HU190684B - Process for producing new fluore-prostacyclin derivatives - Google Patents
Process for producing new fluore-prostacyclin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190684B HU190684B HU82714A HU71482A HU190684B HU 190684 B HU190684 B HU 190684B HU 82714 A HU82714 A HU 82714A HU 71482 A HU71482 A HU 71482A HU 190684 B HU190684 B HU 190684B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluoro
- formula
- methyl
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 54
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- -1 4-ethyl-5,6-dihydro-2H-pyranyl ether Chemical compound 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclopropane Chemical compound CC1(C)CC1 PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(O)OC FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VHAXQSFPTJUMLT-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylbutan-2-yl)boron Chemical compound CC(C)C(C)[B]C(C)C(C)C VHAXQSFPTJUMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- ZZHNUBIHHLQNHX-UHFFFAOYSA-N butoxysilane Chemical group CCCCO[SiH3] ZZHNUBIHHLQNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical compound OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GKODZWOPPOTFGA-UHFFFAOYSA-N tris(hydroxyethyl)aminomethane Chemical compound OCCC(N)(CCO)CCO GKODZWOPPOTFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Találmányunk új prosztaciklin-Bzármazékok, az e vegyületek készítésénél felhasználható közbenső termékek és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános kópletű új fluor-prosztaciklin-származékok előállítására
- a képletben a szaggatott vonallal jelölt kettőskötések közül az egyik a 4,5- vagy 5,6-helyzetben helyezkedik el;
R jelentése valamely gyógyászatilag alkalmas sav kationja vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése metilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom; és
R21 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 és R21 egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoporlot képvisel, úgy R1 jelentése metilcsoporl vagy hidrogénatom.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív antipódjainak és racemátjainak előállítására is kiterjed.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítást módja szerint (I-A) általános képletű vegyületeket állítunk elő (mely képletben R, R*, R2 és R21 jelentése a fent megadott).
A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítást módja szerint (I-B) általános képletű vegyületeket állítunk elő (mely képletben R, Rl, R2 és R21 jelentése a fent megadott).
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil- vagy etilcsoport). A „halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel, feltéve, hogy mást nem közlünk. Az „alkálifém” kifejezés valamennyi alkálifémet magábanfoglalja (pl. lítium, nátrium, kálium).
A találmányunk tárgyát képező eljárás során az egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazó vegyületeket racemátok alakjában állíthatjuk elő. A racemátokat az előállítási eljárás megfelelő szakaszában önmacában ismert módon rezolválhatiuk és optikailag tiszta enantiomereket állíthatunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek optikai formájától függően nyerünk racóm vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket.
Az általános képletekben szereplő ékalakú vonal ö-helyzetü ezubsztituenseket (a molekula síkja felett), a megszakított vonal oc-helyzetű helyettesitől (a molekula síkja alatt) jelöl, míg a hullámos vonal arra utal, hogy a szóbanforgó szubsztituens te- vagy ö-helyzetü vagy izomer-keverék van jelen. A szerkezeti képletek mindenkor csak egy formát ábrázolnak, e képletek azonban a többi fonnál - beleértve az enantiomereket és a raeemótokat - is magukhanfoglalják.
A leírásban használt „arilcsopor t kifejezésen helyettesítőt len vagy egy vagy több helyettesítőt hordozó (pl. kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkilén-dioxi-, nitro-, halogén- és/vagy kis szénatomszámú alkoxihelyetlesítetl) monociklikus (pl. fenilcsoport) vagy policiklikus (pl. naftil-, fenanlríl- vagy azulilcsoport etb. (csoportok értendők. Az „arilcsoport” kifejezés előnyösen helyettesített vagy helyettesítetlen monociklikus arilcsoporlot (különösen fenilcsoporlot) jelöl.
A „savkatalizált hasítással eltávolíthaló éter-védőcsoport” kifejezésen savval katalizált hasítással hidroxilcsoportlá alakítható étercsoportok értendők. Az éter-védőcsoport előnyösen pl. tetrahidro-piranil-éter vagy 4-ii etil-5,6-dihidro-2H-piranil-éler lehet.
A védett éter-csoport pl. valamely alábbi csoporl is lehet: aril-metil-éterek (pl. benzil-, benzhidril- vagy tritil-éter); <r-(kie szánatoinszámú)-alkoxi-(kis széna tomszámú)-a’kil-éterek (pl. metoxi-metil-éter); allil-szerkezetű vagy lri-(kis szénatomszámú)-alkii-szilil-élerek (pl. trimelil-szilil- vagy dimetil-tercier butil-szilil-éler); előnyösen alkalmazhatók a tercier butil-, tetrahidropiranil- és tri-(kis szénatomszámú)-alkil-szilil-é'.erek, különösen a dimetil-tercier butil-ézer.
A savval katalizált hasítást erős szerves vagy szervetlen savval végezhetjük el. Szervetlen savként előnyösen ásványi savakat (pé kénsavat vagy hidrogén-halogenideket) alkalmazhatunk, míg szerves savként előnyösen kis szénatomszámú alkán-karbonsavakat (p!. ecetsavat) vagy p-Loluol-szulfonsaval használhatunk. A savkatnlizálL éter-hasítást vizes közegben vagy szerves oldószerben hajthatjuk végre. A katalízishez felhasznált szerves sav az oldószer szerepét is betöltheti. A tetrahidropiranil-éterek megbontását általában vizes közegben hajthatjuk végre. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező éR szobahőmérsékleten ill. atmoszferikus nyomáson dolgozhatunk.
Az (I) általános kópletű vegyületek közül előnyösek a 7-fluor-helyeltesítót A-konfigurációban tartalmazó származékok. A 7-ű-fluor-vegy öletek előnyös képviselői az (1-Ai), (1-Aii), (I-Aiii) és (I-Aiiii) általános képletű vegyületek.
Amennyiben a fenti képletekben R kis szénatomszámú alkilrsoportot képvisel, jelentére előnyösen metil- vagy etilcsoporl.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képlelű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (Xli) általános képletű vegyületböl (mely képletben X jelentése halogénatorn; R6 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R>, R2 és R21 jelentése a fent megadott) hidrogén-halogenidet hasítunk le és kívánt esetben a kapót észtert gvógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.
A (XII) általános képletű vegyületeket a (ΙΓ) általános képletű vegyületekből (mely képletben Rl, R3 és R31 jelentése a fent megadott) vagy optikailag aktív antipódjaikból vagy racémátjaikból a (IV)-(Xl) általános képletű közbenső termékeken keresztül állíthatjuk elő.
A fenti általános képletekben R, R1, R3 és R31 jelentése a fent megadott; Ru jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy -0R4 általános képletű csoport; -0R4 jelentése savkatalizált hasítással eltávolítható éter-védőceoport; R* jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; X jelentése halogénatom és R5 jelentése tri-(kis szénatomszámúl-alkil-szilil-csoport.
A (II) általános képletű vegyületeket a szabad hidroxilcsoporlok önmagában ismert módon történő megvédésével, szokásos éterezéssel alakítjuk a (IV) általános képletű vegyületekké. A (II) általános képletű vegyületekben R* helyén levő hidroxilcsoportot is éterezéssel alakítjuk étercsoporttá. Előnyösen tetrahidropiranil- vagy diraetil-tercier butil-szilil-étereket képezhetünk. A (II) általános képletű vegyületek éterezését bármely szokásos módszerrel elvégezhetjük. Tri-(kis 8zénatomszémú)-alkil-é terek előállításához előnyösen tri-(kis szénatomszámú)-alkil-klór-szilánokat alkalmazhatunk éterezőszerként és az éterezést szerves bázis (pl. imidazol vagy piridin) jelenlétében végezhetjük el. A fenti reakciónál szokásos szerves amin-bszisokat is alkalmazhatunk.
A (IV) általános képletű vegyületet oly módon alakíthatjuk az (V) általános képletű vegyületté, hogy a (IV) általános képletű vegyületet előbb enolizáljuk, majd egy trialkil-halogén-szilánnal kezeljük. Az enolizálást önmagéban ismert módon végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületet nem-vizes alkálifém-bázissal - célszerűen lítium-diizopropil-amiddal vagy nátrium-hexametil-diszílazánnal - kezeljük. A (IV) általános képletű vegyület ás a nem-vizes alkálifém-bázis reakcióját általában -70 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük előnyösen el. A reakciót általában inért szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre; bármely szokásos oldószert felhasználhatunk és célszerűen tetrahidrofuránoR közegben dolgozhatunk. A (IV) általános képletű vegyület enolátjét. alkálifémsóként roagáltatjuk egy trialkíl-halogén-szilánnal - előnyösen trimetil-klór-szilánnal - és ily módon (V) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót általában ugyanolyan hőmérsékleten és oldószerben végezhetjük el, mint amilyet az enolét-képzésnél alkalmaztunk.
Az (V) általános képletű vegyületet fluorozószerrel történő kezeléssel alakítjuk a (VI) általános képletű vegyületté. E célra bármely szokásos fluorozószert felhasználhatunk, előnyösen xenon-difluoridot vagy gázalakú fluort. A reakciót általában inért szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként bármely szokásos inért szerves oldószer felhasználható, így előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot) alkalmazhatunk. A hőmérséklet és a nyomós nem döntő jelentőségű tényező, általában szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson dolgozhatunk. A reakciót azonban előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten - pl. -10 “C és + 10 °C közötti hőmérsékleten - hajthatjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyűletnek a (VI) általános képletű vegyületté történő átalakítása során a (Vl-A) és (Vl-B) általános képletű vegyületek keveréke keletkezik (mely képletekben R*1, R3 és R31 jelentése a fent megadott).
A (VI-A) és (Vl-B) általános képletű vegyületek szétválasztását önmagában ismert módon kromatográfiás úton végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a további reakció-lépésekhez a (VI-Λ) és (VI-B) általános képletű vegyületek keverékét alkalmazzuk vagy a szétválasztást az eljárás egy későbbi szakaszában végezzük el, a kívánt konfigurációjú 7-helyzetű fluor-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából. Amennyiben a (VI-A) és (VI-B) általános képletű vegyületek keverékét szétválasztjuk, a fluoratom konfigurációja a további reakció-lépésekben változatlanul megmarad. 7/)-fluoratoinot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítÚRn esetén (VI-A) általános képletű vegyületeket alkalmazunk és a (VII) —(XVI) általános képletű közbenső termékekben a fluoratom o-konfigurációjú. 7<r-fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához (VI-B) általános képletű vegyületekből indulunk ki és a szintézis oc-konfiguréciójú fluoratomot tartalmazó (VII)—(XVI) általános képletű vegyületekon keresztül játszódik le.
A (VI) általános képletű vegyületeket a (VI-A) (VI-B) általános képletű vegyületek szétválasztása nélkül is felhasználhatjuk. Ez esetben ct- és ^-konfigurációjú (1) álLalános képletű vegyületekhez jutunk, a fluoratomoL azonos konfigurációban tartalmazó (Vll)-(XVt) általános képletű közbenső termékeken keresztül.
Λ (11) álLalános képletű vegyületek (VI) általános képletű veg.yületekké történő átalakítása során hidroxil-védőcsoportként előnyösen tri-(kis szénaloinszúniu )-alk il-szilil-étereket alkalmazhatunk. Λ (VI) általános képletű vegyüleleknek (1) általános képletű vegyülelekké történő átalakításánál egy vagy több hidroxil-csoporlot, előnyösen tetrahid-37 ropiranil-éter alakjában védünk meg. A többi eljárási lépésben Bzilil-étereket vagy bármely más szokásos étet—védőcsoportokat alkalmazhatunk.
Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (VI) általános képletű szilil-étert hidrolizáljuk, majd a keletkező (VIÍ) általános képletű vegyületet újra éterezzük és éter-csoportként tetrahidro-piranil-csoportol. tartalmazó (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. A (VI) általános képletű vegyület hidrolízisét, majd a keletkező (VII) általános képletű vegyület újraóterezésót bármely szokásos hidrolízissel vagy éterezési módszerrel elvégezhetjük. Amennyiben a (VI) általános képletű vegyület védő-csoportként tetrahidropiranil-csoportot tartalmaz, úgy nincs szükség a (VI) általános képletű vegyület (VII) általános képletű vegyületlé történő hidrolízisére, minthogy a (VIII) általános képletű vegyület a (VI) általános képletű vegyületból közvetlenül is előállítható.
A (VII) általános képletű vegyületet redukálószerekkel alakíthatjuk (VIII) általános képletű vegyületté. E célra a ketocsoportnak hidroxilcsoporttá történő szelektív redukciójára képes bármely szokásos redukálószert felhasználhatunk. A redukciót előnyösen hídridekkel, különösen aluminium-hidridekkel, pl. alkálifém- aluminium-hidridekkel és bór-bidridekkel, pl. alkélifém-bór-hidridekkel, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel végezhetjük el. Redukálószerként továbbá di-(elágazóléncú kis szénatomszámú alkil)-boránokat [pl. bisz-(3-metil-2-butil)-borántl is alkalmazhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, így szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomóson vagy magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten ill. nyomáson dolgozhatunk. A reakciót általában -80 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A redukciót inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként bármely szokásos inért oldószert felhasználhatunk (előnyösen dimetoxi-etilén-glikolt vagy étereket, pl. tetrahidrofuránt, dietilétert vagy dioxánt).
A (IX) általános képletű vegyületet a (VIII) általános képletű vegyület és egy (XX-A) általános képletű foazfóniumsó [mely képletben R’, Rb és Rc jelentése aril- vagy di-fkis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport és Y jelentése halogénatomi reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót a Wittig-reakció szokásos körülményei között végezhetjük el.
A (IX) általános képletű vegyületet diazometánnal vagy egy kis szénatomszámú alkanol reakcióképes származékával (pl. egy kis szénatomszamú alkil-halogeniddel) történő észterezéssel alakíthatjuk a (X) általános képletű vegyületté. Az észterozést önmagában ismert módon végezhetjük el.
A (X) általános képletű vegyületet valamely halogénezÓBzerrel történő reagáltatással alakítjuk a (XI) általános képletű vegyületté.
Halogénezőszerként előnyösen N-halogén-szukcinimideket (pl. N-jód-szukcinimidet) alkalmazhatunk. Λ reakciót általában poláros oldószer (pl. nceloriilril vagy halogénezett szénhidrogének, miriL pl. nietilén-klorid vagy etilén-klorid) jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként bármely szokásos poláros oldószer felhasználható. A reakcióhőmérséklet általában 0 °C és 35 °C között van, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A (XI) általános képletű vegyületet éter-hidrolízissel alakítjuk a (XII) általános képletű vegyületté. Λ reakciót bármely szokásos éter-hidrolízises módszerrel elvégezhetjük. Általában enyhe savas hidrolízist pl. vizes ecetsavval - alkalmazhatunk.
A (XII) általános képletű vegyületből hidrogón-halogenidel hasítunk le és ily módon (XIII) és (XIV) általános képletű vegyűletek keverékét kapjuk. A reakciót szokásos hidrogén-halogenid le hasítási módszerekkel végezhetjük el. E célra előnyösen diaza-bicikloalkanokat vagy -alkéneket alkalmazhatunk (pl. l,8-diaza-biciklor5.4.01undec-7-ént vagy l,4-diazabiciklo[2.2.21oktánt) vagy bármely szokásos szerves bázist felhasználhatunk. A reakció során a (XIII) és (XIV) általános képletű vegyület keverékét kapjuk, melyet önmagában ismert módon - pl. kromatográfiás úton - választhatunk szét komponenseire.
A (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületet hidrolízissel alakítjuk (XV) ill, (XVI) ál-.alános képletű vegyületté. A reakciót a szokásos észter-hidrolizises módszerekkel végezhetjük el. A (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületet előnyösen alkálifém-hidrcxidokkal - pl. nátrium- vagy kéliuin-hidrcxiddal - kezelhetjük.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyaszatií'ag alkalmas bázisokkal sókat képeznek. A sck közül előnyösek az alkálifém-sók (pl. lítium-, nátrium- vagy kálium-sók, különösen előnyösen nátrium-sók), továbbá az alkáliföldfém-sók f pl. kalcium- vagy magnézium-fók), aminokkal [pl. kis szénalomszámú alkil-aminokkal, mint pl. etil-aminnal vagy hidroxi-(kis széna tóin számúl-alkil-aminok kai, m ni pl. trisz-(hidroxi-nietil)-amino—metánnal 1 képezett sók és az ammónium-sók. Előnyösek ícvábbá a dibenzil-nmin; monoalkil-ainin; dialkil-amin-sók és az aminosavakkal (pl. arginlnnel vagy glicinne!) képezett sók.
Előnyösek az R1 és lí2 helyén hidrogénatomoL tartalmazó (XIII) és (XV) általános képletű vegyüleLek.
Az (I) általános képletű vegyületek, g/ógyászatilag alkalmas st'ik, optikai antipódjaik és racemátjaik gyomorsavkiválaszlás-gátló, antihipertenzív és ulcus-ellenes szerként, gyomorsavtúltengés gyógyítására és vérlemezkeaggregáció-gátlásra alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezkeaggregáció-gátló hatásának igazolásá-49 ra teszt-vegyületként (5Z, 7β, 9oc, lloc, 13E, l5R)-7-fluor-6,9-epoxi-l l,15-dihidroxi-16,16-d íme til-p rósz ta-5,13-dién-l -sav-melilésztert alkalmazunk. A teszi leírása a következő:
Éber beagle-kutyák jugulóris vénájából 30 ml vért veszünk le és cenlrifugacsövecskékben 3 ml 3,8%-os nátrium-citrát-oldathoz adjuk. A csövecskéket lezárjuk és tartalmukat óvatosan összekeverjük. A citrát-kezelt vért 160 g sebességgel 15 percen át 20 ’C-on centrifugáljuk és a vér lemezkék ben dús plazmát a leukocitafílm és eritrocitaréteg felkeverése nélkül pipettával óvatosan leszívjuk. A vérlemezkékben dús plazmát lezárt műanyagcsövecakékben 19-21 ®C-on tároljuk. A vöröses színárnyalatú, hemolízist mutató készítményeket elöntjük. A többi vért a vérlemezkékben dús plazma eltávolítása után 10 percen át 900 g sebességgel centrifugáljuk. A kapott vérlemezkében szegény plazmái azonnal felhasználjuk és az aggregáció vizsgálatát 3 órán belül elvégezzük.
A vérlemezkeaggregéciót Payton-féle kétcsatornás aggregációs modullal végezzük el, amely a vérlemozkeaggregáció által fellepő fónyáteresztésnóvekedós folyamatos feljegyzése céljából írószerkezettel van összeköttetésben. Vérlemezkékben dús plazma (0%) és vérlemezkékben szegény plazma (100%) segítségével 0%-tól 100%-ig terjedő skálát veszünk fel. A hőmérsékletet 37 °C-on tartjuk és az elegyet percenként 900-as fordulatszámmal keverjük. Teflonkeverőbottal ellátott küvettába 0,45 ml vérlemezkékben dús plazmát mérünk be és 37 °C-on keverjük. Ezután különböző koncentrációkban 5-5 pl (5Z, 7fl, 9<x, llcc, 13E, 15R)-7-fluor-6,9-epoxí-l 1,15-dihídroxi-16,16-dimetil-proszl.a-5,13-dién-l-sav-metilészter oldatokat adunk hozzá; utóbbi oldatokat 5 x 104 mólos, dimetil-szulfoxidos törzs-oldatból, 1 mg/ml szarvasmarha8zérum-albumint (V. frakció) tartalmazó foszfáttal-pufferozott na trium-klorid-oldattal történő hígítással készítjük. Az elegyhez aggregáció-induktorként 50 pl arachidonsavat adunk olyan koncentrációban, hogy 5 perc elteltével 50-70%-oe aggregáció következzék be.
Az alábbi I. táblázatban a százalékos aggregációgátlást adjuk meg, melyet az alábbi képlettel számítunk ki:
%-os aggregációgátlás = teszt-vegyülettel kapott aggregáció =--- 100 kontroll érték (hordozó)
I. táblázat (5Z, 7a, 9«, 11«, 13E, 15R)-7-fluor-6,9-epoxi-l 1,15—
-dihidroxi-16,16-dimetil- %-os gátlás
-proszta-5,13-dién-l-sav-metilészter koncentrációja
| 1 | X | I0-” | M | 14.2 |
| 3 | X | 10-“ | M | 20.8 |
| 1 | X | 10-“ | M | 71.4 |
| l | X | 10-“ | M | 57.8 |
| 1 | X | 10-10 | M | 20.8 |
A foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldatot és az arachidonsnv-oldatol a következőképpen készítjük el: pufferolt nátrium-klorid-oldatol készítünk oly módon, hogy 0,85 8Úly/tf%-oe vizes nátrium-klorid-oldathoz 1 milliinól nátrium-foszfát-puffert (pH 7,4) adunk. Az arachidonsav-oldatot 10 mg arachidonsav/1 ml vízmentes metanol koncentrációjú törzs-oldalból készítjük. 10 millimólos oldat előállítása céljából 0,3 ml törzs-oldatot nitrogén-atmoszférában csaknem szárazra párolunk és a maradékot 0,02 mólos ammónium-hidroxid és 0,2 ml foszfáttal pufferolt nétrium-klorid-oldat frissen elkészített elegyében (0,75 ml) oldjuk. A további hígításokat arnmóniuin-hidroxid és foszfáttal pufferolt nétrium-klorid-oldal elegyével végezzük el.
Az (I) általános képlelű vegyületeket és gyógyászalilag alkalmas sóikat sokfajta gyógyászati készítményben alkalmazhatjuk. A hatóanyagot tabletta, drazsé, porkeverék, kapszula, injekciós oldat, kúp, emulzió vagy diszperzió formájában vagy más megfelelő alakban készíthetjük ki. A gyógyászati készítményeket célszerűen oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nem-toxikus szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziuni-sztearálot, lalkumot, növényi olajokat, polialk ilén-glikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények nem-toxikus segédanyagokat (pl. emulgeáló-, konzerváló- vagy nedvesitöszerekel, mint pl. szór bitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot, polioxi-etilén-szorbitánt, dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot stb.) tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények dózisa az adott eset körülményeitől függ. Orális adagolás esetében a napi hatóanyag-dózis általában kb. 0,1 és 0,3 >ig/kg testsúly közötti érték.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő „éter kifejezés a dietil-éterre vonatkozik. A hőmérsékleti értékek °C-ban értendők. Λ példákban felhasznált „petroléter” forráspontja 35-60 °C.
Az 1-11. példa nőin tartozik találmányunk körébe, csupán az eljárás részleteinek alaposabb bemutatását szolgálja. Λ 12-19. és 24-28. példábar! a kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be.
-5Η
1. példa
502,2 mg (3aR~í3aoe,4*(lE, 3R’)5ö ,6arc] >-hexahidro-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4,4-dLmetil-(l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont 15 ml dimeLil-formamidban (reagens minőség, 3A molekulaszita felett szárított) oldunk argon-atmoezférában. Az oldathoz 1,045 g előzetesen desztillált tercier butil-dimetíl-klór-szilánt és 587,6 mg imidazolt (reagens minőség) adunk. A kapott reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml jéghideg 0,5 n sósavba öntjük éa 3 x 60 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraklumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, víz és nátrium-klorid-oldat 1:1:2 arányú elegyével (60 ml), majd 60 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumokal egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,25 g fehér félszilárd anyagot kapunk. A nyersterméket 75 g szilikagélen kromalografáljuk és előbb 1 liter 10:90 térfogatarányú éter-petroléter eleggyel, majd éter ée petroléter 20:80 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Fehér, amorf, 67-68 ’C-on olvadó szilárd anyag alakjában 857,1 mg f 3aR-[ 3ane,4<c-( lE,3Rr)-5í ,6aocl(-hexahidro-5-{[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilill-oxil-4-íf (3-/l,l-dimetil-etil/-dimetil-szilil)-oxil-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont kapunk.
2. példa
579 pl, kalcium-hidrid felett desztillált diizopropil-amint 15 ml, lítium-aluminium-hidridről frissen desztillált telrahidrofuránban oldunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában +3 ’C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 2,5 ml 1,5 n hexános n-butil-lítium oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük és 1,757 g (3aR-[3a«:,4«:(lE,3R’1), 5ő,6acc])-hexahidro-5-([(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilill-oxi)-4-(((3-/l,l-dimetil-etil/-dimelil-sziliI)-oxi]-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-on és 6 ml tetrahidrofurán oldatával cseppenként elegyítjük. Az elegyet 5 percen át -40 ’C-on keverjük, majd gyorsan 570 pl . trimetil-klór-szilánt adunk hozzá. A hütöfürdőt 2 perc múlva eltávolítjuk és az elegyet 20 perc alatt +15 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. Az oldószert vákuumban szobahőmérsékletet meg nem haladó hőmérsékleten eltávolítjuk és a maradékot 15 percen át magasvákuumban szárítjuk. Ezután 10 ml étert (1. aktivitású, aluminiumoxidon frissen átszűrt) adunk hozzá argon-atmoszférában és az elegyet szűrjük. A szűrön levő fehér anyagot 3x3 ml éterrel mossuk. A vílágossárga szűrletet vákuumban bepároljuk és az Olajos maradékot szobahőmérsékleten magasvökuumban 1 órán át szárítjuk. A kapott termék a (3aR-f 3ae-,4.<( ÍE^R*), 5ű,6orc])-4,5,6,6a-tetrahidro-5-(f (1,1-dimelil-etiI)-dimetil-szilill-oxil-á-íf (3-/l,l-dimetil-etil/-dimetil-szilil)-oxil-4,4-dimetil- l-oktenill-2-(I r ünetil-szilil)-oxi-3nll-ciklopenta( b)furán.
3. példa
A 2. példa szerint előállított vegyületet 15 ml melilén-kloridban (I. aktivitású alumínium-oxidon frissen átszűrt) oldjuk argon-atmoszférában. Az elegyet +2 ’C-ra hűtjük, egymás után 680 mg kálium-hidrogén-karbonátot (mugasvákuutnban foszfor-pentoxid felett 100 ’C-on 3 órán át szárított) és 632,9 mg xenon-difluoridot adunk keverés közben hozzá. A xenon-difluarid hozzáadása utáni első 30 másodpercben heves gázfejlödés figyelhető meg. A reakcióelegyet 20 percen ét +2 ’C-on keverjük, 150 ml jegesvizbe öntjük és 3 x 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokal 2 x 150 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A mnradéxot magnBvákuumban 18 órán át szárítjuk; 1,92 g sárgás olaj marad vissza.
A nyersterméket 200 g szilikagélen (230-400 mesh) kromalografáljuk („flash-kromatografálás). Eluálószerként l liter 5:95 térfogatarányú etilacetót-petroléter elegyet, majd 10 térfogat% etilacelátot tartalmazó petroíétert alkalmazunk. Egymás után az alábbi termékeket izoláljuk:
1,06 g (58%) (3S-[3acc,4cc( 1E,3’R), 5a,6sac])-hexahidro-3-fluor-5-{[ (1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi)-4-([(3-/l,l-dimetil-etil/-dínietil-szilil)-oxi]-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-on, a fehér tűk 49-51 ’C-on olvadnak; és
165,2 mg (9,4%) (3BR-[3art:,4«r(lE,3«R),5ű,6aoc|)-hexahidro-5-{f (l,l-dinietil-etil)-dimetil-szilil]-oxi)-4-(f (3-/1,1-d ime til-ot.il/—d ime til— -szilil )-oxi 1-4,4-d íme til-1-ok tenil )-2 H-ciklopenla(b)furan-2-on (kirándulási anyag); és
98,9 mg (5,4%) 3R-f3a,3an:4«:(lE,3»K),5a,6acc)-hexahidro-3-fluor-5-(f (1, l-dimelil-etil)- dinié til-szilill-oxi) - 4-1 f (3-/1,1-diinetil-etil/-dimetil-szilil)-oxil-4,4-dirnetii-l-ok terül 1-2H-ciklopenLa(b)furan-2-on, az amorf fehér szilárd anyag 83-85% ’C-on olvad.
4. példa
1,597 g (3S-f3aa-,4«:(lE,3’R),5e,6arcl)-hexahidro-3-fluor-5-(f (1,1-dirnelil-etil)-dimetil-szilill-oxi)-4-(f (3-/l,l-dimeliI-eliI/-dinietil-szilil)-oxil-4,4-dunelil- 1-ok tenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont 60 ml ecelsavban '.reagens minőség) oldunk és argon-atmoszférában 55 ’C-ra melegítjük. Az elegyhez keverés közben 6 ml vízid, adunk, majd 7 óra elteltével további 4 ml vizet adunk hozzá és további 64 órán ét (összesen 71 órán keresztül) keverjük 55 ’C-on. Az elegyet szobahő-613 mérsékletre hütjük és az oldószert vákuumban 25-30 °C-on eltávolítjuk. Az olajos maradékot 2 órán át szobahőmérsékleten magasvákuumban szárítjuk és 200 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 térfugalnrányú etilacelél-petrolétnr elegytól tiszta etilacetátig változó összetételű oldószer-elegyeket alkalmazunk.
351,2 mg részlegesen hidrolizált, nagyobb mennyiségben szennyezéseket tartalmazó anyagot és 571,5 mg (62%) {3S-[3aoc,4cc(1E, 3^),5/) ,6aoc] )-hexahidro-3-fluor-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont kapunk olaj alakjában. A részlegesen hidrolizált anyagot (351,2 mg) 42 órán át hasonló reakciókörülmények (ecetsav, víz) között kezeljük. 39,6 mg (4,3%) további anyagot kapunk; így a tiszta olaj alakjában kapott (3S-f3ce,3aa:,4cc(lE,3*R), 5/},6a«:])-hexahidro-3-fluor-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-on összkitermelése 611,1 mg (66%).
5. példa
571,5 mg {3S-[3aoc,4«(lE,3»R),5ö,6a/}l)-hexahidro-3-fluor-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont 20 ml metilén-kloridban (1. aktivitású alumínium-oxidon frissen átszűrt) oldunk argon-atmoszférában. Az oldathoz 2,0 ml dihidro-piránt (nátriumról frissen ledesztillált), majd egy kristály (9,7 mg) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 3 x 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktuinokat 2 x 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-ezulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (olaj, 1,14 g) 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú éter-petroléter eleggyel eluáljuk. Átlátszó olaj alakjában 797 mg (91%) (3S-[ 3a,3aa:,4a:( 1Ε,3Ή) ,5ύ ,6acc] J-hexahidro-3-fluor-5-( (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-4-f3-[(tetrahidro-2H-píran-2-il)-oxi]-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont kapunk (a THP-diasztereomerek keveréke); (oc)?.5 = = -32,46° (c = 1,8780, kloroform).
6. példa
729,2 mg (3S-r3cc,3aoc,4«c(lE,3*R),5ű,6aa:ll-hexahidro-3-fluor-5-( (tetrahidro-2H-pίran-2- il) - oxi 1 - 4-(3-Γ (l.etrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-4,4-dimetil- l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-onl. 10 ml toluolban (kalcium-hidridről desztillált) oldunk argon-atmoszférában. Az elegyet kb. -70 °C-ra hütjük és 1,25 ml 1,4 mólos hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen ét -70 °C-on keverjük, majd ml vizes ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és az elegyel. 20 ml vízzel és 50 ml elilucetáttnl választólölcsérbe visszük át. A rázáskor keletkező nagyon sűrű szuszpen5 ziót szürősegédanyagon szűrjük, a maradékot 100 ml etilaceláttal alaposan mossuk és a szűrletet 60 ml 1:1 térfogatnrányú telített nótrium-klorid-oldat és víz 1:1 térfogatarányű elegyével (60 ml) és 100 ml nátrium-klo10 rid-oldattal mossuk. A mosófolyadékokai 1 x 80 ml etilacetáltal visszaextraháljuk. A szerves extraktuinokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (olaj, 806 mg) 200 g sziliku15 gélen (230-400 mesh) „fla8h-kromalografáljuk és 4:6 arányú etilacetát-petroléter eleggyel eluáljuk. Amorf, 58-66 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 661,5 mg (90%) (3S-[ 3«,3a«-,4oc(lE,3’R),5a,6atc])-hexahidro-3-fluor20 -5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-4-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-4,4-dimelil-l-oktenill-2H-ciklopenta(b)furan-2-olt kapunk, («:)ρ = -12,83° (c = 1,0290, kloroform).
7. példa
1,54 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid (magasvákuumban 100 °C-on 2 órán át foszfor-penloxid felett Bzárított) és 1,275 g nótrium-hexametil-diszilazán (desztillált) elegyéhez argon-atmoszférában 20 inl tetrahidrofuránt (lítium-aluininium-hidridről frissen desztillált) és 1,25 ml hexametil-fosz35 forsav-amidot adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A narancsvörös szuszpenziót 560,5 mg (3S-Í3«?,3aíC,4a;( 1E,3*R),5jO ,6arc))-hexahidro-3-fluor-5-í (t.etrahidro-2H-piran-2-il)-oxi 1-4-(3-1 (tetrahidro-2H40 -piran-2-il)-oxil-4,4-dimetil-l-oktenil]-2H-ciklopenla(b)furan-2-ol és 4 ml telrahidrofurán oldatával cseppenként elegyítjük. A kapott narancssárga színű elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót jégecet becsepegtetéeével befejezzük (világossárga szín). Az oldószer nagy részét magasvákuumban vagy szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml éterrel és 100 ml vízzel válasz50 tótölcsérbe visszük át. A vizes fázist 13 ml l n sósavval pH 3 értékre savanyítjuk. Rázogatás és a fázisok szétválasztása után a vizes réteget 2 x 70 ml éterrel visszaextraháljuk. A szerves extraktuinokat 2 x 70 ml nát55 rium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után az olajos maradékot 1,5 órán ál. magasvókuuinban szárítjuk; 1,45 g olaj marad vissza. A kapott nyers savat 10 ml metilén60 -kloridban (I. aktivitású alumíniuin-oxidról frissen ledesztillált) oldjuk és szobahőmérsékleten 15 ml 0,25 n éteres diazometán-oldnttal észterezzük. A reakcióelogyct szobahőmérsékleten 15 percen ét keverjük, 100 ml féligtömény vizes ammónium-klorid-oldatba
-715 öntjük és 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 2 x 70 ml nálrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,24 g sárga olajat kapunk. 100 g szilikagélen történő kromatografálás és előbb 700 ml 3:7 arányú, majd 1:1 lérfogatarányú etilacetát-petroléter eleggyel végzett eluálás utón 20,8 g (3,7%)
13S-Í 3cc,3a«r,4<c( 1E,3*R), 50,6ancl )-hexahidro-3-fluor-5-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-4-(3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-oll (kiindulási anyag) és 496,3 mg (73%) (5Z,7R,9oc,llnc,13E,15R)-7-fluor-ll,15-di-[<Letrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-16,16-dimetil-9-hidroxi-proszta-5,13-dión-l-sav-metilésztert kapunk, diaezteroomer-keverékből álló olaj alakjában; (oc)» = +2,74° (c = 0,9116, kloroform).
8. példa
246,9 mg (5Z,7R,9oc,llocl3E,15R)-7-fluor-ll,15-di-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]~ -16,16-diraetíl-9-hidroxi-proszta-5,13-dién-l-sav-metilésztert 10 ml ace tonitrilben (3A molekulaszita felett szárított) oldunk argon-atmoszférában. Az oldathoz keverés közben
476,9 mg N-jód-szukcinimidet adunk, majd a reakcióedényt argonnal átöblíljük, lezárjuk és a fénytől alumínium-fóliával védjük. A reakcióelegyet 27 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 10 súly%-oe vizes nátrium-tio-szulfát-oldatba öntjük és 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat 2 x 100 inl nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 285,9 mg olajos maradékot kapunk, melyet 75 g szilikagélen kromatografálunk és 1:1 térfogatarányú éter-petroléter eleggyel eluálunk. 186,8 mg (62%) (7ö,9<c,lloc,13E,15R)-16,16-dimetil-ll,15-di-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi J-6,9-epoxi-7-fluor-5-jód-proszta-13-én-l-sav-metílósztert kapunk, a diasztereomer-keverékből álló olaj alakjában.
9. példa
10,6 mg (70,9oc,lloc,13E,15R)-16,16-dimetil-11,15-d i— [ (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-6,9-epoxi-7-fluor-5-jód-proszta-13-én-l-sav-metilésztert 3 ml tetrahidrofurán (lítium-alumínium-hidridról frissen desztillált) 6 ml jégecet és 3 ml víz elegyében oldunk argon-atmoszférában. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük és 19 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert magasvákuumban 25 ’C-on eltávolítjuk. Ezután 2 ml toluolt. adunk hozzá és az oldószert magasvákuumban 25 ’C-on ismét eltávolítjuk. Az olajos maradékot (11,2 mg) vékonyrétegkromatográfiás lemezeken éterrel tisztítjuk. 6,3 mg (78%) (70,9cc,llfc,l3E,15R)-16,16-dimetil-ll,15-dihi iroxi-6,9-epoxi-7-fluor-5-jód-prosztn- ] 3-én-l-sav-metilésztert kapunk, izomer-keverékből álló olaj alakjában.
10. példu
6,3 mg, a 9. példa szerint előállított izomer-keveréket 2,0 ml loluolban (kalcium-hidridröl desztillált) oldunk argon-atmoszférában. Ezután 20 pl 1,8-díazabicikk>r5.4.0]undec-7-ént (kalciuin-hidridről lede6ztillált) adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben 90 perc alatt 90 °C-ra melegítjük és 22 órár. át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd 75 ml félig telített nátrium-klorid-oldatbn öntjük és 3 x 20 ml éterrel extrahóljuk. Az extraktumokat l x 20 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat magasvákuumban 3 órán ét szárítjuk. A kapott olajat (6,2 mg) vékonyrétegkromatográfiós lemezeken etilacetáttal kromatografáljuk. Két terméket izolálunk, éspedig 3,0 mg (62%) (5Z,70,9oc, 1 lcc,—
13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxi-16,16-dimetil-proszta-5,13-dién-l-sav-metilésztert (olaj) és 1,1 mg (23%) (4E,6oc,70,9«c,11«,13Ε,15R)-7-fluor-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxi-16,16-diine til-p rósz ta-4,13-dién-l-sav-metilészLert (olaj).
11. példa mg (5Z,7o ,9«·, 1 l<r,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-16,16-dinié til-p rósz ta-5,13-dién-l-sav-nietilésztert 0,5 ml metanol és 0,5 ml víz elegyében oldunk argon-atmoszférában. Ezután 73 pl 0,1 n nálrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyel szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a viszszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. Fehér, 48-51 ’C-on olvadó por alakjában (5Z,70,9«-,1 le, 13E,15R)-7-fluor-6,9-opoxi-ll,15-dihidroxi-13,16-dime til-pr oezta-5,13-d ión-1-sav-nátrium-sót kapunk. (
Találmányunk szerinti eljárást bemutató példák.
12. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon {3aR-|3acc,4«-(lE,3Rx,4Rt)16a<£||-hexahidro-4-(4-fluor-3-hidroxi-I-oktenil)-2II-cikIopenla(b) furnn-2-ont f3aR-[ 3a«,4cc-(1 E,3R’,4RI)-6accl l-hexahidro-4-{f (3-/],l-dinií?til-etil/-dinietil-szili!)-oxi 1-4-fluor-l-fikte níl )-2H-ciklopenta( b) furan-2-ori-ná alakítunk. Kitermelés: 92%; “ +18,01° (c = 0,483, kloroform).
-817
13. példa
A 2. és 3. példában ismertetett eljárással analóg módon (3aR-f3a»:,4«:(lE,3Rl‘,4R’[)Gaocl) -hexahidro-4-f [ (3-/l,l-dimelil-etil/-dimetil-szilil)-oxil-4-fluor-l-oktenil)-2H-ciklopenla(b)furan-2-ont OaR-lSaic^ccllE^R’^R’)6acc])-hexahidro-3-fluor-4-{[(3-/l,l-dimetil-etil/-dÍmetil-szilil)-oxi]-4-fluor-l-oktenil}-2H-ciklopenta(b)furan-2-on-ná alakítunk. Kitermelés: 72%; átlátszó olaj.
14. példa
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon {3aR-[3aoc,4«c(lE,3R,,4R1I)6a<t))-hexahidro-3-fluor-4-{[(3-/l,l-dimetil-etil/-dimetil-szilil)-oxi]-4-fluor-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont {3aR-[3acc,4«c<lE,3R’t,4Rx)6a<jcl)-hexahidro-3-fluor-4-(3-hidroxi-4-fluor-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-on-ná alakítunk.
15. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (3aR-[3aoc,4oc(lE,3Rx,4Rx)6a«:l)hexahidro-3-f luor-4- (3-hid roxi-4-f luor- 1-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont (3aR-f3aoc,4cc(lE,3Rx,4Rx)6a«:l)-hexahídro-3-fluor-4-{3-[(letrahidro-2H-piran-2-il)_oxi]-4-fluor-l-oktenil(-2H-ciklopenta(b)furan-2-on-ná alakítunk.
16. példa
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon {3aR-[3aoc,4«(lE,3Rx,4Rx)6atcl}-hexahidro-3-fluor-4-{3-[(telrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-4-fluor-l-oktenil}-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont (3aR-[3art:,4oc(lE,3Rx,4Rx)6acc]l-hexahidro-3-fluor-4-{3~r (tetrahidro-piran-2-il)-oxi]-4-fluor-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)f uran-2-ol-lá alakítunk.
17. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon {3aR-í3ari:,4rt:(lE>3Rx,4Rx)6aa:l)-hexahidro-3-f luor-4-í 3—f {le trahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-4-fluor-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-olt (5Z,9cc,13E,15R,16R)-7,16-difluor—15—[ (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-9-hidroxi-proszta-5,13-dién- l-sav-metilészterré alakítunk.
18. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon (5Z,9cc,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[ (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-9-hidroxÍ-proszta-5,l3-dién-l-sav-metilésztert (9<r,13E.15R, 16R)-7,16-difluor-15-f (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-6,9-epoxi-5-jód-prosztn-l3-én-l-snv-melilészterrá alakítunk.
19. példa
A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon (9oc,13E,15R,l6R)-7,16-difluor-15-| (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi|-6,9-epoxi-5- jód-proszta-13-én-1-snv-metilészterL {Sec,—
13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hidroxi-6,9-epoxi-5-jód-proszta-13-én-l-sav-metilészterré alakítunk. Átlátszó, viszkózus olaj.
20. példa
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon (9oc,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hidroxi-6,9-epoxi-5-jód-proszla-13-én-l-sav-metilésztert (5Z,9oc,13E,15R,16R)-7,16-dífluor-15-hidroxi-6,9-epoxi-proszla-5,13-dién- l-sav-metilészterré alakítunk. Kitermelés: 59%; átlátszó olaj; (cc)” = +123,86° (c = 1,052, kloroform).
21. példa
A 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (5Z,9oc,13E,15R,16R)-7,16-difluor- 6,9-e poxi-15- h id roxi-p r oszta-5,13- d ién-1 -sav-metilésztert (5Z,9cr,13E,15R,16R)-7,16-difluoi—6,9-epoxi-15-hidroxi-proszta-5,13-dién-1-snv-nálriuin-sóvá alakítunk. Fehér por, kitermelés: 95%; («:)“ - +137,05° (c = 0,4575, víz).
22. példa
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon (9cc,13E,I5R,16R)-7,16-difluor-15-hidroxi-6,9-epoxi-5-jód-prosztn-l 3-én -1-sav-metilészterl (4E,9cc,13E,15R,16R)-7,16-difíuor-6,9-epoxi- l5-hidroxi-proszta-4,13-dién-1-snv-nietilészterré alakítunk. Átlátszó olaj, kitermelés: 28%; («)” = +86,65° (e = 0,914, kloroform).
23. példa
A 11. példában ismertetett eljárással anulóg módon {4E,9t£,13E,15K,16R)-7,16-difluoi—6,9-dif luor-15-h id roxi-proszta-4, i 3-dién-1-sav melilészterl (4E,9«, 13E, 15R, 16K)-7,16-dif luor-6,9-e poxi-15-híd roxi-p rósz ta-4,13-dién-l-sav-nátrium-sóvá alakítunk. Fehér por,
-919 kitermelés: 89%; Mi’ = +84,62° (c = 0,572, víz).
24. példa
Diizopropil-amin és 9 ml tetrahidrofurán oldatához 0-5 °C-on 1,32 ml 2,2 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyel 5 percen át keverjük és -40 °C-ra hűtjük. Ezután 1 perc alatt l g 3,3aR,4,5,6,6aS-hexahidro-4R-L4,4-dimetil-3R-(2-tetrahidropiraniloxi)-l-transz-oktenill-5R-metil-2H-ciklopenta(b)furan-2-on és 6 ml tetrahidrofurán oldatét csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 5 percen ál -45 °C-on keverjük. Az elegyhez 4,26 ml trimetil-klór-szilánl adunk és 5 percen át -45 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk. A maradékot 5 ml dietiléterrel elegyítjük és a hideg elegyet leszűrjük. Az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk (hűtőfürdő) és a maradékot 10 ml diklór-metánban felvesszük. Az oldathoz 0 °C-on 530 mg kálium-hidrogén-karbonátol, majd 429 mg xenon-difluoridot adunk. A gázfejlődés abbamaradása után az elegyet 15 percen át keverjük és 50 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot 50 ml vízzel és 2 x 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és 50 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,95 g nyersterméket kapunk. 50 g szilikagélen történő kromatografálás után 300 mg 29% 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahidro-3-fluor-4R-H,4-dimetil-3R-(2-totrnhid~ ropiranil-oxi)- l-transz-okteiiill-5R-inetil-2Hciklopenta(b)furan-2-onl kapunk. Átlátszó olaj, M” = -83,5° {c - 0,9485, kloroform).
25. példa
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahidro-3-fluor-4R-[4,4-dimetil-3R-(2-tetrahidropiraniloxi)-l-transz-oktenil]-5R-metil-2H-ciklopenta(b)furan-Z-onl 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahidro-3-fluor-4R-[4,4-dimetil-3R-(2-tetrahidropiraniloxi)-l-transz-oktenil]-5R-metil-2H-ciklopenta(b)furan-2-ol-lá alakítunk. Amorf fehér szilárd anyag, kitermelés: 76%, op.: 63-65 °C.
26. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahidro-3-fluor-4R-[4,4-dimelil-3R-(2-tetrahidropiraniloxi)-l-transz-oktenil J-5R-metiI-2H-ciklopenta(b)furan-2-olt llR,16,16-trimetil-7-fluor-15R-(2-tetrahidropiraniloxi)-9S-hidroxi-proszta-cisz-5-tranez-l3-dión-sav-metilészterré alakítunk, Átlátszó viszkózus olaj, kitermelés: 60%; M” - -27,94“ (c - 0,9164, kloroform).
27. példa
A 8. példában ismerteteti eljárással analóg módon llR,16,16-trimelil-7-fluor-15R-{2-tetrahidropiraniloxi)-9S-hidroxi-proszta-cisz-5-transz-13-dién-sav-nietilésztert (9S ,11R,13E,15R)-1 l,16,16-triinetil-15-(2-tetrahidropiraniloxi)-6,9-epoxi-7-fluor-5-jód-proszta-13-én-l-sav-metilészlerré alakítunk. Átlátszó olaj, kitermelés: 70%; (ic)í5 = 12,62° (c = 0,6892, kloroform). H
28. példa
A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon (9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-trimetil-15-(2-telrahidropiraniloxi)-6,9-epoxi-7-fluor-5~jód-proszla-13-én-l-snv-metilészlert (9S ,— 11 R,13E,15R)-1 l,16,16-trimelil-15-hidroxi-6,9-epoxi-7-fluor-5-jód-proszta-13-én-l-sav-melilészterré alakítunk. Átlátszó olaj, kitermelés: 74%; (oc)25 = +49,65° (c = 0,9345, kloroform). ®
29. példa
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon (9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-trimetii-15-hidroxi-6,9-epoxi-7-fluor-5-jód-prosztn-13-én-l-sav-metilésztert egy keverékké alakítunk át, amelyet ugyancsak a 10. példa szerint eljárva az alábbi komponensekre választunk szét:
(5z,9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-trimelil-15-nidroxi-6,9-epoxi-7-fluor-proszta-5,13-dién-1-Rav-metilészter; kitermelés: 56%.
Analízis: C2«H39FO« képletre számított: C% = 70,21; H% = 9,57; F% = 4,63; talált: C% = 70,00; H% = 9,44; F% = 4,49.
IR: 3615, 1733, 1694 cm->;
ultraibolya 213 nin )c = 12000).
í4E,9S,llR,15R)-ll,16,16-trimetil-15-hidr axi-6,9-epoxi-7-fluor-4,13-dién-l-sav-ineLilÓ3zter, kitermelés: 37%.
Analízis:
számított: C% = 70,21; H% = 9,57; F% = 4,63; talált: C% : 70,19; H% = 9,52; F% = 4,85.
ÍR: 3615, 1735, 1670 cm'1.
30. példa
A 11. példában ismerteteti eljárással cnalóg módon (5Z,9S,1 1R,13E,15R)-11,16,16-lrinetil-1 5-hidroxi-6,9-epoxi-7-fluor-proszta-5,13-dién-l-sav-metilésztert (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16, l6-trimetil-15-hidroxi-6,9-epoxi-711
-1021
-fluor-proszta-5,13-díén-l-sav-nátrium-sóvá alakítunk. Fehér por, kitermelés: 98%;
<«)« = +127,64° (c. = 1,305, víz).
31. példa (5Z,9rc,llcc,13E,15R)-6,9-epoxi-7,l6-difluor-11, l5-dihidroxi-proszta-5,13-dién-l-sav-metilészter előállítása
A 24. példa szerinti eljárással (3aR[3aoc,4<c( lE,3R)50,6aoc]|-hexahidro-4-(3-[(letrahidro-2H-pirón-2-il)-oxil-4-fluor-l-oktenil}-5-f (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont {3aR( 3anc,4rc{lE,3R)5i>,6a«:]l-hexahidro-3-fluor-4-(3-f (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi1-4-fluor-I-oktenil)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil-2H-ciklopenta(b)furan-2-onná alakítunk. A kapott terméket a 6. példa szerinti eljárással (3aR[3aoc,4acUE,3R),5ű ,6aocl)-hexahidro-3-fluor-4-(3-[(tetrahidro2H-pirán-2-il)-oxi]-4-fluor-l-oktenil)-5-((tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-2H-ciklopentaf b Ifuran-2-ollá alakítjuk. A kapott termékből a 7. példa szerinti eljárással (5Z,9oc,lloc,13E,15R)-7,16-difluor-ll,15-bisz-f (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-9-hidroxi-proszta-5,13-dién-1-sav-melil-észtert állítunk elő. A kapott termeket a 8. példa szerinti eljárással (6cc,~ 9<x, 1 loc, 13E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-5-jód-ll,15-bisz-Htetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil-proszt-13-én-l-8av-metil-észterré alakítjuk. A kapott terméket a 9. példa szerinti eljárással (6cc,9«?,l lcc,l3E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-5-jód-l 1,15-dihid roxi-proszt- 13-én-1-sav-metilészterré alakítjuk. A kapott terméket a 10. példa szerinti eljárással (5Z,9oc,1 l«,13E,l5R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-ll,15-dihid roxi-proszta-5,13-dién-l-sav-melilészter Γ(<χ)2ί = +88,45° (c = 1, kloroform)] és (4E,6cc,9cc, L3E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-11,15-dihidroxi-pro8zta-4,13-dién-l-sav-metilészter Hoc)2» z +52,46° (c = 1, kloroform) 1 keverékévé alakítjuk. A kapott keveréket szilikagélen végzett kromatografálással szétválasztjuk és a kapott komponenseket a 11. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületekké alakítjuk:
(5Ζ,9α:,11<χ, 13E, 15 R)-6,9-epoxi-7,16-dif luor-11,15-dihidroxi-proszla-5,13-dién-l-sav-nátriumsó-trihidrát, mikroanalízie: C2oHa»FjNa05-3HjO képletre számított: C% = 51,72; H% = 7,60; talált: C% = 57,44; 11% z 7,44.
(4E,6ct,9a:,lloc,13E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-11,15-dihid roxi-p rósz ta-4,13-dién-l-sav-nátriumsó-monohídrál, mikroanalízis: CaoHisFiNaOj'HiO képletre számított: C% = 56,04; H% = 7,29; talált: C% = 55,99; H% = 7,21.
32. példa (5Z,9oc,l ltc,13E,15S)-6,9-epoxi-7-fluor-l 1-inetil- 15-hidroxi-prosztn-5,13-diéri-l-sav-metilészter előállítása
A 24. példa szerinti eljárással [3aR[3acc,4oc( lE,3S),5ű ,6ao:l)-hexahidro-4-(3-( (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil-l-oklenil}-5-inetil-2H-ciklopenta(b)furan-2-onL (3alt| 3a*,4tr(lE,3S),5ú,6aocll-hexahidro-3-fluor-4-(3-l (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil- l-oktenil)-5-metil-2H-ciklopenta(b)furan-2-onná alakítunk. A kapott terméket a 6. példa szerinti eljárással |3aRf3aoc,4oc( 1E,3S),5ö ,6a«:])-hexahidro-3-fluor-4-(3-Γ (tetrahidro~2H-pirán-2-il)-oxi |-l-oktenil)-5-metil-2H-ciklopenta(b)furan-2-olló alakítjuk. A kapott terméket a 7. példa sz,erinli eljárással (5Z,9c<,l toc,l 3E,15S)-7-fluoi—5-metil-l 1-((Letrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi 1-9-hidroxi-proszta-5,13-dién-l-sav-metilészlerré alakítjuk. A kapott terméket a 8. példa szerinti eljárással (6oc,9oc, 1 loc, 13E, I5S)-6,9-epoxi-7-f luor-ö-jód-l l-metil-15-Γ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-proszt-13-én-l-sav-melilészlerré alakítjuk. A kapott terméket a 9. példa szerinti eljárással (6<x,9«:, lloc,13E,15S)-6,9-epoxi-7-f luor-5-jód-11-metil-15-hidroxi-proszt-13-én-l-sav-metilészterré alakítjuk. A kopott terméket a 10. példa szerinti eljárással (5Z,9oc, lloc, 13 E, 15S )-6,9-epoxi-7-f luor-11-metil-15-hidroxi-proszt-13-én- 1-sav-metilészter f(oc)^J z +114,63° (c = 1,051, kloroform)! és (4E,6cc,9oc,l lcc,13E,15S)-6,9-epoxi-7-fluor-ll-me Lil-15-h id roxi-p rósz tu-4,13-dién-1-sav-metilészter [(oc)25 = +64,63° (c z 1,018, kloroform)] keverékévé alakítjuk. A kapott keverékei szilikagél-k romulográfiás úton komponenseire szétválasztjuk és a komponenseket a 11. példában ismertetett eljárás szerint az alábbi vegyületekké alakítjuk:
(5Z,9cc,l Η, 13E, 15S)—6,9-epoxi-7-fluor- 11-metil-15-hidroxi-proszl- 13-én-l-snv-nátriumsó
NinR <5 5,45 (2H, m, Hn Hu)
4,70 (1H, d5, J115-H7 - 7,5 Hz Jh5-h? - 8,5 Hz).
(4E,6cc,9a:,l lcc,13E,15S )-6,9-epoxi-7-fluor-1 l-metil-15-hidroxi-proszla-4,13-dién-l-sav-nátriumsó
NMR <5 5,87 (1H, dt, JR4-H5 = 16H Hz
Jm-jj = 7,5 Hz
5,56-5,30 (3H, m, Hs H13 Hu),
33. példa {5Z,9tc, 1 lcc,13E, t5R)-6,9-epoxi-7,16-dif luor-ll-metil-15-hid roxi-proszta-5,13-dién- 1-sav-metilészler előállítása
A 24. példa szerinti eljárással (3aR[3aoc,lE,3R)(5ű,6acc])-hexahidro-4-(4-fluor-3[ (telrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-l-oktenil)-5-nietil-ciklopenta(b)furan-2-ont 13aR( 3aoc,4uc12
-1123 (lE,3R),5ő,6a«:])-hexahidro-3-fluor-4-[4-fluor-3-[ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil-l-oktenil )-5-metil-ciklopenta(b)furán-2-onná alakítunk. A kapott terméket a 6. példa szerinti eljárással (3aitr3an?,4oc( 1E.3R) ,5/) ,6n«] )-hexahidro-3-fluor-4-{4-fluor-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi ]-l-oktenil)-5-metil-ciklopenta(b)furan-2-ollá alakítjuk. A kapott terméket a 7. példa szerinti eljárással (5Z,9oc,lloc,13E,15R)-7,16-difluor-ll-nietil-15-[ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil-9-hidroxi-proszta-5,l3-dÍén-l-sav-metilészterré alakítjuk. A kapott terméket a 8. példa szerinti eljárással (6oc,9oc,llcc,13E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-5-jód-ll-metil-15-[(telrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil-proszt-13-én-l-sav-metilészterré alakítjuk. A kapott terméket a 9. példa szerinti eljárással (6cc,9oc,l loc,13E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-5- jód- 11-metil-l 5-hidroxi-prosz t- 13-én- 1-sav-melilészterré alakítjuk. A kapott terméket a 10. példa szerinti eljárással (5Z,9cc,lloc,13E,~ 15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-ll-metil-15-hidroxi-proez ta-5,13-dién-1 -eav-me lilészter {[«]« = +119,18» (c=l,032, kloroform)) és (4E,6cr,9ce,13E,15R)-6,9-epoxi-7,l6-difluor-ll-metil-15-hidroxi-proszta-4,13-dién-l-sav-metilészter [(<)“ = +77,73’ (c = 1,082, kloroform)) keverékévé alakítjuk. A kapott keveréket szilikagélen végzett kromatografálással szétválasztjuk és a komponenseket a 11. példa szerinti eljárással, az alábbi vegyületekké alakítjuk:
{5Z,9a:,l 1 cc,13E, 15R)-6,9-e poxi-7,16-dif luor-1 l-metil-15-hidroxi-proszla-5,13-dién-l-sav-nátriumsó
NMR í 5,56 (2H, ni, Hn Hu)
4,67 (1H, dt, Jhs-bt = 7,5 Hz
Jbs-b« - 8,5 Hz (4E,6cr,9cc,lloc,13E,15R)-6,9-epoxi-7,16-dif luor-1 l-metil-15-hidroxi-proszta-4,13-dién-1-sav-nátriumsó
NMR á 5,84 (1H, dt, Jb4-hs - 16 Hz, Jei-B3 = 7,5 Hz
5,57 (2H, m, Hn Hu).
34. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség (ing), tablettánként (5Z, 9cc,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxi-15-hidroxi-proszta-5,13-dién-l-sav-
| -nátriumáé | 25 | mii |
| Dikalcium-foszfát-dihidrát | ||
| (őröletlen | 175 | mg) |
| Kukoricakeményitő | 24 | mg |
| Magnézium-sz tearét | 1 | mg |
| Összsúly: | 225 | mg |
A hatóanyagot és a kukoricakemériyilót preuiixszé dolgozzuk el, melyet a dikalcium-fjszfútlal és a inagnéziuin-sztearát felével összekeverünk és granuláljuk. A maradék niognéziuin-szlearóloL hozzákeverjük és a mos szélt tablut tűzzük.
35. példa
Az alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
| Komponens | Mennyiség, sűlyrész |
| (5Z,9rt:,13B,15R,lGR)-7,IG- | |
| -difluor-6,9-epoxi-15-hidroxi- | |
| -proszta-5,13-dién-1 -sav- | |
| -nátriumsó | 200 |
| Dikalcium-foszfát-dihidrát | |
| (őröletlen) | 235 |
| Kvkoricakeniényilő | 70 |
| FD-C Yellow, 5, Alumínium | |
| Laké 25% | 2 |
| Hidráit gyupoLmugolaj | |
| (telített) | 25 |
| Kolcium-sztearál | 3 |
| Összsúly: | 535 mg |
Az összes komponenst összekeverjük. A kapott porkcverékel keményzselalinkapszulákba töltjük (töltősűly 350 mg).
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (1) általános kápletű vegyüld uk- a képletben a szaggatott vonallal jelöli kellősköLések közül az egyik a 4,5- vagy 5,5-hclyzotbon helyezkedik el;R jelentése valamely gyégyászatilag alkalmas sav kalionja vagy 1-4 szénalomos alkilcsoport;R1 jelentése metilcsoport, hidrogénutom vagy hidroxilcHoport;R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom; ésR2 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport;azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rl és R21 egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsopoi-Lol képvisel, égy R* jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom op’.ikai antipódjuik és raccmáljaik előáll! léséin, uzzal jellemezve, hogy valamely (XI1) áll dános köplelű vcgyülelből (mely képletben X jelentése halogénalom; R6 jelentése 1-4-1225 szénatomos alkilcsoport és R1, R2 és RZ1 jelentése a fent megadott) hidrogén-halogenidet hasítunk le és kívánt esetben a kapott észtert gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.((Elsőbbség: 1981. március 11.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciótermékből az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (IA) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R1, R2 és R21 jelentése az 1. igénypontban megadott) tiszta formában izoláljuk.(Elsőbbség: 1981. március 11.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 0-konfiguréciójú 7-fluor-helyettesílőt tartalmazó (XII) általános képletű vegyieteket alkalmazunk.(Elsőbbség: 1981. március 11.)
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Rl helyén metilcsoporlot; és R2 és R21 helyén metilcsoportot; vagy R2 helyén hidrogénatomot és R21 helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (XII) általános képletű vegyieteket alkalmazunk, amelyekben R1, R2 és R21 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadoLt és X, Re és R jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 5 (Elsőbbség: 1981. március 11.)5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (57,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-tr íme tií— 15-hidroxi-6,9-epoxi-7-fluor-proszta-5,13-dién-l-sav-inetilészter előállítására, azzal jellemezve,10 hogy (XII) általános képletű kiindulási anyagként (9S,11R,13B,15R)- 11,16,16-triinetil-15-hidroxi-6,9-epoxi-7-fluor-5-jód-proszta-13-én-l-sav-nietilésztert alkalmazunk és a reakciótermékből a jelen igénypont tárgyi15 körében meghatározott vegyületet izoláljuk. (Elsőbbség: 1982. január 7.)
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1)20 általános képletű vegyületet (mely képletben R, R1, R2, R21 és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott), optikailag aktív antipódját vagy racemátjál inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozó25 anyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.(Elsőbbség: 1981. március 11.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24281881A | 1981-03-11 | 1981-03-11 | |
| US33779182A | 1982-01-07 | 1982-01-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190684B true HU190684B (en) | 1986-10-28 |
Family
ID=26935366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82714A HU190684B (en) | 1981-03-11 | 1982-03-09 | Process for producing new fluore-prostacyclin derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT381308B (hu) |
| AU (2) | AU558000B2 (hu) |
| CA (1) | CA1208634A (hu) |
| CH (2) | CH648556A5 (hu) |
| DE (1) | DE3208880A1 (hu) |
| DK (1) | DK104882A (hu) |
| ES (1) | ES510286A0 (hu) |
| FR (3) | FR2503161B1 (hu) |
| GB (2) | GB2094310B (hu) |
| HU (1) | HU190684B (hu) |
| IE (1) | IE52388B1 (hu) |
| IL (1) | IL65177A (hu) |
| IT (1) | IT1195917B (hu) |
| LU (1) | LU83992A1 (hu) |
| NL (1) | NL8200992A (hu) |
| NO (1) | NO154494C (hu) |
| NZ (1) | NZ199912A (hu) |
| PH (2) | PH17410A (hu) |
| SE (2) | SE453294B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
| DK40485A (da) * | 1984-03-02 | 1985-09-03 | Hoffmann La Roche | Prostaglandin-mellemprodukter |
| US4680415A (en) * | 1985-06-24 | 1987-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates for 7-fluoro dihydro PGI compounds |
| US4634782A (en) * | 1985-06-24 | 1987-01-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-fluoro-dihydro PGI compounds |
| US4808734A (en) * | 1986-12-01 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-cycloalkyl-7-fluoro-prostacyclins |
| CH674363A5 (hu) * | 1986-12-01 | 1990-05-31 | Hoffmann La Roche | |
| RU2239925C1 (ru) * | 2003-09-03 | 2004-11-10 | Анисимова Ирина Александровна | Свеча зажигания для двигателя внутреннего сгорания |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| GB1583961A (en) * | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
| US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
| DE2811950A1 (de) * | 1978-03-18 | 1979-12-13 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
| US4254042A (en) * | 1979-07-05 | 1981-03-03 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-4,5-didehydro-PGI1 compounds |
| WO1981001002A1 (en) * | 1979-10-10 | 1981-04-16 | Univ Chicago | Fluoro-substituted prostaglandins and prostacyclins |
| GB2084991B (en) * | 1980-09-22 | 1984-06-20 | Hoffmann La Roche | Prostacyclins |
| GB2088856B (en) * | 1980-10-27 | 1984-06-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 7-substituted pg12-derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4472428A (en) * | 1980-12-09 | 1984-09-18 | Teijin Limited | Halogenated prostacyclins pharmaceutical use thereof and hydroxy intermediates therefore |
-
1982
- 1982-02-10 CH CH816/82A patent/CH648556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 CH CH4762/84A patent/CH651033A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 PH PH26939A patent/PH17410A/en unknown
- 1982-03-04 NZ NZ199912A patent/NZ199912A/en unknown
- 1982-03-04 IT IT19966/82A patent/IT1195917B/it active
- 1982-03-05 IL IL65177A patent/IL65177A/xx unknown
- 1982-03-05 AU AU81156/82A patent/AU558000B2/en not_active Ceased
- 1982-03-08 CA CA000397775A patent/CA1208634A/en not_active Expired
- 1982-03-09 HU HU82714A patent/HU190684B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 FR FR8203922A patent/FR2503161B1/fr not_active Expired
- 1982-03-10 LU LU83992A patent/LU83992A1/de unknown
- 1982-03-10 IE IE547/82A patent/IE52388B1/en unknown
- 1982-03-10 ES ES510286A patent/ES510286A0/es active Granted
- 1982-03-10 SE SE8201506A patent/SE453294B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 GB GB8207044A patent/GB2094310B/en not_active Expired
- 1982-03-10 NL NL8200992A patent/NL8200992A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-10 AT AT0094982A patent/AT381308B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 DK DK104882A patent/DK104882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-10 NO NO820779A patent/NO154494C/no unknown
- 1982-03-11 DE DE19823208880 patent/DE3208880A1/de not_active Ceased
- 1982-11-08 FR FR8218672A patent/FR2515650B1/fr not_active Expired
- 1982-11-08 FR FR8218671A patent/FR2515644A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-04 PH PH29657A patent/PH18584A/en unknown
-
1984
- 1984-10-16 GB GB08426077A patent/GB2158822B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-02-05 AU AU68555/87A patent/AU576441B2/en not_active Ceased
- 1987-07-31 SE SE8703023A patent/SE8703023L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4558142A (en) | 7-Fluoro-prostacyclin analogs | |
| US4029681A (en) | 13,14-Didehydro-PG analogs | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| PL99931B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych analogow prostaglandyn | |
| US4238414A (en) | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds | |
| IE48178B1 (en) | Prostacyclin analogs | |
| HU190684B (en) | Process for producing new fluore-prostacyclin derivatives | |
| FI77645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4466980A (en) | Thiaprostaglandin E1 derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| KR860002049B1 (ko) | 플루오로-프로스타사이클린의 제조방법 | |
| CA1155114A (en) | Prostane derivatives and their manufacture and use | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| US4099015A (en) | 2,2-Difluoro-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2 compounds | |
| US4650883A (en) | Hexahydro-3-fluoro-4-octenyl-2H-cyclopenta[β]furan-2-ones | |
| US4612380A (en) | 7-fluoro-prostacyclin analogs | |
| US4665198A (en) | Tetrahydro-cyclopenta[β]furanes | |
| US4086258A (en) | 13,14-Didehydro-PGA1 compounds | |
| US4018803A (en) | 13,14-Didehydro-PG3 compounds | |
| US5235072A (en) | 2-oxabicyclo(2,2,1)heptane derivatives and pharmaceutical | |
| HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5233056A (en) | Optically active chroman derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same | |
| US5374745A (en) | Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors | |
| EP0441116B1 (en) | Process and intermediates for the manufacture of optically active chroman derivatives | |
| EP0112633A2 (en) | Novel 5-thiaprostaglandin, process for production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| JPH036145B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |