DE3208880A1 - Neue fluorprostacycline - Google Patents
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- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
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-
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Description
F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
f j. März mz
RAN 430Vl 1
Neue Fluorprostacycline
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Fluorprosta-cycline, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte
dafür und pharmazeutische Präparate die diese Fluorprostacycline enthalten.
dafür und pharmazeutische Präparate die diese Fluorprostacycline enthalten.
Die neuen erfindungsgemässen Fluorprostacycline haben
die allgemeinen Formel
j^^sjr yS" (CH2} 2C00R
- Ξ
- Ξ
R2
* CH=CH-C//- C— (CH,) -CH_
R Ηδ R21
R Ηδ R21
worin eine der durch gestrichelte Linien angegebene
Doppelbindungen in 4,5 oder 5,6-Ste.llung anwesend
Doppelbindungen in 4,5 oder 5,6-Ste.llung anwesend
ist; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R Methyl,
2
Wasserstoff oder Hydroxy; R Wasserstoff, Methyl oder
Wasserstoff oder Hydroxy; R Wasserstoff, Methyl oder
21
Fluor; und R Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl
Fluor; und R Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl
Grn/ 8.2.82
32088SJP.
oder Methyl ist; wobei R Wasserstoff oder Methyl ist,
21
wenn R Trifluormethyl ist.
wenn R Trifluormethyl ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch anwendbare Malze, optische Antipoden und Racemate der Verbindungen
der Formel I.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel
O
H-CH2-CH2-CH2-C-OR
R21
CH=CH-Ch-C-CH0-CH0-CH0-CH,
S ί ί i J
1 2 21
worin R, R , R und R die obige Bedeutung haben.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Il
CH=CH-CH2-CH2-C-OR
1-B
! R1 OH R2
2-CH2-CH2-CH3
12 21 worin R, R , R und R die obige Bedeutung haben.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder-Alkyl" bezieht
sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen wie Methyl und Aethyl. Der Ausdruck "nieder-Alkancarbonsäuren"
umfasst Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen
wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck "Halogen" oder"Halo" umfasst, sofern nicht anders angegeben, Fluor,
Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Alkalimetall" umia.s.sl
alle Alkalimetalle wie Lithium, Natrium und Kalium.
Erfindungsgemäss können alle Verbindungen mit einem
oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Form von Racematen hergestellt werden. Diese Racemate können
• an geeigneter Stelle im Herstellungsverfahren in an sich
bekannter Weise gespalten werden, worauf die nachfolgenden Produkte als optisch reine Enantiomere erhalten werden
können. Andererseits können optisch aktive Enantiomere oder Racemate der Formel I in Abhängigkeit von der optischen
Form der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung der
Ί5 Formel II erhalten werden.
In den hier angegebenen Strukturformeln bedeutet eine
keilförmige Linie einen Substituenten in ß-Stellung (oberhalb
der Molekülebene), eine unterbrochene Linie einen Substituenten in α-Stellung (unterhalb der Molekülebene)
und eine gewellfe Linie einen Substituenten der entweder α- oder ß-Stellung hat oder Gemisch dieser Isomeren. Von
den Strukturformeln ist jeweils nur eine Form dargestellt, sie ist jedoch so aufzufassen, dass sie auch andere
Formen einschliesslich der Enantiomeren und Racemate umfassen
soll.
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezeichnet, einkernige
aromatische Kohlenwasserstoffreste wie Phenyl, und Tolyl, die unsubstituiert sein können oder in einer
oder mehreren Stellungen durch nieder-Alkylendioxy, Nitro, Halo, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein
können; sowie mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Azulyl die ebenfalls unsubstituiert
oder durch eine der vorgenannten Gruppen substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind substituierte und unsubstituierte
einkernige Arylgruppen, insbesondere Phenyl.
Der Ausdruck "eine durch Säure-katalysierte Spaltung ontfernbare Aetherschutzgruppe" bezeichnet jeden Aether,
der durch Säure-katalysierte Spaltung eine Hydroxygruppe liefert. Eine geeignete Aetherschutzgruppe ist beispielswoiso
der Tetrahydropyranyläther oder der 4-Methyl-5,6-dihydro-2H-pyranyl-äther.
Andere Schutzgruppen sind Arylmethyläther wie Benzyl,
Benzhydryl oder Trityläther; oder a-nieder-Alkoxy-niederalkyl-äther,
beispielsweise Methoxymethyl; oder allylische Aether oder tri(nieder-Alkyl)silyl-äther wie Trimethylsilyläther
oder di-Methyl-tert-butylsilyläther. Bevorzugt
y*m' sind t-Butyl, Tetrahydropyranyl und tri(nieder-Alkyl)-silyläther,
insbesondere Dimethyl-t-butyläther. Die
Säure-katalysierte Spaltung wird durch Behandlung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure ausgeführt.
Bevorzugte anorganische Säuren sind Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren. Bevorzugte
organischen Säuren sind nieder-Alkancarbonsäuren wie Essigsäure, sowie p-Toluolsulfonsäure. Die Säure-katalysierte
Spaltung kann in einem wässrigen Medium oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn eine
organische Säure verwendet wird, kann diese als Lösungsmittel dienen. Im Falle einer t-Butylgruppe verwendet man
im allgemeinen die Säure, die das Lösungsmittel bildet. W
Im Fall von Tetrahydropyranyläthern wird die Spaltung im
allgemeinen in einem wässrigen Medium ausgeführt. Dabei sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion
kann bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt werden.
Von den Verbindungen dar Formel Isind diejenigen bevorzugt,
in denen der 7-Fluor-Substituent ß-Konfiguration hat. Von den 7-ß-Fluor-Verbindungen sind die folgenden
bevorzugt:
CH-CH0-CH9-CH9-C-OR
ρ 2 Z Z
CH„
CH=CH-CH -C —CH2~CH2~CIVCH3
CH=CH-CH -C —CH2~CH2~CIVCH3
I-Ai
CH
3 O
CH-CH-CH
i
i
.,-CH0-C-OR
I-Aii
CH=CH-CT-CH -CH2-CH2-CH0-CH3
OH
CH-CH0-CH0-CH0-C-OR
F
f1
I-Aiii
ICH=CH-CH-C CH-CH-CH-CH,
— ι u
L
it'
%.
CfH3 OH CH3
CH-CH2-CH2-CH2-C-OR
J-C
:h=ch-ch -CH-CH0-CH0-CH0-C η,
= i I i L d
I-Aiiii
CH,
OH F
I·',ill.-) K in (Jen vorstehenden Formeln nieder-Alkyl darstellt,
sind Methyl oder Aethylreste bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
CH -CH2-CH2-
H -
10 (S ^ * F
„21 ΧΠ
>CHM2H-£H -C -CH-CH-CH.-CH,
R-I- OH R
/- 19 91
worin X Halogen; R nieder-Alkyl; und R , R und R wie in Anspruch 1 sind,
dehydrohalogeniert und gewunschtenfalls eine Estergruppe
R hydrolysiert und/oder eine so erhaltene Carbonsäure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt»
Die Verbindungen der Formel XII können aus Verbindungen der Formel
O
O
21 Π
IT1
=CH-CH-C-CH2-CH2-CH2-CH3
ÖH R2
12 21
worin R , R und R die obige Bedeutung haben,
worin R , R und R die obige Bedeutung haben,
oder optischen Antipoden oder Racematen davon über die
Zwischenprodukte IV bis XI hergestellt werden:
IV
CH=CH-CH -C -CH0-CH0-CH0-CH0
— ι ί ί ί ο
OR4R2
CH=CH-CH -C -CH9-CH-CH-CH, Ör4r2
CH=CH-CH -C -CH0-CH9-CH0-CH,
— \
&
Δ
i
ά
VI
Η21
I CH=CH-CH -C -C
OH R^
VII
2 ~"3
OH
21
CH=CH-CH -C -CH0-CH-CH-
VIII
OR
,4 Λ2
r
CH-(
CH-(
11
,UUCH-CH=CH-CH-Ch0-CH0-COOH
Lr^ ι it
J»
CH=CH-CH -C-CH0-CH0-CH-CH
OR
4 R·
IX
:ιι
,,^CH -CH=CH-CH2-CH2-Ch2-COOR
R21
CH=CH-CH -C—CH„-CH -CH„-CH
CH=CH-CH -C—CH„-CH -CH„-CH
OR4 R2
I0 w"2 2
H-.
CH-CH-CH0-CH0-O-OR
A Z ώ
R11
CH=CH-CH -C -CH0-CH0-CH0-CH
OR4 R^
XI
L-
CH2-CH2-CH2-O-OR6
21
R"1
CH-CH-SH -C -CH2-CH-CH-CH,
OH R2
CH-CH-CH0-CH0-C-OR6
,21
CH=CH1CH-C -CH-CH0-CH-CH0
— I /·
Δ
Δ
3
Öi2
XII
XIII
ic
CH=CH-CHo-CH0-C-OR
R21
I CH=CH -CH-C -CH0-CH0-CH0-CH0
OHR
CH-CH2-CH2-CH2-O-OH
22
CH=CH -CH-C -CH2-CH2-CH2-CH3
OH K
CH-CH-CfI-CH2-C-OH
21
CH-CH -CH-C -CH0-CH0-CH0-CH,
OH R
XlV
XV
XVI
12
In den obigen Formeln haben R, R , R und R die
11
obige Bedeutung; R ist Wasserstoff, Methyl oder OR ;
4 OR ist eine durch Säure-katalysierte Spaltung ab:;p<il.t
35 bare Aetherschutzgruppe; R ist nieder-Alkyl; X ist Ha
gen; und R ist tri(nieder-Alkyl)silyl.
3*2 088 8
Eine Verbindung der Formel II kann durch konventionelle Verätherung in eine Verbindung der Formel IV übergeführt
werden, um freie Hydroxygruppen in der Verbindung der Formel II zu schützen. Wenn R in der Verbin-
·'> dünn d(.T Formel IΓ Hydroxy ist, wird die Hydroxygruppen
durch diese Verätherung in eine Aethergruppe der Verbindung
IV umgewandelt. Bevorzugte Aether für diesen Zweck sind Tetrahydropyranyl und Dimethyl-t-butylsilyläther.
Bei dieser Reaktion kann jede konventionelle Methode zur
"10 Verätherung der Verbindung der Formel II angewandt werden.
Wenn ein tri(nieder-Alkyl)silyläther gewünscht wird, verwendet
man ein tri(nieder-Alkyl)chlorsilan als Verätherungsmittel
in Gegenwart einer organischen Base, wie Imidazol oder Pyridin. Bei dieser Reaktion können auch
konventionelle organische Aminbasen eingesetzt werden.
Eine Verbindung der Formel IV wird in eine Verbindung der Formel V übergeführt, indem man zunächst die Verbindung
der Formel IV enolisiert und dann mit einem Trialkyl-
i!Ü halosilan behandelt. Die Enolisierung kann in an sich
bekannter Weise erfolgen. Vorzugsweise behandelt man die Verbindung der Formel IV mit einer nicht-wässrigen Alkalimetallbase.
Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhexamethyldisilazan. Bei
der Ausführung dieser Reaktion unter Verwendung der nicht-wässrigen Alkalimetallbasen werden im allgemeinen
Temperaturen von -70 bis -30° bevorzugt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt. Jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel, das im vorgenannten Temperaturbereich flüssig
ist, kann Verwendung finden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist 'LVjtrahydrof uran. Das Enolat der Verbindung der Formel IV
kann als Alkalimetallsalz in eine Verbindung der Formel V durch Behandlung mit einem Trialkylhalosilan, vorzugsweise
Trimethylchlorsilan umgewandelt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise bei den gleichen Temperaturen und
mit dem gleichen Lösungsmittel ausgeführt, das bei der Bildung des Enolats angewandt wurde.
Λ*
- 41 -
Die Verbindung der Formel V wird in einer Verbindung der Formel VI durch Behandlung mit einem Fluorierungsmittel
übergeführt. Hierfür kann jedes konventionelle Fluorierungsmxttel Verwendung finden. Bevorzugt sind
Xenondifluorid und gasförmiges Fluor. Im allgemeinen
wird die Reaktion in Gegenwart eines inertcjn orqan ι schon
Lösungsmittels durchgeführt. Jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel kann dabei Vorwendung finden.
Bevorzugt sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid
oder Tetrachlorkohlenstoff. Temperatur und Druck sind bei der Reaktion nicht kritisch, sie kann bei
Raumtemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt werden. Obschon Raumtemperatur angewandt werden kann, arbeitet
man vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, d.h. von
15 -10 bis +100C.
Bei der Umwandlung in der Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI wird die Verbindung
der Formel VI als Gemisch der Verbindungen der Formeln
21
'CH=CH-CH -C -CIi0-CH0-CH0-CH0
ZZ. I i i i O
k2
VI-A
und
11
21
CH=CH-CH -C -CH0-CH-CH0-CH,
5r4r2
VI-H
fit - ■'" -L ■"■■"■ 3-20:888
112 21
worin R , R und R die obige Bedeutung haben,
worin R , R und R die obige Bedeutung haben,
erhalten.
Die Verbindungen der Formeln VI-A und VI-B können mit üblichen Mitteln wie Chromatographie getrennt werden.
Andererseits kann die Verbindung der Formel VI als Gemisch der Verbindung der Formel VI-A und VI-B für die
restlichen Reaktionsstufen angewandt werden oder man kann auf einer späteren Stufe eine Trennung vornehmen, um eine
Verbindung der Formel I mit der gewünschten Fluororientierung in 7-Stellung zu erhalten. Wenn die Verbindung
der Formel VI in die Verbindung der Formel VI-A und VI-B getrennt wird, wird die Konfiguration des Fluoratoms im
Verlauf der üblichen Reaktionssequenz beibehalten. Falls
-|5 also Verbindung der Formel I mit 7ß-Fluor gewünscht werden,
verwendet man eine Verbindung der Formel VI-A, wobei die Zwischenprodukte der Formel VII-XVI erhalten werden,
in denen das Fluoratom 0-Konfiguration hat. Falls Verbindungen der Formel I mit 7a-Fluor-Substitution gewünscht
werden, geht man von einer Verbindung der Formel VI-B aus, wobei in den Zwischenprodukten der Formel VII bis XVI
Fluoratom α-Konfiguration hat.
Andererseits können die Verbindungen der Formel VI eingesetzt werden, ohne sie in die Verbindung der Formel
VI-A und VI-B aufzutrennen. Auf diese Weise werden Verbindungen
der Formel I, in denen Fluor sowohl α- als auch ß-Konfiguration hat, über die Zwischenprodukte der Formel
VII-XVI hergestellt, in denen das Fluoratom die gleiche Stellung einnimmt.
Bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel II in die Verbindung der Formel VI verwendet man im allgemeinen
vorzugsweise tri(nieder-Alkyl)silyläther als
Hydroxyschutzgruppe. Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel I ist es im
allgemeinen vorzuziehen, eine oder mehrere Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther zu schützen. Andererseits
3"2 U QQ80
können Silyläther oder jede andere konventionelle Aethergruppe in den restlichen Verfahrensstufen verwendet werden.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform werden Silyläther der Formel VI hydrolysiert, wobei man Verbindungen der
Formel VII erhält, die dann erneut verestert werden und Verbindungen der Formel VI bilden, in denen die Aethergruppen
eine Tetrahydropyranylgruppe ist. Fur die Hydrolyse
von Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel
VII und die darauffolgende erneute Verätherung der Verbindung
der Formel VII
kann jede konventionelle Hydrolyse bzw. Verätherungsmethode Anwendung finden. Falls die Schutzgruppe in der Verbindung
der Formel VI Tetrahydropyranyl ist, besteht keine Notwendigkeit die Verbindung der Formel VI zur Verbindung der
Formel VII zu hydrolysieren, da die Verbindung der Formel
VIII direkt aus der Verbindung der Formel VI erhalten werden kann.
Eine Verbindung der Formel VII wird in eine Verbindung
der Formel VITI durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel
umgewandelt. Hierfür ist jedes konventionelle Reduktionsmittel geeignet, das eine Ketogruppe selektiv
zur Hydroxygruppe reduziert. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Hydride, vorzugsweise Aluminiumhydride wie Alkalimetallaluminiumhydride
und Borhydride wie Alkaliborhydride, wobei Diisobutylaluminiumhydrid besonders bevorzugt ist.
Die Reaktion kann auch unter Verwendung von di(verzweigtkettig-nieder-Alkyl)boranen
wie bis(3-Methyl-2-butyl)-boran durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion sind Temperatur
und Druck nicht von kritischer Bedeutung, man kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei rrhohl.i.-n
oder verminderten Temperaturen und Drucken arboiLcn. 7m
allgemeinen ist es vorzuziehen die Reaktion bei einer Temperatur von ~80°C bis zur Rückflusstemperatur des
Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt
werden. Jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittels kann dafür verwendet werden. Bevorzugt sind
Dimethoxyathylenglykol und Aether wie Tetrahydrofuran,
Diäthyläther und Dioxan.
Verbindungen der Formel IX können aus Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz
der Formel
Rb 0
.. ί Λ
R- P CHo- Ctt^-CH CH-C OH
i)2 2 2 I
el Id c
worin R , R , R Aryl oder di(nieder-Alkyl)amino und Y Halogen ist,
worin R , R , R Aryl oder di(nieder-Alkyl)amino und Y Halogen ist,
durch eine konventionelle Wittig-Reaktion erhalten werden. Für diese Reaktion können die für Wittig-Reaktionen an
sich bekannten Reaktionsbedingungen Verwendung finden.
Die Verbindung der Formel IX kann in eine Verbindung der Formel X durch Veresterung mit Diazomethan oder einem
reaktiven Derivat eines niederen Alkanols wie einem nieder-Alkylhalogenid umgewandelt werden. Hierfür können die
üblichen Reaktionsbedingungen für Veresterungen angewandt werden.
Eine Verbindung der Formel X kann in eine Verbindung der Formel XI durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel
umgewandelt werden. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind N-Halosuccinimide, insbesondere N-Jodsuccinimid.
Tm allgemeinen wird diese Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie Acetonitril oder halogenierten
Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Aethylenchlorid
ausgeführt. Jedes konventionelle polare organische Lösungsmittel kann angewandt werden. Die Reaktionstemperaturen
können 0-350C betragen. Im allgemeinen ist es bevorzugt bei Raumtemperatur zu arbeiten.
Eine Verbindung der Formel XI wird in eine Verbindung der Formel XII durch Aetherhydrolyse umgewandelt.
Hierfür kann jede konventionelle Aetherhydrolysemethode Verwendung finden. Im allgemeinen wendet man milde saure
Hydrolyse, wie wässrige Essigsäure, an.
Im nächsten Reaktionsschritt wird eine Verbindung der Formel XII mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt,
wobei Gemische von Verbindungen der Formel XIII und XIV erhalten werden. Für diese Reaktion können die gebräuchlichen
Hydrohalogenierungsmittel angewandt werden. Bevorzugt sind Diazabicycloalkane oder Alkene wie 1,8-DiazabjcycloC5.4.0]undec-7—en
und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan.
Weiterhin kann jede andere konventionelle organische Base, die für Dehydrohalogenierungen verwendet wird, bei dieser
Reaktion eingesetzt werden. Man erhält die Verbindungen der Formel XIII und der Formel XIV im Gemisch. Sie können in
an sich bekannter Weise wie z.B. durch Chromatographie?
getrennt werden.
Die Verbindung der Formel XIII und die Verbindung der
Formel XIV werden in Verbindungen der Formel XV bzw. XVI durch Hydrolyse umgewandelt. Hierfür kommen die üblichen Esterhydrolysemethoden
in Betracht. Bevorzugt behandelt man die Verbindung der Formel XIII oder XIV mit einem Alkalimetallhydroxid.
Bevorzugte Alkalimetallhydroxide sind Natrium- und Kaliumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff
ist, bilden Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Basen. Bevorzugte Salze sind Alkalimetallsalze wie Lithium,
Natrium und Kalium, wobei Natrium besonders bevorzugt ist.
Andere bevorzugte Salze sind Erdalkalimetallsalze wie
Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit Aminen wie nieder-Alkylaminen, z.B. Aethylamin und Hydroxy-substituierte
nieder-Alkylamine und Tris(hydroxymethyl)aminomethan,
sowie Ammoniumsalze. Weitere Beispiele von Salzen sind
solche mit Dibenzylamin, Monoalkylaminen, Dialkylaminen
'3 2 0Β8ΉΌ
SLO
- 1*6 - und Salze mit Aminosäure wie Arginin und Glycin.
Bevorzugte Verbindungen der Formel XIII und XV sind
1 2
die in denen R und R Wasserstoff sind.
die in denen R und R Wasserstoff sind.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze sowie die optischen Antipoden und Racemate
davon sind wirksam als antisekretorische Mittel, Antihypertensiva, anti-ulcerogene Mittel und können zur
Bekämpfung von Gastro-Hyperazidität und als Mittel zur Hemmung der Blutplättchenaggregation verwendet werden.
Die Wirksamkeit der Prostacycline der Formel I als Mittel gegen Blutplättchenaggregation wird aus dem folgenden
Test mit der Verbindung (5Z,7ß,9a,11a,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester
ersichtlich:
30 ml Blut aus der Jugularvene von wachen Beaglehunden wurden zu 3 ml 3,8% Natriumcitratlösung in Zentrifugenröhrchen
gegeben. Die Röhrchen wurden verschlossen und der Inhalt vorsichtig gemischt. Das citrierte Blut
wurde mit 160 g 15 Minuten bei 200C zentrifugiert und das
plättchenreiche Plasma (PRP) vorsichtig mit einer Pipette , 25 abgezogen ohne den Leukozytenfilm und Erythrocytschichten
aufzurühren. Das PRP wurde in Plastikröhren verschlossen bei 19-21°C aufbewahrt. Präparate mit einem Stich ins
Rötliche, was Hämolyse anzeigte, wurden verworfen. Das übrige Blut wurde nach der Entfernung des PRP 10 Minuten
mit 900 g zentrifugiert, um plättchenarmes Plasma (PAP) zu erhalten. Das PRP wurde sofort verwendet und die Aggregationsstudie
innerhalb von 3 Stunden durchgeführt.
Die Plättchenaggregation wurde mit einem Payton-Zweikanal-Aggregationsmodul
durchgeführt, der mit einem Schreiber zur kontinuierlichen Aufzeichnung der Zunahme der
Lichttransmission infolge der Plättchenverklumpung verbunden
war. Eine Skala von 0-100% Transmission wurde mit
PRP (0%) und PAP (100%) festgesetzt. Die Temperatur wurde auf 37°C gehalten und es wurde mit 900 Umdrehungen/ Minute
gerührt. 0,45 ml PRP wurde in eine Küvette mit einem ■ Teflonrührstab gegeben und auf 37°C im Wasserbad erwärmt.
Dazu wurden 5 μΐ verschiedener Konzentrationen von
(5Z,73,9a,1la,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-l1,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester
ge-
— 4 geben, der aus einer Vorratslösung von 5 χ 10 M in Dimethylsulfoxid
mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung die 1 mg/ml Rinderserumalbumin, Fraktion V, enthielt, verdünnt
wurde. Das Ganze wurde 1 Minute gerührt. Danach wurden 5 0 μΐ
Arachidonsäure als Aggregationsinduktor zugegeben, in Konzentrationen, die nach 5 Minuten 50-70% Aggregation
herbeiführten. In der nachfolgenden Tabelle ist die prozentuale
Hemmung angegeben, die aus dem Verhältnis von % Aggregation mit der Testverbindung geteilt durch den
Kontrollwert (Vehikel), multipliziert mit 100, errechnet wurde.
Konzentration an (5Z,7ß,9a,11a,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-l1,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-
methylester % Hemmung
1 χ 10"13M 14,2
3 χ 10"13M 20,8
1 χ 10"12M 71,4
1 χ 10"11M 57,8
1 χ 10"10M 20,8
Die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung und die Araehidonsäurelösung
wurde wie folgt hergestellt-: Gepufferte
Kochsalzlösung (PBS) wurde durch Zusatz von 1 inM Natriumphosphatpuffer
pH 7,4 zu 0,85% (Gewicht/Volumen) wässriger Kochsalzlösung hergestellt. Die Arachidonsäurelösung wurde
ausgehend von einer Stammlösung hergestellt, die 10 mg pro ml in absolutem Methanol enthielt. Zur Herstellung einer
10 mM-Lösung wurden 0,3 ml Stammlösung beinahe zur Trockne unter Stickstoff verdampft und in 0,75 ml frisch herge-
2t
;;lclJtcm 0,02 Ammoniumhydroxid und 0,2 ml PBS gelöst.
Weitere Verdünnungen wurden mit einem Gemisch von NH.OH und PBS hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Salze können in einer Vielzahl von pharmazeutischen
Präparaten Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind verabreichbar in Form von Tabletten, Pillen,
Pulvern, Kapseln, Injektionslösungen, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen und anderen geeigneten
Formen. Die pharmazeutischen Präparate werden zweckmässig dadurch hergestellt, dass man den Wirkstoff einem nichttoxischen pharmazeutischen organischen oder anorganischen
Träger zumischt. Typische Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
vegetabile OeIe, Polyalkylenglykole und Vaseline. Die
pharmazeutischen Präparate können auch nicht toxische Hilfsstoffe wie Emulgatoren, Konservierungs- und Netzmittel,
beispielsweise■Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat,
Polyoxyäthylensorbitan, Dioctylnatriumsulfosuccinat und ähnliches enthalten.
Die Dosierung der neuen Verbindungen richten sich nach individuellen Bedürfnissen. Bei der oralen Verabreichung
können die Verbindung der Formel I beispielsweise in Dosierung von 0,1 \xg bis 0,3 ug/Tag/kg Körpergewicht
verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern dieErfindung weiter.
Der in den Beispielen erwähnte Aether ist Diäthyläther.
Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden. Der Petroläther hat einen Siedepunkt von 35-600C.
502,2 mg C3aR-[3aa,4a(IE,3R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-5-hydroxy-4-(
3-hydroxy-4 , 4-dimethyl-l-octenyl) -2FI-CVcIo-penta[b]furan-2-on
wurden in 15 ml Dimethylformamid (Kragensqualität, über 3A Molecularsieb getrocknet) unl.tT
Argon gelöst. Der Lösung wurden 1,0.45 g t-Butyldimethylchlorsilan
(vorher destilliert)und 587,6 mg Imidazol
(Reagensqualität) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde
^O 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 60 ml eiskalte
0,5N Salzsäure gegeben und dreimal mit 60 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit 60 ml eines Gemisches
von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser
und Kochsalzlösung (1:1:2) und anschliessend mit 60 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert. Man erhielt 1,25 g ein oft wo 1 ssen
Halbfeststoffes. Das Rohprodukt wurde an 75 g Silicaqo]
chromatographiert, wobei zuerst mit 1 1 eines Gemische.*.;
von 10 Vol.-% Aether und 90 Vol.-% Petroläther und anschliessend
mit einem Gemisch von 20 Vol.-% Aether und Vol.-% Petroläther eluiert wurde. Man erhielt 857,1 mg
[3aR-[3aa,4a(lE,3R*) ,53 , 6aoc] ]-Hexahydro-5-[[ (1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[I3-(1,1-dimethyläthyl)-
dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on
als weissen amorphen Feststoff vom Schmolzpunkt 67-68°.
Beispiel 2 30
579 μΐ über Calciumhydrid destilliertes Diisopropylamin
wurden in 15 ml frisch über Lithiumaluminiumhydrici destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wird
unter Stickstoff auf +3° gekühlt und bei dieser Temperatur ^* tropfenweise mit 2,5 ml einer 1,5N Lösung von n-Butyliithium
in Hexan tropfenweise versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das GentLsch .iul
-40° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,757 q
L 3aK-Llaa,4α(IE,3R*) ,50,6aa]]-Hexahydro-5-[[(1,1-dimethyl-•
it hy 1 )d imothyj s i lylyoxy]-4-[ [[3-(1, l-dimethylathyl)dimethylsilyi
Joxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
in 6 mi Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei -40° wurden rasch 570 μΐ Trimethylchlorsilan
zugegeben. Nach 2 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch im Verlauf von 20 Minuten auf +15° aufwärmen
gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur nicht über Raumtemperatur entfernt
und der Rückstand 15 Minuten im Hochvakuum getrocknet. Danach wurden 10 ml Aether (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität
I filtriert) unter Argon zugegeben und das Gemisch ^ wurde abfiltriert. Der weisse Rückstand wurde dreimal mit
3 ml Aether gewaschen. Das hellgelbe Filtrat wurde unter
-|5 vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand im
Hochvakuum (Raumtemperatur) 1 Stunde getrocknet, wobei [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,Saa]3-4,5,6,6a-Tetrahydro-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(
1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2-(tri-
2'j methylsilyl )oxy-3aH-cyclopenta[b]furan.
Die in Beispiel 2 hergestellte Verbindung wurde in
P5 15 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität
W
I) unter Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf +2° gekühlt und nacheinander mit 680 mg Kaliumbicarbonat (im Hochvakuum
3 Stunden über Phosphorpentoxid bei 100° getrocknet) und 63/!, 9 mg Xenondif luorid unter Rühren versetzt. In den ersten
3υ JO .Sekunden nach Zugabe des Xenondifluorids setzte eine
heftige Gasentwicklung ein. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei +2" gerührt, in 150 ml Eiswasser gegossen und dreimal
mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium-
:iO sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde im Hochvakuum 18 Stunden getrocknet, wobei 1,92 g eines gelblichen OeIs zurückblieben.
O- OZUouöü
- el -
Das Rohprodukt wurde an 200 g Silicagel (230-400 mesh) chromatographiert (Flashchromatographie). Als Elutionsmittel
wurden 1 1 eines Lösungsmittelgemisches von 5 Vo1 .-%
Aethylacetat und 95 Vo 1.-36 PetrolMther und anschlicsBciid
Petroläther mit 10 Vo 1.-96 Aethylacetat verwendet. Dabei
wurden nacheinander folgende Produkte eluiert: 1,06 g
(58%) [3S-[3aa,4a(lE,3*R) ,5(3 , 6aot]]-Hexahydro-3-f luor-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[C[3-(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy3-4,4-dimethyl-l-octenyl
]-2H-«cyclopenta[b]f uran-2-on, weisse Nadeln vom Schmelzpunkt
49-51°; 165,2 mg (9,4%) [3aR-[3aa, 4a( IE , 3*R) , 5ß , 6act] ]-Hexahydro-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-C
C C 3-(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyll-octenyl
]-2H-cyclopenta[b]furan-l-on (Ausgangsmaterial);
und 98,9 mg (5,4%) 3R-[3ß,3aa, 4a(IE,3*R),5ß,6aa]-Hexahydro-3-f
luor-5-C [ (1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl ]oxy]-4-[ [.[ 3-(1,1-dimethyläthyl)dimethylsiIyI]oxy]-4,4-dimethyl-loctenyl
]-2H-cyclopenta[b]f uran-2-on , amorpher weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 83-85".
20
1,597 g [3S-[3aot,4a(lE,3*R) ,5ß,6aa]-Hexahydro-3-fluor-5-[C(I,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-
f\ 25 (1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-loctenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
wurden in 60 ml Essigsäure (Reagensqualität) gelöst und unter Argon auf 55°
erwärmt. Danach wurden unter Rühren 6 ml Wasser zugesetzt. Nach 7 Stunden wurden weitere 4 ml Wasser zugesetzt und
es wurde weitere 64 Stunden (insgesamt 71 Stunden) boί 55"
gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25-30° entfernt. Der
ölige Rückstand wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet und danach an 200 g Silicagel (230-400
mes) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel
Lösungsmittelgemische aus Aethylacetat/Petroläther (1:1 Volumenteile) bis zu reinem Aethylacetat verwendet wurden.
351,2 mg des partiell hydrolysierten Materials, das grössere Mengen Verunreinigungen enthielten und 571,5 mg
(62%) t 3S-[3aa,4a(IE,3*R),53,6aa] ]-Hexahydro-3-fluor-5-liydroxy-4~(
3-hydroxy-4 , 4-dimethyl-l-octenyl) -2H-cyclopenta[b]furan-2-on
(OeI) wurden erhalten. Das partiell hydrolysierte Material (351,2 mg) wurde 42 Stunden lang
ähnlichen Reaktionsbedingungen (Essigsäure, Wasser) unterworfen und lieferte 39,6 mg (4,3%) zusätzliches Material,
sodass die Gesamtausbeute an C 3S-[3ct, 3aoc, 4a( IE , 3*R) , 5ß , 6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-
dimethyl-1-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, ein klares
OeI, 611,1 mg (66%) betrug.
571,5 mg [3S-C3aa,4α(IE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-f
luor-5-hydroxy-4-( 3-hydroxy-4 , 4-dimethyl-l--octenyl) -2H-cyclopentaCbjfuran-2-on
wurden in 20 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I filtriert) unter
Argon gelöst. Der Lösung wurden 2,0 ml Dihydropyran (über
Natrium frisch destilliert) zugesetzt und danach ein Kristall (9,7 mg) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, dann in 50 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung
gegossen und dreimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 50 ml Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt
(OeI, 1,14 g) wurde an 100 g Silicagel mit Aether/Petroläther
(1:1) chromatographiert und lieferte 797 mg (91%) [ 3S-[ 3a, 3aot, 4ct( IE , 3*R ) , 5ß , 6acx] 3-Hexahydro-3-f luor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on in Form eines klaren OeIs (Gemisch der THP-Diastereo-
25
meren). [a]ß -32,46° in Chloroform, c = 0,8780.
meren). [a]ß -32,46° in Chloroform, c = 0,8780.
729,2 mg C3S-[3α,3aa,4α(IE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetra-
hydro-2H-pyran-2-yl )oxy]-4 , 4-dimethyl-l-octenyl ]-2fI-cyclopenta[b]furan-2-on
wurden in 10 ml Toluol (über Calciumhydrid destilliert) unter Argon gelöst. Das Gemisch
wurde auf etwa -70° gekühlt und tropfenweise mit 1,25 ml einer 1,4M. Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Hexan versetzt- Das Gemisch wurde 20 Minuten bei -70° gerührt, danach wurden tropfenweise 3 ml wässrige Ammoniumchloridlösung
zugegeben und das Gemisch mit 2 0 ml Wasser und 50 ml Aethylacetat in einen Scheidetrichter
gegeben- Die auf Schütteln entstandene sehr dicke Suspension wurde über ein Filterhilfsmittel filtriert, der
Rückstand gründlich mit 100 ml Aethylacetat gewaschen und das Filtrat erneut einmal mit 60 ml eines Gemisches
von konzentrierter Kochsalzlösung und Wasser (1:1 Vo]umenteile)
und einmal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen.
Π0 Die Waschlösungen wurden einmal mit 80 ml Aethylacetat
reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Flash-Chromatographie an 200 g Silicagel (230-400 mesh) des Rohproduktes (OeI, 806 mg) mit Aethylacetat/
Petroläther (4:6) lieferte 661,5 mg (90%) C 3S-C 3α, 3aoc, 4α-(1E,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol
als amorpher Festkörper vom Schmelzpunkt 58-66°; [ex] J; -12,83" in Chloroform,
c = 1,0290.
Zu 1,54 g (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
(im Hochvakuum bei 100° 2 Stunden über Phosphorpentoxid getrocknet) und 1,275 g Natriumhexamethyldisilazan (destilliert)
wurden unter Argon 20 ml Tetrahydrofuran (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) und 1,25 ml Hexa-
methylphüsphoramid gegeben. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die orange-rote Suspension wurde tropfenweise mit einer Lösung von 560,5 mg [3S-[3a,-3aa,4a(1E,3*R),5ß,6aa]-Hexahydro-3-fluor-5-C(tetrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyrän-2-yl)oxy]-4,A-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol
in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene gelb-orange Gemisch
wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch tropfenweisen Zusatz von Eisessig
beendet (hellgelbe Farbe). Der Hauptteil des Lösungsmittels wurde unter Hochvakuum bei oder unterhalb Raumtemperatur
abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Aether und 100 ml Wasser in einen Scheidetrichter überführt.
Die wässrige Phase wurde mit 13 ml IN Salzsäure
•lg auf pH 3 angesäuert. Nach Schütteln und Phasentrennung
wurde die wässrige Phase zweimal mit 70 ml Aether reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 70 ml
Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der
ölige Rückstand 1 1/2 Stunden im Hochvakuum getrocknet, wobei 1,45 g eines OeIs zurückblieben. Diese rohe Säure
wurde in 10 ml Methylenchlorid (frisch über Aluminiumoxid, Aktivität I) gelöst und bei Raumtemperatur mit 15 ml
einer 0,25N Lösung von Diazomethan in Aether verestert.
Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in 100 ml halbkonzentrierte wässrige Ammonchloridlösung
gegossen und dreimal mit 100 ml Aether extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit 70 ml Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,24 g eines gelben OeIs. Chromatographie
an 100 g Silicagel mit Aethylacetat/Petroläther (3:7, 700 ml) und anschliessend Aethylacetat/Petroläther
(1:1 Volumenteile) lieferte 20,8 mg (3,7%) [3S-[3a,3aa,-4a(IE,3*R),5ß,6aa]]-Hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxy]-4-[3-C(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,A-dimethyl-1-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol
(Ausgangsmaterial) und 496,3 mg (73%) (5Z , 7R , 9ct, llct, 13E , 15R)-7-Fluor-11
, 15-di[ ( t.etrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-l 6 , 16-
- 25 -
dimethyl-9-hydroxy-prosta-5 , l3-dien-l -
25
(OeI) als Diastereomerengeniisch; t^l^ +2,74° in Chloroform,
c = 0,9116.
246,9 mg (5Z,7R,9a,11a,13E,15R)-7-Fluor-ll,15-di[
(tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy]-16 , 16-dimethyl-9-hydroxyprosta-5,13-dien-l-säure-methylester
wurden in 10 ml Acetonitril (über 3A Molekularsieb getrocknet) unter Argon gelöst. Danach wurden 476,9 mg N-Jodsuccinimid unter Rühren
zugesetzt, das Reaktionsgefäss mit Argon gespült, verschlossen und mit Aluminiumfolie vor Licht geschützt.
Das Gemisch wurde 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt·, in 100 ml einer 10 Gew.-%igen wässrigen Nalrriumkh iosulf.il lösung
gegossen und dreimal mit 100 ml Mulhylcnchlorid
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhielt 285,9 mg eines öligen Rückstandes, der an 75 g Silicagel mit Aether/Petroläther
(1:1 Volumenteile) chromatographiert wurde und 186,8 mg (62%) (73,9a,11a,13E,15R)-16,16-Dimethyl-ll,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester
(OeI) als Diastereomerengeniisch lieferte.
10,6 mg ( 7ß , 9ά, 11α, 13E , 15R) -16 , IG-IHmothy] -Π , lr>diC(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-
prosta-13-en-l-säure-methylester wurden in einem Gemisch
von 3 ml Tetrahydrofuran (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert), 6 ml Eisessig und 3 ml Wasser unter
Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf 40° erwärmt und 19 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde
das Lösungsmittel im Hochvakuum bei 25° entfernt. Danach wurden 2 ml Toluol zugesetzt und das Lösungsmittel wurde
erneut im Hochvakuum bei 25° entfernt. Der ölige Rückstand
30 ·:· ·:>
" '320"888O
(11,2 mg) wurde an Dünnschichtchromatographieplatten mit
Aether chromatographiert. Man erhielt 6,3 mg (78%) (73,9a,11a,13E,15R)-16,16-Dimethyl-U,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-S-jod-prosta-lS-en-l-säure-methylester
(OeI) als Isomerengemisch.
6,3 mg des in Beispiel 9 erhaltenen Isomerengemischs
wurde in 2,0 ml Toluol (über Calciumhydrid destilliert)
unter Argon gelöst. Danach wurden 20 μΐ 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en
(über Calciumhydrid destilliert) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren im Verlauf von
90 Minuten auf 90° erwärmt und 22 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur
wurde das Gemisch in 75 ml halbgesät'tigte Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit 20 ml Aether extrahiert. Die
Extrakte wurden einmal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende OeI wurde im Hochvakuum 3 Stunden
cjetrocknet und die erhaltenen 6,2 mg OeI auf Dünnschichtchromatographieplatten mit Aethylacetat chromatographiert.
Zwei Produkte wurden isoliert: 3,0 mg (62%) (5Z,7ß,9a,-11a,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-
dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester (OeI) und
1,1 mg (23%) (4E,6a,7ß,9a,11a,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxyll
,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-4,13-dien-l-säuremethylester
(OeI).
3 mg (5Z,73,9a,11a,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-d
χ hydroxy-16 , 16-dimethyl-prosta-5 ,13-dien--1-säur e-met KyI-ester
wurden in 0,5 ml Methanol· und 0,5 ml Wasser unter Argon gelöst. Nach Zusatz von 73 ul 0,lN Natriumhydroxid
wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und
die verbleibende wässrige Lösung lyophilisiert, wobei man
(5Ζ,7β,9α,11α,13Ε , 15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-natriumsalz
als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 48-51° erhielt.
In Analogie zu Beispiel 1 wird C 3aR-[ 3aot, 4a( IE , 3R* ) , 4R*),6aa]]-Hexahydro-4-[4-fluor-3-hydroxy-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
in [ 3aR-[ 3acx, 4a( IE , 3R* , 4R*) 6au] Ί-Hexahydro-4-C[[3-(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-
fluor-1-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 2 und 3 wird [3aR-[3aa,4a~
(IE , 3R* , 4R*) 6act3 3 -Hexahydro-4- [[[3-(I11-dimethyläthyl) dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-1-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on
in [ 3aR-[3aa, 4oc( IE ,3R* ,4R*) 6aa] ]-Hexahydro-3-fluor-4-[[[3-(1,1-dimethyläthyl)dimethylsiIyI]oxy]-4-
fluor-1-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 4 wird [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,-
2.5 4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[[[3-(l,l-dimethyläthyD-dimethylsiIyI]oxy]-4-fluor-1-octenyl3-2H-cyclopenta
Γ b]-furan-2-on in[3aR-[3aa,4a(IE,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-f
luor-4-(3-hydroxy-4-fluor-1-octenyl]-2H-cyclopenta[ b]-furan-2-on
übergeführt.
30
30
In Analogie zu Beispiel 5 wird [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,-4R*)
6äa]]-Hexahydro-3-f luor-4-( 3-hydroxy--4-f luor-1-octenyl
]-2H-cyclopenta[b]f uran-2-on in [ 3aR-[ 3act, 4a( lE , 3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyrun-2-yl)oxy]-4-fluor-1-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
übergeführt.
'·· 32038*80
In Analogie zu Beispiel 6 wird [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,-4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-C(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-1-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 7 wird [ 3aR-[3aa, 4<x( IE , 3R* , 4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl
)oxy]-4-fluor-1-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in
(5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 8 wird (5Z,9a,13E,15R , 16R)-7,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxyprosta-5,13-dien-l-säure-methylester
in (9a,13E,15R,16R)-1,16-Difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 9 wird (9a,13E,15R,16R)- 7,16-Difluor-15-C(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-5-
jod-prosta-13-en-l-säure-methylester in (9a,13E,15R,16R )-7,16-Difluor-15-hydroxy~6,9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-l-Hiiure-methylcster
übergeführt.
?« Beispiel 20
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9a,13E,15R,16R)-7,16
Difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-l-säure-
- 29 -
methylester in (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-15-hydroxy-6
, 9-epoxy-prosta-5 ,13-dien-l-säurc2-methy.l ustrr
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 11 wird (5Z,9a,13E,15R,IGR)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-lsäure-methylester
in (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-säure-Natriumsalz
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 10 wird ( 9a, 13K , 1 '5H , 1 (>R ) 7,16-Difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-jod-prosta-13-en-lsäure-methylester
in (4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-dien-l-säure-methylester
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 11 wird (4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15~hydroxy-prosta-4,13-dien-lsäure-methylester
in das Natriumsalz der ( 4E , 9α,13Ε ,15R ,-16R) -7,16-Dif luor-6 , 9-epoxy-15-hydröxy-prow«-u~'l, 1 i-d i
<mv-1-säure übergeführt.
Zu einer Lösung von Diisopropylamin in 9 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0-5° tropfenweise 1,32 ml einer-Lösung
von 2,2M n-Butyllithium in Hexan gegeben, Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und auf -40° gekühlt. Danach
wurde im Verlauf von 1 Minute tropfenweise eine Lösung von 1 g 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-f4,4-dimethyl-3R-(?-
tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-CVcIopenta[b]furan-2-on
in 6 ml Tetrahydrofuran gegeben umi
'-32088'8O*
das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei -45° gerührt. Danach wurden 4,26 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und
das Gemisch wurde 5 Minuten bei -45° gerührt. Danach liess man das Reaktionsgemisch auf 0° erwärmen und entfernte
das Lösungsmittel unter Hochvakuum. Der Rückstand wurde mit 5 ml Diathyläther versetzt und das kalte Gemisch abfiltriert.
Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum entfernt (Eisbad) und der Rückstand in 10 ml Dichlormethan
aufgenommen. Die Lösung wurde dann bei 0° mit 530 mg Kaliumbicarbonat und anschliessend mit 429 mg Xenondifluorid
versetzt. Nach Aufhören der Gasentwicklung wurde das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt und mit 50 ml Dichlormethan
verdünnt. Die Lösung wurde dann mit 50 ml Wasser und zweimal 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die
wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen wurde vereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 0,95 g
Rohprodukt erhielt. Chromatographie an 50 g Silicagel lieferte 30 0mg 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-
methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on.
In Analogie zu Beispiel 6 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexa~
hydro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
in 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl--2H-CyCIo-
pentaCb]furan-2-ol übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 7 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexa-3'5
hydro-3-£"luor-4R-[ 4 , 4--dimethyl-3R-( 2- tetrahydropyranyloxy) 1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol
in 11R,16,16-Trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetr ahydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-dien-säure-methylester
übergeführt.
-l ''" "'32038TSC)'
-M-
In Analogie zu Beispiel 8 wird llR , 16,16-Trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-QS-hydroxyprosta-cisö-trans-lS-dien-säure-methylester
in (9S,llR,13E,15R)-11,16,16-Trimethyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-S-jod-prosta-lS-en-l-säure-methylester
übergeführt.
Beispiel 28 10
In Analogie zu Beispiel 9 wird (9S , llR■, 1.3K,15R )-11,16,l6-Trimethyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-S-jpd-prosta-lS-en-l-säure-methylester
in (9S,HR,13E,15R)-ll,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-S-jod-prosta-lS-en-l-säure-methylester
übergeführt
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9S,llR,13E,15R )-11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-
prosta-13-en-l-säure-methylester in (5Z,9S,llR,13E , 15R )-11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester,
IR 3615, 1733, 1694 cm ; Ultraviolet λ max 213 nm (ε = 12000) und (4E,9S,llR , 15R )-11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-4,13-d
ien-1-säure-methylester,
IR 3615, 1735, 1670 cm übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 11 wird (5Z,9S,llR,13Ε,15R)-11,16,16-Trimethyl~15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester
in (5Z,9S,llR,13E,15R)~
11,16,16-Trimethyl-15--hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-säure-Natriumsalz
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 24 wird 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
in 3 , 3as,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-C 3S-(2-tetrahydropyranyloxy)
-1-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyelopenta[b]furan-2-on
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 6 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-transoctenyl
]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
in 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy
)-1-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy) -2H-cyclopenta[b]furan-2-ol übergeführt.
Beispiel 33 20
In Analogie zu Beispiel 7 wird 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-f
luor-4R-[-3S-( 2-tetrahydropyranyloxy) -1-transoctenyl ]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol
in llR,15S-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-7-fluor-9S-hydroxy-prosta--cis-5-tr
ans-13-dien-säure-raethyl ester
übergeführt.
in Analogie zu Beispiel 8 wird HR , 15R-Di-( 2-tetrahydropyranyloxy)-7-fluor-9
S-hydroxy-prost a-c is-5-tr ans·
13-diensäure-methylester in (9S,llR,13E,15S)-11,lb-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)
-6 , 9-epoxy--7-f luor-5- jod--prosta--13-en--l-aäure-methyloster
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 9 wird (9S , llR,13E,15S)-11,15-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-l-säure-methylester
in (93,1IR1ISE^l1JS)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-lsäure-methylester
übergeführt.
Beispiel 10
In Analogie zu Beispiel 10 wird (9S , llR,13Ε, 15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jod-prosta-13-en-lsäure-raethylester
in (5Z,9S,llR,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester
und ( 4E , 9S , HR, 1-5s) -11,15-Dihydroxy-6 , 9-epoxy-7-f luor-4 ,13-dien-l-säure-methylester
übergeführt.
in Analogie zu Beispiel 11 wird (5Z,9S , llR,13Ε , 15S)-Dihydroxy-6
, 9-epoxy-7-f luor-prosta-5 ,13-dien-l--säuremethylester
in (5Z,9S,llR,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-f
luor-prosta-5 , l3-dien-l-säuro-Nn l r i iintfiri 1 ·/.
geführt.
25 | mg |
175 | mg |
24 | mg |
1 | ma |
Beispiel A Kine Tablette kann wie folgt hergestellt werden
pro Tablette (5 Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,
13-dien-l-
säure-Na
Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen Ί0 Maisstärke
Magnesiumstearat
Gesamtgewicht 22 5 mg
Wirkstoff und Maisstärke werden zu einem Prämix verarbeitet, dieser mit dem Dicalciumphosphat und der
halben menge Magncsiumstearat gemischt und granuliert.
Das rostliche Magnesiumstearat wird zugemischt und die
Masse t.abLi.· tt iort.
Eine Kapsel kann wie folgt hergestellt werden:
( 5Z , 9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-
säure-Na 200
Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 235
Maisstärke 70
FD & C Yellow ^5 - Aluminium Lake 2 5% 2
hydriertes Baumwollsamenöl (gesättigt) 25
Cacl iumstearat _3
Alle Bestandteile werden gemischt. Das erhaltene Pulver wird in Hartgelatine-Steckkapseln (Füllgewicht
3IiD my) abgefüllt.
Claims (14)
- Patentansprücheworin eine der durch gestrichelte Linien angegebene Doppelbindungen in 4,5 oder 5,6-Stellung anwesendist; R Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R Methyl,2
Wasserstoff oder Hydroxy; R Wasserstoff, Methyl oder21
Fluor; und R Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl2
oder Methyl ist; wobei R Wasserstoff oder Methyl ist,wenn B21 Trifiuor-ethyl ist.deren pharmazeutisch anwendbaren Salze, optische Antipoden und Racemate. - 2. Verbindungen geinäss Anspruch 1 der allgemeinen FormelCH=CH-CH-C-(CH0)HO R12 21
worin R, R , R und R die in Anspruch 1 angegebeneBedeutung hanben. - 3. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, in denen der 7-Fluorsubstituent ß-Konfiguration hat.DS 4303/11
- 4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, worin R Hydroxy2 21 2oder Methyl und R und R Methyl oder R Wasserstoff und21
R Fluor sind. - 5. (5Z,7ß,9a,lla,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-Natriumsalz.
- 6. (5Z,7ß,9a,11a,13E,15R)-7-Fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-säure-methyl- ester.
- 7. (5Z,9S,llR,13E,15R)-11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dien-l-säure-methylester.
- 8. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-7 als Pharmazeutika.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel3COOR6_ . 'R2CH=CH-CH-C-(CH0),CH-HO R
30worin X Halogen; R nieder-Alkyl; und R , R und R wie in Anspruch 1 sind,dehydrohalogeniert und gewünschtenfalls eine Estergruppe R hydrolysiert und/oder eine so erhaltene Carbonsäure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz überführt.DS 4303/11 - 10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon.1020
- 11. Verbindungen der FormelCHr.-CH0-CH,-C-OR,21CH=CH-CH -C -CH0-CH0-CH0-CH,worin41 9
OR R2R tri (nieder-AUkyl) silyl,fr -l-iR nieder-Alkyl; R Wasserstoff, Methyl oder5 2 21-OR , R Methyl, Wasserstoff oder Fluor; R Fluor,Wasserstoff, Trifluormethyl oder Methyl; X Halogen;41
und -OR Hydroxy oder eine hydrolysierbare Aether-schutzgruppe darstellt; wobei R Wasserstoff oder21
Methyl ist, wenn R Trifluormethyl ist,optische Antipoden und Racemate davon- - 12. Verbindungen der Formel25 30HO-CH=CH-CH -C -CH0-CH0-CH0-CH,A Z A Vt ιOR5 R23511 2 21 5 ß worin R , R , R , R und R die in Anspruch 11angegebene Bedeutung haben.
- 13. Verbindungen der FormelDS 4303/112111CH=CH -CH -C -CH0-CH0-CH0-CH,OR41 R2worin R , R , R und angegebene Bedeutung haben. die in Anspruch
- 14. Verbindungen der FormelR.21CH=CH-CH -C -CH0-CH0-CH0-CH, 41 'ο OR4"1 R2worin R , R , -R und OR angegebene Bedeutung haben. die in Anspruch
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