NL8200992A - Fluorprostacyclinen, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die de fluorprostacyclinen bevatten. - Google Patents
Fluorprostacyclinen, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die de fluorprostacyclinen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8200992A NL8200992A NL8200992A NL8200992A NL8200992A NL 8200992 A NL8200992 A NL 8200992A NL 8200992 A NL8200992 A NL 8200992A NL 8200992 A NL8200992 A NL 8200992A NL 8200992 A NL8200992 A NL 8200992A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- fluoro
- compounds
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- -1 alkane carboxylic acids Chemical class 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;sodium Chemical compound [Na].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(O)OC FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004326 2H-pyran-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])(*)O1 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZMJUWOWBUOA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-[(4-methyl-3,6-dihydro-2h-pyran-6-yl)oxy]-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound O1CCC(C)=CC1OC1C=C(C)CCO1 COVZMJUWOWBUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VHAXQSFPTJUMLT-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylbutan-2-yl)boron Chemical compound CC(C)C(C)[B]C(C)C(C)C VHAXQSFPTJUMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
* a N.0. 30.886 1
Fluorprostacyclinen, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die de fluorprostacyclinen bevatten.
De nieuwe fluorprostacyclinen volgens de uitvinding bezitten de algemene formule 1, waarin één van de door de onderbroken lijnen aangegeven dubbele bindingen op de 4,5- of 5,6-plaats aanwezig is, R waterstof of alkyl met een klein aantal koolstof atomen is, R^ methyl, wa-5 terstof of hydroxy is, R^ waterstof, methyl of fluor is en R^ waterstof, fluor, trifluormethyl of methyl is, waarbij R^ waterstof of methyl is wanneer R^ trifluormethyl is.
De uitvinding heeft voorts betrekking op farmaceutisch toepasbare zouten, optische antipoden en racematen van de verbindingen met formule 10 1.
Een voorkeursaspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de verbindingen met formule IA, waarin R, R·*·, R^ en R^l de voorafgaande betekenis hebben.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op 15 verbindingen met formule 1B, waarin R, R^, R^ en R^ de voorafgaande betekenis hebben.
De hier gebruikte uitdrukking "alkyl met een klein aantal koolstof atomen" heeft betrekking op rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 7 koolstofatomen zoals methyl en ethyl. De uitdrukking "alkaancar-20 bonzuren met een klein aantal koolstofatomen" omvat alkaancarbonzuren met 1 tot 7 koolstofatomen zoals mierezuur en azijnzuur. De uitdrukking "halogeen" of "halo" omvat, voor zover niet anders aangegeven, fluor, chloor, broom en jood. De uitdrukking "alkalimetaal" omvat alle alkali-metalen zoals lithium, natrium en kalium.
25 Volgens de uitvinding kunnen alle verbindingen met één of meer asymmetrische koolstofatomen in de vorm van racematen bereid worden.
Deze racematen kunnen op een geschikt tijdstip bij het bereidingsproces op een op zichzelf bekende wijze gesplitst worden, waarna de daaropvolgende produkten als optisch zuivere enantiomeren verkregen kunnen wor-30 den. Anderzijds kunnen optisch actieve enantiomeren of racematen met formule 1 afhankelijk van de optische vorm van de als uitgangsprodukt toegepaste verbinding met formule 2 verkregen worden.
In de hier aangegeven structuurformules stelt een wigvormige lijn een substituent op de 3-plaats voor (boven het vlak van het molecuul), 35 stelt een streepjeslijn een substituent op de orplaats voor (beneden het vlak van het molecuul) en stelt een golflijn een substituent voor, die hetzij de <x- hetzij de 0-plaats heeft of mengsels van deze isome- 8200992 * » 2 ren. Van de structuurformules is telkens één vorm voorgesteld, evenwel dient de formule echter zo opgevat te worden, dat zij ook andere vormen met inbegrip van de enantiomeren en racematen zal omvatten.
De hier toegepaste uitdrukking "aryl" betekent eenkemige aromati-5 sche koolwaterstofresten zoals fenyl en tolyl, die niet-gesubstitueerd kunnen zijn of op een of meer plaatsen met alkyleendioxy met een klein aantal koolstofatomen, nitro, halogeen, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen gesubstitueerd kunnen zijn, alsmede veelkernige arylgroepen zoals naftyl, an-10 tryl, fenantryl, azulyl, die eveneens niet-gesubstitueerd of met een van de hiervoor genoemde groepen gesubstitueerd kunnen zijn. Arylgroepen, die de voorkeur verdienen, zijn gesubstitueerde en niet-gesubsti-tueerde eenkernige arylgroepen, in het bijzonder fenyl.
De uitdrukking "een door zuur gekatalyseerde splitsing verwijder-15 bare beschermende ethergroep" betekent elke ether, die door zuur gekatalyseerde splitsing een hydroxylgroep geeft. Een geschikte beschermende ethergroep is bijvoorbeeld de tetrahydropyranylether of de 4-me-thyl-5,6-dihydro-2H-pyranylether.
Andere beschermende groepen zijn arylmethylethers, zoals benzyl-, 20 benzhydryl- of tritylether of α-alkoxyalkylethers, bijvoorbeeld metho-xymethyl, of allylische ethers of tralkylsilylethers zoals trimethylsi-lylether of di-methyl-tert.butylsilylether. De voorkeur verdienen tert.butyl, tetrahydropyranyl en trialkylsilylethers, in het bijzonder dimethyl-tert.butylether. De zuur gekatalyseerde splitsing wordt door 25 behandeling met een sterk organisch of anorganisch zuur uitgevoerd. Anorganische zuren, die de voorkeur verdienen, zijn mineraalzuren zoals zwavelzuur en waterstofhalogeniden. Organische zuren, die de voorkeur verdienen, zijn alkaancarbonzuren met een klein aantal koolstofatomen zoals azijnzuur, alsmede p-tolueensulfonzuur. De zuur gekatalyseerde 30 splitsing kan in een water bevattend milieu of in een organisch oplosmiddel worden uitgevoerd. Wanneer een organisch zuur wordt toegepast kan dit als oplosmiddel dienen. In het geval van een tert.butylgroep past men in het algemeen het zuur toe, dat het oplosmiddel vormt. In het geval van tetrahydropyranylethers wordt de splitsing in het alge-35 meen in een water bevattend milieu uitgevoerd. Daarbij zijn temperatuur en druk niet kritisch en kan de reactie bij kamertemperatuur en atmosferische druk worden uitgevoerd.
Van de verbindingen met formule 1 verdienen die de voorkeur, waarin de 7-fluor-substituent de 3~configuratie heeft. Van de 7-8-fluorver-40 bindingen verdienen de verbindingen met de formules 1AI, 1AII, 1AIII en 8200992 ·* 4) 3 1AIV de voorkeur.
In het geval dat R in de voorafgaande formules alkyl met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, verdienen methyl- of ethylresten de voorkeur.
5 De werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding van de ver bindingen met formule I wordt gekenmerkt, doordat men een verbinding met de algemene formule 12, waarin X halogeen is, R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen is en R*, R^ en zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, dehydrohalogeneert en eventueel een estergroep 10 hydrolyseert en/of een aldus verkregen carbonzuur in een farmaceutisch toepasbaar zout omzet.
De verbindingen met formule 12 kunnen uit verbindingen met formule 2, waarin R·*·, R^ en R^l de voorafgaande betekenis hebben, of optische antipoden of racematen daarvan via de tussenpropdukten met de 15 formules 4 tot 11 bereid worden.
In deze formules hebben R. R·*·, R^ en R^ de voorafgaande betekenis, is waterstof, methyl of OR^, is 0R^ een door zuur gekatalyseerde splitsing afsplitsbare beschermende ethergroep, is R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen, is X halogeen en is R^ 20 trialkylsilyl met een klein aantal koolstofatomen.
Een verbinding met formule 2 kan door gebruikelijke verethering in een verbinding met formule 4 worden omgezet om vrije hydroxylgroepen in de verbinding met formule 2 te beschermen. Wanneer R·*· in de verbinding met formule 2 hydroxy is, wordt de hydroxylgroep door deze ver-25 ethering in een ethergroep van de verbinding 4 omgezet. Ethers, die voor dit doel de voorkeur verdienen, zijn tetrahydropyranyl en dime-thyl-tert.butylsilylether. Bij deze reactie kan elke gebruikelijke methode voor de verethering van de verbinding met formule 2 toegepast worden. Wanneer een trialkylsilylether gewenst wordt, past men een tri-30 alkylchloorsilaan als veretheringsmiddel bij aanwezigheid van een organische base, zoals imidazool of pyridine, toe. Bij deze reactie kunnen ook gebruikelijke organische aminebasen gebruikt worden.
Een verbinding met formule 4 wordt in een verbinding met formule 5 omgezet, doordat men eerst de verbinding met formule-4 enoliseert en 35 vervolgens met een trialkylhalogeensilaan behandelt. De enolisering kan op een op zichzelf bekende wijze plaatshebben. Bijvoorkeur behandelt men de verbinding met formule 4 met een niet water bevattende alkali-metaalbase. Basen, die voor dit doel de voorkeur verdienen, zijn li-thiumdiisopropylamide of natriumhexamethyldisilazan. Bij de uitvoering 40 van deze reactie onder toepassing van de niet water bevattende alkali- 8200992 4 metaalbasen wordt in het algemeen aan temperaturen van -70 tot -30°C de voorkeur gegeven. De reactie wordt in het algemeen in een inert organisch oplosmiddel uitgevoerd. Elk gebruikelijk inert organisch oplosmiddel, dat in het hiervoor genoemde temperatuurtraject vloeibaar is, 5 kan toegepast worden. Het oplosmiddel, dat de voorkeur verdient, is te-trahydrofuran. Het enolaat van de verbinding met formule 4 kan als al-kalimetaalzout in een verbinding met formule 5 door behandeling met een trialkylhalogeensilaan, bij voorkeur trimethylchloorsilaan, worden omgezet. Deze reactie wordt gewoonlijk bij dezelfde temperaturen en met 10 hetzelfde oplosmiddel uitgevoerd, dat bij de vorming van het enolaat werd toegepast.
De verbinding met formule 5 wordt in een verbinding met formule 6 door behandeling met een fluoreringsmiddel omgezet. Hiervoor kan elk gebruikelijk fluoreringsmiddel toegepast worden. De voorkeur verdienen 15 xenondifluoride en gasvormig fluor. In het algemeen wordt de reactie bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel uitgevoerd. Elk gebruikelijk inert organisch oplosmiddel kan daarbij worden toegepast. De voorkeur verdienen gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloorme-thaan of koolstoftetrachloride. Temperatuur en druk zijn bij de reactie 20 niet kritisch, de reactie kan bij kamertemperatuur en atmosferische druk worden uitgevoerd. Hoewel kamertempertatuur kan worden toegepast gaat men bij voorkeur te werk bij lagere temperaturen, dat wil zeggen van -10 tot +10°C.
Bij de omzetting in de verbinding met formule 5 in een verbinding 25 met formule 6 wordt de verbinding met formule 6 als mengsel van de verbindingen met de formules 6A en 6B verkregen, waarin en r21 de hiervoor vermelde betekenis hebben.
De verbindingen met de formules 6A en 6B kunnen met gebruikelijke middelen, zoals chromatografie, gescheiden worden. Anderzijds kan de 30 verbinding met formule 6 als mengsel van de verbindingen met de formules 6A en 6B voor de resterende reactietrappen worden toegepast of men kan tijdens een latere trap een splitsing uitvoeren om een verbinding met formule 1 met de gewenste fluororiëntering op de 7-plaats te verkrijgen. Wanneer de verbinding met formule 6 in de verbindingen met de 35 formules 6A en 6B gesplitst wordt, wordt de configuratie van het fluor-atoom in het verloop van de gebruikelijke reactievolgorde aangehouden.
In het geval ook verbindingen met formule 1 met 70-fluor gewenst worden, past men een verbinding met formule 6A toe, waarbij de tussenpro-dukten met de formules 7 tot 16 verkregen worden, waarin het fluoratoom 40 de β-configuratie heeft. Voor het geval dat verbindingen met formule 1 8200992 5 met 7S-fluorsubstitutie gewenst worden, gaat men van een verbinding met formule 6B uit, waarbij in de tussenprodukten met de formules 7 tot 16 het fluoratoom de o-configuratie heeft.
Anderzijds kunnen de verbindingen met formule 6 gebruikt worden, 5 zonder deze in de verbindingen met de formules 6A en 6B te splitsen. Op deze wijze worden verbindingen met formule 1, waarin fluor zowel de a-alsook de 6-configuratie heeft, via de tussenprodukten met de formules 7 tot 16 bereid, waarin het fluoratoom dezelfde plaats inneemt.
Bij de omzetting van de verbindingen met formule 2 in de verbin-10 ding met formule 6 past men in het algemeen bij voorkeur tri(alkyl met een klein aantal koolstofatomen)silylether als de hydroxygroep beschermende groep toe. Bij de omzetting van de verbinding met formule 6 in een verbinding met formule 1 verdient het in het algemeen de voorkeur een of meer hydroxylgroepen als tetrahydropyranylether te beschermen.
15 Anderzijds kunnen silylethers of elke andere gebruikelijke ethergroep bij de resterende werkwijzetrappen worden toegepast. Volgens de voorkeursuitvoeringsvorm worden silylethers met formule 6 gehydrolyseerd, waarbij men verbindingen met formule 7 verkrijgt, die dan opnieuw ver-esterd worden en verbindingen met formule 6 vormen, waarin de ether-20 groep een tetrahydropyranylgroep is. Voor de hydrolyse van verbindingen met formule 6 tot verbindingen met formule 7 en de daaropvolgende hernieuwde verethering van de verbinding met formule 7 tot een verbinding met formule 6 kan elke gebruikelijke hydrolyse respectievelijk verethe-ringsmethode toepassing vinden. Wanneer de beschermende groep in de 25 verbinding met formule 6 tetrahydropyranyl is, bestaat geen noodzaak de verbinding met formule 6 tot de verbinding met formule 7 te hydrolyse-ren, omdat de verbinding met formule 8 direkt uit de verbinding met formule 6 verkregen kan worden.
Een verbinding met formule 7 wordt in een verbinding met formule 8 30 door behandeling met een reductiemiddel omgezet. Hiervoor is elk gebruikelijk reductiemiddel geschikt, dat een ketogroep selectief tot hy-droxylgroep reduceert. Reductiemiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn hydriden, bij voorkeur aluminiurahydride, zoals een alkalimetaal-aluminiumhydride en boorhydriden zoals een alkalimetaalboorhydride, 35 waarbij diisobutylaluminiumhydride in het bijzonder de voorkeur verdient. De reactie kan ook onder toepassing van dialkylboranen met een vertakte alkylketen met een klein aantal koolstofatomen zoals bis(3-me-thyl-2-butyl)boraan uitgevoerd worden. Bij deze reactie zijn temperatuur en druk niet van kritische betekenis, men kan bij kamertemperatuur 40 en atmosferische druk of bij verhoogde of verlaagde temperaturen en 8200992 * l 6 drukken te werk gaan. In het algemeen verdient het de voorkeur de reactie bij een temperatuur van -80°C tot de temperatuur, waarbij verhitting onder terugvloeiing plaats heeft, van het reactiemengsel uit te voeren. De reductie kan bij aanwezigheid van een inert organisch oplos-5 middel worden uitgevoerd. Elk gebruikelijk inert organisch oplosmiddel kan daarvoor worden toegepast. De voorkeur verdienen dimethoxyethyleen-glycol en ethers zoals tetrahydrofuran, diethylether en dioxan.
Verbindingen met formule 9 kunnen uit verbindingen met formule 8 door omzetting met een fosfoniumzout met formule 3. waarin Ra, R^, 10 Rc aryl of dialkylamino met een klein aantal koolstofatomen in de al-kylgroep en Y halogeen voorstellen, door een gebruikelijke Wittig-reac-tie verkregen worden. Voor deze reactie kunnen de voor Wittig-reacties op zichzelf bekende reactieomstandigheden worden toegepast.
De verbinding met formule 9 kan in een verbinding met formule 10 15 door verestering met diazomethaan of een reactief derivaat van een al-kanol met een klein aantal koolstofatomen, zoals een alkylhalogenide worden omgezet. Hiervoor kunnen de gebruikelijke reactieomstandigheden voor veresteringen toegepast worden.
Een verbinding met formule 10 kan in een verbinding met formule 11 20 door behandeling met een halogeneringsmiddel worden omgezet. Halogene-ringsmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn N-halogeensuccinimiden, in het bijzonder N-joodsuccinimide. In het algemeen wordt deze reactie bij aanwezigheid van een polair oplosmiddel zoals acetonitril of geha-logeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan of ethyleendichlori-25 de, uitgevoerd. Elk gebruikelijk polair organisch oplosmiddel kan toegepast worden. De reactietemperaturen kunnen 0 - 35 °C bedragen. In het algemeen verdient het de voorkeur bij kamertemperatuur te werk te gaan.
Een verbinding met formule 9 wordt in een verbinding met formule 30 12 door etherhydrolyse omgezet. Hiervoor kan elke gebruikelijke ether- hydrolysemethode toepassing vinden. In het algemeen past men een zwakke zure hydrolyse, zoals met water bevattend zijnzuur, toe.
Bij de volgende reactietrap wordt een verbinding met formule 12 met een dehydrohalogeneringsmiddel behandeld, waarbij mengsels van ver-35 bindingen met formule 13 en 14 verkregen worden. Voor deze reactie kunnen de gebruikelijke hydrohalogeneringsmiddelen toegepast worden. De voorkeur verdienen diazabicycloalkanen of alkenen zoals 1,8-diazabicy-clo[5.4.0]undec-7-een en l,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan. Voorts kan elke andere gebruikelijke organische base, die voor dehydrohalogeneringen 40 wordt toegepast, bij deze reactie gebruikt worden. Men verkrijgt de 8200992 7 verbinding net formule 13 en formule 14 als mengsel. Zij kunnen op een op zichzelf bekende wijze, zoals bijvoorbeeld door chromatografie gescheiden worden.
De verbinding met formule 13 en de verbinding met formule 14 wor-5 den in de verbinding met formule 15 respectievelijk 16 door hydrolyse omgezet. Hiervoor komen de gebruikelijke esterhydrolysemethoden in aanmerking. Bij voorkeur behandelt men de verbinding met formule 13 of 14 met een alkalimetaalhydroxide. Alkalimetaalhydroxiden, die de voorkeur verdienen, zijn natrium- en kaliumhydroxide.
10 De verbindingen met formule 1, waarin R waterstof is, vormen zou ten met farmaceutisch toepasbare basen. Zouten die de voorkeur verdienen zijn alkalimetaalzouten zoals lithium, natrium en kalium, waarbij natrium in het bijzonder de voorkeur verdient. Andere zouten die de voorkeur verdienen zijn aardalkalimetaalzouten zoals calcium- en magne-15 siumzouten, zouten met aminen zoals alkylaminen met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld ethylamine en met hydroxy gesubstitueerde alkylaminen en tris(hydroxymethyl)aminomethaan, alsmede ammoniumzouten. Andere voorbeelden van zouten zijn die met dibenzylamine, monoalkylami-nen, dialkylaminen en zouten met aminozuren zoals arginine en glycine. 20 Verbindingen met formules 13 en 15 die de voorkeur verdienen, zijn die, waarin en R^ waterstof zijn.
De verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch toepasbare zouten, alsmede de optische antipoden en racematen daarvan zijn werkzaam als anti-secretiemiddelen, anti-hypertensiva, anti-ulcerogene middelen 25 en kunnen voor de bestrijding van gastro-hyperaciditeit en als middel voor de remming van de bloedplaatjesaggregatie toegepast worden.
De werkzaamheid van de prostacyclinen met formule 1 als middel tegen bloedplaatjesaggregatie wordt uit de volgende proef met de verbinding (5Z, 70, 9a, 11a, 13E, 15R)-7-fluor-6,.9-epoxy-ll,15-dihydroxy-30 16,16-dimethyl-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester duidelijk.
30 ml bloed uit de jugulaire ader van wakker zijnde Beagle-honden werden aan 3 ml van een 3,8-procents natriumcitraatoplossing in centri-fugebuisjes toegevoegd. De buisjes werden afgesloten en de inhoud werd voorzichtig gemengd. Het met citraat behandelde bloed werd met 160 g 15 35 minuten bij 20°C gecentrifugeerd en het plaatjesrijke plasma (PRP) werd met een pipet voorzichtig verwijderd zonder de leucocytenfilm en de erytrocytlagen te roeren. Het PRP werd in kunststofbuisjes afgesloten bij 19 - 21 °C bewaard. Preparaten met een zweem in het roodachtige, wat op hemolyse wees, werden verwijderd. Het overige bloed werd na de ver-40 wijdering van het PRP 10 minuten met 900 g gecentrifugeerd om plaatjes- 8200992 8 arm plasma (PAP) te verkrijgen. Het PRP werd direkt toegepast en de ag-gregatiestudie werd binnen 3 uren uitgevoerd.
De plaatjesaggregatie werd met een aggregatiemodulus met twee kanalen volgens Payton uitgevoerd, die met een schrijver voor de continue 5 optekening van de toename van de lichttransmissie tengevolge van de plaat jesverklontering verbonden was. Een schaal van 0 - 100 % transmissie werd met PRP (0 %) en PAP (100 %) vastgesteld. De temperatuur werd op 37°C gehouden en er werd met 900 omwentelingen/minuut geroerd. 0,45 ml PRP werd in een cuvet met een roerstaaf van Teflon gebracht en in 10 het waterbad op 37°C verwarmd. Daaraan werden 5 pl van verschillende concentraties van (5Z,70,9α,11α,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihy-droxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester toegevoegd, die uit een voorraadoplossing van 5 x 10“^ mol in dimethyl sulfoxide met met fosfaat gebufferde keukenzoutoplossing, die 1 mg/ml runderserum 15 albumine, fractie V, bevatte, verdund werd. Het geheel werd 1 minuut geroerd. Daarna werden 50 μΐ arachidonzuur als aggregatie-inuctor toegevoegd in concentraties die na 5 minuten 50 - 70 % aggregatie teweeg brachten. In de hierna volgende tabel is de procentuele remming aangegeven, die uit de verhouding van % aggregatie met de proefverbinding 20 gedeeld door controlewaarde (drager), vermenigvuldigd met 100, berekend werd.
Concentratie van (5Z,70,9a,lla,13E,15R)- 7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16- 25 dimethyl-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methyleste_% Remming 1 x 10“13 mol 14,2 3 x 10“13 mol 20,8 1 x 10“12 mol 71,4 1 X. 10“u mol 57,8 30 1 x 10“10 mol 20,8
De met fosfaat gebufferde keukenzoutoplossing en de arachidonzuur-oplossing werden als volgt bereid: Een gebufferde keukenzoutoplossing (PBS) werd door toevoeging van 1 mmol natriumfosfaatbuffer pH 7,4 aan 35 0,85 gew./vol.% water bevattende keukenzoutoplossing bereid. De arachi- donzuuroplossing werd uitgaande van een stamoplossing bereid, die 10 mg per ml in absolute methanol bevatte. Voor de bereiding van een 10 mmol oplossing werd 0,3 ml stamoplossing bijna tot droog onder stikstof verdampt en in 0,75 ml pas bereide 0,02 ml ammoniumhydroxide en 0,2 ml PBS 40 opgelost. Verdere verdunningen werden met een mengsel van NH^OH en 8200992 9 PBS bereid.
De verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch toepasbare zouten kunnen in een veelvoud farmaceutische preparaten toepassing vinden. De nieuwe verbindingen kunnen toegediend worden in de vorm van tablet-5 ten, pillen, poeders, capsules, injectieoplossingen, oplossingen, sup-positoria, emulsies, dispersies en andere geschikte vormen. De farmaceutische preparaten worden doelmatig bereid, doordat men aan de werkzame stof een niet-toxische farmaceutische organische of anorganische drager onder mengen toevoegt. Gebruikelijke dragers zijn bijvoorbeeld 10 water, gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, polyalkyleenglycolen en vaseline. De farmaceutische preparaten kunnen ook niet-toxische hulpstoffen bevatten zoals emulgatoren, conserveer- en bevochtigingsmiddelen, bijvoorbeeld sorbitan-monolau-raat, triethanolamineoleaat, polyoxyethyleensorbitan, dioctylnatrium-15 sulfosuccinaat en soortgelijke.
De dosering van de nieuwe verbinding is gericht op de individuele behoeften. Bij de orale toediening kunnen de verbindingen met formule 1 bijvoorbeeld in een dosering van 0,1 ug tot 0,3 ug/dag/kg lichaamsgewicht toegediend worden.
20 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe. De in de voorbeelden vermelde ether is diethylether. Alle temperaturen zijn in graden Celsius. De petroleumether heeft een smeltpunt van 35 - 60°C.
Voorbeeld I
502,2 mg [3aR-[3aa,4<x(lE,3R*),58,6aa]]-hexahydro-5-hydroxy-4-25 (3-hydroxy-4,4~dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b)furan-2-on werden in 15 ml dimethylformamide (reagenskwaliteit, over moleculaire zeef 3A gedroogd) onder argon opgelost. Aan de oplossing werden 1,045 g tert.bu-tyldimethylchloorsilaan (vooraf gedestilleerd) en 587,6 mg imidazool (reagenskwaliteit) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 18 uren bij 30 kamertemperatuur geroerd, in 60 ml ijskoud 0,5N zoutzuur gebracht en driemaal met 60 ml diethylether geëxtraheerd. De extracten werden met 60 ml van een mengsel van een verzadigde oplossing van natriumwater-stofcarbonaat in water, water en een keukenzoutoplossing (1:1:2) en vervolgens met 60 ml keukenzoutoplossing gewassen. De extracten werden 35 verenigd, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk geconcentreerd. Men verkreeg 1,25 g van een witte ten dele vaste stof. Het onzuivere produkt werd aan 75 g silicagel aan een chromatografische behandeling onderworpen, waarbij eerst met 1 1 van een mengsel van 10 vol.% ether en 90 vol.% petroleumether en vervolgens met een mengsel 40 van 20 vol.% ether en 80 vol.% petroleumether geëlueerd werd. Men ver- 8200992 10 kreeg 857,1 mg [3aR-[3a,4(lE,3R*),58,6a]]-hexahydro-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(l,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als witte amorfe vaste stof met een smeltpunt van 67-68°C.
5 Voorbeeld II
579 μΐ van een over calciumhydride gedestilleerd diisopropylamine werden in 15 ml pas over lithiumaluminiumhydride gedestilleerd tetrahy-drofuran opgelost. Het mengsel werd onder stikstof op +3°C gekoeld en bij deze temperatuur werden druppelsgewijze 2,5 ml van een 1,5N oplos-10 sing van n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Na 5 minuten roeren bij dezelfde temperatuur werd het mengsel op -40°C gekoeld en druppelsgewijze werd een oplossing van 1,757 g [3aa-3a,4(lE,3R*),53, 6aa]]-hexahydro-5-[[(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclo-15 penta[b]furan-2-on in 6 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Na 5 minuten roeren bij -40°C werden snel 570 ul trimethylchloorsilaan toegevoegd.
Na 2 minuten werd het koelbad verwijderd en kwam het mengsel in verloop van 20 minuten op +15°C. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk bij een temperatuur niet boven kamertemperatuur verwijderd en het resi-20 du werd 15 minuten onder een sterk verminderde druk gedroogd. Daarna werden 10 ml ether (pas over aluminiumoxide, activiteit I gefiltreerd) onder argon toegevoegd en werd het mengsel afgefiltreerd.
Het witte residu werd driemaal met 3 ml ether gewassen. Het lichtgele filtraat werd onder een verminderde druk geconcentreerrd en het olie-25 achtige residu werd onder een sterk verminderde druk bij kamertemperatuur 1 uur gedroogd, waarbij [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5S,6aa]]-4,5,6,6a-tetrahydro-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2-trimethyl-silyl)oxy-3aH-cyclopenta[b]furan verkregen werd.
30 Voorbeeld III
De in voorbeeld 2 bereide verbinding werd in 15 ml dichloormethaan (pas over aluminiumoxide, activiteit I gefiltreerd) onder argon opgelost. Het mengsel werd op +2°C gekoeld en achtereenvolgens werden 680 mg kaliumwaterstofcarbonaat (onder sterk verminderde druk 3 uren op 35 fosforpentoxide bij 100°C gedroogd) en 632,9 mg xenondifluoride onder roeren toegevoegd. In de eerste 30 seconden na de toevoeging van het xenondifluoride ontstond een heftige gasontwikkeling. Het mengsel werd 20 minuten bij +2°C geroerd, in 150 ml ijswater gegoten en driemaal met 150 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten werden tweemaal met 40 150 ml keukenzoutoplossing gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en 8 2 0 0 9 9 2 11 onder een verminderde druk Ingedampt. Het residu werd onder een sterk verminderde druk 18 uren gedroogd, waarbij 1,92 g van een geelachtige olie achterbleven.
Het onzuivere produkt werd aan 200 g silicagel (230-400 mesh) aan 5 een chromatografische behandeling onderworpen. Als elutiemiddel werden 1 1 van een mengsel van oplosmiddelen van 5 vol.% ethylacetaat en 95 vol.% petroleumether en vervolgens petroleumether met 10 vol.% ethylacetaat toegepast. Daarbij werden achtereenvolgens de volgende produkten geëlueerd: 10 1,06 g (58%) [3S-[3aa,4a(IE,3*R),56,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[[(l,l- dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, witte naalden met een smeltpunt van 49-51°C; 165,2 mg (9,4%) [3aR-[3aa,4a( IE,3*R),56,6aa]]-hexahydro-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethyl-15 silyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy]-4,4-dimethyl- l-octenylI-2H-cyclopenta[b]furan-l-on (uitgangsmateriaal); en 98,9 mg (5,4%) 3R-[33,3aa,4a(lE,3*R),56,6aa]-hexahydro-3-fluor-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(l,l-dimethylethyl)dimethyl-silyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, amorfe 20 witte vaste stof met een smeltpunt van 83-85°C.
Voorbeeld IV
1,597 g[3S-[3aa,4a(IE,3*R),56,6act]-hexahydro-3-f luor-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on werden in 25 60 ml azijnzuur (reagenskwaliteit) opgelost en onder argon op 55°C ver warmd. Daarna werden onder roeren 6 ml water toegevoegd. Na 7 teren werden nogeens 4 ml water toegevoegd en werd er nog 64 uren (in totaal 71 uren) bij 55°C geroerd. Na afkoelen op kamertemperatuur wordt het oplosmiddel onder verminderde druk bij 25-30°C verwijderd. Het olie-30 achtige residu werd 2 uren bij kamertemperatuur onder sterk verminderde druk gedroogd en daarna aan 200 g silicagel (230-400 mesh) aan een chromatografische behandeling onderworpen, waarbij als elutiemiddel een mengsel van oplosmiddelen uit ethylacetaat/petroleumether (volumedelen 1:1) tot zuiver ethylacetaat toegepast werden.
35 351,2 mg van het ten dele gehydrolyseerde materiaal, die vrij grote hoeveelheden verontreinigingen bevatten en 571,5 mg (62%) (3S-[3aa,4a(1E,3*R),56,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy- 4,4-dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on (olie) werden verkregen. Het partieel gehydrolyseerde materiaal (351,2 mg) werd 40 42 uren lang aan soortgelijke reactieomstandigheden (azijnzuur, water) 82 0 0 3 9 2 12 onderworpen en gaf 39,6 mg (4,3%) extra materiaal, zodat de totale opbrengst aan [3S-[3a,3aa,4a(IE,3*R(,50,-5aa]]-hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on een doorzichtige olie, 611,11 mg (66%) bedroeg.
5 Voorbeeld V
571,5 mg [3S-[3aa,4a(lE,3*R),50,6aaJ]-hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-2H-cyclo penta[b]furan-2-on werden in 20 ml dichloormethaan (pas over aluminiumoxide, activiteit I gefiltreerd) onder argon opgelost. Aan de oplossing werden 2,0 ml di-10 hydropyran (over natrium pas gedestilleerd) toegevoegd en daarna een kristal (9,7 mg) p-tolueensulfonzuurmonohydraat. Het mengsel werd bij kamertemperatuur 30 minuten geroerd, vervolgens in 50 ml van een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gegoten en driemaal met 30 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten werden twee-15 maal met 50 ml keukenzoutoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk ingedampt. Het onzuivere produkt (olie, 1,14 g) werd aan 100 g silicagel met ether/petroleumether (1:1) aan een chromatografische behandeling onderworpen en gaf 797 mg (91%) [3S- 20 [3a,3aa,4a(IE,3*R),58,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-4-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in de vorm van een doorzichtige olie (mengsel van de THP-diastereomeren).
[a]^ -32,46° in chloroform, c = 0,8780.
D
25
Voorbeeld VI
729,2 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R),50,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- 4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on werden in 10 ml 30 tolueen (over calciumhydride gedestilleerd) onder argon opgelost. Het mengsel werd op ongeveer -70°C gekoeld en druppelsgewijze werden 1,25 ml van een 1,4 molaire oplossing van diïsobutylaluminiumhydride in hexaan toegevoegd. Het mengsel werd 20 minuten bij -70°C geroerd, daarna werden druppelsgewijze 3 ml van een water bevattende ammoniumchlori-35 deoplossing toegevoegd en het mengsel werd met 20 ml water en 50 ml ethylacetaat in een scheitrechter gebracht. De na het schudden ontstane zeer dikke suspensie werd over een filtreerhulpmiddel gefiltreerd, het residu werd grondig met 100 ml ethylacetaat gewassen en het filtraat werd opnieuw éénmaal met 60 ml van een mengsel van een geconcentreerde 40 keukenzoutoplossing en water (volumeverhouding 1:1) en eenmaal met 8200992 13 100 ml keukenzoutoplossing gewassen. De wasoplossingen werden eenmaal met 80 ml ethylacetaat opnieuw geëxtraheerd. De organische extracten werden boven magnesiomsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk geconcentreerd. Flash-chromatografie aan 200 g silicagel (230-400 mesh) 5 van het onzuivere prodükt (olie, 806 mg) met ethylacetaat/petroleumether (4:6) gaf 661,5 mg (90%) [3S-[3a,3aa,4a-(IE,3*R), 58,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxylJ-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol als amorfe vaste lichamen met een smeltpunt van 10 58-66°C; [o]25 -12,83° in chloroform, c = 1,0290.
D
Voorbeeld 7
Aan 1,54 g (4-carboxybutyl)trifenylfosfoniumbromide (onder sterk 15 verminderde druk bij 100°C 2 uren boven fosforpentoxide gedroogd) en 1,275 g natriumhexamethyldisilazan (gedestilleerd) werden onder argon 20 ml tetrahydrofuran (pas over lithiumaluminiumhydride gedestilleerd) en 1,25 ml hexamethylfosforamide toegevoegd. Het mengsel werd 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan de oranje-rode suspensie werd 20 druppelsgewijze een oplossing van 560,5 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R), 58,6aa]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]—4—f3— [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol in 4 ml tetrahydrofuran toegevoegdHet verkregen geeloranje mengsel werd 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. De reactie 25 werd door de druppelsgewijze toevoeging van ijsazijn beëindigd (lichtgele kleur). Het grootste deel van het oplosmiddel werd onder een sterk verminderde druk bij of beneden kamertemperatuur afgedampt. Het residu werd met 100 ml ether en 100 ml water in een scheitrechter overgebracht. De water bevattende fase werd met 13 ml IN zoutzuur op een pH 30 van 3 aangezuurd. Na schudden en fasenscheiding werd de water bevattende fase tweemaal met 70 ml ether opnieuw geëxtraheerd. De organische extracten werden tweemaal met 70 mL keukenzoutoplossing gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na verwijdering van het oplosmiddel werd het olieachtige residu 90 minuten onder een sterk verminderde druk ge-35 droogd, waarbij 1,45 g van een olie achterbleven. Dit onzuivere zuur werd in 10 ml dichloormethaan (pas over aluminiumoxide, activiteit I gefiltreerd) opgelost en bij kamertemperatuur met 15 ml van een 0,25N oplossing van diazomethaan in ether veresterd. Het mengsel werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd, in 100 ml van een halfgeconcen-40 treerde oplossing van ammoniumchloride in water gegoten en driemaal met 8200992 • ψ 14 100 ml ether geëxtraheerd. De extracten werden tweemaal met 70 ml keu-kenzoutoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Men verkreeg 1,24 g van een gele olie. Chromatografie aan 100 g silicagel met ethylacetaat/petroleumether 5 (3:7, 700 ml) en vervolgens ethylacetaat/petroleumether (1:1 volumede- len) gaf 20,8 mg (3,7%) [3S-[3a,3aa,-4a(lE,3*R),58,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- 4,4-dimethyl-l-octenyl].-2H-cyclopenta[b]-2-ol (uitgangsmateriaal en 10 496,3 mg (73%) (5Z,7R,9a,lla,13E,15R)-7-fluor-ll,15-di[(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester (olie) als diastereomerenmengsel; [a]^ +2,74° in chloroform, c = 0,9116.
D
15 Voorbeeld VIII
246,9 mg (5Z,7R,9a,1la,13E,15R)-7-fluor-l1,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-16,16-dimethyl-9“hydroxy-prosta-5,13-diëen-1-zuur-methylester werden in 10 ml acetonitril (over moleculaire zeef 3A gedroogd) onder argon opgelost. Daarna werden 476,9 mg N-joodsuccinimide 20 onder roeren toegevoegd, werd het reactievat met argon gespoeld, afgesloten en met aluminiumfoelie tegen licht beschermd. Het mengsel werd 27 uren bij kamertemperatuur geroerd, in 100 ml van een 10 gew.-pro-cents oplossing van natriumthiosulfaat in water gegoten en driemaal met 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De organische extracten werden 25 tweemaal met 100 ml keukenzoutoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Men verkreeg 285,9 mg van een olieachtige residu, dat aan 75 g silicagel met ether/petroleumether (volumedelen 1:1) aan een chromatografische behandeling werd onderworpen en 186,8 mg (62%) 30 (7β,9α,11α,13E,15R)-16,16-dimethyl-11,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester (olie) als diastereomerenmengsel gaf.
Voorbeeld IX
10,6 mg (7 S,9 α,11α,13E,15R)-16,16-dimethyl-11,15-di[(tetrahydro-35 2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-j ood-prosta-13-een-l-zuur-methylester werden in een mengsel van 3 ml tetrahydrofuran (pas over lithiumaluminiumhydride gedestilleerd), 6 ml ijsazijn en 3 ml water onder argon opgelost. Hat mengsel werd op 40°C verwarmd en werd 19 uren geroerd. Na afkoelen op kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder een 40 sterk verminderde druk bij 25°C verwijderd. Daarna werden 2 ml tolueen 8200992 * · < 15 toegevoegd en werd het oplosmiddel opnieuw onder een sterk verminderde druk bij 25°C verwijderd. Het olièaehtige residu (11,2 mg) werd aan dunnelaagchromatografieplaten met ether aan een chromatografische behandeling onderworpen. Men verkreeg 6,3 mg (78%) 5 (78,9α,11α,13E,15R)-16,16-dimethyl-ll,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor- 5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester (olie) als isomerenmengsel.
Voorbeeld X
6,3 mg van het bij voorbeeld IX verkregen Isomerenmengsel werd in 2.0 ml tolueen (over calciumhydride gedestilleerd) onder argon opge- 10 lost. Daarna werden 20 μΐ l,8-diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-een over calciumhydride gedestilleerd) toegevoegd. Het mengsel werd onder roeren in verloop van 90 minuten op 90°C verwarmd en werd 22 uren op deze temperatuur gehouden. Na afkoelen op kamertemperatuur werd het mengsel in 75 ml van een halfverzadigde keukenzoutoplossing gegoten en driemaal 15 met 20 ml ether geëxtraheerd. De extracten werden éénmaal met 20 ml keukenzoutoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De achterblijvende olie werd onder een sterk verminderde druk 3 uren gedroogd en de verkregen 6,2 mg olie werden op dunnelaagchromatografieplaten met ethylacetaat aan een chromatografische behan-20 deling onderworpen. Twee produkten werden geïsoleerd: 3.0 mg (62%) (5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-di-hydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester (olie) en 1.1 mg (23%) (4E,6α,7β,9a,11a,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-di-hydroxy-16,16-dimethyl-prosta-4,13-diëen-l-zuur-methylester (olie).
25 Voorbeeld XI
3 mg (5Ζ,7β,9α,11α,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester werden in 0,5 ml methanol en 0,5 ml water onder argon opgelost. Na toevoeging van 73 pl 0,1N natriumhydroxide werd het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur ge-30 roerd. De methanol werd onder verminderde druk verwijderd en de achterblijvende water bevattende oplossing werd gelyofiliseerd, waarbij men (5Z,78,9a,11a,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,l3-diëen-l-zuur-natriumzout als wit poeder met een smeltpunt van 48-51°C verkreeg.
35 Voorbeeld XII
In analogie aan voorbeeld I wordt [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),4R*), 6aa]]-hexahydro-4-[4-fluor-3-hydroxy-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan- 2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)6aa]]-hexahydro-4-[[[3-(l,l-dimethyl-ethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-l-octenyl)-2H-cyclopenta[bjfuran-2-on 40 omgezet.
8200992 16
Voorbeeld XIII
In analogie aan voorbeeld II en III wordt [3aR-[3aa,4a-(lE,3R*, 4R*)6aa]]-hexahydro-4-[[[3-(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-in in [3aR-[3aa,4a(IE,3R*) 5 4R*)6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[[[3-(1,1-dimethyle thyl)dimethylsilyl] oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-2-on omgezet.
Voorbeeld XIV
In analogie aan voorbeeld IV wordt [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)-6aa] ] -hexahydro-3-f luor-4- [ [ [ 3-( 1, l-dimethylethyl)-dimethylsilyl] oxy ] -10 4-fluor-l-octenyhl]-2H-cyclopentatb]-£uran-2-on in [3aa,4a(lE,3R*, 4R*)6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-(3-hydroxy-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclo-penta[b]-furan-2-on omgezet.
Voorbeeld XV
In analogie aan voorbeeld V wordt [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)6aa]]-15 hexahydro-3-fluor-4-(3-hydroxy-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*))6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta-[b]-l-on omgezet.
Voorbeeld XVI
20 In analogie aan voorbeeld VI wordt [3aR-[3aa,4a(IE,3R*,4R*)- 6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(IE,3R*,4R*)-6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-1-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol oragezet.
25 Voorbeeld XVII
In analogie aan voorbeeld VII wordt [3aR-[3act,4a(lE,3R*,4R*)-6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2ïï-cyclopenta[b]furan-2-ol in (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[tetrahydro-2H-pyran-2-)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-diëen-l-30 zuur-methylester omgezet.
Voorbeeld XVIII
In analogie aan voorbeeld VIII wordt (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester in (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[(tetra-3 5 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-5-jood-pro sta-13-een-1-zuur-methy1-ester omgezet.
Voorbeeld XIX
In analogie aan voorbeeld IX wordt (9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-5-j ood-pros ta-13-een-1-40 zuur-methylester in (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroxy-6,9- 8200992 17 epoxy-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylestar omgezet.
Voorbeeld XX
In analogie aan voorbeeld X wordt (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester in 5 (5Ζ,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-prosta-5,13- diëen-l-zuur-nnethy lester omgezet.
Voorbeeld XXI
In analogie aan voorbeeld XI wordt (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-di-fluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester in 10 (5Z,9a,13E,15R,l6R)-7,16-dlfluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13- diëen-l-zuur-natriumzout omgezet.
Voorbeeld XXII
In analogie aan voorbeeld X wordt (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-j ood-prosta-13-een-l-zuur-methylester in 15 (4E,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13- diëen-l-zuur-methylester omgezet.
Voorbeeld XXIII
In analogie aan voorbeeld XI wordt (4Ε,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-diëen-l-zuur-methylester in 20 het natriumzout van (4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-diëen-l-zuur omgezet.
Voorbeeld XXIV
Aan een oplossing van diïsopropylamine in 9 ml tetrahydrofuran werden bij 0-5°C druppelsgewijze 1,32 ml van een oplossing van 25 2,2 molair n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Het mengsel werd 5 minuten geroerd en op -40eC gekoeld. Daarna werd in verloop van 1 minuut druppelsgewijze een oplossing van 1 g 3,3aR,4,5,6aS-hexa-hydro-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 6 ml tetrahydrofuran toegevoegd 30 en werd het reactiemengsel 5 minuten bij -45°C geroerd. Daarna werden 4,26 ml trimethylchloorsilaan toegevoegd en werd het mengsel 5 minuten bij -45°C geroerd. Daarna liet men het reactiemengsel op 0°C komen en verwijderde men het oplosmiddel onder een sterk verminderde druk. Aan het residu werden 5 ml diethylether toegevoegd en het koude mengsel 35 werd afgefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder een sterk verminderde druk verwijderd (ijsbad) en het residu werd in 10 ml dichloormethaan opgenomen. Aan de oplossing werden daarna bij 0°G 530 mg kaliumwater-stofcarbonaat en vervolgens 429 mg xenondifluoride toegevoegd. Na het ophouden van de gasontwikkeling werd het mengsel nog 15 minuten geroerd 40 en met 50 ml dichloormethaan verdund. De oplossing werd daarna met 8200992 18 50 ml water en tweemaal met 50 ml keukenzoutoplossing gewassen. De water bevattende fase werd- afgescheiden en met 50 ml dichloormethaan gewassen. De organische fase werden verenigd, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij men 0,95 g onzuiver produkt verkreeg.
5 Chromatografie aan 50 g silicagel gaf 300 mg 3,3aS,4,5,6,6aS- hexahydro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on.
Voorbeeld XXV
In analogie aan voorbeeld V wordt 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3-10 fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-o ctenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3-fluor-4R- [4,4-dimethyl-3R- (2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-o ctenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol omgezet.
Voorbeeld XXVI
15 In analogie aan voorbeeld VII wordt 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3- fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in 11R,16,16-trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dieen-zuur-methylester omgezet.
20 Voorbeeld XXVII
In analogie aan voorbeeld VIII wordt 11R,16,16-trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-dieen-zuur-methylester in (9S,11R,13E,15R)-11,16,16,-trimethyl-15-(2-tetra-hydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methyl-25 ester omgezet.
Voorbeeld XXVIII
In analogie aan voorbeeld IX wordt (9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-tri-methyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-j ood-prosta-13-een-l-zuur-methylester in (9S, HR,13E,15R)-11,16,16-trimethyl-15-30 hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-j ood-prosta-13-een-l-zuur-methylester omgezet.
Voorbeeld XXIX
In analogie aan voorbeeld X wordt (9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-tri-methyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-me-35 thylester in (5Z,9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester, IR 3615, 1733, 1694 cm-*; ultraviolet ^max 213 nm ( £ =» 12.000) en (4E,9S,11R,15R)-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-4,13- dieen-l-zuur-methylester, IR 3615, 1735, 1670 cm“l omgezet.
40 Voorbeeld XXX
8200992 19
In analogie aan voorbeeld XI wordt (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-me-thylester in (5Z,9S,1IR,13E,I5R)-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-i-zuur-natriumzout omgezet.
5 Voorbeeld XXXI
In analogie aan voorbeeld XXIV wordt 3,3aR,4,5,6aS-hexahydro-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-{2-te trahydro pyranyl-oxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 3,3aS-4,5,6aS-hexahydro-3-fluor-4R[ 3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydropy-10 ranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on omgezet.
Voorbeeld XXXII
In analogie aan voorbeeld VI wordt 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydro pyranyloxy)-2H-cyclopentaib]furan-2-on in 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-15 3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octenyl]-5R-(2-tetra-hydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol omgezet.
Voorbeeld XXXIII
In analogie aan voorbeeld VII wordt 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahy-20 dropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in llR,15S-di-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-7-fluor-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dieen-zuur-methyl-ester omgezet.
Voorbeeld XXXIV
In analogie aan voorbeeld VIII wordt llR,15R,di-(2-tetrahydropy-25 ranyloxy)-7-fluor-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dieenzuur-methyl-ester in (9S,1IR,13E,15S)-11,15—di—(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy- 7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester omgezet.
Voorbeeld XXXV
In analogie aan voorbeeld IX wordt (9S,llR,13E,15S)-ll,15-di-30 (2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur- methylester in (9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester omgezet.
Voorbeeld XXXVI
In analogie aan voorbeeld X wordt (9S,llR,13E,15S)-ll,15-dihydro-35 xy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester in (5Z,9S,1IR,13E,15S)—11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester en (4E,9S,1IR,153)-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-£luor-4,13-dieen-l-zuur-methylester omgezet.
Voorbeeld XXXVII
40 In analogie aan voorbeeld XI wordt (5Z,9S,11R,13E,15S)-dihydroxy~ 8200992 20 6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester in (5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-natriumzout omgezet.
5 Voorbeeld A
Een tablet kan als volgt vervaardigd worden: per tabelet (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy- 15-hydroxy-prosta-5,13-dieen-l-zuur-Na 25 mg 10 dicalciumfosfaat-dihydraat, ongemalen 175 mg maïszetmeel 24 mg magnesiums tearaat 1 mg totaal gewicht 225 mg 15 Werkzame stof en maïszetmeel worden tot een voormengsel verwerkt, dit wordt met het dicalciumfosfaat en de halve hoeveelheid magnesium-stearaat gemengd en gegranuleerd. De resterende hoeveelheid magnesium-sulfaat wordt toegevoegd en de massa wordt getabletteerd.
20 Voorbeeld B
Een capsule kan als volgt vervaardigd worden: gewichtsdelen (5 Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy- 15-hydroxy-prosta-5,13-dieen-l-zuur-Na 200 25 dicalciumfosfaat-dihydraat, ongemalen 235 maïszetmeel 70 FD & C geel nr. 5 - aluminiumlak 25 % 2 gehydrogeneerde katoenzaadolie (verzadigd) 25 calciumstearaat 3 30 535
Alle bestanddelen worden gemengd. Het verkregen poeder wordt in harde gelatine-capsules met een vulgewicht van 350 mg afgevuld.
8200992
Claims (11)
1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin éên van de door onderbroken lijnen aangegeven dubbele bindingen op de 4,5- of 5,6-plaats aanwezig is, R waterstof of alkyl met een klein aantal koolstof-5 atomen is, R* methyl, waterstof of hydroxy is, R^ waterstof, methyl of fluor is en R^l waterstof, fluor, trifluormethyl of methyl is, met dien verstande dat R^ waterstof of methyl is wanneer trifluormethyl is, de farmaceutisch toepasbare zouten, optische antipoden en racematen ervan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1 met de algemene formule IA, waarin R, R^, R^ en R^ de bij conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de 7-fluorsubstituent de β-configuratie bezit.
4. Verbindingen volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R* hy droxy of methyl en R^ en R^l methyl of R? waterstof en r21 fluor zijn. 5. (5Z,78,9α,11α,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy- 16.16- dimethyl-prosta-5,13-dieen-l-zuur-natriumzout. 20 6. (5Z,78,9α,11α,13Ε,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy- 16.16- dimethyl-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester. 7. (5Z,9S,HR, 13E,15R)-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester.
8. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 7 als farmaceutica.
9. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formu le 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 12, waarin X halogeen is, R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen is en R^, R^ en R^ zoals in conclusie 1 zijn, dehydrohalogeneert en eventueel een estergroep R^ hydrolyseert 30 en/of een aldus verkregen carbonzuur in een farmaceutisch toepasbaar zout omzet.
10. Farmaceutische preparaten, die een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch toepasbaar zout daarvan bevatten.
11. Verbindingen met formule 17, waarin R^ alkyl met een klein 35 aantal kool stof atomen, R^ waterstof, methyl of -0R-\ R^ methyl, waterstof of fluor, R^l fluor, waterstof, trifluormethyl of methyl, X halogeen en -OR^ hydroxy of een hydrolyseerbare beschermende ethergroep voorstellen, met dien verstande dat R^ waterstof of methyl is wanneer R^ trifluormethyl is, optische antipoden en racematen 40 ervan. 8200992
12. Verbindingen met formule 18, waarin R^·, R^, R^l, OR^ en de bij conclusie 11 aangegeven betekenis bebben.
13. Verbindingen met formule 19, waarin R^, R^, R^l, OR^l en R^ de bij conclusie 11 aangegeven betekenis hebben.
14. Verbindingen met formule 20, waarin R^, R^, R^l, 0R^ en R^ de bij de conclusie 11 aangegeven betekenis hebben. Η··Η··Η··Ι··Η··Η·+ 82G 0 9 9 2
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24281881A | 1981-03-11 | 1981-03-11 | |
| US24281881 | 1981-03-11 | ||
| US33779182A | 1982-01-07 | 1982-01-07 | |
| US33779182 | 1982-01-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8200992A true NL8200992A (nl) | 1982-10-01 |
Family
ID=26935366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8200992A NL8200992A (nl) | 1981-03-11 | 1982-03-10 | Fluorprostacyclinen, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die de fluorprostacyclinen bevatten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT381308B (nl) |
| AU (2) | AU558000B2 (nl) |
| CA (1) | CA1208634A (nl) |
| CH (2) | CH651033A5 (nl) |
| DE (1) | DE3208880A1 (nl) |
| DK (1) | DK104882A (nl) |
| ES (1) | ES510286A0 (nl) |
| FR (3) | FR2503161B1 (nl) |
| GB (2) | GB2094310B (nl) |
| HU (1) | HU190684B (nl) |
| IE (1) | IE52388B1 (nl) |
| IL (1) | IL65177A (nl) |
| IT (1) | IT1195917B (nl) |
| LU (1) | LU83992A1 (nl) |
| NL (1) | NL8200992A (nl) |
| NO (1) | NO154494C (nl) |
| NZ (1) | NZ199912A (nl) |
| PH (2) | PH17410A (nl) |
| SE (2) | SE453294B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
| DK40485A (da) * | 1984-03-02 | 1985-09-03 | Hoffmann La Roche | Prostaglandin-mellemprodukter |
| US4680415A (en) * | 1985-06-24 | 1987-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates for 7-fluoro dihydro PGI compounds |
| US4634782A (en) * | 1985-06-24 | 1987-01-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-fluoro-dihydro PGI compounds |
| US4808734A (en) * | 1986-12-01 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-cycloalkyl-7-fluoro-prostacyclins |
| CH674363A5 (nl) * | 1986-12-01 | 1990-05-31 | Hoffmann La Roche | |
| RU2239925C1 (ru) * | 2003-09-03 | 2004-11-10 | Анисимова Ирина Александровна | Свеча зажигания для двигателя внутреннего сгорания |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| GB1583961A (en) * | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
| US4178367A (en) * | 1977-02-21 | 1979-12-11 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Prostaglandin I2 analogues |
| DE2811950A1 (de) * | 1978-03-18 | 1979-12-13 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
| US4254042A (en) * | 1979-07-05 | 1981-03-03 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-4,5-didehydro-PGI1 compounds |
| WO1981001002A1 (en) * | 1979-10-10 | 1981-04-16 | Univ Chicago | Fluoro-substituted prostaglandins and prostacyclins |
| GB2084991B (en) * | 1980-09-22 | 1984-06-20 | Hoffmann La Roche | Prostacyclins |
| GB2088856B (en) * | 1980-10-27 | 1984-06-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 7-substituted pg12-derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3176313D1 (en) * | 1980-12-09 | 1987-08-20 | Teijin Ltd | Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof |
-
1982
- 1982-02-10 CH CH4762/84A patent/CH651033A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 CH CH816/82A patent/CH648556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 PH PH26939A patent/PH17410A/en unknown
- 1982-03-04 NZ NZ199912A patent/NZ199912A/en unknown
- 1982-03-04 IT IT19966/82A patent/IT1195917B/it active
- 1982-03-05 AU AU81156/82A patent/AU558000B2/en not_active Ceased
- 1982-03-05 IL IL65177A patent/IL65177A/xx unknown
- 1982-03-08 CA CA000397775A patent/CA1208634A/en not_active Expired
- 1982-03-09 HU HU82714A patent/HU190684B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 FR FR8203922A patent/FR2503161B1/fr not_active Expired
- 1982-03-10 GB GB8207044A patent/GB2094310B/en not_active Expired
- 1982-03-10 DK DK104882A patent/DK104882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-10 AT AT0094982A patent/AT381308B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 NO NO820779A patent/NO154494C/no unknown
- 1982-03-10 NL NL8200992A patent/NL8200992A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-10 SE SE8201506A patent/SE453294B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 LU LU83992A patent/LU83992A1/de unknown
- 1982-03-10 ES ES510286A patent/ES510286A0/es active Granted
- 1982-03-10 IE IE547/82A patent/IE52388B1/en unknown
- 1982-03-11 DE DE19823208880 patent/DE3208880A1/de not_active Ceased
- 1982-11-08 FR FR8218671A patent/FR2515644A1/fr active Granted
- 1982-11-08 FR FR8218672A patent/FR2515650B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-10-04 PH PH29657A patent/PH18584A/en unknown
-
1984
- 1984-10-16 GB GB08426077A patent/GB2158822B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-02-05 AU AU68555/87A patent/AU576441B2/en not_active Ceased
- 1987-07-31 SE SE8703023A patent/SE8703023L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4558142A (en) | 7-Fluoro-prostacyclin analogs | |
| US4238414A (en) | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds | |
| US4705806A (en) | Prostacyclin analogs | |
| JPH06145085A (ja) | カルバサイクリン類似体類 | |
| US4225508A (en) | 19-Hydroxy-PGI2 compounds | |
| US4225507A (en) | 19-Hydroxy-19-methyl-PGI2 compounds | |
| US4732914A (en) | Prostacyclin analogs | |
| NL8200992A (nl) | Fluorprostacyclinen, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die de fluorprostacyclinen bevatten. | |
| EP0496548A1 (en) | Carbacyclin analogs | |
| KR860002049B1 (ko) | 플루오로-프로스타사이클린의 제조방법 | |
| US4007210A (en) | Novel 3-triphenylmethoxy-1-alkynes, 3-triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanes, and lithium 3-triphenyl-methoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanates | |
| US4272629A (en) | Novel prostaglandin intermediates | |
| US4650883A (en) | Hexahydro-3-fluoro-4-octenyl-2H-cyclopenta[β]furan-2-ones | |
| US4612380A (en) | 7-fluoro-prostacyclin analogs | |
| US4665198A (en) | Tetrahydro-cyclopenta[β]furanes | |
| US4123456A (en) | Novel 11-hydroxy-9-keto-5,6-cis-13,14-cis-prostadienoic acid derivatives | |
| JP2001515884A (ja) | エポキシド中間体の製造方法 | |
| US3966773A (en) | 2-Substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ones, and 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ols | |
| US4680415A (en) | Intermediates for 7-fluoro dihydro PGI compounds | |
| IE52389B1 (en) | Intermediates for the preparation of fluoro-phostacyclins | |
| US4243611A (en) | 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19,20-didehydro PG2 compounds | |
| JPH11302251A (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその製造方法 | |
| GB2055811A (en) | Prostacyclin derivatives | |
| Sih et al. | 19-Hydroxy-19-methyl-PGI 1 compounds | |
| Sih et al. | 19-Hydroxy-PGI 2 compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. - |
|
| BV | The patent application has lapsed |