NO154494B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fluorprostacykliner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fluorprostacykliner. Download PDF

Info

Publication number
NO154494B
NO154494B NO820779A NO820779A NO154494B NO 154494 B NO154494 B NO 154494B NO 820779 A NO820779 A NO 820779A NO 820779 A NO820779 A NO 820779A NO 154494 B NO154494 B NO 154494B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluoro
epoxy
oxy
pyran
tetrahydro
Prior art date
Application number
NO820779A
Other languages
English (en)
Other versions
NO820779L (no
NO154494C (no
Inventor
George William Holland
Perry Rosen
Hans Maag
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO820779L publication Critical patent/NO820779L/no
Publication of NO154494B publication Critical patent/NO154494B/no
Publication of NO154494C publication Critical patent/NO154494C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved .fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
De nye fluorprostacykliner som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel
Hvor R er hydrogen eller lavere-alkyl; R^er metyl, hydrogen eller hydroksy; R 2 er hydrogen, metyl eller fluor; og 21 R er hydrogen, fluor, trifluormetyl eller metyl; hvor-2 =21 under R er hydrogen eller metyl nar R er trifluormetyl.
Oppfinnelsen vedrører videre fremstillingen av farmasøytisk anvendelige salter, optiske antipoder og racemater av forbindelser med formel I.
Det her anvendte uttrykk "lavere-alkyl" vedrører rettkjedede og forgrenede ålkylgrupper med 1-7 C-atomer såsom metyl og etyl. Uttrykket "lavere-alkankarboksylsyrer" omfatter alkankarboksylsyrer med 1-7 C-atomer såsom maursyre og eddiksyre. Uttrykket "halogen" eller "halo" omfatter såfremt intet annet er angitt fluor, klor, brom og jod. Uttrykket "alkalimetall" omfatter alle alkalimetaller såsom litium, natrium og kalium.
Ifølge oppfinnelsen kan alle forbindelser med et eller flere asymmetriske karbonatomer fremstilles i form av racemater. Disse racemater kan spaltes på i og for seg kjent måte på et egnet punkt i fremstillingsprosessen, hvorpå de etter-følgende produkter kan erholdes som optisk rene enantiomerer. På den annen side kan optisk aktive enantiomerer eller racemater med formel I fremstilles avhengig av den optiske form av forbindelsene med formel II som anvendes som utgangsmateriale.
I de her angitte strukturformler betyr en kileformet linje en substituent i [3-stilling (over molekylets plan). , en uavbrutt linje en substituent i a-stilling (under molekylets plan) og en bølget linje en substituent som enten har at-elier 3-stilling eller en blanding av disse isomerer. Av strukturformlene er stadig bare en form vist, men den skal dog oppfattes til også å omfatte andre former inklusive enantiomerer og racemater.
Det her anvendte uttrykk "aryl" betyr enkjernede aromatiske hydrokarbonrester såsom fenyl og tolyl, hvilke kan være usub-stituert eller være substituert i en eller flere stillinger med lavere-alkylendioksy, nitro, halo, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy; samt flerkjernede arylgrupper såsom naftyl, antryl, fenantryl, azulyl hvilke likeledes kan være usubsti-tuert eller substituert med en av de foran nevnte grupper.
Foretrukne arylgrupper er substituerte og usubstituerte enkjernede arylgrupper, spesielt fenyl.
Uttrykket "en eterbeskyttelsesgruppe som kan fjernes gjennom syrekatalysert spaltning" angir enhver eter som gir en hydroksygruppe gjennom syrekatalysert spaltning. En egnet eterbeskyttelsesgruppe er f.eks. tetrahydropyranyleter eller 4-metyl-5,6-dihydro-2H-pyranyl-eteren.
Andre beskyttelsesgrupper er arylmetyleter såsom benzyl, benzhydryl eller trityletere; eller a-lavere-alkoksy-lavere-alkyletere, f.eks. metoksymetyl; eller allyliske etere eller tri(lavere-alkyl)silyl-etere såsom trimetylsilyleter eller dimetyl-tert-butylsilyleter. Foretrukket er t-butyl, tetra-hydropyranyl og tri(lavere-alkyl)-silyleter, spesielt dimetyl-t butyl-silyl-eter.Den syrekatalyserte spaltning utføres ved behandling med en sterk organisk eller uorganisk syre. Foretrukne uorganiske syrer er mineralsyrer såsom svovelsyre og hydrogenhalogenidsyrer. Foretrukne organiske syrer er lavere-alkankarboksylsyrer såsom eddiksyre,samt p-toluolsul-fonsyre. Den syrekatalyserte spalting kan utføres i et vandig medium eller i et organisk løsningsmiddel.Når en organisk syre anvendes, kan denne tjene som løsningsmiddel. I til-felle av en t-butylgruppe anvender man i allminnelighet den syre som danner løsningsmiddelet. I tilfellet tetra-hydropyranyletere utføres spaltningen i allminnelighet i et vandig medium. Derunder er temperatur og trykk ikke kritisk og reaksjonen kan utføres ved værelsestemperatur og atmosfæretrykk.
Av forbindelsene med formel I er de foretrukne hvori 7-fluor-substituenten har |3-konfigurasjon. Av 7-p-fluor-forbindelsen er de følgende foretrukne:
Hvis R i de foregående formler er er lavere-alkyl er metyl eller etylrester foretrukket.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av forbindelsen med formel I er karakterisert ved at man dehydrohalogenerer en forbindelse med den generelle formel XII
6 12 21 hvori X er halogen; R lavere alkyl; og R , R og R
som i krav 1,
og om ønsket hydrolyserer en estergruppe R og/eller over-fører en således erholdt karboksylsyre i et farmasøytisk anvendelig salt.
Forbindelsene med formel XII kan fremstilles fra forbindelser med formel 1 2 IX 21 hvori R , R og R har ovennevnte betydning, eller optiske antipoder eller racemater derav over mellomproduktene IV til XI: 12 21 I de ovennevnte formler har R, R , R og R de foran nevnte 11 4 4 betydninger; R er hydrogen, metyl eller OR ; OR er en eterbeskyttelsesgruppe som er avspaltbar ved syrekatalysert spalting; R^ er lavere-alkyl; X er halogen, og R~<*> er tri (lavere-alkyl)silyl.
En forbindelse med formel II kan overføres ved konvensjonell foretring i en forbindelse med formel IV for å beskytte frie hydroksygrupper i forbindelsen med formel II. Når R i forbindelsen med formel IV er hydroksy, omvandles hydroksy-gruppen gjennom denne foretring i en etergruppe i forbindelsen IV. Foretrukne etere for dette formål er tetrahydro-pyranyl og dimetyl-t-butylsilyleter. Ved denne reaksjonen kan enhver konvensjonell metode for foretring av forbindelsen med formel II anvendes. Når en tri(lavere-alkyl)silyl-eter er ønsket, anvender man et tri (lavere-alkyl)_klorsilan som foretringsmiddel i nærvær av en organisk base såsom imidazol eller pyridin. Ved denne reaksjonen kan også kon-vensjonelle organiske aminbaser anvendes.
En forbindelse med formel IV overføres i en forbindelse med formel V idet man først enoliserer forbindelsen med formel IV og deretter behandler med et trialkylhalogensilan. Enoliseringen kan skje på i og for seg kjent måte. Fortrinnsvis behandler man forbindelsen med formel IV med en ikke-vandig alkalimetallbase. Foretrukne baser for dette formål er litiumdiisopropylamid eller natriumheksametyldisilazan. Ved utførelsen av denne reaksjonen under anvendelse av ikke-vandige alkalimetallbaser foretrekkes i allminnelighet temperaturer fra -70 til -30°C. Reaksjonen utføres i allminnelighet i et inert organisk løsningsmiddel. Ethvert konvensjonelt inert organisk løsningsmiddel som er flytende i det foran nevnte temperaturområde kan finne anvendelse. Et foretrukket løsningsmiddel er tetrahydrofuran. Enolatet av forbindelsen med formel IV kan omvandles som alkalimetall-salt i en forbindelse med formel V gjennom behandling med et trialkylhalogensilan, fortrinnsvis trimetylklorsilan. Denne reaksjonen utføres normalt ved de samme temperaturer og med det samme løsningsmiddel som anvendes ved dannelsen av enolatet.
Forbindelsen med formel V overføres i en forbindelse med formel VI gjennom behandling med et fluoreringsmiddel. For dette kan ethvert konvensjonelt fluoreringsmiddel anvendes. Xenondifluorid og gassformig fluor er foretrukne. I allminnelighet utføres reaksjonen i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel. Ethvert vanlig inert organisk løsnings-middel kan herunder anvendes. Foretrukket er halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid eller karbontetraklorid. Temperatur og trykk er ikke kritisk ved reaksjonen, som kan utføres ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Selv om romtemperatur kan anvendes, arbeider man fortrinnsvis ved lave temperaturer, dvs. fra -10 til +10°C.
Ved omvandlingen av forbindelsen med formel V i en forbindelse med formel VI får man forbindelsen med formel VI som blanding av forbindelser med formlene hvor R^, R^ og R^ har ovenfor nevnte betydning.
Forbindelsene med formler VI-A og VI-B kan adskilles ved vanlige midler såsom kromatograf i. På den annen side kar. forbindelsen med formel VI anvendes som blanding av forbindelsen med formel VI-A og VI-B for resten av reaksjons-trinnene eller man kan foreta adskillelsen på et senere trinn for å oppnå en forbindelse med formel I med den ønskede fluororientering i 7-stilling. Når forbindelsen med formel VI opptelles i forbindelsen med formel VI-A og VI-B, bibehol-des fluoratomets konfigurasjon i løpet av den vanlige reak-sjonssekvens. Hvis også forbindelsen med formel I ønskes med 73-fluor anvender man en forbindelse med formel VI-A, hvorunder de mellomprodukter med formel VII-XVI erholdes, i hvilke fluoratomet har |3-konf iguras jon . Hvis forbindelsen med formel I ønskes med 7a-fluorsubstitusjon, går man ut fra en forbindelse med foreml VI-B, hvorunder fluoratomet i mellomproduktene med formel VII-XVI har a-konfigurasjon.
På den annen side kan forbindelsene med formel VI anvendes uten å oppdele den i forbindelsen med formel VI-A og VI-B. På denne måten fremstilles forbindelser med formel I hvori fluoratomet har både a- og 3-konfigurasjon over mellomproduktene med formel VII-XVI, i hvilke fluoratomet inntar den samme stilling.
Ved omvandlingen av forbindelsen med formel II i forbindelsen med formel VI anvender man i allminnelighet fortrinnsvis tri(lavere-alkyl)silyletere som hydroksybeskyttelses-gruppe. Ved omvandlingen av forbindelsen med formel VI i en forbindelse med formel I foretrekkes i allminneli<g>het å beskytte en eller flere hydroksygrupper som tetrahydro-pyranyletere. På den annen side kan silyletere eller enhver annen konvensjonell etergruppe anvendes i resten av frem-gangsmåtetrinnene. Ifølge den foretrukne utførelsesform hydrolyseres silyletere med formel VI, hvorunder man får forbindelser med formel VII som deretter på nytt forestres og danner forbindelser med formel VI hvori etergruppene er tetrahydropyranylgrupper. For hydrolysen av forbindelser med formel VI til forbindelser med formel VII og den derpå følgende nye foretring av forbindelsen med formel VII
kan enhver konvensjonell hydrolyse henholdsvis foretringsmetode anvendes. Hvis be-skyttelsesgruppen i forbindelse med formel VI er tetrahydro-pyranyl, består ikke noe behov for å hydrolysere forbindelsen med formel VI til forbindelsen med formel VII, da forbindelsen med formel VIII kan fremstilles direkte utfra forbindelsen med formel VI.
En forbindelse med formel VII omvandles i en forbindelse med formel VIII ved behandling med et reduksjonsmiddel. For dette er ethvert vanlig reduksjonsmiddel egnet som selektivt reduserer en ketogruppe til hydroksygruppe. Foretrukne reduk-sjonsmidler er hydrider, fortrinnsvis aluminiumhydrider såsom alkalimetallaluminiumhydrider og borhydrider såsom alkaliborhydrider, hvorunder diisobutylaluminiumhydrid er særlig foretrukket. Reaksjonen kan også utføres under anvendelse av di(forgrenede lavere-alkylIboraner såsom bis(3-metyl-2-butyl)boran. Ved denne reaksjon er temperatur og trykk ikke av kritisk betydning, og man kan arbeide ved romtemperatur og atmosfæretrykk eller ved høyere eller lavere temperaturer og trykk. I allminnelighet foretrekkes det å utføre reaksjonen ved en temperatur på -80°C til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Reduksjonen kan utføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel. Ethvert vanlig inert organisk løsningsmiddel kan anvendes for dette. Foretrukket er imidlertid dimetoksyetylenglykol og etere såsom tetrahydrofuran, dietyleter og dioksan.
Forbindelsene med formel IX kan fremstilles ut fra forbindelser med formel VIII gjennom omsetning med et fosfonium-salt med formel
ci b c hvor R , R , R er aryl eller di(lavere-alkyl)amino og Y er haloqen,
ved en konvensjonell Wittig-reaksjon. For denne reaksjonen kan det anvendes de reaksjonsbetingelser som er kjent for Wittig-reaksjoner.
Forbindelsen med formel IX kan omvandles i en forbindelse med formel X gjennom forestring med diazometan eller et reak-tivt derivat av en lavere alkanol såsom et lavere-alkylhalo-genid. For dette kan de vanlige reaksjonsbetingelser for for-estrmger anvendes.
En forbindelse med formel X kan omvandles i en forbindelse med formel XI ved behandling med et halogeneringsmiddel. Foretrukne halogeneringsmidler er N-halogensuccinimider, spesielt N-jodsuccinimid. I allminnelighet utføres denne reaksjonen i nærvær av et polart løsningsmiddel såsom acetonitril eller halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid eller etylenklorid. Ethvert vanlig polart organisk løsnings-middel kan anvendes. Reaksjonstemperaturene kan være 0 - 35°C. I allminnelighet foretrekkes det å arbeide ved romtemperatur .
En forbindelse med formel XI omvandles i en forbindelse med formel XII ved eterhydrolyse. For dette kan man anvende enhver vanlig eterhydrolysemetode. I allminnelighet anvender man svakt sur hydrolyse såsom vandig eddiksyre.
I det neste reaksjonstrinnet behandles en forbindelse med formel XII med et dehydrohalogeringsmiddel, hvorunder bland-inger av forbindelser med formel XIII og XIV oppnås. For denne reaksjonen kan det anvendes de vanlige de-hydrohalogener-ingsmidler. Foretrukne er diazabicykloalkaner eller alkener såsom 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en og 1,4-diazabicyklo [2.2.2]oktan. Videre kan enhver annen "vanlig organisk base som anvendes for dehydrohalogeneringer brukes ved denne reaksjonen. Man får forbindelsen med formel XIII og formel XIV i blanding. De kan adskilles på i og for seg kjent måte såsom ved kromatografi.
Forbindelsen med formel XIII og forbindelsen med formel XIV omvandles i forbindelse med formel XV henholdsvis XVI gjennom hydrolyse. For dette kommer de vanlige esterhydrolysemetoder i betraktning. Fortrinnsvis behandler man forbindelsen med formel XIII eller XIV med et alkalimetallhydroksyd. Foretrukne alkalimetallhydroksyder er natrium- og kaliumhydrok-syd.
Forbindelsene med formel I, hvori R er hydrogen, danner salter med farmasøytisk anvendelige baser. Foretrukne salter er alkalimetallsalter såsom litium, natrium og kalium, hvorunder natrium er særlig foretrukket. Andre foretrukne salter er jordalkalimetallsalter såsom kalsium- og magnesium-salter, salter med aminer såsom lavere-alkylaminer, f.eks. etylamin og hydroksysubstituerte lavere-alkylaminer og tris (hydroksymetyl)aminometan såsom ammoniumsalter. Videre eksempler på salter er sådanne med dibenzylamin, monoalkyl-aminer, dialkylaminer og salter med aminosyrer såsom arginin og glycin.
Foretrukne forbindelser med formel XIII og XV er de hvori I 2 R og R er hydrogen.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige salter samt de optiske antipoder og racemater derav er virksomme som antisektretoriske midler, antihypertensiva, anti-ulcerogene midler og kan anvendes for bekjempelse av gastro-hyperaziditet og som midler for hemning av blodplateaggregering.
I US patent 4.237.060 beskrives prostasykliner som er usubstituerte i 7-stilling. Innføringen av en fluorsubstituent på dette sted i molekylet frembringer en ny struktur som ikke var nærliggende ut fra teknikkens stand.
Virkningen av prostacyklinene med formel I som midler mot blodplateaggregering fremgår av det følgende forsøk med forbindelsen (5Z, 7(3, 9a, lia, 13E, 15R)-7-f luor-6,9-epoksy-11,15-dihydroksy-16,16-dimetyl-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester: 30 ml blod fra jugularvenen til våkne Beagle-hunder ble satt til 3 ml 3,8% natriumcitratløsning i sentrifugerør. Rørene ble lukket og innholdet forsiktig blandet. Det sifr-erte blodet ble sentrifugert med 160 g i 15 min. ved 20°C og det platerike plasma (PRP) forsiktig tatt ut med en pipette uten å røre opp leukocyttfilmen og er rytxocyttsjiktene. PRP'et ble oppbevart lukket i plastikkrør ved 10-21°C. Preparater med et stikk i det rødlige, hvilket viste hemolyse, ble kas-tet. Det øvrige blod ble sentrifugert etter å ha fjernet PRP'et i 10 minutter ved 900 g for å oppnå platefattig plasma (PAP). PRP'et ble straks anvendt og aggregeringsstudiet utført i løpet av 3 timer.
Plateaggregeringen ble utført med en Payton-to-kanal-aggre-geringsmodul som var forbundet med en skriver for kontinuer-lig opptegning av økningen av lystransmisjonen som følge av platesammenklumping. En skala på 0-100% transmisjon ble fastlagt ved PRP (0%) og PAP (100%). Temperaturen ble holdt på 37 C og det ble rørt ved 900 omdreininger pr. minutt. 0,45 ml PRP ble bragt i en kuvette med en teflonrørestav og oppvarmet til 37°C i vannbad. Til dette satte man 5 ,ul forskjellige konsentrasjoner av (5Z,73,9a,lia,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoksy-11,15-dihydroksy-16,16-dimetyl-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester som var fortynnet fra en stamløsning av 5 x 10 -4Mi dimetylsulfoksyd med fosfatpufret koksaltløsning som inneholdt 1 mg/ml storfeserumalbumin, fraksjon V. Det hele ble rørt 1 minutt. Deretter ble 50 ul arakidonsyre tilsatt som aggregeringsinduktor i konsentrasjoner som etter 5 minutter førte til 50-70% aggregering. I den etterfølgende tabell er den prosentuelle hemning angitt som ble utregnet ut fra forholdet av % aggregering med forsøksforbindelsen delt med kontrollverdien (hjelpestoff) og multiplisert med 100.
Konsentrasjon av (5Z , 73 / 9a , lia , 13E, 15R)„-7-fluor-6,9-epoksy-ll,15-dihydroksy-16,16-dimetyl-prosta-5,13-dien-l-syre-
Den fosfatpufrede koksaltløsning og arakidonsyreløsningen ble fremstilt som følger: Pufret koksaltløsning (PBS) ble fremstilt gjennom tilsetning av 1 mM natriumfosfatpuffer pH 7,4 til 0,85% (vekt/volum) vandig koksaltløsning. Ara-kidonsyreløsningen ble fremstilt utfra en stamløsning som inneholdt 10 mg pr. ml i absolutt metanol. For fremstilling av en 10 mM-løsning ble 0,3 ml stamløsning fordampet nesten til tørrhet under nitrogen og løst i 0,75 ml nyfremstilt 0,02 ammoniumhydroksyd og 0,2 ml PBS. Videre fortynninger ble fremstilt i en blanding av NH^OH og PBS.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige salter kan finne anvendelse i en rekke farmasøytiske preparater. De nye forbindelser kan administreres i form av tab-letter, piller, pulvere, kapsler, injeksjonsløsninger, løs-ninger, suppositorier, emulsjoner, dispersjoner og andre egnede former. De farmasøytiske preparater fremstilles hen-siktsmessig ved at man blander virkestoffet med et ikke-toksisk farmasøytisk organisk eller uorganisk bæremiddel. Typiske bæremidler er f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylen-glykoler og vaseliner. De farmasøytiske preparater kan også inneholde ikke toksiske hjelpestoffer såsom emulgatorer, konserverings- og fuktemidler, f.eks. sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, polyoksyetylsorbitan, dioktylnatirum-sulfosuccinat og lignende.
Doseringen av de nye forbindelser avhenger av de individuelle behov. Ved oral administrering kan forbindelsen med formel I f.eks. gis i dosering på 0,1 ug til 0,3 ug/dag/kg kropps-vekt.
De følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen videre.
Eter som er nevnt i eksemplene er dietyleter. Alle temperaturer er i °C. Petroleteren har et kokepunkt på 35-60°C.
Eksempel 1
502,2 mg [ 3aR- [3aa, 4a (1E, 3R*) , 53 , 6aa] ] -heksahydro-5-hydroksy-4-(3-hydroksy-4,4-dimetyl-l-oktenyl)-2H-cyklo-penta[b]furan-2-on ble oppløst i 15 ml dimetylformamid (P.A. kvalitet, tør-ket over 3A molekylarsil) under argon. Løsningen ble tilsatt 1,045 g t-butyldimetylklorsilan (forut destillert) og 587,6 mg imidazol (P.A. kvalitet). Den erholdte blanding ble rørt 18 timer ved romtemperatur, bragt i 60 ml iskald 0,5N saltsyre og ekstrahert 3 ganger med 60 ml dietyleter. Ekstraktene ble vasket med 60 ml av en blanidng av mettet vandig na natriumbikarbonatløsning, vann-og koksaltløsning (1:1:2) og deretter med 60 ml koksaltløsning. Ekstraktene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Man fikk 1,25 g av et hvitt halvfast stoff. Råproduktet ble kromatografert på 75 g kiselgel, hvorunder man først eluerte med 1 1 av en blanding av 10 volum-% eter og 90 volum-% petroleter og deretter med en blanding av 20 volum-% eter og 80 volum-% petroleter. Man fikk 857,1 mg [3aR- [3-aa, 4a (1E,3R*) ,53, 6aa] ] -heksahydro-5- [ [ (1,1-dimetyl-etylIdimetylsilyl]oksy]-4-[[[3-(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on som hvitt amorft fast stoff med smeltepunkt 67-68°C.
Eksempel 2
57 9 pl diisopropylamin destillert over kalsiumhydrid ble opp-løst i 15 ml nyfremstilt tetrahydrofuran destillert over litiumaluminiumhydrid. Blandingen ble avkjølt under nitrogen ved +3° og ved denne temperatur dråpevis tilsatt 2,5 ml av en 1,5N løsning av n-butyl-litium i heksan. Etter røring i 5 minutter ved samme temperatur ble blandingen avkjølt ved -40° og omsatt dråpevis med en løsning av 1,757 g [3aR-[3aa,4a(lE,3R<*>),53,6aa]]-heksahydro-5-[[(1,1-dimetyl-etyl) dimetylsilyloksy] -4- [ [ [3- (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on i 6 ml tetrahydrofuran. Etter 5 minutters røring ved -40°C ble 570 ^il trimetylklorsilan raskt tilsatt. Etter 2 minutter ble kjølebadet fjernet og blandingen ble oppvarmet i løpet av 20 minutter ved +15°. Løsningsmiddelet ble fjernet under forminsket trykk ved en temperatur ikke over romtemperatur og resten ble tørket 15 minutter i høyvakuum. Deretter ble 10 ml eter (nyfremstilt over aluminiumoksyd, aktivitet I filtrert) tilsatt under argon og blandingen ble avfiltrert. Den hvite resten ble vasket tre ganger med 3 ml eter. Det lysgule filtratet ble konsentrert under forminsket trykk og den oljeaktige resten tørket i høyvakuum (romtemperatur) i 1 time, hvorved man fikk [3aR-[3aa,4a(1E,3R<*>),53,6aa]]-4,5,6, 6a-tetrahydro-5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-4-[[[ 3-(1,l-dimetyl-etyl)dimetylsilyl]oksy]-4-4-dimetyl-l-oktenyl]-2-(trimetylsilyl)oksy-3aH-cyklopenta[b]furan.
Eksempel 3
Den i eksempel 2 fremstilte forbindelse ble oppløst i 15 ml metylenklorid (nyfremstilt over aluminiumoksy,aktivitet I) under argon. Blandingen ble avkjølt ved +2° og under omrøring omsatt med 680 mg kaliumbikarbonat (tørket i høyvakuum 3 timer over fosforpentoksy ved 100°) og så med 632,9 mg xenondifluorid. I de første 3 0 sekundene etter tilsetning av xenon-difluoridene begynte en heftig gassutvikling. Blandingen ble rørt i 20 minutter ved +2°, helt i 150 ml isvann og ekstrahert tre ganger med 150 ml metylenklorid. Ekstraktet ble vasket to ganger med 150 ml koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under forminsket trykk. Resten ble tørket i høyvakuum i 18 timer, hvorved gjenstod 1,92 g av en gulaktig olje.
Råproduktet ble kromatografert på 200 g kiselgel (230-400 mesh) (flashkromatografi). Som elueringsmiddel ble 1 1 av en løsningsmiddelblanding på 5 vol.-% etylacetat og 95 vol.-% petroleter omsatt og deretter petroleter med 10 vol.-% etylacetat. Derved ble de følgende produkter eluert etter-hverandre: 1,06 g (58%) [3S-[3aa,4a(1E,3<*>R),53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-5-[ [ (1,1-dimetyletyl ).dimetylsilyl] oksy]-4-[ [ [3-( (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on, hvite nåler med smeltepunkt 49-51°; 165,2 mg (9,4%) [3aR-[3aa,4a(1E, 3*R),53,6aa]]-heksahydro-5-[ [ (l,l-dimetyletyl).dimetylsilyl]oksy] -4-[ [ [3- (1,1-dimetyletyl ^dimetylsilyl]oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta [b] furan-l-on (utgangsmateriale) ; og 98,9 mg (5,4%). 3R-[33,3aa,4a(lE,3*R) , 53, 6aa ] -heksahydro-3-f luor-5- [ [ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl] oksy]-4-[[[3-(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on, amorft hvitt fast.stoff med smeltepunkt 83-85°.
Eksempel 4
1,597 g [3S-[3aa,4a(1E,3*R) ,53,6aa]-heksahydro-3-fluor-5-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-4-[[ [3-(1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b] furan-2-on ble oppløst i 60 ml eddiksyre (reagenskvalitet)
og oppvarmet under argon ved 55°. Deretter ble 6 ml vann tilsatt under røring. Etter 7 timer ble ytterligere 4 ml vann tilsatt og det ble ytterligerer rørt i 64 timer (tilsammen 71 timer) ved 55°. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet under forminsket trykk ved 25-30°. Den oljeaktige rest ble tørket i 2 timer ved romtemperatur i høyvakuum og deretter kromatografert på 200 g kiselgel (230-400 mes), hvorved det ble anvendt løsningsmiddelblanding av etylacetat/petroleter (1:1 volumdeler) til rent etylacetat som elueringsmiddel.
351,2 mg av de partielt hydrolyserte materialer som inneholdt større mengder renhet og 571, 5 mg (62%) [3S-[3aa,4a(1E,3<*>R), 53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-5-hydroksy-4-(3-hydroksy-4,4-dimetyl-l-oktenyl) -2H-cyklopenta [b] furan-2-on (olje) ble erholdt. Det partielt hydrolyserte materialet (351,2 mg) ble underkastet 42 timer med lignende reaksjonsbetingelser (eddiksyre, vann) og ga 39,6 mg (4,3%) tilsetningsmateriale, slik at det samlede utbyttet av [3S-[3a,3aa,4a(1E,3<*>R),53/-6aa]]-heksahydro-3-fluor-5-hydroksy-4-(3-hydroksy-4,4-dimetyl-l-oktenyl).-2H-cyklopenta [b] furan-2-on ga en klar olje, 611,1 mg (66%)..
Eksempel 5
571,5 mg [3S-[3aa,4a(1E,3<*>R),53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-5-hydroksy-4-(3-hydroksy-4,4-dimetyl-l-oktenyl)-2H-cyklopenta [bjfuran-2-on ble oppløst under argon i 20 ml metylenklorid (nyfremstilt over aluminiumoksyd, aktivitet I filtrert)..Løsningen ble tilsatt 2,0 ml dihydropyran (nyfremstilt over destillert natrium) og deretter en krystall (9,7 mg) p-toluolsulfonsyre-monohydrat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 0 minutter, så helt i 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert tre ganger med 30 ml metylenklorid. Ekstraktene ble vasket to ganger med 50 ml koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under forminsket trykk. Råproduktet (olje, 1,14 g) ble kromatografert på 100 g kiselgel med eter/petroleter (1:1) og ga 797 mg (91%) [3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R) ,5|3,6aa] ]-heksahydro-3-f luor-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on i form av en klar olje (blanding av THP-diastereomerer) . [ a^ n ~ 32 ,46° i kloroform, c = 0,8780.
Eksempel 6
729,2 mg [3S- [3a,3aa,4a(1E,3*R),53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on ble oppløst under argon i 10 ml toluol (destillert over kalsiumhydrid). Blandingen ble avkjølt ved ca. -7 0° og omsatt dråpevis med 1,25 ml av en 1,4M løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan. Blandingen ble rørt i 20 minutter ved -7 0°, deretter ble 3 ml vandig ammoniumkloridløsning tilsatt og blandingen med 20 ml vann og 50 ml etylacetat satt i en sjikttrakter. Den av ristingen gjenstående svært tykke suspensjon ble filtrert over et filterhjelpemiddel, resten ble grundig vasket med 100 ml etylacetat og filtratet vasket på nytt en gang med 60 ml av en blanding av konsentrert koksaltløsning og vann (1:1 volumdeler) og en gang vasket med 100 ml koksaltløsning. Vaskeløsningene ble reekstrahert en gang med 80 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under forminsket trykk. Flash-kromatografi på 200 g kiselgel (230-400 mesh) av råproduktet (olje, 806 mg) med etylacetat/petroleter (4:6). ga 661,5 mg (90%) [3S- [3a , 3aa , 4a- (1E, 3*R) , 53, 6aa] ] - heksahydro-3-f luor-5- [ (tetrahydro-2H'-pyran-2-yl).oksy] -4-[3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl ).oksy] -4 , 4-dimetyl-l-oktenyl] - 2H-cyklopenta[b]furan-2-ol som amorft fast stoff med smeltepunkt 58-66°; [a]p<5> -12,83° i kloroform, c = 1,0290.
Eksempel 7
Til 1,54 g (4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumbromid (tørket i høyvakuum ved 100° 2 timer over fosforpentoksyd) og 1,275 g natriumheksametyldisilazan (destillert) ble under argon 20 ml tetrahydrofuran (nyfremstilt over litiumaluminiumhydrid destillert) og 1,25 ml heksametylfosforamid gitt. Blandingen ble rørt i 1 1/2 time ved romtemperatur. Den orangerøde suspen-sjonen ble dråpevis omsatt med en løsning av 560,5 mg [3S-[3a,-3aa,4a(1E,3<*>R),56,6aa]-heksahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl).oksy] -4- [3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol i 4 ml tetrahydrofuran. Den erholdte gulorange blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble av-sluttet ved dråpevis tilsetning av iseddik (lysgul farve). Hoveddelen av løsningsmiddelet ble avdampet under høyvakuum ved eller under romtemperatur. Resten ble overført med 100 ml eter og 100 ml vann i en sjikttrakter. Den vandige fasen ble surgjort med 13 ml IN saltsyre med pH 3. Etter risting og faseskillelse ble den vandige fase reekstrahert med 7 0 ml eter. De organiske ekstrakter ble vasket to ganger med 7 0 ml koksaltløsning og tørket over magnesium-sulf at. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble den oljeaktige rest tørket i 1 1/2 time i høyvakuum, hvorved 1,45 g av en olje stod tilbake. Denne rå syre ble oppløst i 10 ml metylenklorid (nyfremstilt over aluminiumoksyd, aktivitet I) og forestret ved romtemperatur med 15 ml av en 0,25N løsning av diazometan i eter. Blandingen ble rørt 15 minutter ved romtemperatur, helt i 100 ml halvkonsentrert vandig ammon-kloridløsning og ekstrahert tre ganger med 100 ml eter. Ekstraktet ble vasket to ganger med 70 ml koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under forminsket trykk. Man fikk 1,24 g av en gul olje. Kromatografi på 100 g kiselgel med etylacetat/petroleter (3:7, 700 ml) og deretter ga etylacetat/petroleter (1:1 volumdeler). 20,8 mg (3,7%) [3S- [3ct,3acx,-4a (1E, 3*R1/5B, 6aa] ] -heksahydro-3-f luor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4- [3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4,4-dimetyl-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol (utgangsmateriale) og 49-6,3 mg (73%) (5Z , 7R, 9a , lia , 13E, 15R)^-7-f luor-ll,15-di [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl).oksy] -16,16-dimetyl-9-hydroksy-prosta-5,13-dieri-l-syre-metylester (ol j e) som diastereomerblanding; [<*]D +2,74° i kloroform, c = 0,9116.
Eksempel 8
246, 9 mg ( 5Z , 7R, 9a , lia , 13E, 15R).-7-f luor-11,15-di [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-16,16-dimetyl-9-hydroksy-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester ble oppløst i 10 ml acetonitril (tør-ket over 3A molekylarsil) under argon. Deretter ble 476,9 mg N-jodsuccinimid tilsatt under røring, reaksjonskaret spylt med argon, tillukket og beskyttet mot lys med aluminiumfolie. Blandingen ble rørt i 27 timer ved romtemperatur, helt i 100 ml av en 10 vekt-%ig vandig natriumtiosulfatløsning og ekstrahert tre ganger med 100 ml metylenklorid. De organiske ekstraktene ble vasket to ganger med 100 ml koksalt-oppløsning, tørket og inndampet over magnesiumsulfat. Man fikk 285,9 mg av en oljeaktig rest, som ble kromatografert på 75 g kiselgel med eter/peteroleter og ga 186,8 mg (62%) (70,9a,lia,13E,15R)-16,16-dimetyl-ll,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester (olje) som diastereomerblanding.
Eksempel 9
10,6 mg (76,9a,lia,13E,15R)-16,16-dimetyl-ll,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester ble oppløst i en blanding av 3 ml tetrahydrofuran (nyfremstilt over litiumaluminiumhydrid destillert) , 6 ml iseddik og 3 ml vann under argon. Blandingen ble oppvarmet ved 4 0° og rørt i 19 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet i høyvakuum ved 25°. Deretter ble 2 ml toluol tilsatt og løsningsmiddelet ble på nytt fjernet i høyvakuum ved 25°. Den oljeaktige resten (11,2 mg) ble kromatografert på tynnsjiktskromatografiplater med eter. Man fikk 6,3 mg (78%) (76,9a,lia,13E,15R)-16,16-dimetyl-ll,15-dihydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester (olje) som isomerblanding.
Eksempel 10
6,3 mg av de i eksempel 9 erholdte isomerblandinger ble opp-løst i 2,0 ml toluol (destillert over kalsiumhydrid) under argon. Deretter ble 20 p. 1 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en (destillert over kalsiumhydrid) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under røring i løpet av 90 minutter ved 90° og holdt ved denne temperaturen i 22 timer. Etter avkjøling ved romtemperatur ble blandingen helt i 75 ml halvmettet koksalt-løsning og ekstrahert tre ganger med 20 ml eter. Ekstraktene ble vasket en gang med 20 ml koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den gjenværende olje ble tørket i høyvakuum i 3 timer og den erholdte 6,2 mg olje kromatografert på tynnsjiktskromatografiplater med etylacetat. To produkter ble isolert: 3,0 mg (62%) (5Z, 7B,9a,-lla,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoksy-ll,15-dihydroksy-16, 16-dimetyl-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester (olje) og 1,1 mg (23%) (4E,6a,73,9a,lia,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoksy-ll, 15-dihydroksy-16,16-dimetyl-prosta-4,13-dien-l-syre-metylester (olje)..
Eksempel 11
3 mg (5Z,73,9a,lia,13E,15Rl-7-fluor-6,9-epoksy-ll,15-dihydroksy-16,16-dimetyl-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester ble oppløst i 0,5 ml metanol og 0,5 ml vann under argon. Etter tilsetning av 73 ,ul 0,1N natriumhydroksyd ble blandingen rørt 2 timer ved romtemperatur. Metanolen ble fjernet under forminsket trykk og den gjenværende løsning lyofilisert, hvorved man fikk (5Z,73,9a,lia,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoksy-ll,15-dihydroksy-16,16-dimetyl-prosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt som hvitt pulver med smeltepunkt 48-51°.
Eksempel 12
Analogt med eksempel 1 ble [3aR-[3aa,4a(1E,3R<*>),-4R<*>),6aa]]-heksahydro-4- [4-f luor-3-hydroksy-l-oktenyl ).-2H-cyklopenta [b]furan-2-on overført i [3aR-[3aa,4a(1E,3R<*>,4R")6aa]]-heksahydro-4- [ [ [3- (1,1-dimetyletyl ).dimety ls ilyl] oksy] - 4-f luor-1-oktenyl ).-2H-cyklopenta [b] f uran-2-on.
Eksempel 13
Analogt med eksempel 2 og 3 ble [3aR- [ 3aa , 4a- (1E, 3R*, 4R*).6aa] ] - heksahydro-4- [ [ [3- (1,1-dimetyletyl).-dimetylsilyl] oksy] -4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]-furan-2-on overført i [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*).6aa] ] -heksahydro-3-f luor-4 - [ [ [3 - (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl] oksy]-4-fluor-l-oktenylj-2H-cyklopenta[b]furan-2-on.
Eksempel 14
Analogt med eksempel 4 ble [3aR-[3aa,4a(1E,3R<*>,-4R<*>)6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[[[3-(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl] oksy]-4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]-furan-2-on overført i [3aR- [3aa,4a (1E, 3R*, 4R*).6aa] -heksahydro-3-f luor-4- (3-hydroksy-4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]-furan-2-on.
Eksempel 15
Analogt med eksempel 5 ble [3aR-[3aa, 4a (1E, 3R*,-4R*) 6aa] ] - heksahydro-3-fluor-4-(3-hydroksy-4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopenta [b] furan-2-on overført i [3aR- [3aa, 4a (1E,-3R*, 4R>cf).6aa] ] - heksahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylloksy]-4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on.
Eksempe l 16
Analogt med eksempel 6 ble [3aR-[3aa,4a(1E,3R<*>,-4R<*>)6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on overført i [3aR-[3aa,4a(1E,3R*,4 R*)6aa]-heksahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-pyran-2-ylXoksy]-4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklo-penta[b] furan-2-ol.
Eksempel 17
Analogt med eksempel 7 ble [3aR-[3aa,4a(1E,3R<*>,-4R<*>)6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylloksy]-4-fluor-l-oktenyl]-2H-cyklopenta [b]furan-2-ol overført i (5Z,9a, 13E, 15R, 16R) -7 ,16-dif luor-15- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl).oksy] - 9-hydroksy-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester.
Eksempel 18
Analogt med eksempel 8 ble (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksy-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester overført i (9a, 13E, 15R, 16R).-7 ,16-difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-6,9-epoksy-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester.
Eksempel 19
Analogt med eksempel 9 ble (9a,13E,15R,16R1-7,16-difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-6,9-epoksy-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester overført i (9a,13E,15R,16RJ-7,16-dif luor-15-hydroksy-6,9-epoksy-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester..
Eksempel 20
Analogt med eksempel 10 ble (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroksy-6,9-epoksy-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester overført i (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluar-15-hydroksy-6,9-epoksy-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester.
Eksempel 21
Analogt med eksempel 11 ble (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoksy-15-hydroksy-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester overført i (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoksy-15-hydroksy-prosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt.
Eksempel 22
Analogt med eksempel 10 ble (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroksy-6,9-epoksy-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester overført i (4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoksy-15-hydroksy-prosta-4,13-dien-l-syre-metylester.
Eksempel 23
Analogt med eksempel 11 ble (4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoksy-15-hydroksy-prosta-4,13-dien-l-syre-metylester overført i natriumsaltet av (4E, 9a, 13E, 15R,-16R)_-7 ,16-dif luor-6,9-epoksy-15-hydroksy-prosta-4,13-dien-l-syre.
Eksempel 24
Til en løsning av diisopropylamin i 9 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt ved 0-5° 1,32 ml av en løsning av 2,2M n-butyllitium i heksan. Blandingen ble rørt i 5 minutter og avkjølt ved -40°. Deretter ble det tilsatt i løpet av 1 minutt dråpevis en løsning av 1 g 3,3aR,4,5,6,6aS-heksahydro-4R-[4 , 4-dimetyl-3R- (2-tetrahydropyranyloksy).-l-trans-oktenyl] -5R-metyl-2H-cyklo-penta[b]furan-2-on i 6 ml tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen ble rørt 5 minutter ved -45°. Deretter ble ble 4,26 ml trimetylklorsilan tilsatt og blandingen ble rørt 5 minutter ved -45°. Deretter lot man reaksjonsblandingen oppvarmes ved 0° og fjernet løsningsmiddelet under høyvakuum. Resten ble omsatt med 5 ml dietyleter og den kalde blandingen avfiltrert. Løsningsmiddelet ble fjernet under høyvakuum (isbad) og resten tatt opp i 10 ml diklormetan. Løsningen ble så omsatt ved 0° med 530 mg kaliumbikarbonat og deretter med 429 mg xenondifluorid. Etter at gassutviklingen opp-hørte ble blandingen rørt ytterligere i 15 minutter og fortynnet med 5 0 ml diklormetan. Løsningen ble så vasket med 50 ml vann og to ganger med 50 ml koksaltløsning. Den vandige fasen ble fratrukket og vasket med 50 ml diklormetan. De organiske fasene ble forenet, tørket og inndampet over magnesiumsulfat, hvorved man fikk 0,95 g råprodukt. Kromatografi på 50 g kiselgel ga 300 mg 3,3aS,4,5,6,6aS-heksahydro-3-fluor-4R-[4,4-dimetyl-3R-(2-tetrahydropyranyloksy)-1-trans-oktenyl]-5R-metyl-2H-cyklopenta[b]furan-2-on.
Eksempel 25
Analogt med eksempel 6 ble 3,3aS,4,5,6,6aS-heksahydro-3-f luor-4R- 14 , 4-dimetyl-3R- (2-tetrahydropyranyloksy ).-l-trans-oktenyl]-5R-metyl-2H-cyklopenta[b]furan-2-on overført i 3,3aS,4,5,6,6aS-heksahydro-3-fluor-4R-[4,4-dimetyl-3R-(2-tetrahydropyranyloksyI-1-trans-oktenyl]-5R-metyl-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol.
Eksempel 2 6
Analogt med eksempel 7 ble 3,3aS,4,5,6,6aS-heksahydro-3~ f luor-4R- [4 , 4-dimetyl-3R- (2-tetrahydropyranyloksy).-l-trans-oktenyl]-5R-metyl-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol overført i 11R,16,16-trimetyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloksy)-9S-hydroksyprosta-cis-5-trans-13-dien-syre-metylester.
Eksempel 27
Analogt med eksempel 8 ble 11R,16,16-trimetyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloksy)-9S-hydroksyprosta-cis-5-trans-13-dien-syre-metylester overført i (9S,11R,13E,15R)-11,16,16-trimetyl-15-(2-tetrahydropyranyloksy)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester.
Eksempel 28
Analogt med eksempel 9 ble (9S,11R,13E,15R1-11,16,16-tri-metyl-15-(2-tetrahydropyranyloksy)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester overført i (9S,11R,13E,15R)-11,16,16-trimetyl-15-hydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester.
Eksempel 2 9
Analogt med eksempel 10 ble (9S,11R,13E,15R)-11,16,16-tri-metyl-15-hydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester overført i (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-trimetyl-15-hydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester, IR 3615, 1733, 1694 cm"<1>; Ultrafiolett A-maks 213 nm (£ = 12000) og (4E,9S,llR,15Rl-ll,16,16-trimetyl-15-hydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-4,13-dien-l-syre-metylester, IR 3615, 1735, 1670 cm"<1.>
Eksempel 3 0
Analogt med eksempel 11 ble (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-trimetyl-15-hydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester overført i (5Z , 9S, 11R, 13E, 15R).-11,16 ,16-trimetyl-15-hydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt.
Eksempel 31
Analogt med eksempel 24 ble 3,3aR,4,5,6,6aS-heksahydro-4R-[3S- (2-tetrahydropyranyloksy)_-l-trans-oktenyl]-5R- (2-tetra-hydropyranyloksy ).-2H-cyklopenta [b] furan-2-on overført i 3, 3aS,4,5,6,6aS-heksahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydro-pyranyloksy)-1-trans-oktenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloksy)-2H-cyklopenta[b]furan-2-on.
Eksempel 32
Analogt med eksempel 6 ble 3,3aS,4,5,6,6aS-heksahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloksy)-1-trans-oktenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloksy)-2H-cyklopenta[b]furan-2-on over-ført i 3 , 3aS,4,5,6,6aS-heksahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetra-hydropyranyloksy) -1-trans-oktenyl]-5R-(2-tetrahydro-pyranyl-oksy)-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol.
Eksempel 33
Analogt med eksempel 7 ble 3,3aS,4,5,6,6aS-heksahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloksy)-1-trans-oktenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloksy)-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol overført i 11R,15S-di-(2-tetrahydropyranyloksy)-7-fluor-9S-hydroksyprosta-cis-5-trans-13-dien-syre-metylester.
Eksempel 3 4
Analogt med eksempel 3 ble 11R,15R-di-(2-tetrahydropyranyl-oksy ) -7-fluor-9S-hydroksy-prosta-cis-5-trans-13-diensyre-metylester overført i ( 9S , 11R, 13E, 15S ).-ll, 15-di-(2-tetra-hydropyranyloksy) -6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester.
Eksempel 3 5
Analogt med eksempel 9 ble (9S,11R,13E,15S)-11,15-di-(2-tetrahydropyranyloksy)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester overført i ( 9S , 11R, 13E, 15S ).-ll, 15-di-hydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester.
Eksempel 3 6
Analogt med eksempel 10 ble (9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroksy-6,9~epoksy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-syre-metylester overført i (5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-prosta-5 , 13-dien-l-syre-metylester og (4E,9S,11R,15S)-11,15-dihydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-4,13-dien-l-syre-metylester.
Eksempel 37
Analogt med eksempel 11 ble (5Z,9S,11R,13E,15S)- 11,15-dihydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester overført i (5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-prosta-5, 13-dien-l-syre-natriumsalt.
EKSEMPEL 38
( 5Z, 9a, lia, 13E, 15R)- 6, 9- epoksy- 7, 16- difluor- 11, 15- dihydroksyprosta-5, 13- dien- l- syre- metylester
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 28 ble [3aR[3aa,4a(1E, 3R)5B,6aa]]-heksahydro-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)ok-sy] -4-f luor-l-oktenyl] -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3R), 5B,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4-fluor-l-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy]-2H-cyklopenta [b]furan-2-on som ifølge fremgangsmåten i eksempel 6 ble omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3R),53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[3[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4-fluor-l-oktenyl]]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cykiopenta [b]furan-2-ol, som ifølge fremgangsmåten i ek-se-pel 7, ble omdannet til (5Z,9a,lia,13E,15R)-7,16-difluor-11 ,15-bis-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-5 ,13-dien-l syremetylester som ifølge fremgangsmåten i eksempel 8 ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod-11,15-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]prost-13-en-l syre-metylester som i henhold til fremgangsmåten i eksempel 9 ble omdannet til (6a, 9a,lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod-11,15-dihy-droksyprost-13-en-l- -syre-metylester som ifølge fremgangsmåten i eksempel 10 ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-11,15-dihy-droksyprosta-5,13-dien-l syre-metylester og [4E,6a,9a, lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-11,15-dihydroksypro-sta-4,13-dien-l syre-metylester. Denne blanding ble skilt fra ved kromatografi på kiselgel og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a, lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-11,15-dihydroksypro-sta-5 ,13-dien-l— syre-natriumsalt henh.(4E, 6a, 9a, lia, 13E, 15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-11,15-dihydroksyprosta-4,13-dien-1- syre-natriumsalt. I dette eksempel var de fysi-kalske egenskaper for (5Z,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-dif luor-11,15-dihydroksyprosta-5 ,13-dien-l—— syre-metylester klar olje; NMR (CDC13, 200 MH^): 5,70 (m,2H,CH=), 5,40
(dd, J=58Hz, J=8H„, CHF), 4,63 (m, 2H, =CH,CH0), 4,50 (dm, J=48Hz, 1H,CHF), 4,22 (prod. J=18Hz, CHO), 3,97 (br, 1H, CHO), 3,68 (5, 3H, C00CH3), 2,90-1,20 (m, 18H), 0,91 (t, J=7Hz, H, ppm, CH3), MS: beregnet for <c>2i<H>32°5Fl (M<+>~ F) 383,2234; funnet 383,2185; beregnet for C^H^O^ (M<+> - CH30) 371.2033; funnet 371.1982 og (5Z,9a,lia,13E, 15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-11,15-dihydroksyprosta-5,13-dien-l syre-natrium var hvitt pulver, NMR (DMSO-d,, 200 mHz): valgte topper: 5,60 (M, 2H, CH=CH), 5,42 (dd, J=57Hz, J=8 Hz, CHF), 4,48 (m, 4H,=CH, CHO), 4,28 (dm, J= 48 H , 1H, CHF), 3,98 (dm, J=17H , 1H, CHO), 3,71 (q, J= 7 H , 1H, CHO), 0,86 (t, 3=7 H . 3H, CH_.) ppm.
EKSEMPEL 39
( 5Z, 9a, 13E, 15S)- 6, 9- epoksy- 7- fluor- 15- hydroksyprosta- 5, 13-dien- l- syre- metylester
Ved fremgangsmåte ifølge eksempel 28 ble [3aR-[3aa,4a(1E, 3S),6aa]]-heksahydro-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1- oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on omdannet til [3aR-[3aa,4a(1E,3S),6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on som, etter fremgangsmåten i eksempel 6, ble omdannet til [3aR-3aa,4a(lE,3S),6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2- ol som, ifølge fremgangsmåten i eksempel 7, ble omdannet til (5Z,9a,13E,15S)-7-fluor-15[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy]-9-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester, som, ifølge fremgangsmåten i eksempel 8, ble omdannet til (6a, 9a,13E,15S)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oksy ]prost-13-en-]rsyre-metylester, som, ifølqe fremgangsmåten i eksempel 9, ble omdannet til (6a,9a,13E, 15S)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-15-hydroksyprost-13-en-l-syre-metylester, som, i henhold til fremgangsmåten i eksempel 10, ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,13E,15S)-6,9-epoksy-7-fluor-15-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester og (4E,6a,9a,13E,15S)-6,9-epoksy-7-fluor-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester. Denne blanding ble skilt fra ved kromatografi på kiselgel og bestanddelene omdannet i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z, 9a,13E,15S)-6,9-epoksy-7-fluor-15-hydroksy-prosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt henh. (4E,6a,9a,13E,15S)-6,9-epoksy-7-fluor-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt.
EKSEMPE_L _ 40
(5 Z , 9 a, 13 E , 15 R) - 6 , 9- cpoksy- 7-f l uor- 16 , 16- dimetyl- 15- hy-droksyprosLa-5, 13-dien- l- syre-mety lester
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 28 ble [3aR-[3aa,4a(1E, 3R) ,6aa]J -hcksahydro-4- [4,4-dimetyl-3-[(letrahydro-2H-pyran-2-yl) oksy ] -1-oktenyl ] -211-cyklopenta [bl f uran-2-on omdannet tii [3aR-[3aa,4a(1E,3R) ,6aa] ]-heksahydro-3-fluor-4- [4,4-d ime ty 1-3- [ (te trahyd ro- 211-pyran-2-y 1) oksy 1 -1-oktenyl ] - 211-cyklopenta [b]furan-2-on som ifølge fremgangsmåten i eksempel 6, ble omdannet til [3aR-[3aa,4a(1E,3R),6aa]1-heksahydro- 3-f luor-4- [4 , 4-dj.mctyl-3- f (totrahydro-2H-pyran-2-yl) ok-sy 1 -1-oktenyl ]-211-nyklopenta [bl f uran-2-ol som, ved fremgangsmåten i eksempel 7, ble omdannet til (5Z,9a,13E,15R)-7-fluor-16,16-dimetyl-15- [ (tctrahydro-2H-pyran-2-yl)oksyl-9-hydroksyprosta-15,13-dion-l-syrc-mctylester, som i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8, ble omdannet til 6a, 9a,13E,15R)-6,9-cpoksy-7-fluor-5-jod-16,16-dimety1-15 [ (tetrahydro- 211-pyran- 2-y 1 )oksy1prost-13-en-l-syre-mctylest er som, ifølge frcmgangsmåten i eksempel 0, ble omdannet til (6a,9a,13E,15R)-6,9-opoksy-7-fluor-5-jod-16,16-dimetyl-15-hydroksyprost-L3-cn-l-syro-metylester som, ved fremgangsmåten i eksempel 10, ble omdannet til en blanding av (5Z, 9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16,16-dimety1-15-hydroksyprosta-5,13-dicn-l-syre-metylester og (4E,6a,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16,16-dimetyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-1-syre-mctylester. Denne blanding ble skilt ved kromatografi på kiselgel og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16,16-dimety1-i 5-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt og (4E,6a,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16,16-dimetyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt.
E KSEM PEL 41
(5_Z_,_9 a i.ll_a_,_l 3E, 1 5S) - 6 , 9- epoksy-7-f l uor- 11-mety 1^15-_hydrok-s yprosta- 5, 13-d ien- 1- metylester
Ved fremgangsmåten i eksempel 28 ble [3aR[3aa,4a(1E,3S) ,5B-6aa] 1 -heksahydro-4- [ 3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-y 1) oksy ] -1-oktenyl ]-5-metyl-2H-cyklopenta[b]furan-2-on omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3S),5B,6aa]-heksahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy-l-oktenyl]-5-metyl-2H-cyklopenta-[b]furan-2-on som etter fremgangsmåten i eksempel 6 ble omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3S)53,6aa]]-heksahydro-3-fluor--4- [3- [ (tetrahyd'ro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-metyl-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 7, ble omdannet til (5Z,9a,lia,13E,15S)-7-fluor-5-metyl-11-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester som, i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8, ble omdannet til 6a,9a,lia,13E,15S)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-ll-metyl-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]prost-13-en-l-syremetylester, som, etter fremgangsmåten i eksempel 9, ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15S)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-11-mety1-15-hydroksyprost-l3-en-1-syre-metylester som, ifølge fremgangsmåten i eksempel 10 ble omdannet tiil en blanding av (5Z , 9a, lia, 13E, 15S)-6 ,9-epoksy-7-f luor-ll-metyl-15-hydroksyprost-13-en-l-syremetylester og (4E,6a,9a,lia,13E,15S)-6,9-epoksy-7-fluor-ll-metyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester. Denne blanding ble skilt fra ved kromatografi på kiselgel og bestanddelene omdannet i henhold til fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a,lla,13E,15S)-6,9-epoksy-7-fluor-ll-metyl-15-hydroksyprost-13-en-l-syre-natriumsalt [a]D =
+114,63 (CHC13, c 1.051) og (4E,6a,9a,lia,13E,15S)-6,9-epoksy-.7-f luor-ll-metyl-15-hydroksyprosta-4 ,13-dien-l-syre-natriumsalt.
EKSEMPEL 42
( 5Z, 9a, lla, 13E, 15R)- 6, 9- epoksy- 7, 16- difluor- ll- metyl-l5 - hydroksy prosta- 5, 13- dien- l-s yre- metylester Ved fremgangsmåten i eksempel 28 ble [3aR[3aa,4a(1E,3R)-53,6aa]]-heksahydro-4-[4-fluor-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yi)oksy]-1-oktenyl]-5-metylcyklopenta[b]furan-2-on omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3R), 53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4-fluor-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-me-tylcyklopenta [b]furan-2-on som, ifølge fremgangsmåten i eksempel 6, ble omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3R),53,6aa]]-heksahydro-3-f luor-4-[4 -f luor-3 [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - oksy]-1-oktenyl]-5-metylcyklopenta[b]furan-2-ol som,
ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ble omdannet til (5Z,9a, lia,13E,15R)-7,16-difluor-ll-metyl-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester,som ifølge fremgangsmåten i eksempel 8 ble omdannet til (6a,9a, lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod-ll-metyl-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oksy ] prost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 9 ble omdannet til (6a,9a, lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod-ll-metyl-15-hy-droksyprost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 10 ble omdannet til en blanding av (5Z,9a, lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-11-mety1-15-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester og (4E,6a,9a,Ila,13E, 15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-1l-metyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester.
Denne blanding ble separert ved kiselgelkromatografi og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11
til (5Z,9a,lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-ll-metyl-15-hydroksyprosta-5 ,13-dien-1-syre-natriumsalt [ct]D +
119.18° (CHC13, C 1.014) og (4E,6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-ll-metyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt.
EKSEMPEL <43>
( 5Z, 9a, 13E, 15R)- 6, 9- epoksy- 7- fluor- 16- trifluormety1- 16- metyl- 15- hydroksyprosta- 5, 13- dien- l- syre- metylester Ifølge fremgangsmåten i eksempel 28 ble[3aR[3aa,4a(1E,3R)6aa]]-heksahydro-4— [4-trifluormetyl-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]cyklopenta-[b]furan-2-on omdan-
net til [3aR[3aa,4a(lE,3R),6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4-trifluormetyl-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-cyklopenta[b]furan-2-on, som i henhold til fremgangsmåten i eksempel 6, ble omdannet til [3aR[3aa,4a(1E, 3R),6aa]-heksahydro-3-fluor-4-[4-trifluormetyl-4-metyl-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-cyklopenta[b]-furan-2-ol, som, ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ble omdannet til (5Z,9a,13E,15R)-7-fluor-16-trifluormetyl-16-metyl-15- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-
5,13-dien-l-syre-metylester som, ifølge fremgangsmåten i eksempel 8, ble omdannet til (5Z,6a,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-5-jod-7-fluor-16-trifluormetyl-16-metyl-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksyJprost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 9, ble omdannet til (5Z,6a,9a, 13E,15R)-6,9-epoksy-5-jod-7-fluor-16-trifluormetyl-16-metyl-15-hydroksyprost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 10, ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormety1-16-metyl-15-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylesfer og (4E, 6a,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormety1-16-metyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester. Denne blanding ble separert ved kiselgelkromatografi og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormety1-16-metyl-15-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt nenn.(4E, 6a,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormetyl-16-metyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt.
EKSEMPEL 44
( 5Z, 9a, lia, 13E, 15R)- 6, 9- epoksy- 7- fluor- 16- metyl- ll, l5- di-hydroksyprosta- 5, 13- dien- l- syre- metylester
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 28 ble [3aR[3aa,4a(1E,3R), 5B,6aa]]-heksahydro-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4-metyl-l-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklope. ta[b]furan-2-on omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3R),5B, 6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy]-4-metyl-l-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on, som i henhold til fremgangsmåten i eksempel 6 ble omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3R),5B,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-4-metyl-l-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta [b]furan-2-ol, som, ifølge fremgangsmåten i eksempel 7, ble omdannet til (5Z,9a,lia,13E,15R)-7-fluor-16-metyl-11,15-bis [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 8, ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-16-metyl-ll,15-bis-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]prost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 9, ble omdannet til (6a,9a,lia, 13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-16-metyl-ll,15-dihydrok-syprost-13-en-i-syre-metylester som, ifølge fremgangsmåten i eksempel 10, ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,lla, 13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-mety1-11,15-dihydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester og (4E,6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-metyl-ll,15-dihydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester . Denne blanding ble separert ved kiselgelkromatografi og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fiuor-16-metyl-ll,15-dihydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt henh. (4E,6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-metyl-ll,15-dihydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt.
EKSEMPEL 4 5
( 5Z, 9a, 13E, 15R)- 6, 9- epoksy- 7, 16- difluor- 16- metyl- 15- hydroksyprosta- 5, 13- dien- l- syre- metylester
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 28 ble [3aR-[3aa,4a(1E,3R)-6aa]]-heksahydro-4-[4-fluor-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on omdannet til [3aR-[3aa,4a(1E,3R),6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4-fluor-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 6, ble omdannet til [3aR-[3aa,4a(1E,3R)6aa]]-heksahydro-3-fluor-4- [4-fluor-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ble omdannet til (5Z,9a,13E,15R)-7,16-difluor-16-mety1-15- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-5,13-dien-l-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 8 ble omdannet til (6a,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod ■ -16-metyl-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]prost-13-en-l-syre-metylester som ifølge fremgangsmåten i eksempel 9, ble omdannet til (6a,9a,13E, 15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod-16-metyl-15-hydroksyprost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 10, ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-16-metyl-15-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester og (4E,6a,9a,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-16-metyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester. Denne blanding ble separert ved kiselgelkromatografi og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9d,13E,15R) 6,9-epoksy-7,16-difluor-16-metyl-15-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt henh. (4E,6a, 9 a,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-16-metyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt.
EKSEMPEL 46
( 5Z, 9ct, Ila, 13E, 15R) - 6 , 9- epoksy- 7 , 16- dif luor- 11, 16- dimetyl-15- hydroksyprusta- 5, 13- dien- l- syre- metylester Ifølge fremgangsmåten i eksempel 28 ble [3aR[3aa,4a(1E,3R), 53,6aa]]-heksahydro-4-[4-fluor-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-metyl-cyklopenta[b]f u ran-2-on omdannet til [3aR[3ac-4a(1E,3R),53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4- [4-fluor-4-metyl-3[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-metylcyklopenta[b]furan-2-on, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 6, ble omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3R), 53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4-fluor-4-mety1-3[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-metylcyklopenta[b]furan-2-ol, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ble omdannet til (5Z,9a,lla,13E,15R)-7,16-difluor-ll,16-dimetyl-l5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosfa-5,13-dien-l-syre-metylester , som ifølge fremgangsmåten i eksempel 8, ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod-11,16-dimety1-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)ok-sy] prost-13-en-l-syre-metylester , som ifølge fremgangsmåten i eksempel 9 ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod-11,16-dimetyl-15-hydroksyprost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 10 ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,lia,13E,15R)-6 , 9-epoksy-7 ,16-dif luor-11,16-dimetyl-15-hydroksy_prosta-5,13-dien-l-syre-metylester og (4E,6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-11,16-dimetyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester . Denne blanding ble separert ved kiselgelkromatografi og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-11,16-dimetyl-15-hydroksyprosta-5,13-dien-l-
syre-natriumsalt henh. (4E,6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-11,16-dimetyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt .
EKSEMPEL 47
( 5Z, 9a, lla, 1^ E, 15R)- 6, 9- epoksy- 7, 16, 16- trifluor- 11, 15- di-hydroksyprosta- 5, 13- dien- l- syre- metylester Ved fremgangsmåten i eksempel 28 ble [ 3aR [ 3aa , 4B (1E , 3R) , 5(3 , 6aa]]-heksahydro-4-[4,4-difluor-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksyl-1-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on omdannet til [3aR[3aa,4B-(1E,3R), 5B,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4,4-difluor-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on som i henhold til eksempel 6, ble omdannet til [ 3aR[3aa,4a(1E,3R) ,5B,6aa]-heksahydro-3-fluor-4- [4,4-difluor-3 [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy]-1-oktenyl]-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ble omdannet til (5Z,9a,lia,13E,15R)-7,16,16-trifluor-11, 15- bis- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 8, ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy- 7 ,16,16-trifluor-5-jod-11,15-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]prost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 9 ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16,16-trifluor-5-jod-11,15-dihydroksyprost-13-en-l-syre-metylester som ifølge fremgangsmåten i eksempel 10, ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,Ila,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16,16-trifluor-ll,15-dihydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester og (4E,6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16, 16- trifluor-11,15-dihydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester. Denne blanding ble separert med kiselgelkromatografi og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a,lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16,16-trifluor-11,15-dihydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt henh.
(4E,6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16,16-trifluor-11,15-dihydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt.
EKSEMPEL 48
( 5Z, 9a, llct, 13E, 15R) - 6 , 9- epoksy- 7- f luor- 16- trif luormetyl-11, 16- dimetyl- 15- hydroksyprosta- 5 , 13- dien- l- syis- inetylester Ifølge fremgangsmåten i eksempel 28 ble [3aR[3act,4a (1E,3R) , 53,6aa]-heksahydro-4-(4-trifluormetyl-4-metyl-3[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oksy]-1-oktenyl]-5-metylcyklopenta[b] - furan-2-on omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3R),53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4-trifluormetyl-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]1-oktenyl]-5-metylcyklopenta[b]furan-2-on, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 6 ble omdannet til [3aR[3aa,4a(1E,3R),53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4-trifluormetyl-4-metyl-3[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl ] -5-metylcyklopenta [b] f uran-2-ol , som ifølge fremgangsmåten i eksempel 7, ble omdannet til (5Z,9a,lia,13E,15R)-7-fluor-16-trifluormetyl-ll,16-dimetyl-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester som ifølge fremgangsmåten i eksempel 8, ble omdannet til (6a,9a,lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-16-trifluormetyl-11,16-dimetyl-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)ok-sy] -prost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 9 ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-16-trifluormetyl-11,16-dimetyl-15-hydroksyprost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 10, ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormetyl-11 ,16-dimetyl-15-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester og (4E,6a,9a,lla, 13E, 15R) -6 , 9-epoksy-7-f luor-16-trif luormetyl-11 ,16-dimety1-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester. Denne blanding ble skilt ved kiselgelkromatografi og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormetyl-11 ,16-dimetyl-15-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt og (4E,6a,9a,lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormetyl-11,16-dimetyl-15-hydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt henholdsvis.
EKSEMPEL 49
[ 3aR[ 3aa, 4a( 1E), 53, 6aa]]- heksahydro- 4-( 4- fluor- 4- metyl- 3-okso- 1- oktenyl)- 5-[( fenylkarbonyl) oksy- 2H- cyklopenta[ b] furan- 2- on
Til en rørt blanding av 0,96 g 50%<1>s natriumhydriddisper-sjon i 140 ml tetrahydrofuran under argon ved 0°C ble tilsatt en oppløsning av 5,08 g dimetyl(3-fluor-3-metyl-2-ok-soheptyl)fosfonat i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble etter 2 timer igjen kjølt til 0°C og en oppløsning av 4,93 g [3aR[3aa,4a,53,6aa]]-heksahydro-4-karboksaldehyd-5-[(fenyl-karbonyl ) oksy ] -2H-cyklopenta [b] f uran-2-on ble tilsatt. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen helt i 2M natriumbisul-fat/is. Denne blanding ble ekstrahert med eter og de forenete ekstrakter ble tørket (Na 2SO.) og deretter inndampet og ga en mørk olje. Dette materiale ble kromatografert over kiselgel under anvendelse av etylacetat-heksan (1:2)
som elueringsmiddel og ga [3aR[3aa,4a(1E),53,6aa]]-heksahydro-4-(4-fluor-4-metyl-3-okso-l-oktenyl)-5-[(fenylkarbo-nyi)oksy-2H-cyklopenta [b]furan-2-on.
EKSEMPEL 50
[ 3aR[ 3aa, 4a( 1E, 3R), 53, 6aa]- heksahydro- 4-( 4- fluor- 4- metyl-3- hydroksy- l- okteny1)- 5- hydroksy- 2H- cyklopenta [ b] furan- 2-
on
Til en oppløsning av 1,56 g [3aR[3aa,4a,(1E),53,6aa]]-heksahydro-4- (4-fluor-4-metyl-3-okso-l-oktenyl)-5-[(fenylkarbonyl)-oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on i 50 ml metanol ved -20°C ble tilsatt 0,22 g natriumborhydrid. Etter 3 timer ble 2,8
g kaliumkarbonat tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur. Etter 2,5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over is som inneholder 21 ml 2M svovelsyre. Blandingen ble mettet med natriumklo-rid og etylacetat ekstrahert. De forenete ekstrakter ble tørket (MgSO^), konsentrert, og det gjenværende materiale kromatografert over kiselgel under anvendelse av etylacetat-heksan som elueringsmiddel og ga [3aR[3aa,4a(1E,3R),53~6aa]-]-heksahydro-4-(4-fluor-4-metyl-3-hydroksy-l-oktenyl)-5-hydroksy-2H-cyklopenta[b]furan-2-on.
EKSEMPEL <51>
[ 3aR[ 3ag, 4g( 1E, 3R) , 53, 6act] ]- heksahydro- 4- [ 4- fluor- 4- metyl--3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]- 1- oktenyl]- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]- 2H- cyklopenta[ b] furan- 2- on Til en oppløsning av 0,6 g [3aR[3aa (1E, 3R) , 53, 6a<x] ] -heksahydro-4- (4-fluor-4-metyl-3-hydroksy-l-oktenyl)-5-hydroksy-2H-cyklopenta[b]furan-2-on i 30 ml metylenklorid ble tilsatt 1,2 ml dihydropyran og 2 mg p-toluensulfonsyre. Etter 3 timer ble blandingen vasket med 5%'s natriumbikarbonat, tørket (Na2S0^) og inndampet og ga en mørk olje. Dette materiale ble renset ved silikagelkromatografi under anvendelse av etylacetat-heksan som elueringsmiddel og ga [3aR-[3aa,4a(1E,3R),53,6aa]]-heksahydro-4-[4-fluor-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on.
EKSEMPEL 52
( 5Z, 9a, lla, 13E, 15R)- 6, 9- epoksy- 7, 16- difluor- 16- metyl- ll, 15-dihydroksyprosta- 5, 13- dien- l- syre- metylester Ifølge fremgangsmåten i eksempel 28 ble [3aR[3aa,4a(1E,3R), 53,6aa]]heksahydro-4-[4-fluor-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on omdannet til [3aR[3aa,4a, (1E,3R),53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4-fluor-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 6 ble omdannet til [3aR[3aa,4a (1E,3R),53,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4-fluor-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ble omdannet til (5Z,9a,lla,13E,15R)-7,16-difluor-16-metyl-ll,15-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester , som ifølge fremgangsmåten i eksempel 8 ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod-16-metyl-ll,15-bis-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-prost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 9 ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-5-jod-16-metyl-ll,15-dihydroksyprost-
13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 10, ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-16-metyl-ll,15-dihydroksyprosta- . 5,13-dien-l-syre-metylester og (4E,6»,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-difluor-16-metyl-ll,15-dihydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-metylester . Denne blanding ble skilt ved kiselgelkromatografi og bestanddelene omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-dif luor-16-metyl-l1,15-dihydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt henh. (4E,6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7,16-dif luor-16-metyl-ll,15-dihydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt.
EKSEMPEL <53>
[ 3aR[ 3aa, 4a( 1E, 3R)- 56, 6aa]- heksahydro- 4-[ 4- trifluormety1-4- metyl- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]- 1- oktenyl]- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]- 2H- cyklopenta[ b] furan- 2- on Ifølge fremgangsmåten i eksempel 53 ble [3aR[ [ 3aa, 4a , 50, 6aa ] ] - heksahydro-4-karboksaldehyd-5-[ (fenylkarbonyl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on omdannet til [3aR[3aa,4a(1E),50,6aa]-heksahydro-4-[4-trifluormetyl-4-metyl-3-okso-l-oktenyl]-5-[ (fenylkarbonyl)oksy]-2H-cyklopenta [b]furan-2-on, som iføl-
ge fremgangsmåten i. eksempel 54 ble omdannet til [3aR[3aa, 4a(1E,3R),50,6aa]]-heksahydro-4-[4-trifluormetyl-4-metyl-3-hydroksy-l-oktenyl]-5-hydroksycklopenta[b]furan-2-on som ved fremgangsmåten i eksempel 55, ble omdannet til [3aR[3aa,<4a, >(lE,3R,50,6aa] ]-heksahydro-4- [4-trif luormety 1-4-mety 1-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b(furan-2-on.
EKSEMPEL 54
( 5Z, 9a, lia, 13E, 15R)- 6,^- epoksy- 7- fluor- 16- trifluormetyl- 16-metyl- 11, 15- dihydroksyprosta- 5, 13- dien- l- syre- metylester Ifølge fremgangsmåten i eksempel 28 ble [3aR[3aa,4a(1E,3R), 506aa]]-heksahydro-4-[4-trifluormetyl-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy-l-oktenyl]-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on omdannet til [3aR[3aa, 4a(1E,3R),50,6aa]]-heksahydro-3-fluor-4-[4-trifluormetyl-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-oktenyl]-5-[(te-
trahydro-2H-pyran-2-y1)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-on, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 6, ble omdannet til
[3aR[3aa,4a (1E, 3R) , 50, 6act] -heksahydro-3-f luor-4- [4-trif luor-metyl-4-metyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-1-okfenyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 7, ble omdannet til
(5Z,9a,lla,13E,15R)-7-fluor-16-trifluormety1-16-mety1-11, 15-bis-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-9-hydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-metylester som, ifølge fremgangsmåten i eksempel 8, ble omdannet til (6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-16-trifluormetyl-16-metyl-ll,15-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-prost-13-en4-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 9 ble omdannet til (6a,9a,lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-5-jod-16-trifluor-mety 1-16-mety1-11,15-dihydroksyprost-13-en-l-syre-metylester, som ifølge fremgangsmåten i eksempel 10, ble omdannet til en blanding av (5Z,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormety1-16-mety1-11,15-dihydroksyprosta-5,13-dian-l-syre-metylester og (4E,6a,9a,lia,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormetyl-16-metyl-ll,15-dihydroksy-prosta-4,13-dien-l-syre-metylester. Denne blanding ble separert ved kiselgelkromatografi og bestanddelene ble omdannet ifølge fremgangsmåten i eksempel 11 til (5Z,9a,lla, 13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormety1-16-metyl-11, 15- dihydroksyprosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt henh.
(4E,6a,9a,lla,13E,15R)-6,9-epoksy-7-fluor-16-trifluormety1-16- metyl-ll,15-dihydroksyprosta-4,13-dien-l-syre-natriumsalt.
Eksempel A
En tablett kan fremstilles som i det følgende:
Virkestoff of maisstivelse blir bearbeidet til en forbland-ing og blandet med dikalsiumfosfatet og halvparten av mag-nesiumstearatet og granulert. Det gjenstående magnesiumstearat blir blandet og massen tablettert.
Eksempel B
En kapsel kan fremstilles som i det følgende:
Alle bestanddelene blir blandet. Det erholdte pulveret fylt i hardgelatin-stikk-kapsler (fyllvekt 350 mg).

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel hvor R er hydrogen eller lavere-alkyl; R"*" er metyl, hydrogen eller hydroksy; R <2>er hydrogen, metyl eller 21 fluor; og R er hydrogen, fluor, trifluormetyl eller metyl; hvorunder R <2> er hydrogen eller metyl når R 21er trifluorometyl, deres farmasøytiske anvendelige salter, optiske antipoder og racemater, karakterisert ved at man dehydrohalogenerer en forbindelse med den generelle formel 6 12 hvori X er halogen; R lavere-alkyl; og R , R og 21 R er som forut angitt, og om ønsket hydrolyserer en estergruppe R og/eller overfører en således erholdt karboksylsyre i et farmasøytisk anvendelig salt.;
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvori 7-fluorsubsti-tuenten har ^-konfigurasjon, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.;
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 2, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R"<*>" er hydr-2 21 2 oksy eller metyl og R og R metyl; eller R hydrogen og R 21 fluor, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (5z, 7 9 , 11 , 13E, 15R)-fluor-6,9-epoksy-ll,15-dihydroksy-16,16-dimetyl-prosta-5,13-dien-l-syre-natriumsalt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (5z, 7 9 , 11 , 13E, 15R)-7-fluor-6,9-epoksy-ll,15-dihydroksy-16, 16-dimetyl-prosta-5,13-dien-l-syre metylester, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av (5z, 9S 11R, 13E, 15R)-ll,16,16-trimetyl-15-hydroksy-6,9-epoksy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-syre-metylester, karakter isert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO820779A 1981-03-11 1982-03-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fluorprostacykliner. NO154494C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24281881A 1981-03-11 1981-03-11
US33779182A 1982-01-07 1982-01-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO820779L NO820779L (no) 1982-09-13
NO154494B true NO154494B (no) 1986-06-23
NO154494C NO154494C (no) 1986-10-01

Family

ID=26935366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820779A NO154494C (no) 1981-03-11 1982-03-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fluorprostacykliner.

Country Status (19)

Country Link
AT (1) AT381308B (no)
AU (2) AU558000B2 (no)
CA (1) CA1208634A (no)
CH (2) CH651033A5 (no)
DE (1) DE3208880A1 (no)
DK (1) DK104882A (no)
ES (1) ES510286A0 (no)
FR (3) FR2503161B1 (no)
GB (2) GB2094310B (no)
HU (1) HU190684B (no)
IE (1) IE52388B1 (no)
IL (1) IL65177A (no)
IT (1) IT1195917B (no)
LU (1) LU83992A1 (no)
NL (1) NL8200992A (no)
NO (1) NO154494C (no)
NZ (1) NZ199912A (no)
PH (2) PH17410A (no)
SE (2) SE453294B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190007B (en) * 1982-05-06 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing new aromatic prostacylin analogues
DK40485A (da) * 1984-03-02 1985-09-03 Hoffmann La Roche Prostaglandin-mellemprodukter
US4680415A (en) * 1985-06-24 1987-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for 7-fluoro dihydro PGI compounds
US4634782A (en) * 1985-06-24 1987-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 7-fluoro-dihydro PGI compounds
US4808734A (en) * 1986-12-01 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. 16-cycloalkyl-7-fluoro-prostacyclins
CH674363A5 (no) * 1986-12-01 1990-05-31 Hoffmann La Roche
RU2239925C1 (ru) * 2003-09-03 2004-11-10 Анисимова Ирина Александровна Свеча зажигания для двигателя внутреннего сгорания

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL51189A (en) * 1976-02-04 1985-08-30 Upjohn Co Prostaglandin analogs
GB1583961A (en) * 1976-05-11 1981-02-04 Wellcome Found Prostacyclin and derivatives thereof
US4178367A (en) * 1977-02-21 1979-12-11 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Prostaglandin I2 analogues
DE2811950A1 (de) * 1978-03-18 1979-12-13 Hoechst Ag Neue analoga von prostacyclin
US4254042A (en) * 1979-07-05 1981-03-03 The Upjohn Company 19-Hydroxy-19-methyl-4,5-didehydro-PGI1 compounds
WO1981001002A1 (en) * 1979-10-10 1981-04-16 Univ Chicago Fluoro-substituted prostaglandins and prostacyclins
GB2084991B (en) * 1980-09-22 1984-06-20 Hoffmann La Roche Prostacyclins
GB2088856B (en) * 1980-10-27 1984-06-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet 7-substituted pg12-derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3176313D1 (en) * 1980-12-09 1987-08-20 Teijin Ltd Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2515644A1 (fr) 1983-05-06
DE3208880A1 (de) 1982-09-23
ES8304934A1 (es) 1983-04-01
PH17410A (en) 1984-08-08
SE8703023D0 (sv) 1987-07-31
AU6855587A (en) 1987-05-07
CH648556A5 (de) 1985-03-29
AU576441B2 (en) 1988-08-25
AU558000B2 (en) 1987-01-15
NZ199912A (en) 1985-08-30
FR2515650A1 (fr) 1983-05-06
IE52388B1 (en) 1987-10-14
PH18584A (en) 1985-08-12
GB2158822A (en) 1985-11-20
GB2094310A (en) 1982-09-15
HU190684B (en) 1986-10-28
NO820779L (no) 1982-09-13
ATA94982A (de) 1986-02-15
LU83992A1 (de) 1983-11-17
DK104882A (da) 1982-09-12
SE453294B (sv) 1988-01-25
IL65177A (en) 1985-10-31
IT1195917B (it) 1988-11-03
SE8703023L (sv) 1987-07-31
GB2158822B (en) 1986-06-18
ES510286A0 (es) 1983-04-01
FR2515644B1 (no) 1984-05-25
AT381308B (de) 1986-09-25
FR2503161A1 (fr) 1982-10-08
CA1208634A (en) 1986-07-29
GB8426077D0 (en) 1984-11-21
IL65177A0 (en) 1982-05-31
NL8200992A (nl) 1982-10-01
GB2094310B (en) 1985-07-03
FR2503161B1 (fr) 1986-04-18
NO154494C (no) 1986-10-01
IE820547L (en) 1982-09-11
AU8115682A (en) 1982-09-16
SE8201506L (sv) 1982-09-12
IT8219966A0 (it) 1982-03-04
FR2515650B1 (fr) 1985-08-09
CH651033A5 (de) 1985-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4558142A (en) 7-Fluoro-prostacyclin analogs
US4029681A (en) 13,14-Didehydro-PG analogs
US4238414A (en) 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
SE437268B (sv) Forfarande for framstellning av 2-oxa-bicykliska prostaglandiner
US4705806A (en) Prostacyclin analogs
BG61261B1 (en) Process for the preparation of13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2? esters
US4225507A (en) 19-Hydroxy-19-methyl-PGI2 compounds
US4013695A (en) 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE1 analogs
NO154494B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fluorprostacykliner.
US4732914A (en) Prostacyclin analogs
US4126754A (en) 11-Deoxy-cis-4,5-didehydro-ω-aryl-PGE compounds
JPS63310882A (ja) ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法
KR860002049B1 (ko) 플루오로-프로스타사이클린의 제조방법
CA1037483A (en) Oxabicyclooctanes and process for their manufacture
JPS60169459A (ja) フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法
KOJIMA et al. Synthesis and Anti-platelet Aggregating Activity of 3-Hetero Analogues of (+)-9 (Ο)-Methano-Δ6 (9α)-prostaglandin I1
US4099015A (en) 2,2-Difluoro-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2 compounds
JPH0141142B2 (no)
US4001300A (en) 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs
EP0148953B1 (en) 7-fluoroprostaglandins and process for their preparation
US4650883A (en) Hexahydro-3-fluoro-4-octenyl-2H-cyclopenta[β]furan-2-ones
US4612380A (en) 7-fluoro-prostacyclin analogs
US4665198A (en) Tetrahydro-cyclopenta[β]furanes
CA1098126A (en) Process for the preparation of 9,11,15-trihydroxy-13, 14-dehydro-prostaglandins and new prost-5-en-13-ynoic acid derivatives
US4018803A (en) 13,14-Didehydro-PG3 compounds