DE3740596A1 - Neue prostacycline - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
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- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der
Formel
worin Z =CH-CH₂- oder -CH=CH-, R Wasserstoff oder
nieder Alkyl, R₅ Wasserstoff oder nieder Alkanoyl,
R₁ nieder Alkyl oder Fluor und R₂ zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen Cycloalkylring
mit 3-7 C-Atomen darstellt, und wobei die
punktierte Bindung gesättigt sein kann,
Salze davon und optische Antipoden, Racemate und Diastereomere.
Diese Verbindungen sind als Mittel zur Hemmung der
Blutplättchenaggregation, als Vasodilatatoren, als cytoprotektive
und antiulcerogene Mittel von Wert. Insbesondere
sind die Verbindungen der Formel I bei topischer Verabreichung
zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen wie
Sclerodermie wertvoll.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" beinhaltet
geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-7
C-Atomen wie Methyl und Äthyl. Der hier verwendete Ausdruck
"nieder Alkancarbonsäuren" umfaßt Alkancarbonsäuren mit 1-7
C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck
"nieder Alkanoyl" bezeichnet den Säurerest einer Alkancarbonsäure.
Bevorzugte Alkanoylgruppen sind Acetyl, Pivaloyl,
Butyryl, Propionyl und insbesondere Acetyl. Der Ausdruck
"Halogen" oder "Halo" umfaßt, sofern nicht anders angegeben,
Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Alkalimetallen
sind Lithium, Natrium und Kalium.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet Reste von gesättigten
Ringen, die nur Kohlenstoff und Wasserstoff und 3-7
C-Atome im Ring enthalten, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei Ringe mit 5-6 C-Atomen
bevorzugt sind.
Erfindungsgemäß können alle Verbindungen mit einem oder
mehreren asymmetrischen C-Atomen als Racemate erhalten
werden. Diese Racemate können in an sich bekannter Weise im
Verlauf des Herstellungsverfahrens gespalten werden, wobei
man die entsprechenden optisch reinen Enantiomeren erhält.
Andererseits können die beanspruchten optisch aktiven
Enantiomeren, Racemate oder Diastereomere der Formel I je
nach der Form des als Ausgangsmaterial der Formel III verwendeten
Verbindung erhalten werden.
In den hier angegebenen Strukturformeln bedeutet eine
keilförmige Bindung (), daß der Substituent in β-Stellung
(oberhalb der Molekülebene) steht, eine unterbrochene
Linie (), daß der Substituent in α-Stellung (unterhalb
der Molekülebene) steht und eine wellenförmige Linie
(), daß der Substituent entweder α- oder β-Konfiguration
hat oder Gemische dieser beiden Isomeren darstellt.
Die hier angegebenen Strukturformeln sollen nicht auf die
bestimmte gezeigte Form beschränkt sein, sondern alle
Enantiomeren und Racemate umfassen.
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezeichnet eine
einkernige, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie Phenyl,
die unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen
mit nieder Alkylendioxy, Nitro, Halo, nieder Alkyl oder
nieder Alkoxy substituiert sein kann und mehrkernige Arylgruppen,
wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, die unsubstituiert
oder durch einen oder mehrere der oben angegebenen
Substituenten substituiert sein können. Die bevorzugten
Arylgruppen sind substituierte und unsubstituierte einkernige
Arylgruppen, insbesondere Phenyl.
Der Ausdruck "eine durch Säurekatalyse abspaltbare
Ätherschutzgruppe" bezeichnet jede Äthergruppe zum Schutz
einer Hydroxygruppe, die durch säurekatalysierte Spaltung
die freie Hydroxygruppe liefert. Geeignete Ätherschutzgruppen
sind beispielsweise der Tetrahydropyranyläther oder
der 4-Methoxy-tetrahydropyranyläther. Andere Beispiele sind
Arylmethyläther wie Benzyl, Benzylhydryl oder Trityläther
oder α-nieder Alkoxy-nieder alkyläther, beispielsweise
Methoxymethyläther oder Tri(nieder alkyl)silyläther wie
Trimethylsilyläther; Diphenyl-t-butylsilyläther oder
Dimethyl-t-butylsilyläther. Die bevorzugten Ätherschutzgruppen,
die durch Säure-katalysierte Spaltung entfernt
werden können, sind t-Butyl und Tetrahydropyranyläther sowie
Tri(nieder alkyl und/oder aryl)silyläther, insbesondere
Dimethyl-t-butylsilyläther und Diphenyl-t-butylsilyläther.
Die Säure-katalysierte Spaltung wird durch Behandlung mit
einer organischen oder anorganischen Säure ausgeführt.
Bevorzugte anorganische Säuren sind Mineralsäuren wie
Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren. Bevorzugte
organische Säuren sind nieder Alkancarbonsäuren wie Essigsäure
und p-Toluolsulfonsäure. Die Säure-katalysierte
Spaltung kann in einem wäßrigen Medium oder in einem
organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Wenn eine
organische Säure oder ein Alkohol verwendet wird, können
diese als Lösungsmittel dienen. Im Falle von Tetrahydropyranyläthern
wird die Spaltung im allgemeinen in wäßrigem
Medium ausgeführt. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und
Druck nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur
und Atmoshärendruck durchgeführt werden.
Der Ausdruck "Esterschutzgruppe" bezeichnet Esterschutzgruppen,
in denen eine Hydroxygruppe durch Veresterung mit
einer organischen Säure, die auf Hydrolyse die freie
Hydroxygruppe liefert, geschützt ist. Bevorzugte hydrolysierbare
Ester, mit denen eine Hydroxygruppe geschützt
werden kann, sind solche, die durch Reaktion der Hydroxygruppe
mit einer nieder Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen,
wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und mit Arylcarbonsäuren
wie Benzoesäure und Aryl-nieder-alkancarbonsäuren,
wobei Aryl wie oben definiert ist und die nieder Alkancarbonsäure
2-7 C-Atome enthält, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I einschließlich ihrer
Salze, optischen Antipoden, Racemate und Diastereomere
zeichnen sich durch besondere Stabilität aus und können
oral, topisch oder intravenös verabreicht werden.
Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen der
Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Salze in einer
Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten angewandt werden.
Beispiele solcher Präparate sind Tabletten, Pillen, Pulver
und Kapseln. Diese pharmazeutischen Präparate mit den
Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbaren
Salzen können in herkömmlicher Weise durch Vermischen
der aktiven Wirkstoffe mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen
anorganischen oder organischen Träger erhalten
werden. Typische pharmazeutische anwendbare Träger sind
beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, vegetabile Öle, Polyalkylenglykole und
Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht-
toxische Hilfsstubstanzen wie Emulgatoren, Konservierungs-
und Netzmittel enthalten, beispielsweise Sorbitanmonolaurat,
Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctylnatriumsulfosuccinat.
Die täglich zu verabreichende Dosierung der Verbindungen
hängt natürlich von der Art der Verbindung, der Art der
Verabreichung und dem Körpergewicht des Patienten ab. Die
Dosierung kann nicht in engen Grenzen festgelegt werden,
sondern stellt üblicherweise eine wirksame Menge für die
pharmakologische Funktion des Prostacyclins dar. Eine
repräsentative Verabreichungsart der Verbindungen der Formel
I oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salze ist die orale
Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln. Hierbei
können die Verbindungen der Formel I oder deren Salze in
einer Dosierung von 0,1 µg bis 0,50 mg/kg Körpergewicht
pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch
topisch verabreicht werden. Die topische Verabreichung ist
besonders geeignet zur Verhütung und Beibehaltung von
Claudicatio durch Erhöhung der Deformierbarkeit der roten
Blutzellen. Hierbei verstärken die Verbindungen die Zirkulation
der roten Blutzellen dadurch, daß sie deren Deformierbarkeit
fördern, so daß diese Zellen Gefäße mit keinem
Durchmesser passieren können. Diese Aktivität macht die
Verbindungen wertvoll zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen
wie Sclerodermie. Weiterhin können die Verbindungen
topisch verabreicht werden, um den Blutdruck zu
senken.
Zur topischen Verabreichung auf die Haut werden die
vorgenannten Verbindungen vorzugsweise in Form von Salben,
Tinkturen, Pflastern, Crèmes, Gelen, Lösungen, Lotionen,
Sprays und Suspensionen eingesetzt. Jede konventionelle
Anwendungsform für die Kopfhaut oder die Haut kann erfindungsgemäß
Verwendung finden. Bevorzugte Anwendungsformen
sind Gele, Lotionen, Crèmes, Lösungen und Pflaster. Diese
pharmazeutischen Präparate zur topischen Verabreichung auf
die Haut können durch Vermischen der Wirkstoffe mit nicht-
toxischen therapeutischen, inerten, flüssigen oder festen
Trägern, die üblicherweise in solchen Präparaten verwendet
werden, hergestellt werden. Die Präparate sollten mindestens
0,0005 Gewichtsprozent aktiven Wirkstoff bezogen auf das
Gesamtgewicht der Komposition enthalten. Der aktive Wirkstoff,
d. h. die Verbindungen der Formel I, kann in topischen
Präparaten jedoch in Mengen, die 10% deutlich überschreiten,
z. B. bis zu 20 Gewichtsprozent, enthalten sein. Im
allgemeinen ist es bevorzugt, daß die Präparate etwa 0,01
bis 10 Gewichtsprozent aktiven Wirkstoff, bezogen auf das
Gesamtgewicht des Präparats enthalten. Obschon die Präparate
vorzugsweise ein- oder zweimal täglich auf die Haut aufgebracht
werden, können sie auch nach den Bedürfnissen des
Patienten angewandt werden. Der aktive Wirkstoff kann erfindungsgemäß
in wäßriger Lösung oder als alkoholische Lösung
wie in Äthylalkohol verwendet werden.
Zur Herstellung der oben beschriebenen topischen Präparate
können Zusätze wie Konservierungsmittel, Verdicker,
Parfums und ähnliche in der pharmazeutischen Technik für
topische Präparate übliche Stoffe angewandt werden. Zusätzlich
können übliche Antioxidantien oder Gemische davon den
topischen Präparaten einverleibt werden. Beispiele von
Antioxidantien sind N-Methyl-α-tocopherolamin, Tocopherole,
butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol
und Ethoxyquin. Topische Formulierungen auf Crèmebasis
enthalten den Wirkstoff in wäßriger Emulsion, die
einen Fettalkohol, einen halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff,
1,2-Äthylenglykol und einen Emulgator enthält.
Salben können den aktiven Wirkstoff erfindungsgemäß in
Gemischen mit halbfesten Petroleumkohlenwasserstoffen mit
einer Lösungsmitteldispersion des Wirkstoffs enthalten.
Crème-Kompositionen enthalten den aktiven Wirkstoff vorzugsweise
in Emulsionen, die aus einer wäßrigen Phase eines
Befeuchtungsmittels, einem Viskositätsstabilisator und
Wasser, einer Ölphase eines Fettalkohols, einem halbfesten
Kohlenwasserstoff und einem Emulgator und einer Phase, die
den aktiven Wirkstoff dispergiert in einer pufferstabilisierten
wäßrigen Lösung enthält, bestehen. Die topischen
Präparate können mit Stabilisatoren versetzt sein. Jeder
übliche Stabilisator kann erfindungsgemäß angewandt werden.
In der Ölphase wirkt der Fettalkohol als Stabilisator.
Diese Fettalkoholkomponente leitet sich ab aus Fettsäuren
mit mindestens 14 C-Atomen. Weiterhin können übliche Parfums
und zur Haarbehandlung übliche Lotionen erfindungsgemäß
angewandt werden. Gewünschtenfalls können übliche Emulgatoren
für die topischen Präparate verwendet werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur
Behandlung der Claudicatio, wobei eine erhöhte Deformierbarkeit
die Zirkulation der roten Blutzellen verstärkt, wird
aus dem nachstehenden Versuch ersichtlich.
In diesem Test wird die Wirkung der Verbindung A
[3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-5-[3-Fluorhexahydro-
5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-methyl-cyclohexyl)-1-
propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]-pentansäure-
Natriumsalz im Vergleich zu PGI₂-Methylester bei der
Erhöhung der Deformierbarkeit der roten Blutzellen gemessen.
In dieser Versuchsanordnung wird die Deformierbarkeit der
roten Blutzellen dadurch bestimmt, daß man eine Blutzellsuspension
durch eine mikroporöse Membran drückt und den
dabei entwickelten Rückstaudruck der Zellen mißt. Bei Wahl
einer geeigneten Porengröße ist der resultierende Rückstaudruck
größer, wenn die roten Blutzellen weniger deformierbar
sind im Vergleich zu dem Rückstaudruck von roten Blutzellen
mit natürlicher Deformierbarkeit. Bei diesem Test
wird venöses Blut einer Gruppe von normalen Versuchspersonen
und Patienten mit Sklerodermie verwendet, das mit Dikaliumäthylendiamin-
tetraessigsäure versetzt wird. Proben werden
10 Minuten mit 600 g zur Sedimentierung der roten Blutzellen
zentrifugiert, der Überstand wird abpipettiert und die
roten Blutzellen in feinfiltriertem partikelfreiem Phosphatpuffer
(0,14 M, pH 7,4) suspendiert. Die Zellen werden zur
Entfernung von Plasmaprotein, weißen Blutzellen und
Plättchen zwei weitere Male so gewaschen. Die Probe wird
dann vollständig ausgezählt. Die Deformierbarkeitsmessungen
werden innerhalb von 4 Stunden nach Entnahme der Probe
durchgeführt. Durch eine Nukleopore-Membran (3,0 µ) wird
frischer Phosphatpuffer gepumpt, bis eingeschlossene Luftblasen
eliminiert sind. Dann wird Pufferlösung allein durch
die Membran filtriert, um den Basisdruck für die Membran zu
bestimmen. Die roten Blutzellen werden dann in Puffer auf
einen Hämatokritwert von 0,5% verdünnt, danach wird die rote
Blutzell-Suspension unter Vermeidung von Lufteinschlüssen
filtriert und der Rückstaudruck gemessen. Das Verhältnis von
Rückstaudruck der roten Blutzellsuspension zu Basisrückstaudruck
wird als Deformierbarkeitsindex (I) bezeichnet. Der
Einfluß der Verbindung A und PGI₂-Methylester wurde durch
Zusatz einer geeigneten Konzentration dieser Verbindungen zu
der die roten Blutzellen enthaltenden Pufferlösung ermittelt.
Gewisse Patienten mit Sklerodermie scheinen einen
höheren Deformierbarkeitsindex zu besitzen als normale
Versuchspersonen, was auf rigidere Zellen hindeutet. Die
Testverbindungen hatten wenig oder keinen Einfluß auf das
Versuchsresultat bei Verwendung von Blutzellen normaler
Versuchspersonen oder Patienten mit einem normalen Deformierbarkeitsindex
(I=2,0-3,0). Blutzellen von Patienten
mit einem Deformierbarkeitsindex (I) oberhalb des Normalbereiches
zeigten eine Verbesserung der Deformierbarkeit bei
Zusatz der Verbindung A. Die Testresultate sind in der nachstehenden
Tabelle als Deformierbarkeitsindex (I) angegeben.
Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt
werden, daß man zunächst eine Verbindung der Formel
worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und R₃
nieder Alkyl ist,
mit einer Verbindung der Formel
worin R₄ nieder Alkyl ist,
zu einer Verbindung der Formel
worin R₁, R₂ und R₄ die obige Bedeutung haben,
umsetzt.
Die Verbindung der Formel V wird durch Kondensation
einer Verbindung IV in Salzform mit einer Verbindung der
Formel III bei Temperaturen von -80° bis 25°C erhalten.
Dabei wird die Verbindung der Formel IV zunächst durch
Umsetzung mit einer starken Base in das Salz übergeführt.
Bevorzugte Basen hierfür sind Butyllithium, Kaliumhydrid und
dergleichen. Diese Salzbildung wird im allgemeinen bei
niedrigen Temperaturen, d. h. von etwa -80° bis -20°C,
vorzugsweise bei -70° bis -50°C, durchgeführt. Bei der Salzbildung
kann jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel,
das bei den vorstehend genannten Reaktionstemperaturen
flüssig ist, angewandt werden. Bevorzugte Lösungsmittel
sind ätherische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und
Dimethoxyäthan.
Nach Salzbildung wird die anionische Form der Verbindung
der Formel IV mit einer Verbindung der Formel III unter
Bildung der Verbindung der Formel V kondensiert. Die Kondensation
kann unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels wie
bei der Bildung des Salzes durchgeführt werden. Tatsächlich
ist es bevorzugt die Reaktion im gleichen Reaktionsmedium
wie bei der Bildung des Salzes durchzuführen. Die Verbindung
der Formel V kann demnach so gebildet werden, daß man
zunächst zu der Verbindung der Formel IV die Base zusetzt
und dann die Verbindung der Formel III zugibt. Die Reaktion
des Salzes mit der Verbindung der Formel III kann bei
höherer Temperatur, z. B. bei Raumtemperatur, durchgeführt
werden, jedoch werden niedrigere Ausbeuten an Verbindung der
Formel V bei diesen höheren Temperaturen erhalten. Es ist
deshalb bevorzugt, diese Reaktion bei niedrigen Temperaturen,
d. h. bei -70° bis -50°C durchzuführen.
Verbindungen der Formel III, in denen R₁ Fluor ist,
d. h. Verbindungen der Formel
worin R₁′ Fluor ist und R₂ und R₃ die obige
Bedeutung haben,
können durch Fluorierung einer Verbindung der Formel
worin R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben,
hergestellt werden. Jede übliche Methode der Fluorierung
kann zur Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine
Verbindung der Formel III-A angewandt werden. Bevorzugte
Fluorierungsmittel sind Perchlorofluorid, Xenondifluorid
oder gasförmiges Fluor. Bei dieser Reaktion können die mit
diesen Fluorierungsmittel üblicherweise angewandten Reaktionsbedingungen
verwendet werden.
Die Verbindung der Formel V wird in eine Verbindung der
Formel
worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und R₆
zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das es gebunden ist,
eine Äther- oder Esterschutzgruppe bildet,
durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel
worin R₆ die obige Bedeutung hat,
übergeführt. Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit
der Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung
der Formel VII wird unter den Bedingungen einer Horner-
Reaktion ausgeführt, wobei die üblichen Reaktionsbedingungen
für Horner-Reaktionen angewandt werden können.
Die Verbindung der Formel VII kann mittels eines Alkalimetallborhydrids
zu einer Verbindung der Formel
worin R₁, R₂ und R₆ die obige Bedeutung haben,
im Gemisch mit einer Verbindung der Formel
worin R₁, R₂ und R₆ die obige Bedeutung haben,
reduziert werden. Bei dieser Reaktion können die bei Alkalimetallborhydrid-
Reduktionen allgemein üblichen Reaktionsbedingungen
angewandt werden. Die Verbindung der Formel IX
kann von der Verbindung der Formel IX-A mit üblichen Mitteln
wie Chromatographie abgetrennt werden.
Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel IX in
die gesättigte Verbindung der Formel
worin R₂, R₃ und R₆ die obige Bedeutung haben,
durch Hydrierung mit üblichen Hydrierkatalysatoren, wie
Palladium, Rhodium und Platin übergeführt werden. Bei dieser
Reaktion können die bei katalytischen Hydrierungen üblichen
Bedingungen angewandt werden. Gewünschtenfalls kann diese
Reaktion, wie weiter unten beschrieben, mit Verbindungen
durchgeführt werden, in denen R₆ Wasserstoff ist.
In der nächsten Reaktionsstufe werden Verbindungen der
Formel IX oder X, in denen R₆ keine Tri(nieder-alkyl-
und/oder -aryl)silylschutzgruppe darstellt in Verbindungen
der Formel
worin R₈ Tri(nieder-alkyl- und/oder -aryl)silyl
darstellt und R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben
und die punktierte Bindung hydriert sein kann,
übergeführt.
Wenn R₆ in Verbindungen der Formel IX und X eine
andere Äther- oder Esterschutzgruppe ist als Tri(nieder-
alkyl- und/oder -aryl)silyl können die Verbindungen der
Formel IX und X in die Verbindung der Formel XI dadurch
umgewandelt werden, daß man zunächst die Schutzgruppe
entfernt und danach mit einem Tri(nieder-alkyl- und/oder
-aryl)halosilan, vorzugsweise mit t-Butyldimethylchlorsilan
umsetzt. Hierfür kommen die für Umsetzungen einer Hydroxyverbindung
mit einem Halosilan üblichen Reaktionsbedingungen
in Betracht. Wenn in den Verbindungen der Formel IX und X
R₆ eine andere abspaltbare Ätherschutzgruppe als
Tri(nieder-alkyl- und/oder -aryl)silyl darstellt, kann die
Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt werden, um
eine Verbindung der Formel IX oder X zu erhalten, worin R₆
Wasserstoff ist. Andererseits kann eine hydrolysierbare
Estergruppe R₆ in üblicher Weise hydrolysiert werden, um
eine Verbindung der Formel IX oder X zu erhalten, worin R₆
Wasserstoff ist. Die letztere Verbindung kann in Verbindungen
der Formel XI durch Umsetzung mit einem Tri(nieder-
alkyl- und/oder -aryl)halosilan, wie oben beschrieben, übergeführt
werden. Das zur Herstellung der Verbindung der
Formel X beschriebene Hydrierverfahren kann gewünschtenfalls
angewandt werden, um die Doppelbindungen in Verbindung der
Formel IX zu reduzieren, wenn R₆ hydrolysiert oder zur
Hydroxygruppe gespalten ist.
Aus den Verbindungen der Formel XI können die Verbindungen
der Formel I über die folgenden Zwischenstufen
erhalten werden:
wobei in den obigen Formeln R₂ und R₈ die obige
Bedeutung haben, R₉ nieder Alkyl, X Halogen und R₇
Tri(nieder-alkyl- und/oder -aryl)silyl ist und die
punktierte Bindung gesättigt sein kann.
Die Verbindung der Formel XI wird in einer Verbindung
der Formel XII dadurch umgewandelt, daß man sie zunächst
enolisiert und dann die enolisierte Form mit einem
Tri(alkyl- und/oder -aryl)halosilan behandelt. Jede übliche
Enolsierungsmethode kann für die Enolisierung einer Verbindung
der Formel XI verwendet werden. Vorzugsweise behandelt
man die Verbindung der Formel XI mit einer nicht-wäßrigen
Alkalimetallbase. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind
Lithiumdiisopropylamid oder Natrium- oder Lithiumhexamethyldisilazan.
Bei der Durchführung dieser Reaktion mit der
nicht-wäßrigen Alkalimetallbase sind im allgemeinen
Reaktionstemperaturen von -70° bis 30°C bevorzugt. Im allgemeinen
wird die Reaktion in einem inerten organischen
Lösungsmittel durchgeführt. Hierfür kommt jedes inerte
organische Lösungsmittel in Betracht, das bei den vorgenannten
Temperaturen flüssig ist, vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Das Enolat der Verbindung der Formel XI wird als
Alkalimetallsalz in eine Verbindung der Formel XII durch
Behandlung mit einem Tri(alkyl- und/oder -aryl)halosilan,
vorzugsweise Trimethylchlorsilan, übergeführt. Im allgemeinen
wird diese Reaktion bei den gleichen Temperaturen und
im gleichen Lösungsmittel durchgeführt wie bei der Bildung
des Enolats.
Die Verbindung der Formel XII wird in eine Verbindung
der Formel XIII durch Behandlung mit einem Fluorierungsmittel
umgewandelt. Hierfür kommen konventionelle Fluorierungsmittel
in Betracht. Bevorzugt ist Xenondifluorid. Im
allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel
sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid
und Tetrachlorkohlenstoff. Bei dieser Reaktion sind
Temperatur und Druck nicht kritisch, und die Reaktion kann
bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden.
Obschon Raumtemperatur angewandt werden kann, arbeitet man
vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei -10° bis
+10°C.
Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel XII in eine
Verbindung der Formel XIII erhält man die Verbindung der
Formel XIII als Gemisch der folgenden Verbindung:
und
worin R₁, R₂ und R₈ die obige Bedeutung haben.
Die Verbindung der Formel XIII-A und XIII-B können nach
üblichen Methoden, wie Chromatographie, getrennt werden.
Andererseits kann die Verbindung der Formel XIII als Gemisch
der Verbindung XIII-A und XIII-B in die nächste Reaktionsstufe
eingesetzt werden, und gewünschtenfalls kann man eine
Trennung auf späteren Stufen des Reaktionsschemas vornehmen,
um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der das
7-Fluoratom die gewünschte Orientierung aufweist. Wenn man
die Verbindungen der Formel XIII in die Verbindung XIII-A
und XIII-B trennt, wird die Konfiguration des Fluorsubstituenten
im Verlauf der übrigen Reaktionen, die bei der
Herstellung der Verbindung der Formel I durchlaufen werden,
erhalten. Somit wird zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I, in denen der 7-Fluorsubstituent β-Konfiguration
aufweist, eine Verbindung der Formel XIII-A eingesetzt,
wobei bei den nachfolgenden Reaktionsstufen die Verbindungen
der Formel XIV-XXII erhalten werden, in denen der 7-Fluorsubstituent
b-Konfiguration hat.
Falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden
können, in denen der Fluorsubstituent 7α-Konfiguration
hat, geht man von Verbindungen der Formel XIII-B aus, wobei
Verbindungen der Formel XIV-XXII durchlaufen werden, in
denen der 7-Fluorsubstituent α-Konfiguration hat.
Andererseits kann eine Verbindung der Formel XIII eingesetzt
werden, ohne sie in die Isomeren aufzutrennen. Auf
diese Weise werden Verbindungen der Formel I erhalten, in
denen der 7-Fluorsubstituent wohl α- als auch β-Konfiguration
aufweist und in den Zwischenprodukten der Formel
XIV-XXII hat der 7-Fluorsubstituent ebenfalls die in den
Formeln gezeigte gleiche Konfiguration.
Die Verbindung der Formel XIII wird in eine Verbindung
der Formel XIV durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel
umgewandelt. Hierfür kommen alle konventionellen Reduktionsmittel
in Betracht, die ein Lacton selektiv zu einem Lactol
reduzieren können. Bevorzugt sind Hydrid-Reduktionsmittel,
insbesondere Aluminiumhydride wie Alkylaluminiumhydrid und
Alkylborhydride. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Diisobutylaluminiumhydrid.
Die Reaktion kann auch unter Verwendung
von Di(verzweigtkettig-nieder-alkyl)boranen wie
Bis(3-methyl-2-butyl)boran durchgeführt werden. Bei dieser
Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, und die
Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder
bei verminderten Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen
sind Reaktionstemperaturen von -80°C bis Raumtemperatur
bevorzugt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, bevorzugte
Lösungsmittel sind Dimethoxyäthan und Äther wie Tetrahydrofuran,
Diäthyläther und Dioxan.
Die Verbindungen der Formel XV erhält man aus Verbindungen
der Formel XIV durch Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz
der Formel
worin R₁₅, R₁₅′, R₁₅′′ Aryl oder Di(nieder-alkyl)-
amino und Y Halogen bedeuten,
durch eine übliche Wittig-Reaktion. Alle für Wittig-Reaktionen
üblichen Reaktionsbindungen können hier verwendet
werden. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt eine kleine
Menge eines polaren Lösungsmittels wie Hexamethylphosphoramid
dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.
Die Verbindung der Formel XV kann in eine Verbindung der
Formel XVI durch Veresterung mit Diazomethan oder einem
reaktionsfähigen Derivat eines niederen Alkanols, wie einem
nieder Alkylhalid, umgewandelt werden. Hierfür kommen die
üblichen Reaktionsbedingungen bei Veresterungsreaktionen in
Betracht.
Die Verbindung der Formel XVI wird in eine Verbindung
der Formel XVII durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel
umgewandelt. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind
N-Halosuccinimide und Halogene, insbesondere N-Jodsuccinimid
und Jod. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines
polaren Lösungsmittels wie Acetonitril und halogenierten
Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Äthylenchlorid
durchgeführt. Jedes konventionelle polare organische
Lösungsmittel kann angewandt werden. Als Reaktionstemperaturen
können Temperaturen von 0° bis 35°C verwendet werden.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion bei Raumtemperatur
durchzuführen.
Die Verbindung der Formel XVII kann durch Ätherspaltung
in die Verbindung der Formel XVIII umgewandelt werden. Jede
übliche Methode der Ätherspaltung kann für diese Reaktion
eingesetzt werden.
In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel
XVIII mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt, wobei
ein Gemisch von Verbindungen der Formel XIX und XX erhalten
wird. Bei dieser Reaktion kann jedes übliche Dehydrohalogenierungsmittel
angewandt werden. Bevorzugt sind Diazabicycloalkene
oder -alkane wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-
7-en und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan. Auch andere konventionelle
organische Basen, die für Dehydrohalogenierungen
verwendet werden, können eingesetzt werden. Die Reaktion
führt zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel XIX und
XX. Das Gemisch kann durch übliche Trennungsmethoden wie
Chromatographie getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel XIX können in Verbindungen
der Formel XXI und die Verbindungen der Formel XX in den
Verbindungen der Formel XXII durch Hydrolyse umgewandelt
werden. Hierfür kommen die üblichen Esterhydrolysemethoden
in Betracht. Bevorzugt ist die Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid.
Bevorzugte Alkalimetallhydroxide bei diesen
Reaktionen sind Natrium- und Kaliumhydroxid. Die Hydrolyse
führt zu Verbindungen der Formel XXII in Salzform.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen
R₅ nieder Alkanoyl ist, werden die Verbindungen der
Formeln XIX, XX, XXI und XXII mit einer nieder-Alkancarbonsäure
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie einem
Halogenid oder Anhydrid, verestert. Jedes übliche Mittel zur
Veresterung mit einer nieder-Alkancarbonsäure kann angewandt
werden. Die bevorzugte nieder-Alkanoylgruppe ist Acetyl.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I,
in denen R Wasserstoff ist, in Form von pharmazeutisch
anwendbaren Salzen mit Basen vorliegen. Bevorzugte Salze
sind Alkalimetallsalze wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze,
wobei die Natriumsalze besonders bevorzugt sind.
Andere ebenfalls bevorzugte Salze sind Erdalkalimetallsalze
wie Salze von Calcium und Magnesium und Salze von Aminen wie
nieder Alkylaminen, z. B. Äthylamin und hydroxy-substituierten
nieder Alkylaminen und Tris(hydroxymethyl)aminomethan.
Ebenfalls bevorzugt sind Ammoniumsalze. Beispiele anderer
Salze sind Salze mit Dibenzylamin, Monoalkylaminen oder
Dialkylaminen und Salze mit Aminosäuren, z. B. Salze mit
Arginin und Glycin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
In den Beispielen war der verwendete Äther Diäthyläther.
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Zu einer Lösung von 75,64 g Dimethylmethylphosphonat in
380 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argonatmosphäre und
Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad, 380 ml 1,6 M n-Butyllithiumlösung
in Hexan gegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei
-78°C wurde im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 47,1 g
Äthyl-1-methylcyclohexancarboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Die Lösung wurde 4,5 Stunden bei -78°C
gerührt, danach mit 100 ml 3 N Schwefelsäure versetzt und 10
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von weiteren
100 ml 3 N Schwefelsäure wurde die wäßrige Phase mit dreimal
100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde
destilliert und lieferte 53,64 g [2-(1-Methylcyclohexyl)-
2-oxoäthyl]phosphonsäure-dimethylester als farblose
Flüssigkeit, Sdp. 128-134°/93,5 Pa.
Zu einer Suspension von 1,70 g Natriumhydrid (50 Gew.-%
in Öl) in 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Kühlung in
einem Eisbad eine Lösung von 8,76 g Dimethyl-[2-(1-methylcyclohexyl)-
2-oxoäthyl]phosphonat in 70 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von 8,38 g
[3aR-[3aα,4α,5β,6aα]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 150 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt,
worauf 100 ml 1 N Salzsäure zur Beendigung der Reaktion zugesetzt
wurden. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Äther
extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 60 ml
Kochsalz gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 9,66 g
[3aR-[3aα,4α(1E),5β,6aα]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro-
4-[3-(1-methylcyclohexyl)-3-oxo-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt
107-108° erhalten werden.
Eine Lösung von 5,4 g [3aR-[3aα,4α(1E),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-[3-methylcyclohexyl)-3-oxo-
1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 70 ml Methanol
und 70 ml Tetrahydrofuran wurde unter Kühlen in einem Eisbad
mit 0,56 g Natriumborhydrid in einem Anteil versetzt. Das
erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt
und dann mit 50 ml 1 N Salzsäure zur Beendigung der Reaktion
versetzt. Nach 30 Minuten bei 0° wurde der Hauptteil der
organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 2,75 g
[3aR-[3aa,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro-
4-[3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 83,5-85°
erhalten wurde.
Weiterhin wurden 2,4 g des 5β-Isomeren, d. h.
[3aR-[3aα,4α(1E,3S*),5β,6aα]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro-
4-[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]fura-n-
2-on erhalten.
Zu einer Lösung von 2,9 g [3aR-[3aα,4α(1E,3RS*),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-
1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 100
ml Methanol wurden 2 g Natriumcarbonat gegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt,
das Gemisch abfiltriert und das Filtrat mit 1 ml Eisessig
versetzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das
Rohprodukt durch Chromatographie an 200 g Silicagel mit
Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 2,06
g [3aR-[3aa,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-Hexahydro-5-hydroxy-
4-[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]fura-n-
2-on als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt
139-140°.
Zu einer Lösung von 2,06 g [3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
Hexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-
1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 56 ml
Dimethylformamid wurden 2,8 g Imidazol und danach 4,9 g
t-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung
wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in 300 ml 0,5 N
Salzsäure gegossen und mit dreimal 250 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden nacheinander mit
50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 ml Kochsalzlösung
und 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde an 200 g Silicagel (Elutionsmittel;
2 l Hexan, anschließend 8 Vol.-% Äthylacetat
in Hexan). Man erhielt 3,58 g [3aR-[3aα,4aα(1E,3R*),5β,6aa]]-
Hexahydro-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
4-[3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-(1-methylcyclohexyl)--
1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als
weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 136-137°.
Zu einer Lösung von 3,26 g [3aR-[3aα,4aα(1E,3R*),5β,6aα]]-
Hexahydro-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
4-[3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-(1-
methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in
40 ml Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre wurde unter
Kühlung auf -78° eine Lösung von 2,00 g Lithiumhexamethyldisilazid
in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die erhaltene
Lösung wurde 70 Minuten gerührt. Nach dem das Kühlbad sich
auf -25° erwärmt hatte, wurden 3,0 ml Trimethylsilylchlorid
zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das erhaltene
Gemisch 1 Stunde gerührt. Lösungsmittel und überschüssige
Reagenzien wurden unter vermindertem Druck abgedampft und
der Rückstand 3 Stunden an der Vakuumpumpe getrocknet. Dann
wurden 60 ml trockenes Methylenchlorid zugesetzt, und der
Rückstand wurde unter Argonatmosphäre auf -10° gekühlt. Dann
wurde ein Gemisch von 1,53 g Kaliumbicarbonat und 2,31 g
Xenondifluorid in einem Anteil zugegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und danach mit einer Lösung
von 5 g Natriumthiosulfat in 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
versetzt und 10 Minuten gerührt. Das
Gemisch wurde dann mit 100 ml der erwähnten Natriumthiosulfatlösung
versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Die
ätherischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 550 g
Silicagel mit Hexan/Äthylacetat (20 : 1) gereinigt. Man
erhielt 1,71 g [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-(1-methylcycohexyl)-
1-propenyl]-4-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
3-fluor-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als
weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 102-104°.
Zu einer Lösung von 1,65 g [3S] [3α,3aα,4αα(1E,3R*),5b,6aα]]-
4-[3[[(1,1-Dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-
5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 25 ml Toluol wurde unter
Argonatmosphäre und bei -78° 4,1 ml einer 1,5 M Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben.
Nach 30 Minuten bei -78° wurden 60 ml 1 N Salzsäure
zugesetzt und das Gemisch mit Äther und darauf mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
mit 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie
an 100 g Silicagel unter Elution mit Hexan/Äthylacetat
gereinigt. Man erhielt 1,278 g [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3[[(1,1-Dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-5-
[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-ol als farbloses Öl.
Zu einer Suspension von 2,7 g (4-Carboxybutyl)triphenyl-
phosphoniumbromid in 20 ml Tetrahydrofuran wurden unter
Argonatmosphäre 2,23 g Natriumhexamethyldisilazid gegeben.
Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und dann 2 Stunden erwärmt (Badtemperatur 47°). Das
Bad wurde dann entfernt und 657,6 mg [3S-[3a,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3[[(1,1-Dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsi-lyl]oxy]-
3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on in 16 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das
erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt, darauf mit 60 ml
eiskalter 1 N Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert.
Die Extrakte wurden mit 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
in 20 ml Äther gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit
überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung behandelt. Das
Lösungsmittel und überschüssiges Reagens wurden unter
vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 100 g
Silicagel chromatographiert. Elution mit Hexan/Äthylacetat
(8 : 1) lieferte 647 mg [1S-[1α(1R*,2Z),2β(1E,3R*),3α,5a]]-
7-[2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]ox-y]-
1-propenyl]-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
5-hydroxy-cyclopentyl]-7-fluor-
5-heptensäure-methylester als hellgelbes Öl.
Zu einer Lösung von 412,3 mg [1S-[1α(1R*,2Z),2β(1E,3R*),3α,5α]]-
7-[2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-3-
[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-
7-fluor-5-heptensäure-methylester in 12 ml Acetonitril
wurden 0,75 g N-Jodsuccinimid gegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann
mit 200 ml Äther versetzt. Die Lösung wurde mit einer durch
Auflösen von 3 g Natriumbisulfit in 60 ml Wasser hergestellten
Lösung gewaschen, danach einmal mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen unter vermindertem
Druck wurde das Rohprodukt an 100 g Silicagel chromatographiert.
Elution mit Hexan/Äthylacetat (24 : 1) liefert 242,5
mg of [2R-[2β(R*),3β,3ab,4β(1E,3R*),5α,6aα]]-3-Fluorhexahydro-
5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[3-
[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-(1-methylcyclohexyl)-
1-propenyl]-w-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-
methylester als farbloses Öl.
Weiter wurden eluiert 52,7 mg [2S-[2α(S*),3β,3aβ,4β(1E,3R*),5a,6aβ]]-
3-Fluorhexahydro-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
4-[3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-δ-jod-
2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester, ebenfalls
als farbloses Öl.
997,3 mg des in Beispiel 9 erhaltenen Rohprodukts wurden
in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 8 ml
H₂O und 16 ml Eisessig versetzt und 7 Tage auf 60°
erwärmt. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das
Gemisch mit 360 ml Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 50 g
Silicagel mit Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt und
lieferte 301 mg [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-
1-propenyl]-δ-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-
methylester als farbloses Öl.
Zu einer Lösung von 194,3 mg [3S-[3α,3aa,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-
[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-δ-jod-2H-
cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester in 5 ml
Toluol wurden 0,4 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]dec-7-en
gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 64 Stunden auf 90°
erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Hauptteil
des Lösungsmittels wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde an 20 g Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel:
Äthylacetat/Toluol 3 : 1 mit 0,5 Volumenprozent Triäthylamin).
Man erhielt 79,5 mg [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-
3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-
2-yliden]pentansäure-methylester als farbloses Öl. Weitere
Elution liefert 25,4 mg [2S-[2a(4E),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-
[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan--
2-yl]-4-pentensäure-methylester, ebenfalls
als farbloses Öl.
Zu einer Lösung von 50,8 mg [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-
[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan--
2-yliden]pentansäure-methylester in 1 ml
Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol wurden 0,621 ml 0,2 N
Natronlauge gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 47 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand 2
Stunden an einer Vakuumpumpe getrocknet. Der Rückstand wurde
in 3 ml Äthylacetat und 40 Tropfen Methanol gelöst. Die
Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit 10 ml Hexan
versetzt. Nach Stehen über Nacht in einem Kühlschrank wurde
der Überstand entfernt und mit soviel Äthyläther versetzt,
daß das Natriumsalz ausfiel. Danach wurde der Niederschlag
mit 10 ml destilliertem Wasser gelöst, die wäßrige Lösung
mit Trockeneis gekühlt und die feste Masse gefriergetrocknet,
wobei 31,4 mg [3S-[(Z),3α,3aα,4a(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-
3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-
2-yliden]pentansäure-Natriumsalz als hygroskopischer Feststoff
enthalten wurden.
Zu einer Lösung von 17,6 ml Diisopropylamin in 100 ml
Tetrahydrofuran wurden unter Argonatmosphäre und Kühlen auf
-78° 75 ml 1,6 M n-Butyllithiumlösung in Hexan gegeben. Die
erhaltene Lösung wurde 25 Minuten bei -78°C gerührt und
danach im Verlauf von 70 Minuten mit einer Lösung von 14,2 g
Äthylcyclopentancarboxylat in 80 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Nach 3 Stunden Rühren bei -78°C wurde die Lösung in
eine Lösung von Perchlorylfluorid in Tetrahydrofuran (hergestellt
durch Einleiten von Perchlorylfluorid unter Argon in
200 ml Tetrahydrofuran bei -78° während 22 Minuten) gegeben.
Das Einleiten von Perchlorylfluorid wurde während der Zugabe
der Esterenolatlösung und noch 11 Minuten nach Beendigung
des Zusatzes fortgesetzt. Überschüssiges Perchlorylfluorid
wurde dann aus der Lösung durch Einleiten von Argon während
30 Minuten entfernt. Danach wurden 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung
zugesetzt und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur
erwärmt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige
Phase mit Äther extrahiert. Der Hauptteil der Lösungsmittel
aus der organischen Phase wurden abgedampft und der Rückstand
in 200 ml Äther gelöst. Die ätherische Lösung wurde
mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ein zweiter Reaktionsansatz wurde unter Einsatz von 17,76 g
Äthylcyclopentancarboxylat hergestellt. Die Rohprodukte der
beiden Ansätze wurden vereinigt und unter vermindertem Druck
destilliert. Man erhielt 27,52 g Äthyl-1-fluorcyclopentan-
carboxylat als farblose Flüssigkeit, Sdp. 108-110°/226 mbar.
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus 1-Fluorcyclopentan-
carbonsäure-äthylester der [2-(1-Fluorcyclopentyl)-2-oxoäthyl]phosphonsäure-
dimethylester, Sdp. 115-118°/16 Pa
erhalten.
In Analogie zu Beispiel 2 wurde [2-(1-Fluorcyclopentyl)-
2-oxoäthyl)phosphonsäure-dimethylester mit [3aR-[3aα,4aα,5β,6aα]]-
5-(3-Benzyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on kondensiert, wobei [3aR-[3aα,4α(1E),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorcyclopentyl)-3-oxo-
1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Smp.
145-146° erhalten wurde.
In Analogie zu Beispiel 3 wurde [3aR-[3aα,4α,(1E),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorcyclopentyl)-3-oxo-
1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on zu einem
Gemisch der allylischen Alkohole reduziert, die durch
Silicagelchromatographie getrennt wurden. Man erhielt
[3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-5-(Benzoyloxy)-
4-[3-(1-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on vom Schmelzpunkt 73-74°.
Weitere Elution lieferte das 15β-Isomer, [3aR-[3aα,4a(1E,3S*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-fluorcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on, Smp. 70-72°.
In Analogie zu Beispiel 4 wurde [3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on in [3aR-[3aa,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-
5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Smp. 126-127°
überführt.
In Analogie zu Beispiel 5 wurde [3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-
1-propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
in [3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-
5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyloxyhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 6 wurde [3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-
5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-hexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on fluoriert und [3S-[3α,3a(α),4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)silyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on erhalten.
In Analogie zu Beispiel 7 wurde [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on zu dem öligen [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]oxy]-
3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-ol reduziert.
In Analogie zu Beispiel 8 wurde [3S-[3α,3aα,
4α(1E,3R*),5β,6aα]]-4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-
5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-ol mit dem aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
erhaltenen Wittig-Reagens kondensiert
und lieferte [1S-[1α(1R*,2Z),2b(1E,3R*),3α,5α]]-
7-[2-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]ox-y]-
1-propenyl]-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure.
Dieses Material wurde nicht gereinigt, sondern direkt
mit ätherischen Diazomethan umgesetzt, wobei öliger
[1S-[1α(1R*,2Z),2β(1E,3R*),3α,5α]]-7-[2-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
1-propenyl]-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure-methylester
erhalten wurde.
In Analogie zu Beispiel 9 wurde [1S-[1α(1R*,2Z),2β(1E,3R*),3α,5α]]-
7-[2-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-
[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-3-
[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-
7-fluor-5-heptensäure-methylester in den [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-
5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
δ-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester
umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 10 wurde [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]oxy]-
3-fluorhexahydro-δ-jod-2H-
cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester in den
[3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aa]]-4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-
δ-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester,
ein viskoses Öl, umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 11 wurde [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-w-jod-
2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester in ein
Isomerengemisch umgewandelt, aus dem nach Trennung durch
Silicagelchromatographie [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-
3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-
2-yliden]pentansäure-methylester und [2S-[2α(4E),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-
2-yl]-4-pentensäure-methylester erhalten
wurden.
In Analogie zu Beispiel 12 wurde [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]fur-an-
2-yliden]pentensäure-methylester hydrolysiert
zu [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aa]]-5-[4-[3-
(1-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-
5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-
Natriumsalz.
In Analogie zu Beispiel 1 wurde 1-Methylcyclopentancarbonsäure-
äthylester in [2-(1-Methylcyclopentyl)-2-oxoäthyl]phosphonsäure-
dimethylester umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 2 wurde [2-(1-Methylcyclopentyl)-
2-oxoäthyl]phosphonsäure-dimethylester mit [3aR-[3aα,4α,5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on kondensiert, wobei [3aR-[3aα,4a,(1E),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-methylcyclopentyl)-
3-oxo-1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on erhalten wurde.
In Analogie zu Beispiel 3 wurde [3aR-[3aα,4α,(1E),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-methylcyclopentyl)-3-oxo-
1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on durch
Natriumborhydrid-Reduktion in ein Gemisch allylischer
Alkohole umgewandelt. Silicagelchromatographie des Reaktionsgemisches
lieferte [3aR-[3aα,4α,(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-methylcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
zusammen mit dem 15β-Isomer [3aR-[3aα,4α,(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-methylcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on.
In Analogie zu Beispiel 4 wurde [3aR-[3aα,4α,(1E,3R*),5b,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-methylcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on zu [3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-4-[3-
(1-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-
5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-on hydrolysiert.
In Analogie zu Beispiel 5 wurde [3aR-[3aa,4α,(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-
1-propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
mit t-Butyldimethylsilylchlorid zu [3aR-[3aa,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on umgesetzt.
In Analogie zu Beispiel 6 wurde [3aR-[3aα,4α,(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on mit Xenondifluorid fluoriert, wobei
[3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-
5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on erhalten wurde.
In Analogie zu Beispiel 7 wurde [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on mit Dibal-H zu [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-ol reduziert.
In Analogie zu Beispiel 8 wurde [3S-[3α,3aα,4α,(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-ol mit dem aus (4-Carboxybutyl)-
triphenylphosphoniumbromid erhaltenen Wittig-Reagens zu
[1S-[1α(1R*,2Z),2b(1E,3R*),3α,5α]]-7-[2-[3-(1-Methylcyclopentyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
1-propenyl]-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure-methylester
kondensiert.
In Analogie zu Beispiel 9 wurde [1S-[1α,(1R*,2Z),2β(1E,3R*),3α,5α]]-
7-[2-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-
[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-3-
[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-
7-fluor-5-heptensäure-methylester durch Umsetzung
mit N-Jodsuccinimid zu [3S-[3α,3aa,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]--
1-propenyl]-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
3-fluorhexahydro-w-jod-2H-cyclopenta[b]furan-
2-pentansäure-methylester cyclisiert.
In Analogie zu Beispiel 10 wurde [3S-[3α,3aα,4α,(1E,3R*),5b,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-δ-jod-
2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester zu
[3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-
5-hydroxy-w-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-
methylester umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 11 wurde [3S-[3α,3aα,4α,(1E,3R*),5b,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-
1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-δ-jod-2H-cyclopenta[b]furan-
2-pentansäure-methylester mit 1,8 Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en
in ein Isomerengemisch übergeführt,
aus dem durch Silicagelchromatographie [3S-[(Z),3α,3aα,4α,(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]fur-an-
2-yliden]pentansäure-methylester und
[2S-[2α,(4E),3α,3aα,(1R,3R*),5β,6aα]]-[4-[3-(1-
Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-
5-hydroxypenta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methylester
erhalten wurden.
In Analogie zu Beispiel 12 wurde der [3S-[(Z),3α,3aa,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-
2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester mit
Natriumhydroxid zu [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-
3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-
2-yliden]pentansäure-Natriumsalz hydrolysiert.
In Analogie zu Beispiel 13 wurde Cyclohexancarbonsäureäthylester
mit Perchlorylfluorid zu 1-Fluorcyclohexancarbonsäureäthylester
fluoriert.
In Analogie zu Beispiel 1 wurde 1-Fluorcyclohexancarbonsäureäthylester
in [2-(1-Fluorcyclohexyl)-2-oxoäthyl]phosphonsäure-
dimethylester umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 2 wurde [2-(1-Fluorcyclohexyl)-
2-oxoäthyl]phosphonsäure-dimethylester mit [3aR-[3aα,4α,5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on zu [3aR-[3aα,4α,(1E),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorcyclohexyl)-3-oxo-1-propenyl]hexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on kondensiert.
In Analogie zu Beispiel 3 wurde [3aR-[3aα,4α,(1E),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorcyclohexyl)-3-oxo-
1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on mit
Natriumborhydrid zu einem Gemisch reduziert, das durch
Silicagelchromatographie getrennt wurde, wobei [3aR-[3aα,4α,(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorcyclohexyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on und das polarere 15β-Isomer [3aR-[3aα,4α,(1E,3S*),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorcyclohexyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on erhalten wurden.
In Analogie zu Beispiel 4 wurde [3aR-[3aα,4a,(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-(Benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorcyclohexyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on in [3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5b,6aα]]-4-[3-
(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-1-propenyl]hexahydro-
5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-on umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 5 wurde [3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-
1-propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-on
in [3aR-[3aα,4a(1E,3R*),5β,6aα]]-4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-
5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-on umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 6 wurde [3aR-[3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on zu [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
1-propenyl]-5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-
2-on fluoriert.
In Analogie zu Beispiel 7 wurde [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-
cyclopenta[b]furan-2-on mit Diisobutylaluminiumhydrid zu
[3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5b,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-
5-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-
2H-cyclopenta[b]furan-2-ol reduziert.
In Analogie zu Beispiel 8 wurde [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*)5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-
cyclopenta[b]furan-2-ol mit dem aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
erhaltenen Wittig-Reagens kondensiert,
wobei [1S-[1a,(1R*,2Z)2β(1E,3R*)3α,5α]]-7-[2-
[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
1-propenyl]-3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-
5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure
erhalten wurde. Dieses Material wurde nicht gereinigt,
sondern direkt mit Diazomethan umgesetzt zu
[1S-[1α(1R*,2Z)2β(1E,3R*)3α,5a]]-7-[2-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-
3-[[(1,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-
7-fluor-5-heptensäure-methylester.
In Analogie zu Beispiel 9 wurde [1S-[1α,(1R*,2Z)2β(1E,3R*)3α,5α]]-
7-[2-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-
7-fluor-5-heptensäure-methylester in [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*)5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-δ-jod-
2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 10 wurde [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*)5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-1-propenyl]-5-[[(1,1-
dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-δ-jod-
2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester in den
[3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*)5β,6aα]]-4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-
δ-jod-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester
übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 11 wurde [3S-[3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-
1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-δ-jod-2H-cyclopenta[b]furan-
2-pentansäure-methylester in ein Gemisch
umgewandelt, aus dem nach Auftrennung durch Silicagelchromatographie
der [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5b,6aα]]-5-
[4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-
5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-
methylester und der [2S-[2α(4E),3aα,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-
1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-
2-yl]-4-pentensäure-methylester erhalten wurden.
In Analogie zu Beispiel 12 wurde der [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]fur-an-
2-yliden]pentansäure-methylester zu
[3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aa]]-5-[4-[3-(1-
Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-
5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-
Natriumsalz hydrolysiert.
Zu einer Lösung von 50 mg [3S-[(Z)3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-
5-[3-Fluorhexahydroxy-3-(1-methylcyclohexyl-
1-propenyl)]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-
methylester in 2 ml Pyridin wurden bei 0° 300 µl
Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde
bei 0° und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
wurde eine kleine Menge Methanol zu der gekühlten Reaktionslösung
gegeben und das Gemisch dann in 20 ml 0,1 N Salzsäure
gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat
extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wurde an 12 g Silicagel mit
Äthylacetat/Hexan chromatographiert und lieferte 36,7 mg
[3S-[(Z)3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-5-[3-Fluorhexahydro-
5-acetoxy-4-[3-acetoxy-3-(1-methylcyclohexyl-1-propenyl)]-
2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester.
In Analogie zu Beispiel 51 wurde der [3S-[(Z),3α,3aa,4α,(1E,3R*),5β,6aα]]-
4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-
cyclopenta(b)furan-2-yliden]pentansäure-methylester in den
[3S-[(Z)3α,3aα,4α(1E,3R*),5β,6aα]]-5-[4-[3-(1-
Methylcyclopentyl)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-
5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-
methylester umgewandelt.
In Analogie zu Beispiel 51 wurde der [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*)5β,6aα]]-
4-[4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]fur-an-
2-yliden]pentansäure-methylester in den
[3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*)5b,6aα]]-5-[4-[3-(1-
Fluorcyclohexyl)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-
5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-
methylester übergeführt.
In Analogie zu Beispiel 51 wurde der [3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*)5β,6aα]]-
4-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-
3-hydroxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]fur-an-
2-yliden]pentansäure-methylester in den
[3S-[(Z),3α,3aα,4α(1E,3R*)5β,6aα]]-5-[4-[3-(1-
Fluorcyclopentyl)-3-acetoxy-1-propenyl]-3-fluorhexahydro-
5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-
methylester übergeführt.
Eine Crème kann die folgende Zusammensetzung haben:
Eine Kapsel kann wie folgt hergestellt werden:
1, 2 und 3 werden 30 Minuten gemischt, danach werden 4
und 5 zugemischt und die Mischung in Kapseln abgefüllt.
Claims (23)
1. Verbindungen der Formel
worin Z =CH-CH₂- oder -CH=CH-, R Wasserstoff oder
nieder Alkyl, R₅ Wasserstoff oder nieder Alkanoyl,
R₁ nieder Alkyl oder Fluor und R₂ zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen Cycloalkylring
mit 3-7 C-Atomen darstellt, und wobei die
punktierte Bindung gesättigt sein kann,Salze davon und optische Antipoden, Racemate und Diastereomere
davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen Z
=CH-CH₂- ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, in denen die
punktierte Bindung nicht gesättigt ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, in denen R₂ ein
sechsgliedriger Cycloalkylring ist.
5. 5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-
methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-
yliden]pentansäure,
5-[3-Fluorhexahydro-5-acetoxy-4-[3-acetoxy-3-(1- methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2- yliden]pentansäure-methylester,
5-[4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-- methylester,
[5-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]- pentansäure und
[5-[4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-acetoxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- yliden]pentansäure-methylester.
5-[3-Fluorhexahydro-5-acetoxy-4-[3-acetoxy-3-(1- methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2- yliden]pentansäure-methylester,
5-[4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-- methylester,
[5-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]- pentansäure und
[5-[4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-acetoxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- yliden]pentansäure-methylester.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 3, in denen R₂ ein
fünfgliedriger Cycloalkylring ist.
7. [5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-
3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-
yliden]pentansäure-methylester,
[5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure,-
[5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-acetoxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- yliden]pentansäure-methylester,
[5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure,-
[5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]- pentansäure-methylester und
[5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-acetoxy-1-propenyl]- 3-fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- yliden]pentansäure-methylester.
[5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure,-
[5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-acetoxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- yliden]pentansäure-methylester,
[5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure,-
[5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]- pentansäure-methylester und
[5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-acetoxy-1-propenyl]- 3-fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- yliden]pentansäure-methylester.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen Z
-CH=CH- ist.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 8, in denen die
punktierte Bindung nicht gesättigt ist.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, in denen R₂ ein
fünfgliedriger Cycloalkylring ist.
11. 5-[4-[3-(1-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propenyl]-
3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-yl]-4-
pentensäure-methylester und
5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1- propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-yl]-4- pentensäure-methylester.
5-[4-[3-(1-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-1- propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-yl]-4- pentensäure-methylester.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 9, in denen R₂ ein
sechsgliedriger Cycloalkylring ist.
13. 5-[4-[3-(1-Fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-1-
propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-
yl]-4-pentensäure-methylester und
5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1- methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl]-4- pentensäure-methyl.
5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1- methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl]-4- pentensäure-methyl.
14. Verbindungen der Formel
worin R₉ nieder-Alkyl; R₈ Wasserstoff oder
tri(nieder-Alkyl oder -aryl)silyl; R₁ Fluor oder
nieder-Alkyl; R₂ zusammen mit dem C-Atom, an das es
gebunden ist, einen Cycloalkylring mit 3-7 C-Atomen
bildet und X Halogen ist; und wobei die punktierte
Bindung gesättigt sein kann,optische Antipoden, Racemate und Diastereomere davon.
15. Verbindungen der Formel
worin R₉ nieder-Alkyl; R₂ zusammen mit dem C-Atom an
das es gebunden ist, einen Cycloalkylring mit 3-7
C-Atomen bildet; R₁ nieder-Alkyl oder Fluor, R₈
tri(nieder-Alkyl oder -aryl)silyl ist, und wobei die
punktierte Bindung gesättigt sein kann;optische Antipoden, Racemate und Diastereomere davon.
16. Verbindungen der Formel
worin R₁ nieder-Alkyl oder Fluor, R₂ zusammen mit
dem C-Atom an das es gebunden ist, einen Cycloalkylring
mit 3-7 C-Atomen bildet; R₁ nieder-Alkyl oder Fluor,
R₈ tri(nieder-Alkyl oder -aryl)silyl ist, und wobei
die punktierte Bindung gesättigt sein kann; und R₂₀
-OH oder =O ist,optische Antipoden, Racemate und Diastereomere davon.
17. Verbindungen der Formel
worin R₁ nieder-Alkyl oder Fluor, R₂₅ Wasserstoff
oder tri(nieder-Alkyl oder -aryl)silyl oder zusammen mit
dem O-Atom, an das es gebunden ist, eine Äther- oder
Esterschutzgruppe bildet; R₂ zusammen mit dem C-Atom,
an das es gebunden ist, einen Cycloalkylring mit 3-7
C-Atomen bildet; und die punktierte Bindung gesättigt
sein kann;optische Antipoden, Racemate und Diastereomere davon.
18. Die Verbindungen der Ansprüche 1-13 zur Anwendung
als Pharmazeutika.
19. Die Verbindungen der Ansprüche 1-13 zur Anwendung
bei der topischen Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen.
20. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1-13 zur
Herstellung von Heilmitteln.
21. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1-13 zur
Herstellung topischer Präparate zur Behandlung peripherer
Gefäßerkrankungen.
22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel
worin R₁ und R₂ dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten;
R₈ nieder-Alkyl und X Halogen ist,durch Umsetzung mit einem Dehydrohalogenierungsmittel in
ein Gemisch von Verbindungen der Formel I überführt, in
denen R nieder-Alkyl und R₅ Wasserstoff ist und Z
=CH-CH₂- und -CH=CH- ist, gewünschtenfalls die Verbindungen
der Formel I, worin Z =CH-CH₂- ist, von den
Isomeren, in denen Z -CH=CH- ist, trennt; gewünschtenfalls
eine solche Verbindung zur entsprechenden Carbonsäure
hydrolysiert, gewünschtenfalls eine Carbonsäure der Formel I
in ein Salz überführt; und gewünschtenfalls eine Verbindung
der Formel I, in der R₅ Wasserstoff ist, mit einer
niederen Alkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen
Derivat verestert.
23. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1, und einen pharmazeutischen Trägerstoff.
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