15-Dihydroxy-17,20-(1,3-propano)-i3-transprostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-äthano-20-methyl-13-transprostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,19-äthano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-(1 ,3-propano)-13-transprostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9 alpha,15-Dihydroxy-17,20-äthano-13-trans-18-prostadiensäure
50985 0/0938
- 276 Tab ell e XXXI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-Oxo-i5-hydroxy-13-transprostensäure von Beispiel gebildete 9-alpha,15-Dihydroxy-13-transprostensäuren
1157 1158 1159 1160
1162
1163 1164
1165
1087
1088
1089
1090
1091
1092
1093
1094
1095 9alpha-15-Dihydroxy-17,20-äthano-13-trans,19-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-methano-13-trans,17-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
5 ,6 f7-Trinor-9alphaf15-Dihydroxy-20,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
6,7-Dinor-9alpha,15-dihydroxy-20-cyclopentyl-13-trans-prostensäure
7a,7b-Bishomo-9alpha,15-dihydroxy-18-methyl-17,20-methano-13-trans-prostensäure
7a,7b-Bishomo-9alpha,15-dihydroxy-16,19-äthano-13-trans-prostensäure
i0a-Homo-9alpha,15-dihydroxy-17,19-(1,3-propano)-13-transprostensäure
2-Äthyl-9alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-13-trans-prostensäure
509850/0 9
- 277 T a b e 1 1 e XXXI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0XO-15-hydroxy-13-transprostensäure von Beispiel gebildete 9-alpha,15-Dihydroxy-13-transprostensauren
1166
1096
1167
1097
1168
1098
1169
1099
1170
1100
1172
1101
1102
1173
1103
1174
1175
1104
1105 2-Äthyl-9alpha,15-dihydroxy-17,20-methano-13-trans,18-prostadiens äure
2-Äthyl-9alpha,15-dihydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadiens äure
2-Methyl-9alpha,15-dihydroxy-16-äthy1-19,20-(1,3-propano)-13-transprostensäure
2-Methyl-9alpha,15-dihydroxy-17,19-methano-20-nor-13-trans-prostens äure
2-Methyl-9alpha,15-dihydroxy-16#20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
3,3-Dimethyl-9alpha,15-dihydroxy-16 r20-methano-13-trans-prostensäure
3,3-Dimethyl-9alpha,15-dihydroxy-17,2O-(1,4-butano)-13-trans-prostens äure
3,3-Dimethyl-9alpha,15-dihydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadiens äure
3-Oxa-9alpha,15-dihydroxy-16,19-äthano-13-transprostensäure
3-Oxa-9alpha,15-dihydroxy-2O-methyl-19,2O-(1,3-propano)-13-trans-prostens äure
S0985Ö/0938
Tabelle XXXI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0xo-15-hydroxy-13-transprostensäure von Beispiel gebildete 9-alpha,15-Dihydroxy-13-transprostensäuren
1176
1106
1177 1178 1179 1180
1107
1108
1109
1109
1181 1182
1111
1112
1183 1184 1185 1186
1113
1114
1115
1116 3-Oxa-9alpha,15-dihydroxy-16-äthyl-19,2O-(1,3-propano)-13-transprostensäure
3-Oxa-9 alpha,15-dihydroxy-17 ,20-äthano-i3-trans,19-prostadiensäure
3-Thia-9alpha,15-dihydroxy-16,20-äthano-i3-trans-prostensäure
3-Thia-9alpha,15-dihydroxy-16-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
3-Thia-9alpha,15-dihydroxy-17-methyl-2O-nor-16,19-methano-13-trans-prostensäure
3-Thia-9 alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-13-transprostensäure
2-Fluor-9alpha,15-dihydroxy-20-methyl-17,20-(1,3-propano)-13-transprostensäure
2-Phenyl-9alpha,15-dihydroxy-16,20-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4-nor-18,20-äthano-5-cis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4-nor-18,20-(1,3-propano)-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4-nor-16,20-methano-5-cis,13-trans,17-prostatriensaure
509850/09
- 279 Tabelle XXXI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0XO-15-hydroxy-13-transprostensäure von Beispiel gebildete 9-alpha,15 Dihydroxy-13-transprostensäuren
1187
1117 9alpha-15-Dihydroxy-4ahomo-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
1188
1118
1189 1190 1191 1192 1193
1194 1195 1196
941
1119
1120
1121
1122
1123
1124
1125 9alpha,15-Dihydroxy-4ahomo-16,20-methano-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Epi-dihydroxy-17,20-methano-i3-transprostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-18,20-äthano-5-cis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-20,20-(1 ^-butanoJ-S-cisJS-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-20-cyclopentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16-äthyl-19,2O-(1f3-propano)-5-eis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-äthano-5-eis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-19,20-(1,4-butano)-5-ciS/13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-(1f3-propano)-5-cis,13-trans-pro stadiensäure
S0985 0/0938
- 280 Tabelle XXXI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-Oxo-i5-hydroxy-13-transprostensäure von Beispiel gebildete 9-alpha,15-Dihydraxy-13-transprostensäuren
1197
1126 9alpha-15-Dihydroxy-20-methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
1198
1127
1199 1200 1201 1202 1203 1204
1128
1129
1130
1131
1132
1133 9alpha,15-Dihydroxy-17-methyl-20-nor-16,18-äthano-5-cis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-methano-5-cis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-methano-5-cis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,19-äthano-5-cis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-proStadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-äthano-5-cis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16-methyl-16,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
S0985Ö/0938
T ab e 1 1 e XXXI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0xo-15-hydroxy-13-transprostensäure von Beispiel gebildete 9-alpha,15-Dihydroxy-13-transprostensäuren
1205 1206 1207 1208 1209 1210
1134
1135
1136
1137
1138
1139
1211
1140
1212
1141
1213
1142
1214
1143 9alpha,15-Dihydroxy-17,20-methano-5-cis,13-trans-18-prostatriensäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-äthano-5-cis,13-trans-18-prostatriensäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-äthano-5-cis,13-trans-19-prostatriensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-methano-5-cis,13-trans-17-prostatriensäure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-methano-5-cis,13-trans-18-prostatriensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4a,4bbishomo-17-methyl-17,20-methano-5-cis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4a,4bbishomo-18-methyl-17,20-methano-5-cis,13-transprostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4a,4bbishomo-16,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4a,4bbishomo-17,19-(1,3-propano)· 5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4a,4bbishomo-16,19-äthano-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
509850/0938
Beispiel 1215 9alpha/9ß,15-Dihydroxy-16,19-methano-20-nor-13-trans-prostensäure
Eine eiskalte Lösung von 355 mg (1,00 mMol) 9-Oxo-15-hydroxy-16,19-methano-20-nor-13-trans-prostensäure (Beispiel 166) in 50 ml Äthanol wird unter Rühren während einer Zeitspanne von 1 Minute in kleinen Mengen mit 409 mg (10,8 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird vor Feuchtigkeit geschützt und 5 Minuten bei 0 C sowie 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Hauptmenge an Äthanol verdampft man bei Raumtemperatur,und der Rückstand wird mit Äther und anschließend mit verdünnter Salzsäure unter Kühlen in einem Eisbad behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel gereihigt, wodurch man ein öl der gewünschten
Verbindung erhält, ^ max 3310 (Hydroxylgruppen), 1705 (Säurecarbony!gruppe) und 970 cm (trans-Viny!gruppe).
Beispiele 1216-1222
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXXV angeführten 9-Oxoderiväte mit Natriumborhydrid nach dem in Beispiel 1215 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle genannten 9-Hydroxyderivate. Jedes dieser Derivate stellt ein Gemisch aus 9alpha- und 9ß-Hydroxyverbindungen dar.
609850/0938
a b e 1 1 e XXXV
Beispiel
Äusgangs-9-Qxo-13-tran s-prostensaure von Beispiel gebildete 9alpha/ß-15-Dihydroxy-13-transprostensäuren
1216
1217
1218
1219
1220
1221
1222
1079
1081
1083
1088
1089
1093
1133 9alpha/ß,15-Dihydroxy-17,20-äthano-3-transprostensäure
9alpha/ß,15-Dihydroxy-17,20-äthano-20-methyl-13-transprostensäure
9alpha/ß,15-Dihydroxy-16,19-äthano-20-methyl-13-transprostensäure
9alpha/ß,15-Dihydroxy-16,20-methano-13-trans,17-prostadiensäure
9alpha/ß,15-Dihydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9alpha/ß,15-Dihydroxy-7a,7bbishomo-16,19-äthano-13-trans-prostensaure
9alpha/ß,15-Dihydroxy-16-methyl-16,20-methano^5-cis,13-trans-prostadiensäure
S03850/0938
Beispiel 1223
9-Oxo-15-hydroxy-15-methy1-20,20-(1,4-butano)-5-cis,13-transprostadiensäure und 9alphaf15-Pihydroxy-15-methyl-20f2Q-(I,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
Eine Lösung von Methyl-9-oxo-15-hydroxy-20f20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat (Beispiel 220) in Tetrahydrofuran wird bei -78 0C zu 1,1 Äquivalent Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 Minuten werden gleiche Volumina an 5-prozentigem wässrigem Natriumcarbonat und 30-prozentigem wässrigem Wasserstoffperoxid zugesetzt, worauf man die Lösung 15 Minuten rührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, wodurch man Methyl^alpha, 15-dihydroxy 2O,2O-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat erhält, das mit Methyl-9ß,15alpha-dihydroxy-5-cis,13-trans,17-cis-prostatienoat verunreinigt ist. Das rohe Estergemisch löst man in Methylenchlorid, und die erhaltene Lösung wird zu einer rückfließenden Lösung von 1,2 Äquivalent 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ/) in Methylenchlorid gegeben. Nach 5 Stunden wird die Lösung gekühlt und filtriert. Das Filtrat verdünnt man mit 2 Volumina Äther, worauf man mit 5-prozentigem wässrigem Natriumcarbonat extrahiert und mit Magnesiumsulfat trocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, wodurch man Methyl-9alpha-hydroxy-15-oxo-20,20-(1,4-butano-5-cis-13-trans-prostadienoat und 9ß-Hydroxy-15-oxo-20,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat erhält. Das Rohmaterial wird in Benzol gelöst, und die Lösung versetzt man mit jeweils 1,2 Äquivalent Triäthylamin und Trimethylsilylchlorid. Das Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, und
S09850/033ä
die Lösung wird im Vakuum eingedampft, wodurch man Methyl-9alphatrimethylsiloxy-15-oxo-20,20-(1,4-butano)-5-cis,13-transprostadienoat und das entsprechende 9ß-Trimethylsiloxyderivat erhält.
Die Siloxyderivate werden bei 0 C in Äther gelöst, und die erhaltene Lösung versetzt man mit 1,05 Äquivalent Methylmagnesiumbromid in Äther. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man Methyl-9alpha-trimethylsiloxy-15alphahydroxy-15ß-methyl-2O,2O-(1,4-butano)-5-eis,13-trans-prostadienoat und Methyl-Salpha-trimethylsiloxy-ISß-hydroxy-ISalphamethyl-2O,2O-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat, Methy1-9ß-trimethylsiloxy-15alpha-hydroxy-15ß-methyl-20,20-(1,A-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat und Methyl-9ß-trimethylsiloxy-15ß-hydroxy-15alpha-methyl-20,20-(1,4-butano)-5-cis, 13-trans-prostadienoat erhält. Durch Hydrolyse der jeweiligen Hydroxyfunktionen in einer Lösung aus Methanol-Wasser und Essigsäure gelangt man zu Methy1-9alpha,15alpha-dihydroxy-15ß-methyl-2O,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat, Methyl-9alpha,15ß-dihydroxy-15alpha-methyl-20,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat, Methyl-9ß,15alpha-dihydroxy-15ß-methyl-2O,2O-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat und Methyl-9ß,15ß-dihydroxy-15alpha-methyl-20,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat, die durch Trockensäulenchromatographie getrennt und durch Verteilungschromatographie weiter gereinigt werden. Durch Verseifen (Verfahren von Beispiel 102) einer jeden Verbindung in 50-prozentigem wässrigem Methanol mit Kaliumhydroxid erhält man die entsprechenden freien Säuren.
Durch Behandeln einer Lösung von Methyl-9alpha,15alpha-dihydroxy-15ß-methyl-2O,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat in Methylenchlorid mit Collins-Reagens erhält man
S09850/093Ö
Methyl-9-oxo-15alpha-hydroxy-15ß-methyl-20,20-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadienoat, dessen Verseifung (Verfahren von Beispiel 102) die 9-Oxo-15alpha-hydroxy-15ß-methyl-20,20-(T,4-butano)-5-eis,13—transprostadiensäure ergibt.
Eine ähnliche Behandlung der 15ß-Hydroxyester führt zu Methyl-9-oxo-15ß-hydroxy-15alpha-methyl-20,20-(1,4-butano)-5-eis-13-trans-prostadienoat, woraus man nach Verseifung zur 9-0xo-15ß-hydroxy-15alpha-methy1-20,20-(1,4-butano)-5-eis,13-transprostadiensäure gelangt.
Beispiele 1224 - 1272
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXXVI aufgeführten 9-0XO-15-hydroxyprostensäureester nach der in Beispiel 412 beschrieben Reaktionsfolge erhält man die in der folgenden Tabelle genannten 9alphaf15-Dihydroxy-15-methyl- und 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-Verbindungen. Im Verlaufe dieser Reaktionsfolge werden ferner die Äthyl- oder Methylester hergestellt, die den Verbindungen der folgenden Tabelle entsprechen, nämlich die 9ß-Hydroxyderivate, die den angegebenen 9alpha-Hydroxyderivaten und ihren Äthyl- oder Methylestern entsprechen, wie 15-Ketoderivate der den 9-Oxo-Ausgangsprodukten entsprechenden 9alpha- und 9ß-Hydroxyverbindungen sowie die 9alpha- oder 9ß-Trimethyl-siloxyäthylester der 15-Keto- und 15-Hydroxy-15-methy!verbindungen. In allen Fällen erhält man sowohol die 15alpha-Hydroxy-15ß-methyl- und die 15ß-Hydroxy-15alpha-methy!verbindungen als auch die entwprechenden Zwischenprodukte. Diese lassen sich chromatographisch voneinander trennen.
609850/0938
Tabelle XXXVI
Bei
spiel		 Ausgangs-9-0xo-15
hydroxy-13-trans-
prostenoat von
Beispiel
1224 1004
1225 1005
O S 8 ■ 6 O S 1226
1227		 1007
1008
ES
ui 		1228
1229		 1009
1012
1230 1015
1231
gebildete 15-Hvdroxv-15-methyl-Derivate
9-0x0-15-hydroxy-15-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-0x0-15-hydroxy-15-methyl-17,20-äthano-13-trans-prostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-17,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-0x0-15-hydroxy-15-methyl-17,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-17,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure ν
9-0x0-15-hydroxy-15-methyl-17 r20-äthano-20-methyl-13-trans-prostensäure und galpha/IS-Dihydroxy-IS-methyl-^^O-äthano^O-methyl-IS-tran s-prostensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-16,20-methano-i3-trans-prostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-16,20-methano-13-trans-prostensäure
9-0x0-15-hydroxy-15-methyl-17,20-methano-i3-trans,18-prostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-17,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methy1-17,20-äthano-13-trans,18-prostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-17,2O-äthano-13-trans,18-prostadiensäure
1016
Tabelle XXXVI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-Oxo-15-hydroxy-13-transprostenoat von Beispiel
gebildete 15-Hydroxy-15-methyl-Derivate
1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238
1017
1020
1021
1022
1024
1025
1026 9-Oxo-15-hydroxy-15-methyl-17,20-äthano-13-trans,19-prostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-17,20-äthano-i3-trans,19-prostadiensäure
9-Oxo-5,6,7-trinor-15-hydroxy-15-methyl-20,20-(1,4-butano)-13-trans prostensäure und 5,6,7-Trinor-9alpha,15-dihydroxy-15-methyl-2O,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9-Oxo-6/7-dinor-15-hydroxy-15-methyl-20-cycloρentyl-13-trans-prostensäure und 6,7-Dinor-9alpha,15-dihydroxy-15-methyl-20-cyclopentyl-13-trans-prostensäure
13-trans-prostensäure und 7a,7b-Bishomo-9alpha,15-dihydroxy-15- SS methyl-18-methyl-17,20-methano-13-trans-prostensäure c§
9-0x0-1Oa-homo-15-hydroxy-15-methyl-17,19-(1,3-propano)-13-transprostensäure und iOa-Homo-9alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,19-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-Oxo-2-äthyl-15-hydroxy-15-methyl-17,20-äthano-13-trans-prostensäure und 2-Äthyl-9alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-2-äthyl-15-hydroxy-15-methyl-17,20-methano-i3-trans,18-prostadiensäure und 2-Äthyl-9alpha,15-dihydroxy-15-methy1-17,20-methano-13-trans,18-prostadiensäure
(Jl Ul
belle XXXVI (Forts.)
Beispiel
Äusgangs-9-0xQ-15-hydroxy-13-transprostenoat von
Beispiel
gebiIdete 15-Hydroxy-15-methyl-Derivate
1239 124O 1241 1242
1243 1244 1245 1246
1029
1032
1035
1037
1041
1042
1045
1046 9-Oxo-2-=methyl-15-hydroxy-i 5-methyl-17 ,19-methano-20-nor-13-transprostensäure und 2-Methyl-9alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,19-methano-20-nor-13-trans-prostensäure
9-OXO-3 £, 3 -dimethyl-15-hydroxy-15-methyl-17,20- (1,4-butano)-13-transproste^säure und 3,3-Dimethyl-9alpha,15-dihydroxy-15-methy1-17,20-(1,4-butano)-13-trans-prostensäure
9-0>EO-3-ossa-15-hydroxy-i 5-methyl-2O-methyl-19,20- (1,3-propano) -13- ] trans-prostensäure und 3-Oxa-9alpha,15-dihydroxy-15-methyl-20-methyl-19,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure ~f
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-15-methyl-17,20-äthano-13-trans,19-prostadiensäure und 3-Oxa~9alpha,15-dihydroxy-15-methyl-17,20-äthano-13-trans,19-prostadiensäure
9-Oxo-3-thia-15-hydroxy-15~methyl-17,20-äthano-13-trans-prostensäure und 3■-·Thia-9alpha,15-dlhydroxy-15-methyl-17,20-äthano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-2-rfluor-15-hydroxy-15-methyl-20-methyl-17,20-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure und 2-Fluor-9alpha,15-dihydroxy-15-methy1-2O-methyl-17,2O-(1,3-propano)-13-trans-prostensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-4-nor-18,20-äthano-5-cis,13-transprostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-4-nor-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-4-nor-18,20-(1,3-propano)-5-eis,13-trans-prostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-4-nor-18,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
Tabelle XXXVI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-Oxo-15-hydroxy-13-transprostenoat von Beispiel
gebildete 15-Hydroxy-i5-methy!-Derivate
cn ο et* oo cn ο **s O CO OJ QA
1247
1248
1249
1250
1251
1252
1253
1048
1050
1052
1055
1056
1060
1065 9-Oxo-i5-hydroxy-15-methyl-4a-homo-17,2O-methano-5-cis-13-transprostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-4a-homo-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-OXO-15-hydroxy-15-methy1-18,20-äthano-5-cis/13-trans-prostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy~15-methyl-18,20-äthano-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-20-cyclopentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-20-cyclopentyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-15-hydroxy-15-methyl-19,20-(1,4-butano)-5-cis,13-transprostadiensäure und galpha^S-Dihydroxy-IS-methyl-ig^O-(1,4-butano)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-20-methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methy1-20-methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure und 9alpha,T5-Dihydroxy-15-methyl-17,20-methano-5-cj s, 13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-17,20-methano-S-cis,13-trans,18-prostatriensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-17,20-methano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
Tabelle XXXVI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-Oxo-IS-hydroxy-13-transprostenoat von Beispiel
gebildete 15-Hydroxy-15-methyl-Derivate
1254 1255 1256
1257 1258 1259 1260
1066
1067
1071
1073
1364
1366
1367 9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-17,20-äthano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-17/20-äthano-5-cis,13-trans,18-prostatriensäure
9-Oxo-15-hydroxy-15-methyl-17,2O-äthano-5-cis,13-trans,19-prostatriensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-17,20-äthano-5-cis,13 trans,19-prostatriensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-4a,4b-bishomo-18-methyl-17,20-methano-5-cis-13-trans-prostadiensäure und 9alpha;15-Dihydroxy-15-methyl-4a f4b-bishomo-18-methyl-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-4a,4b-bishomo-17,19-(1,3-propano)-5-cis-13-trans-prostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-4a,4b-bishomo-17,19-(1,3-propano)-5-eis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-13-transprostensäure
9-OXO-6,7-dinor-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-13-transprostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-6 ^-dinor-IS-methyl-cis-n^famethano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-7a,7b-blshomo-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-7a,7b-bishomo-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
cn cn --j
Tabelle XXXVI (Ports.)
Beispiel
Ausgangs-9-0xo-15-hydroxy-13-transprostenoat von Beispiel
gebildete 15-Hydroxy-15-methyl-Derivate
1261 1262
1263 1264 1265 1266 1267
1368 1369
1370 1371
1372 1373 1374 prostensäure und θαΙρίΊα,Ιδ-ϋϋν/αΓΟχγ^^ΐΙ^Ι-Ιδ-ΐηβΐΙ^Ι-αΙβ, 17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0XO-1Oa-homo-15-hydroxy-15-methyl-cis-i7,18-methano-13-transprostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-10a-homo-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
g-Oxo^-methyl-IS-hydroxy-IS-methyl-cis-i7,18-methano-13-transprostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-2-methyl-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-OXO-3,3-dimethyl-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-3,3-dimethyl-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-13-transprostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-3-oxa-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-3-thia-r15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-13-transprostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-3-thia-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-2-fluor-15-hydroxy-15-raethyl-cis-17,18-methano-13-transprostensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-2-fluor-15-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
cn cn ■<] co
Tabelle XXXVI (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-9-0xo-15-hydroxy-13-transprostenoat von Beispiel gebildete 15-Hydroxy-15-methy!-Derivate
1268 1269 1270 1271 1272
1375
1378
1379
1380
1381 9-Oxo-2-phenyl-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-13-transprostensäure und 9alpha,IS-Dihydroxy^-phenyl-IS-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-4-nor-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure und 9alphafIS-Dihydroxyl-nor-IS-methylcis-17,18-methano-5-Ois,13-trans-prostadiensäüre
9-Oxo-4a-homo-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-4a-homo-15-methylcis-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-5-cis,13-transprostadiensäure und 9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-cis-17,18- ^ methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure ^
9-Oxo-4a,4b-bishomo-15-hydroxy-15-methyl-cis-17,18-methano-5-cis, 13-trans-prostadiensäure und 9alp_ha, 15-Dihydroxy-4a, 4bbishomo-15-methyl-cis-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
cn cn -«j co
Beispiel 1273 9-Oxo-i5-hydroxy-17 ,2 O-methanoprostansäure
Eine 2 g Probe von g-
prostensäure (Beispiel 940) wird unter Verwendung von 700 mg 10-prozentigem Palladium-auf-Kohle in 50 ml absoluten Alkohol hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, wodurch man 2 g öl der gewünschten Verbindung erhält.
Beispiele 1274 -1332
Durch katalytische Hydrierung mit 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator nach dem in Beispiel 1273 beschrieben Verfahren der in der folgenden Tabelle XXXVII angeführten verschiedenen Prostensäuren oder -ester, erhält man die in der folgenden Tabelle genannten entsprechenden Prostansäuren oder -ester.
509850/0938
2A25573
- 295 Tabelle XXXVII
Beispiel Ausgangs-Prosten-
säure oder -ester
von Beispiel
1274 1075
1275 1076
1276 1077
1277
1284
1078
1278 1079
1279 1080
1280 1081
1281 1082
1282 1083
1283 1084
1090 gebildete 15-Hydroxy-prostansäure oder -ester
9-OXO-15-hydroxy-16,19-methano-20-nor-prostansäure
9-0XO-15-hydroxy-18,20-äthano-prostansäure
9-0XO-15-hydroxy-19,20-(1,3-propano)-prostansäure
9-Oxo-15-hydroxy-16-methyl-18,20-äthanoprostansäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-äthano-prostansäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-(1,3-propano)-prostansäure
9-0XO-15-hydroxy-17,20-äthano-20-methyl-prostan- säure
9-0XO-15-hydroxy-16,20-methano-prostansäure
9-0x0-15-hydroxy-16,19-äthano-prostansäure
9-0XO-15-hydroxy-16,20-(1,3-propano)-prostansäure
9-Oxo-5,6,7-trinor-15-hydroxy-20,20-(1,4-butano)prostansäure
609850/0938
2^25573
- 296 Tabelle XXXVII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Prostensäure oder -ester von Beispiel gebildete 15-Hydroxy-prostansäure oder -ester
1285 1286 1287 1288
1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295
1091 1092 1093 1094
1095 1098
1099 1100 1101 1102 1104 9-OXO-6,7-dinor-15-hydroxy-20-cyclopentyl- prostansäure
9-Oxo-7a,7b-bishomo-15-hydroxy-18-methyl-17,20-methano-prostansäure
9-Oxo-7a,7b-bishomo-1 5-hydroxy-16,19-äthanoprostans äure
9-Oxo-iOa-homo-15-hydroxy-17,19-(1,3-propano)-prostansäure
9-Oxo-2-äthyl-15-hydroxy-17,20-äthano-prostansäure
9-OXO-2-methyl-15-hydroxy-16-äthyl-19,2O-(1,3-propano)-prostansäure
9H3xo-2-methyl-15-hydroxy-17,19-methano-20-nor-prostansäure
9-OXO-2-methyl-15-hydroxy-16,20-(1,3-propano)-prostansäure
9-OXO-3,3-dimethyl-15-hydroxy-16,20-methano-prostansäure
9-Oxo-3,3-dimethyl-15-hydroxy-17,20-(1,4-butano)-prostansäure
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-16,19-äthano-prostansäure
509850/09 38
Tab eile XXXVII (Forts.)
Ausgangs-Prostensäure oder -ester Beispiel von Beispiel gebildete 15-Hydroxy-prostansäure oder -ester
1296 1105
1297 1106
1298 . 1112
1299 1113
1300 1011
1301 1044
1302 1034
1303 941
1304 1145
1305
1146 9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-2O-methyl-19/2O-(1,3-propano)-prostansäure
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-prostansäure
9-Oxo-2-fluor-15-hydroxy-2O-methyl-17,2O-(1,3-propano)-prostansäure
9-Oxo-2-phenyl-15-hydroxy-16,20-methano-prostansäure
Decyl-9-oxo-15-hydroxy-20-nor-16,19-methanoprostanoat
Butyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-äthanoprostanoat
Äthyl-9-oxo-3-oxa-15-hydroxy-16,19-äthanoprostanoat
9-0x0-15-epi-hydroxy-17,20-methano-prostanoat
9alpha,15-Dihydroxy-16,19-methano-20-nor-prostan- säure
9alpha,15-Dihydroxy-18,20-äthano-prostansäure
5Ö985Q/0938
Tabelle XXXVII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Prostensäure oder -ester von Beispiel gebildete 15-Hydroxy-prostansäure oder -ester
1306
1307
1315
1316
1317
1147
1148
1308 1149
1309 1150
1310 1151
1311 1152
1312 1153
1313 1154
1314 1160
1161
1162
1163 9alpha,15-Dihydroxy-19,20-(1/3-propano)-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-16-methyl-18,20-äthano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-äthano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-(1,3-propano)-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-17,20-äthano-20-methyl-prostan- säure
9alpha,15-Dihydroxy-16,20-methano-prostansäure
9 alpha,15-Dihydroxy-16,19-ä thano-prostansäure
9 alpha,15-Dihydroxy-16,20-(1,3-propano)-prostansäure
5,6,7-Trinor-9alpha,15-dihydroxy-20,20-(1,4-butano)-prostansäure
6,7-Dinor-9alpha,15-dihydroxy-20-cyclopentylprostansäure
7a,7b-Bishomo-9alpha,15-dihydroxy-18-methyl-17,20-methano-prostansäure
7a,7b-Bishomo-9alpha,15-dihydroxy-16,19-äthanoprostansäure
50985U/0938
2A25573
- 299 T a bei 1 e XXXVII (Forts.)
Beispiel Ausgangs-Prosten
säure oder -ester
von Beispiel
1318' 1164
1319 1165
1320 1168
1321
1322
1323
1324
1325
1326
1327
1169 1170 1171 1172
1174 1175
1176 gebildete 15-Hydroxy-prostansäure oder -ester
1Oa-Homo-9alpha,15-dihydroxy-17,19-(1,3-propano)-prostansaure
2-Äthyl-9alpha,15-dihydroxy-17,20-äthano-prostansäure
2-Methyl-9alpha,15-dihydroxy-16 -äthyl-1 9,20- (1 ,3-propano)-prostansaure
2-Methyl-9alpha,15-dihydroxy-17,19-methano-20-nor-prostansäure
2-Methyl-9alpha,15-dihydroxy-16f20-(1,3-propano)-prostansaure
3,3-Dimethyl-9alpha,15-dihydroxy-1 6,20-methanoprostansäure
3,3-Dimethyl-galpha,15-dihydroxy-1 7,20-(1,4-butano)-prostansaure
3-Oxa-9 alpha,15-dihydroxy-16,19-äthano-prostansäure
3-0xa-9alpha,15-dihydroxy-2O-methyl-19,2O-(1,3-propano) -prostansaure
3-0xa-9 alpha,15-dihydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano) -prostansäure
509850/0938
- 300 Tabelle XXXVII (Forts.)
Beispiel
Ausgangs-Prostensäure oder -ester von Beispiel gebildete 15-Hydroxy-prostansäure oder -ester
1328
1329
1330
1331
1332
1144 1224
1225 1241 1189 9alpha,15-Dihydroxy-17,20-methano-prostansäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-18,20-äthanoprostansäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-19,2O-(1,3-propano)prostansäure
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-15-methyl-19,20-(1,3-propano)-prostansäure
9 alpha,15-Epi-dihydroxy-17,20-methano-prostansäure
9-Oxoprodukt dieses Beispiel.
509850/093
- 301 Beispiele 1333 - 1363
Durch Behandeln der in der folgenden- Tablle XXXVIII aufgeführten Prostensauren oder Prostansäuren mit dem jeweiligen Diazoalkan nach folgendem Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle genannten Ester.
Eine Ätherlösung, die einen molaren Überschuß an Diazoalkan enthält, wird zu einer Lösung von Prostensäure in Äther (oder Aceton) gegeben. Nach 2 bis 4 Stunden dampft man die Lösung sorgfältig unter vermindertem Druck ein, worauf der zurückbleibende Ester in üblicher Weise chromatographisch über
Silicagel gereinigt wird.
609860/0938
Tabelle XXXVIII
Bei- Ausgangssäure . spiel von Beispiel
Diazoalkan
1333 1078 Diazodecan
1334 1083 Diazoheptan
1335 1089 Diazoheptan
cn 1336 1093 Diazodecan
19850, 1337 1106 Diazopentan
O
CO
CO
Ott		 1338
1339		 1109
1118		 Diazodecan
Diazodecan
1340 1122 Diazodecan
1341 1130 Diazoheptan
gebildeter Ester
prostenoat
Heptyl-9-oxo-15-hydroxy-16,19-äthano-13-transprostenoat
Heptyl-9-oxo-15-hydroxy-16,20-methano-13-trans,18-prostadienoat
Decyl-9-oxo-7alpha,7ß-bishomo-16,19-äthano-13-transprostenoat
Pentyl-9-oxo-3-oxa-15-hydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-prostenoat
cn cn -j
prostenoat
Decyl-9-oxo-4alpha-homo-15-hydroxy-16,20-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
Heptyl-9-oxo-15-hydroxy-16,19-äthano-5-cis,13-transprostadienoat
Tabelle XXXVIII (Forts.)
Bei
spiel		 Ausgangssäure
von Beispiel		 Diazoalkan
1342 1130 Diazopentan
1343 1130 üiazodecan
1344 1133 Diazodecan
1345 1153 Diazodecan
1346 1153 Diazopentan
1347 1153 Diazopentan
1348 1193 Diazoheptan
1349 1199 Diazoheptan
1350 1224 Diazodecan
gebildeter Ester
Pentyl-9^oxo-15-hydroxy-16,19-äthano-5-ciS/13-trans-prostadienoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxy-16,19-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Decyl-9-oxQ-15-hydroxy-16-methyl-16,20-methano-5-cis,13-trans-prostadiehoat
Decyl-9alpha,15-dihydroxy-16,19-äthano-13-transprostenoat
Pentyl-9alpha,15-dihydroxy-16,19-äthano-13-transprostenoat
Heptyl-9alpha,15-dihydroxy-16,19-äthano-13-transprostenoat
Heptyl-9alpha,15-dihydroxy-16-äthyl-19,20-(1,3-propano)-5-cis,13-trans-prostadienoat
Heptyl-9alpha,15-dihydroxy-16 ^O-methano-S-cis,13-trans-prostadienoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxy-15-methyl-18,20-äthano-13-trans-prostenoat
Cw
Tabelle XXXVili (Forts.)
Bei- Ausgangssäure
spiel von Beispiel üiazoalkan gebildeter Ester
1351
1225
Diazodecan
1352 1248 Diazodecan
cn
O
CD
CO		 1353
1354		 1248
1248		 Diazopentan
Diazoheptan
CD
CO
LO 		1355
1356		 1250
1252		 Diazoheptan
Diazoheptan
1357 1282 Diazodecan
1358 1274 Diazoheptan
1359
1288
Diazoheptan Decyl-9-oxo-15-hydroxy-15-methyl-19,20-(1,3-propano-13-trans-prostenoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxy-15-methyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Pentyl-9-oxo-15-hydroxy-15-methyl-18,2O-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Heptyl-9-oxo-15-hydroxy-15-methyl-18,20-äthano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Heptyl-9-oxo-15-hydroxy-15-methyl-19,20-(1,4-butano)-5-eis,13-trans-prostadienoat Heptyl-9-oxo-15-hydroxy-15-methy1-17,20-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxy-16,19-äthano-prostanoat
Heptyl-9-oxo-15-hydroxy-16,19-methano-20-norprostanoat
Heptyl-9-oxo-iOa-homo-15-hydroxy-17,19-(1,3-propano)-prostanoat
Tabelle XXXVIII (Forts.)
Bei- Ausgangssäure spiel von Beispiel Diazoalkan
1360 940 Diazodecan
1361 940 Diazoheptan
1362 941 Diazocedan
1363 941 Diazoheptan
gebildeter Ester
Decyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-methano-i3-transprostenoat
Heptyl-9-oxo-15-hydroxy-17,20-methano-13-transprostenoat
Decyl^-oxo-IS-epi-hydroxy-^^O-methano-IS-transprostenoat
-i? f20-methano-13-
trans-prostenoat
C«*
Beispiel 1363A
Durch Behandeln von i-Jod-S-triphenylmethoxy-cis-S/ömethylen-trans-1-octen (Beispiel 939) mit Butyllithium nach dem in Beispiel 101 beschriebenen Verfahren erhält man S-Triphenylmethoxy-cis-S,ö-methylen-trans-1-octenyllithium, aus dem man durch Behandeln mit Trimethylaluminium nach der in Beispiel 101 beschriebenen Arbeitsweise zum Lithio-(3-triphenylmethoxy-cis-5,6-methylen-trans-i-octenyl) trimethylalanat gelangt.
Beispiele 1364 - 1381
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle 39 aufgeführten Cycloalkenone mit Lithio-(3-triphenylmethoxy-cis-5,6-methylen-trans-1-octenyl)trimethylalanat (Beispiel 1363A) und anschließende säurekatalysierte De-O-tritylierung des Zwischenprodukts Alkyl-9-oxo-15-triphenylmethoxy-13-trans-prostenoat erhält man die in der folgenden Tabelle genannten Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostenoate. Die gesamte Verfahrenfolge wird nach der in Beispiel 939 beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt.
S09850/09
Tabelle XXXIX
Bei- Ausgangsspiel Cycloalkenon gebildetes Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on1
2-(6-Carbo-ndecyloxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 7)
2-(4-carbäthoxybutyl)cyclopent-2-en-1-on1
2-(8-Carbäthoxy octyl)cyclopent 2-en-1-on1
2-{6-Carbäthoxy octyl)cyclopent 1
2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclohex-2-en-1-on1
2-(6-Carbäthoxyheptyl)cyclopent-2-en-1-on
(Beispiel 3)
2-(6-Carbäthoxy-5,5-dimethy1-hexyl)cyclopent-2-en-1-on1
2-(6-Carbäthoxy-5-oxahexyl)cyclopent-2-en-1-on1
2-(6-Carbäthoxy-5-thiahexyl)cyclopent-2-en-1-on1
2-(6-Carbäthoxy-6-fluorhexyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 1) Äthyl-9-oxo-15-hydroxycis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxycis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-6,7-dinor-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-transprostenoat
Äthyl-9-oxo-7a,7b-bishomo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-2-äthyl-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Äthy1-9-oxo-1Oa-homo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-transprostenoat
Äthyl-9-oxo-2-methyl-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-transprostenoat
Äthy1-9-oxo-3,3-dimethyl-15-hydroxy-cis,17,18-methano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3-oxa-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3-thia-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-2-fluor-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
609850/09
Tabelle XXXIX (Forts.)
Bei- Ausgangsspiel Cycloalkenon
2-(6-Carbäthoxy-6-phenylhexyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 2)
2-(6-Carbo-nbutoxyhexyl)cylopent-2-en-1-on (Beispiel 4)
2-(6-Carbi sopropoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 5)
2-(5-Carbomethoxy-2-cis-pentenyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 28)
2-(7-carbomethoxy-2-cis-heptenyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 29)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 14)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-octenyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 30) gebildetes Alkyl-9-oxo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Äthy1-9-oxo-2-pheny1-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-transprostenoat
Butyl-9-oxo-15-hydroxycis-17,18-methano-13-trans-prostenoat
Isopropyl-9-oxo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-1 3-trans-prostenoat
Methyl-9-oxo-4-nor-15-hydroxy-cis-17,18-methano-5-cis,13-transprostadienoat
Methyl-9 -oxo^a-homo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-5-cis,13-transprostadienoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxycis-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-4a,4b-bishomo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-5-eis,13-trans-prostadienoat
1BE-PS 786 215 (15. Januar 1973)
5098 5 0/09 3
- 3O9 Beispiele 1382 - 1396
Durch Verseifen der in der folgenden Tabelle XL angegebenen Alkylester nach dem in Beispiel 940 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen 9-0xo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostensauren.
609850/0938
Tabelle
XL
Ausgangs-Alkylester Beispiel von Beispiel
1382 1364
1383 1366
1384 1367
1385 1368
1386 1369
1387 1370
1388 1371
1389 1372
1390 1373
1391 1374
1392 1375
gebildete 9-Oxo-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-0x0-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-pros tensäure
9-OXO-6,7-dinor-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trenc ·";. ostensäure
9-Oxo-7a,7b-bishomo-15~ hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-2-äthyl-15-hydroxycis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-10a-homo-15-hydroxycis-17,18-methano-13-transprostensäure
9-Oxo-2-methy1-15-hydroxycis-1 7 ,18-methano-13-transprostensäure
9-OXO-3,3-dimethyl-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-transprostensäure
9-Oxo-3-thia-15-hydroxycis-1 7,18-methano-13-transprostensäure
9-Oxo-2-fluor-15-hydroxy-cis-17,18-methano-13-transprostensäure
9-Oxo-2-phenyl-15-hydroxycis-1 7 ,18-methano-13-transprostensäure
509850/0938
Tabelle XL (Forts.)
gebildete 9-Oxo-15-hy-
Ausgangs-Alkylester droxy-cis-17,18-methano-Beispiel von Beispiel 13-trans-prostensäure
1378 9-Oxo-4-nor-15-hydroxy-
cis-17,18-methano-5-
cis,13-trans-prostadiensäure
1379 9-Oxo~4a-homo-15-hydroxy-
cis-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
1395 1380 g
methano-5-cis,13-transprostadiensäure
1381 9-Oxo-4a,4b-bishomo-15-
hydroxy-cis-17,18-methano 5-cis,13-trans-prostadiensäure
509850/0938
Beispiele 1396 - 1410
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XLI genannten 9-Oxoderivate mit Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid nach dem in Beispiel 1144 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen 9alpha,15-Dihydroxy-cis-17,18-methano-prostensäuren.
5 0 9 8 5 Π / 0 9 3
- 313 Tabelle XLI
1408
1409
1410
Ausgangs-9-Oxo-
gebildete 9alpha,15-Dihydroxy-cis-i7,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-cis-i7,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-6,7-dinor-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-7a,7b-bishoinocis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-2-äthyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-iOa-homo-cis-i7,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-2-methyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
Bei
spiel		 derivat von
Beispiel
1996 1382
1397 1383
1398 1384
1399 1385
1400 1386
1401 1387
1402 1388
1403 1389
1404 1390
1405 1391
1406 1392
1407 1393
1394
1395 1396 17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,1S-Dihydroxy-S-oxa-cis-i7,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,1S-Dihydroxy-S-thia-cis-i 7,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-2-fluor-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-2-phenyl-cis-17,18-methano-13-trans-prostensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4-nor-cis-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4a-homo-cis-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-cis,17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9alpha,15-Dihydroxy-4a,4b-bishomo-cis-17,18-methano-5-cis,13-trans-prostadiensäure
98 SO/0 9 3-8
Beispiele 1411 - 1447
Durch Hydrieren der in der folgenden Tabelle XLII genannten 13-Trans-prostensäuren oder -ester in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator nach dem in Beispiel 1273 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle genannten Prostansäuren oder -ester.
609850/0938
- 315 Tabelle XLII
Ausgangs-13-trans-Prostensäure oder
Bei- -ester von
spiel Beispiel
gebildete Prostansäure oder -ester
1411
1412
1413
1364
1365
1383
1414 1 1384
1415 1385
1416 1386
1417 1387
1418 1388
1419 1389
1420 1390
1421 1391
1422 392
Äthyl-9-oxo-15-hydroxycis-17,18-methanoprostanoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxycis-17,18-methanoprostanoat
9-0x0-6,7-dinor-15-hydroxycis-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-7a,7b-bishomo-15-hydroxycis-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-2-äthyl-15-hydroxycis-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-10a-homo-15-hydroxycis-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-2-methyl-15-hydroxy-cis-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-3,3-dimethyl-15-hydroxy-cis-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-3-oxa-15-hydroxy-cis-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-3-thia-15-hydroxy-cis-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-2-fluor-15-hydroxy-cis-17,18-methano-prostansäure
9-Oxo-2-phenyl-15-hydroxy-cis-17,18-methano-prostansäure
0 3 8 B 0 / 0 9 3 B
- 316 Tabelle XLII (Fort.)
Ausgangs-13-trans-Prostensäure oder
Bei- -ester von
spiel Beispiel
gebildete Prostansäure oder -ester
1423
1424
1376
1377
1425 1382
1426 1396
1427 1397
1428 1398
1429 1399
1430 1400
1431 1401
1432 1402
1433 1403
1434 1404
1435
1405 Butyl-9-oxo-15-hydroxycis-17,18-methano-prostansäure
Isopropyl-9-oxo-15-hydroxycis-17,18-methano-prostansäure
9-0XO-15-hydroxy-cis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-cis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-6,7-dinorcis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-7a,7bbishomo-cis-17,16-methanoprostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-2-äthylcis-17,18-methano-prostansäure
9 alpha,15-Dihydroxy-10a-homocis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-2-methylcis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-3,3-dimethylcis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-3-oxa-eis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-3-thiacis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-2-fluorcis-17,18-methano-prostansäure
50985 Π/093.9
- 317 Tabelle XLII (Fort.)
1436
1437
1438
1439
1440
1441
1442
1443
1444
1445
1446
Ausgangs-13-trans-Prostensaure oder -ester von
Beispiel
1406
1258
1265
1266
1264
1263
1258
1260
1261
1264
1265 gebildete Prostansäure oder -ester
9alpha,15-Dihydroxy-2-phenylcis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-cis-17,18-methanoprostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-3-oxa-cis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-3-thia-cis-17,18-methano-prostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-3,3-dimethyl-cis-i7,18-methanoprostansäure
9alpha,15-Dihydroxy-15-methyl-2-methyl-cis-17,18-methanoprostansäure
9-0x0-15-hydroxy-15-methylcis-17,18-methano-prostansäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-7a,7b-bishomo-cis-17,18- methano-prostansäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-2-äthyl-cis-17,18-methanoprostansäure
9-0XO-15-hydroxy-15-methyl-3,3-dimethyl-cis-i7,18-methano-prostansäure
9-0x0-15-hydroxy-15-methyl-3-oxa-cis-17,18-methano-prostansäure
§09850/0938
- 318 Tabelle XLII (Fort.)
Ausgangs-13-trans-Prostensäure oder
Bei- -ester von gebildete Prostansäure
spiel Beispiel oder -ester
1447 1266 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-
3-thia-cis-17,18-methanoprostansäure
nur 9alpha,15-Dihydroxy-Produkt dieses Beispiel, nur 9-Oxo-Produkt dieses Beispiels.
S09850/0938

Claims (1)

  1. Paten tansprüche
    1 . Raceitiische Verbindungen aus Enantiomeren der Formeln
    :-X
    It
    S/
    ,Z-C-R
    R-,
    }-(CH) t-(CH2) s-l
    und
    Il
    R3-C-Z
    R.
    'J-3
    worin Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln
    Η0
    X-x" oder H\
    steht, Z einen zweiwertigen Rest der Formeln
    CIS
    , -CH-CH=CH-CH-(CH2) oder
    5 0 9 8 Γ) 0 / 0 9 3 R
    bedeutet, in denen m für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 steht, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, R. für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R1. Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl bedeutet und R, für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die -C13-C.. .-Brücke Äthylen oder trans-Vinylen bedeutet, R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist, X für
    CH0-CH0CH0-, HOiT^C- , L _ J-O-^^^C- oder (Nieder-
    II H
    alkyl)-,Si-O C- steht, Q einen zweiwertigen Rest der Formeln
    C , C """ und ^C ^
    0 R2O ^ R7 R7 OR2
    bedeutet, worin R„ für Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mono- oder dimethoxysubstituiertes Triphenylmethyl steht, R3 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyloxy oder Tri(niederalkyl)silyloxy bedeutet und R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, mit der ersten Maßgabe, daß R„ Wasserstoff bedeutet, falls R7 für Alkyl steht, s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, t 0 oder 1 bedeutet und R Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder di(niederalkyl)substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring oder mono- oder di(niederalkyl)substituiertes Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring bedeutet, mit der zweiten Maßgabe, daß nur eine Doppelbindung oder eine Cyclopropylgruppe unmittelbar am C15-AtOm angeordnet
    509850/0938
    sein kann, und mit der dritten Maßgabe, daß die Summe aus s und t zumindest 1 beträgt, falls der Substituent Z für
    eis (CH2) - oder -CH2-CH=CH-CH2(CH2)_■
    steht und R gesättigtes Cycloalkyl bedeutet, und wobei
    die Reste
    Il
    It
    und
    "X-1
    y—x
    für
    Il
    Il
    oder
    stehen, worin X obige Bedeutung besitzt, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze der oben genannten Verbindungen, falls der Substituent R3 für Hydroxy steht.
    Racemische Verbindungen aus Enantiomeren der Formeln
    Q- (CH)t-
    und
    (CH2)s(CH)t-
    509850/0938
    worin Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln
    S - ' HO. H
    _C% ^-" v. oder ^v n~~
    steht, Z einen zweiwertigen Rest der Formeln
    2>m-. -(CH2)ra-c-CH2-, .,CH2, ■
    eis ?6 4
    und
    bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 steht, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, R- für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R5 Alkyl mit' bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl bedeutet und Rfi für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die -C1--C1 --Brücke Äthylen oder trans-Vinylen bedeutet, R1 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist, Q für einen zweiwertigen Rest der Formeln
    H ^^* Nn^ oder / \
    ° R7' OR2 R2O R
    509850/0938
    steht, worin R0 Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mono- oder dimethoxysubstituiertes Triphenylmethyl ist und R7 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der ersten Maßgabe, daß R„ für Wasserstoff steht, falls R7 Alkyl ist, R3 für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyloxy oder Tri(niederalkyl)· silyloxy steht, Rg Wasserstoff, Tetrahydropyranyl oder Tri-(niederalkyl)silyl bedeutet, s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, t 0 oder 1 bedeutet und R für Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder di(niederalkyl)-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen" im Ring oder mono- oder di(niederalkyl)substituiertes Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring steht, mit der zweiten Maßgabe, daß nur eine Doppelbindung oder ein Cyclöpropyl unmittelbar an das C15-AtOm gebunden sein kann, und mit der dritten Maßgabe, daß die Summe aus s und t zumindest 1 beträgt, falls der Substituent Z für
    eis 0) - oder -CH0-CH=CH-CH0(CH0) -
    steht und R ein gesättigtes Cycloalkyl bedeutet, und wobei die Reste
    Il
    . und
    Il
    oder
    Il
    609850/0938
    stehen, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze der oben genannten Verbindungen, falls der Substituent R3 für Hydroxy steht.
    3. Verbindungen der Formeln
    .Z-C-R,
    0-B
    11
    und deren optische Isomere, Racemate sowie racemische Gemische, worin η eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet, Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln
    OH H H OH \ / . oder \ ,'
    \ C
    steht, Z einen zweiwertigen Rest der Formeln
    B4 H5
    (CH2)m- , -(CHa)1n-C-CH2- , -(CHa)10-CH- ,
    R4
    (CHs)1n-O-CH2-, -(CHg)1n-S-CH2- oder eis
    609850/0938
    bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 steht, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, R. für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht und R5 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl bedeutet, die -C13-C1.-Brücke Äthylen oder trans-Vinylen ist, R. für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R„ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mono- oder dimethoxysubstituiertes Triphenylmethyl ist, R11 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R_ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß R2 für Wasserstoff steht, falls R- Alkyl bedeutet, s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, t 0 oder 1 bedeutet und R für Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl rait 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder diniederalkylsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, mono- oder diniederalkylsubstituiertes Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring oder Adamanty1 steht, mit der Maßgabe, daß nur eine Doppelbindung oder ein Cyclopropyl unmittelbar an das C^-Atom gebunden sein kann, und mit der
    weiteren Maßgabe, daß die Summe aus s und t zumindest 1 beträgt, falls η für 1 steht, Z" die Gruppe -(CH-) - bedeutet und R für gesättigtes Cycloalkyl oder Adamantyl steht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze der oben genannten Verbindungen, falls der Substituerit R11 für Hydroxy steht.
    4. Verfahren zur Herstellung von Diastereomeren, Enantiomeren, Racematen, racemischen Gemischen und diastereomeren Gemischen von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
    609850/0938
    Q-(CII)-(ClI9) _
    o und
    * y
    fc 13
    worin Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln
    ^ ' /C\ oder C-
    steht und Z" einen zweiwertigen Rest der Formeln
    eis I "-(CH2}m"O"CH2 ' -CH-CH^Ch-CH-(CII2) ^ oder
    509850/0938
    bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 steht, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, R. für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R5 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl bedeutet und R> für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlen-
    stoffatomen steht, die -C1 ^3-C14-Brücke Äthylen oder trans-Vinylen bedeutet, R1 für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, der Substituent X für
    H -CH2- , -CH2-CH2-, (Niederalkyl) 3-Si-O~-C- ,
    HO- C- oder
    steht, Q für einen zweiwertigen Rest der Formeln \/ \ /
    * ' h/\ ' OäeV R7''CN>R2
    steht,worin R„ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mono- oder dime thoxysubstituiertes Triphenylmethyl ist und R- Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß R2 für Wasserstoff steht, falls R-Alkyl bedeutet, R3 für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyloxy oder Tri(niederalkyl)silyloxy steht, s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, t 0 oder 1 bedeutet und R für Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder di(niederalkyl)substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring oder mono- oder di(niederalkyl)substituiertes Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring steht, mit der zweiten Maßgabe, daß nur eine Doppelbindung oder ein Cyclopropyl
    509850/0938
    unmittelbar an das C15-AtOm gebunden sein kann, und mit der dritten Maßgabe, daß die Summe aus s und t zumindest 1. beträgt, falls der Substituent Z für
    eis
    (CHL) - oder -CH0-CH=CH-CH0(CHn) 2 m λ λ 2. ρ
    steht und R gesättigtes Cycloalkyl bedeutet, und wobei die Reste
    0
    und
    für
    0
    Il '„
    C. oder
    stehen, worin X obige Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Oxycyclopentenon der Formel
    // H C
    X1 worin Z" obige Bedeutung hat, X1 mit der Ausnahme von
    HO C-
    609850/0938
    die gleiche Bedeutung besitzt wie der Substituent X und der Substituent R3' mit der Ausnahme von Hydroxy die gleiche Bedeutung hat wie der Substituent R3, mit einem Lithiodialkyl-1-trans-alkenylalanat der Formel
    Li H.
    0R'2
    Ri
    I
    worin Rg für Alkyl steht und R, R- sowie R2' obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel
    X1
    H'
    Z-C-R'a
    .C =
    R-
    CH-(CH) -
    OR■2·
    umsetzt, worin X1, Z", R ', R1, R3 1/ t, s und R obige Bedeutung haben, die Äther- und Estergruppen mit einer schwachen Säure entblockiert und so zu einer Verbindung der Formel
    509850/0938
    CH-(CH)-(CH2) I z B OH
    gelangt, worin R-", R1, R, t und s obige Bedeutung haben, und der Substituent X" für -CH9-, -CH0-CH0- oder Hydroxy steht, worauf man, falls der Substituent X" nicht für Hydroxy steht, die erhaltene Verbindung zur entsprechenden Carbonsäure verseift und die Doppelbindungen gewünschtenfalls hydriert und falls die Substituenten X1 oder X" eine Oxyfunktion bedeuten, diese Verbindungen gewünschtenfalls zur Einführung der 9-Keto-/\ -Funktion mit einer schwachen Mineralsäure behandelt und gewünschtenfalls mit einem Hydridreduktionsmittel behandelt und gewünschtenfalls in bekannter Weise eine Niederalkylgruppe am C1t--Atom einführt.
    5. Verfahren zur Herstellung von Diastereomeren, Enantiomeren, Racematen, racemischen Gemischen und diastereomeren Gemischen von Verbindungen der allgemeinen Formeln
    509850/0938
    O Ii
    ^Z-C-R3
    R.
    \ .C1- ι -
    H- (CH) t- (CH2)
    (A)
    Vc-z--«r
    R-,
    OR R-(CH0) -(CH) -Q ** ^C13 8
    worin Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln
    steht und Z einen zweiwertigen Rest der Formeln
    -L4CH - ;-
    m . 2 '
    03)
    eis 6
    fCH ) -Ω-ητ -> ' ' "" I
    ^Vm ϋ CH2 und ~CH -CH=CH-CH-(CH )
    2 P.
    bedeutet, worin m für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 8 steht, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, R. für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R5 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl ist,
    509850/0938
    und R, für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffb
    atomen steht, die -C13-C1.-Brücke Äthylen oder trans-Vinylen bedeutet, R1 für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, der Substituent Q für einen zweiwertigen Rest der
    Formeln \/ · \ /
    C c \ /
    \ oder / \
    R7 OR ROR
    7 2 *<2U R/
    steht, R2 Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mono- oder dimethoxysubstituiertes Triphenylmethyl bedeutet, R^ für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyloxy oder Tri(niederalkyl)silyloxy steht, R_ Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    mit der Maßgabe, daß R- für Wasserstoff steht, falls R7
    Alkyl bedeutet, R„ für Wasserstoff, Tetrahydropyranyl oder Tri (niederalkyl)silyl steht, s für O oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, t O oder 1 bedeutet und R
    für Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder di(niederalkyl)-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring oder mono- oder di(niederalkyl)substituiertes Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring steht, mit der zweiten Maßgabe, daß nur eine Doppelbindung oder ein Cyclopropyl unmittelbar an das C. ,--Atom gebunden sein kann,
    und mit der dritten Maßgabe, daß die Summe aus s und t zumindest 1 beträgt, falls der Substituent 2 für
    eis -(CII9) - Oder -CH9-CH=CH-CH9(CH9) -
    steht und R gesättigtes Cycloalkyl bedeutet, und wobei die Reste
    509850/0938
    R8O
    O I» C
    - 333
    und
    OR,
    oder
    stehen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    ein 4-Oxycyclopentenon der Formel
    0 Il C
    0
    Il
    Z-C-R1
    R8-O
    worin Z obige Bedeutung hat,,und R^' mit der Ausnahme von Hydroxy die gleiche Bedeutung besitzt wie der Substituent R-,, und der Substituent R0 1 mit der Ausnahme von Wasserstoff dif> gleiche Bedeutung hat wie der Substituent Rfl, mit einem Lithiodialkyl-1-trans-alkenylalanat der Formel
    OR'
    Ri
    509850/0938
    worin Rg für Alkyl steht und R, R. sowie R' die obengenannt? Bedeutung haben, umsetzt, wodurch man eine Verbindung dor Formel
    R'gO
    0 K
    C1 ~~·
    t1
    CH-(CH).-(CH2) -R ι u ε
    erhält, worin R0',
    R3',
    R2',
    und R obige Bedeutung haben, worauf man die Äther- und Esterfunktionen mit einer schwachen Säure entblockiert und so zu einer Verbindung der Formel
    HO
    ,Z-C-R "3
    \ /H R1
    C = C I H^ ΧCH-(CH)t-(CH2j -R
    OH
    gelangt, worin R3 11 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und Z, R.., t, s und R obige Bedeutung haben und die Doppelbindungen gewünschtenfalls hydriert und die Verbindung gewünschtenfalls zur Einführung der 9-Keto-<!_y -Funktion mit einer schwachen Mineralsäure behandelt , und das 9-Ketoderivat gewünschtenfalls zur Herstellung der entsprechenden 9-Hydroxyderivate mit einem Hydridreduktionsmittel· behandeit und gewünschtenfalls in bekannter Weise am C. ,--Atom eine Niederalky!gruppe einführt.
    509850/0938
    . 335
    6. Verfahren zur Herstellung von Diastereomeren, Enantiomeren, Racematen, racemischen Gemischen und diastereomeren Gemischen von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln
    O-R
    (CH9)-(CH).-C^ 14XC
    (CH7)
    2'n '
    v/orin η eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln
    O
    Il     0Η\ }ι oder H \ OH S     A ' π \ /c\
    steht, Z1 einen zweiwertigen Rest der Formeln
    6098SO/0938
    -(CHa)n-O-CH2-, -(CHa)n-S-CHa- „
    111 oder
    ei
    bedeutet, worin m für »ine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 3 steht, ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet, R. für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht und R5 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Phenyl bedeutet, die -C1--C1.-Brücke Äthylen oder trans-Vinylen ist, R1 für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R„ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder mono- oder dimethoxysubstituiertes Triphenylmethyl bedeutet, R11 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R_ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß R2 für Wasserstoff steht, falls R- Alkyl bedeutet, s für O oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht, t 0 oder 1 bedeutet und R für Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, mono- oder diniederalkylsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, mono- oder diniederalkylsubstituiertes Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring oder Adamantyl steht, mit der Maßgabe, daß nur eine Doppelbindung oder ein Cyclopropyl unmittelbar an das C15-AtOm gebunden sein kann, und mit der weiteren Maßgabe, daß die Summe aus s und t zumindest 1 beträgt, falls der Substituent Z1 für -(CH2) steht und R gesättigtes Cycloalkyl oder Adamantyl bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salzen,
    509850/0938
    falls der Substituent R_ für Hydroxy steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    . : (CB2) n
    worin Z" und η obige Bedeutung' haben und R_/ mit der Aus nahme von Hydroxyl die gleiche Bedeutung besitzt wie der Substituient R3., mit einem Lithiodialkyl-I-trans-alkenylalanat der Formel
    -Li H CH-(CH), -(CK2L-R
    I .
    umsetzt, worin R„ nicht notwendigerweise jeweils für das gleiche Niederalkyl steht, R obige Bedeutung hat und R* mit der Ausnahme von Cycloalkenyl, Cyclopropyl oder Adamantyl die gleiche Bedeutung besitzt wie der Substituent R'f s für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 steht und t 0 oder 1 bedeutetr wodurch man eine Verbindung der Formel
    509850/0938
    erhält, worin Rr R1, s, t und R ' obige Bedeutung haben, worauf man die erhaltenen Verbindungen mit einer schwachen Säure entblockiert und so zu ^iner Verbindung der Formel
    CH-(CH) ^(CH2) -R OH Rx
    gelangt, worin R, R1, R1-. r Z1, n, s und t obige Bedeutung besitzen, und die Esterfunktion gewünschtenfalls verseift oder die Doppelbindung hydriert oder mit einem Hydridreaktionsniittel behandelt und in Stellung C.,- gewünschtenfalls eine Niederalky!gruppe einführt»
    509850/0938
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