NL8702881A - Nieuwe prostacyclinen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten, die de nieuwe prostacyclinen bevatten alsmede de toepassing daarvan. - Google Patents

Description

N034874 1 A

Nieuwe prostacyclinen, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische preparaten, die de nieuwe prostacyclinen bevatten alsmede de toepassing daarvan.__ 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1, waarin Z =CH-CH2 of -CH = CH-, R waterstof of klein alkyl, R5 waterstof of klein alkanoyl, Ri klein alkyl of fluor en R2 tezamen met het kool stofatoom waaraan het gebonden is, een cycloalkylring met 3-7 C-atomen voorstelt en waarbij de gestippelde binding verzadigd 10 kan zijn, zouten daarvan en optische antipoden, racematen en diastereo-meren. Deze verbindingen zijn als middelen voor de remming van de aggregatie van bloedplaatjes, als vasodilatatoren, als cytoprotectieve en antiulcerogene middelen van waarde. In het bijzonder zijn de verbindingen met de formule 1 bij topische toediening voor de behandeling van 15 perifere vaatziekten zoals sclerodermie waardevol.

De hier toegepaste uitdrukking "klein alkyl" houdt rechte en vertakte alkyl groepen met 1-7 C-atomen, zoals methyl en ethyl, in. De hier toegepaste uitdrukking "klein alkaancarbonzuren" omvat alkaancarbonzu-ren met 1-7 C-atomen zoals mierezuur en azijnzuur. De uitdrukking 20 "klein alkanoyl" betekent de zuurresten van een alkaancarbonzuur. Alka-noylgroepen, die de voorkeur verdienen, zijn acetyl, pivaloyl, butyryl, propionyl en in het bijzonder acetyl. De uitdrukking "halogeen” omvat, voor zover niet anders aangegeven, fluor, chloor, broom en jood. Voorbeelden van alkalimetalen zijn lithium, natrium en kalium.

25 De uitdrukking "cycloalkyl" betekent resten van verzadigde ringen, die alleen koolstof en waterstof en 3-7 C-atomen in de ring bevatten, zoals cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl, waarbij ringen met 5-6 C-atomen de voorkeur verdienen.

Volgens de uitvinding kunnen alle verbindingen met een of meer 30 asymmetrische C-atomen als racematen verkregen worden. Deze racematen kunnen op een een op zich zelf bekende wijze tijdens de bereidingswerk-wijze gesplitst worden, waarbij men de overeenkomstige optisch zuivere enantiomeren verkrijgt. Anderzijds kunnen de optisch actieve enantiome-ren, racematen of diastereomeren met formule 1, waarvoor rechten worden 35 gevraagd, al naar gelang de vorm van de als uitgangsprodukt met formule 3 toegepaste verbinding, verkregen worden.

In de hier aangegeven structuurformules betekent een wigvormige binding (-«), dat de substituent op de s-plaats (boven het vlak van het molecuul) staat, een onderbroken lijn (""") dat de substituent op de 40 α-plaats (onder het vlak van het molecuul) staat en een golfvormige f> t, i 2 lijn (<vw) dat de substituent hetzij de a- hetzij de β-configuratie heeft of mengsels van deze beide isomeren voorstelt. De hier aangegeven structuurformules dienen niet tot de bepaalde getoonde vorm beperkt te zijn, maar alle enantiomeren en racematen te omvatten.

5 De hier toegepaste uitdrukking "aryl" betekent een eenkernige, aromatische koolwaterstofgroep, zoals fenyl, die niet gesubstitueerd of op een of meer plaatsen met klein alkyleendioxy, nitro, halogeen, klein alkyl of klein alkoxy gesubstitueerd kan zijn en meerkernige arylgroe-pen, zoals naftyl, antryl, fenantryl, die niet gesubstitueerd of met 10 een of meer van de hier boven aangegeven substituenten gesubstitueerd kunnen zijn. De arylgroepen, die de voorkeur verdienen, zijn gesubstitueerde en niet gesubstitueerde eenkernige arylgroepen, in het bijzonder fenyl.

De uitdrukking "een door katalyse met zuur afsplitsbare etherbe-15 schermingsgroep" betekent elke ethergroep voor de bescherming van een hydroxyl groep, die door zuur gekatalyseerde afsplitsing de vrije hydroxyl groep levert. Geschikte etherbeschermingsgroepen zijn bijvoorbeeld tetrahydropyranylether of 4-methoxytetrapyranylether. Andere voorbeelden zijn arylmethyl ethers zoals benzyl, benzylhydryl of tritylether of 20 α-klein alkoxy- klein alkylether, bijvoorbeeld methoxymethylether of tri(klein alkyl)silylethers zoals trimethylsilylether; difenyl-tert-bu-tylsilylether of dimethyl-tert-butylsilylether. De etherbeschermingsgroepen, die door met zuur gekatalyseerde afsplitsing verwijderd kunnen worden, die de voorkeur verdienen zijn tert-butyl- en tetrahydropyra-25 nylether alsmede tri(klein alkyl en of aryl)silylethers, in het bijzonder dimethyl-tert-butylsilylether en difenyl-tert-butylsilylether. De met zuur gekatalyseerde splitsing wordt door behandeling met een organisch of anorganisch zuur uitgevoerd. Anorganische zuren, die de voorkeur verdienen, zijn minerale zuren zoals zwavelzuur en waterstofhalo-30 genide. Organische zuren, die de voorkeur verdienen, zijn kleine al-kaancarbonzuren zoals azijnzuur en p-tolueensulfonzuur. De door zuur gekatalyseerde splitsing kan in een waterig milieu of in een organisch oplosmiddel uitgevoerd worden. Wanneer een organisch zuur of een alcohol wordt toegepast, kunnen deze als oplosmiddel dienen. In het geval 35 van tetrahydropyranylethers wordt de splitsing in het algemeen in waterig milieu uitgevoerd. Bij deze reactie zijn temperatuur en druk niet kritisch en de reactie kan bij kamertemperatuur en atmosferische druk worden uitgevoerd.

De uitdrukking "esterbeschermingsgroep" betekent esterbescher-40 mingsgroepen, waarin een hydroxyl groep door verestering met een orga- C *.?? ï'\ i'. .*-v . t . i / i: 1 3 ft nisch zuur, dat na hydrolyse de vrije hydroxyl groep levert, beschermd is. Hydrolyseerbare esters, die de voorkeur verdienen, waarmee een hy-droxylgroep bescherm kan worden, zijn zodanige, die door reactie van de hydroxyl groep met een klein alkaancarbonzuur met 1-7 C-atomen, zoals 5 azijnzuur, propionzuur, boterzuur en met arylcarbonzuren zoals benzo-ëzuur en aryl-klein alkaancarbonzuren, waarbij aryl zoals hierboven gedefinieerd is en het kleine alkaancarbonzuur 2-7 C-atomen bevat, gevormd worden.

De verbindingen met formule 1 met inbegrip van hun zouten, opti-10 sche antipoden, racematen en diastereomeren onderscheiden zich door een bijzondere stabiliteit en kunnen oraal, topisch of intraveneus toegediend worden.

Bij de orale toediening kunnen de verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch toepasbare zouten daarvan in een veelvoud van farmaceuti-15 sche preparaten toegepast worden. Voorbeelden van dergelijke preparaten zijn tabletten, pillen, poeders en capsules. Deze farmaceutische preparaten met de verbindingen met formule 1 of de farmaceutisch toepasbare zouten ervan kunnen op gebruikelijke wijze door mengen van de werkzame stoffen met een niet toxische farmaceutische anorganische of organische 20 drager verkregen worden. Gebruikelijke farmaceutisch toepasbare dragers zijn bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, polyalkyleenglycolen en vaseline. De farmaceutische preparaten kunnen ook niet toxische hulpstoffen zoals emulgatoren, conserveringsmiddelen en bevochtigingsmiddelen bevatten, bij-25 voorbeeld sorbitanmonolauraat, triethanolamineoleaat, polyoxyethyleen-sorbitan en dioctylnatriumsulfosuccinaat.

De per dag toe te dienen dosering van de verbindingen hangt natuurlijk van de aard van de verbinding, van de aard van de toediening en het lichaamsgewicht van de patiënt af. De dosering kan niet binnen 30 nauwe grenzen vastgelegd worden, maar stelt gewoonlijk een werkzame hoeveelheid voor de farmacologische functie van het prostacycline voor.

Een representatieve toedieningswijze van de verbindingen met formule 1 of hun farmaceutisch toepasbare zouten is de orale toediening in de vorm van tabletten of capsules. Hierbij kunnen de verbindingen met for-35 mule 1 of hun zouten in een dosering van 0,1 /ug tot 0,50 mg/kg lichaamsgewicht per dag toegediend worden.

De verbindingen met formule 1 en hun zouten kunnen ook topisch toegediend worden. De topische toediening is bijzonder geschikt voor het voorkomen en het behandelen van claudicatio door verhoging van de 40 deformeerbaarheid van de rode bloedcellen. Hierbij versterken de ver- , f ? ' i: rat ar 4 bindingen de circulatie van de rode bloeidcellen, doordat zij hun de-formering bevorderen, zodat deze cellen vaten met kleine diameter kunnen passeren. Deze activiteit maakt verbindingen waardevol voor de behandeling van perifere vaatziekten zoals sclerodermie. Voorts kunnen de 5 verbindingen topisch toegediend worden om de bloeddruk te verlagen.

Voor de topische toedieningen op de huid worden de hiervoor genoemde verbindingen bij voorkeur in de vorm van zalven, tincturen, pleisters, cremes, gelen, oplossingen, lotions, sprays en suspensies toegepast. Elke conventionele toedieningsvorm voor de hoofdhuid of de 10 huid kan volgens de uitvinding toepassing vinden. Toepassingsvormen, die de voorkeur verdienen, zijn gelen, lotions, cremes, oplossingen en pleisters. Deze farmaceutische preparaten voor topische toediening op de huid kunnen door mengen van de werkzame stoffen met niet toxische therapeutische, inerte, vloeibare of vaste dragers, die gewoonlijk in 15 dergelijke preparaten worden toegepast, bereid worden. De preparaten dienen ten minste 0,0005 gew.% actieve werkzame stof betrokken op het totale gewicht van de samenstelling te bevatten. De actieve werkzame stof, d.w.z. de verbindingen met formule 1, kan in topische preparaten echter in hoeveelheden, die 10% duidelijk overschrijden, bijvoorbeeld 20 tot 20 gew.% aanwezig zijn. In het algemeen verdient het de voorkeur, dat de preparaten ongeveer 0,01 tot 10 gew.% actieve werkzame stof, betrokken op het totale gewicht van het preparaat, bevatten. Hoewel de preparaten bij voorkeur een- of tweemaal per dag op de huid aangebracht worden, kunnen zij ook volgens de behoefte van de patiënt toegepast 25 worden. De actieve werkzame stof kan volgens de uitvinding in waterige oplossing of als alcoholische oplossing, zoals in ethanol, worden toegepast.

Voor de bereiding van de hier boven beschreven topische preparaten kunnen toevoegsels zoals conserveringsmiddelen, verdikkingsmiddelen, 30 parfums en dergelijke in de farmaceutische techniek voor topische preparaten gebruikelijke stoffen toegepast worden. Bovendien kunnen gebruikelijke anti-oxidatiemiddelen of mengsels daarvan in de topische preparaten opgenomen worden. Voorbeelden van anti-oxidatiemiddelen zijn N-methyl-α-tocoferolamine, tocoferolen, gebutyleerd hydroxyanisol, ge-35 butyleerd hydroxytolueen en ethoxyguine. Topische formuleringen op cremebasis bevatten de werkzame stof in waterige emulsie, die een vet-alcohol, een half vaste aardoliekoolwaterstof, 1,2-ethyleenglycol en een emulgator bevat.

Zalven kunnen de actieve werkzame stof volgens de uitvinding ge-40 mengd met half vaste aardoliekoolwaterstoffen met een oplosmiddel dis- . E / V «. L ; ! £ 5 9 persie van de werkzame stof bevatten. Cremesamenstellingen bevatten de actieve werkzame stof bij voorkeur in emulsies die uit een waterige fase van een bevochtigingsmiddel, een stabilisator voor de viscositeit en water, een oliefase van een vetalcohol, een half vaste koolwaterstof en 5 een emulgator en een fase, die de actieve werkzame stof gedispergeerd in een door een buffer gestabiliseerde waterige oplossing bevat, bestaan. Aan de topische preparaten kunnen stabilisatoren zijn toegevoegd. Elke gebruikelijke stabilisator kan volgens de uitvinding worden toegepast. In de oliefase werkt de vetalcohol als stabilisator. De vet-10 alcohol component is afgeleid van vetzuren met ten minste 14 C-atomen.

Voorts kunnen gebruikelijke parfums en voor de behandeling van haar gebruikelijke lotions volgens de uitvinding toegepast worden. Desgewenst kunnen gebruikelijke emulgatoren voor de topische preparaten worden toegepast.

15 De werkzaamheid van de verbinding volgens de uitvinding voor de behandeling van claudicatio, waarbij een verhoogde deformeerbaarheid de circulatie van de rode bloedcellen versterkt, blijkt uit de hierna volgende proef.

In deze proef wordt de werking van de verbinding A [3S-[(Z),3a,-20 3aa,4a(lE,3R*),5B,6aa]]-5-[3-fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3--(1-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]-pen-taanzuurnatriumzout in vergelijking met de PGl2-methylester bij de verhoging van de deformeerbaarheid van de rode bloedcellen gemeten. In deze proefopstelling wordt de deformeerbaarheid van de rode bloedcellen 25 bepaald, doordat men een bloedcel suspensie door een microporeus membraan drukt en de daarbij ontwikkelde opstuwingsdruk van de cellen meet. Bij keuze van een geschikte poriëngrootte is de resulterende opstuwingsdruk groter, wanneer de rode bloedcellen minder deformeerbaar zijn in vergelijking met de opstuwingsdruk van rode bloedcellen met na-30 tuurlijke deformeerbaarheid. Bij deze proef wordt veneus bloed van een groep van normale proefpersonen en patiënten met sclerodermie toegepast, waaraan dikaliumethyleendiaminetetraazijnzuur wordt toegevoegd.

Monsters worden 10 minuten met 600 g voor het sedimenteren van de rode bloedcellen gecentrifugeerd, de bovenstaande laag wordt afgepipetteerd 35 en de rode bloedcellen worden in een fijn gefiltreerde, deeltjesvrije fosfaatbuffer (0,14 molair, pH 7,4) gesuspendeerd. De cellen worden ter verwijdering van plasmaproteïne, witte bloedcellen en plaatjes nog eens tweemaal aldus gewassen. Het monster wordt dan volledig geteld. De metingen van de deformeerbaarheid worden binnen 4 uur na het afnemen 40 van het monster uitgevoerd. Door een nucleoporiënmembraan . t 4 6 (3,0 /un) wordt verse fosfaatbuffer gepompt tot ingesloten luchtbellen verwijderd zijn. Vervolgens wordt de bufferoplossing alleen door het membraan gefiltreerd om de basisdruk voor het membraan te bepalen. De rode bloedcellen worden vervolgens in de buffer tot een kri-5 tische hematowaarde van 0,5¾ verdund, daarna wordt de rode bloedcel suspensie onder vermijding van luchtinsluitingen gefiltreerd en wordt de opstuwingsdruk gemeten. De verhouding van de opstuwingsdruk van de rode bloedcel suspensie tot de basisopstuwingsdruk wordt als deformeerbaar-heidsindex (I) aangeduid. De invloed van de verbinding A en de PGI2-10 methyl ester werd door toevoeging van een geschikte concentratie van deze verbindingen aan die van de rode bloedcellen bevattende bufferoplossing bepaald.

Bepaalde patiënten met sclerodermie schijnen een hogere defor-meerbaarheidsindex te bezitten dan normale proefpersonen, hetgeen op 15 rigidere cellen duidt. De proefverbindingen hadden weinig of geen invloed op het proefresultaat bij toepassing van bloedcellen van normale proefpersonen of patiënten met een normale deformeerbaarheidsindex (I = 2,0-3,0). Bloedcellen van patiënten met een deformeerbaarheids-index (I) boven het normale traject vertonen een verbetering van de de-20 formeerbaarheid bij toevoeging van de verbinding A. De proefresultaten zijn in de hierna volgende tabellen als deformeerbaarheidsindex (I) aangegeven.

Tabel

25 Verbinding A

Concentratie

Controlewaarde 10~5 mol 10~6 mol I (gemiddelde waarde) 2,54 2,15 2,19 aantal patiënten 4 44 30 variatietraject van (I) 2,05 - 2,90 1,90 - 2,50 1,75 - 2,90 PGIp-methylester

Concentratie 35 Control ewaarde 10~5 mol 10“6 mol_ I (gemiddelde waarde) 2,13 2,18 2,14 aantal patiënten 2 22 variatietraject van (I) 1,95 - 2,30 1,80 - 2,55 2,15 - 2,80 40 De verbindingen met formule 1 kunnen bereid worden, doordat men . 8 ?; .

* 7 eerst een verbinding met formule 3 waarin Rj en R2 de boven genoemde betekenis hebben en R3 klein alkyl is, met een verbinding met formule 4, waarin R4 klein alkyl is, tot een verbinding met formule 5, waarin Ri, R2 en R4 de boven genoemde betekenis hebben, omzet.

5 De verbinding met formule 5 wordt door condensatie van een verbinding 4 in zoutvorm met een verbinding met formule 3 bij temperaturen van -80° tot 25°C verkregen. Daarbij wordt de verbinding met formule 4 eerst door omzetting met een sterke base in het zout omgezet. Basen, die hiervoor de voorkeur verdienen, zijn butyl lithium, kaliumhydride en 10 dergelijke. Deze zoutvorming wordt in het algemeen bij lage temperaturen, d.w.z. van ongeveer -80° tot -20°C, bij voorkeur bij -70° tot -50°C uitgevoerd. Bij de zoutvorming kan elk conventioneel inert organisch oplosmiddel, dat bij de hiervoor genoemde reactietemperaturen vloeibaar is toegepast worden. Oplosmiddelen, die de voorkeur verdie-15 nen, zijn etherachtige oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran en dimetho-xyethaan.

Na zoutvorming wordt de anionogene vorm van de verbinding met formule 4 met een verbinding met formule 3 onder vorming van de verbinding met formule 5 gecondenseerd. De condensatie kan onder toepassing van 20 hetzelfde oplosmiddel als bij de vorming van het zout worden uitgevoerd. Feitelijk verdient het de voorkeur de reactie in hetzelfde reac-tiemilieu als bij de vorming van het zout uit te voeren. De verbinding met formule 5 kan dus zodanig gevormd worden, dat men eerst aan de verbinding met formule 4 de base toevoegd en vervolgens de verbinding met 25 formule 3 toevoegt. De reactie van het zout met de verbinding met formule 3 kan bij hogere temperatuur, bijvoorbeeld bij kamertemperatuur uitgevoerd worden, echter worden lagere opbrengsten aan verbinding met formule 5 bij deze hogere temperaturen verkregen. Het verdient derhalve de voorkeur deze reactie bij lage temperaturen d.w.z. bij -70° tot 30 -50°C uit te voeren.

Verbindingen met formule 3, waarin Ri fluor is, d.w.z. verbindingen met formule 2, waarin R'i fluor is en R2 en R3 de boven genoemde betekenis hebben, kunnen door fluorering van een verbinding met formule 6, waarin R2 en R3 de boven genoemde betekenis hebben, 35 bereid worden. Elke gebruikelijke methode van fluorering kan voor de omzetting van een verbinding met formule 6 in een verbinding met formule 2 toegepast worden. Fluoreringsmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn perchloorfluoride, xenondifluoride of gasvormig fluor. Bij deze reactie kunnen de met deze fluoreringsmiddelen gewoonlijk toegepaste 40 reactieomstandigheden toegepast worden.

, ί ί u: . : 1 9 8

De verbinding met formule 5 wordt in een verbinding met formule 7, waarin Ri en R2 de boven genoemde betekenis hebben en Rg tezamen met het zuurstofatoom, waaraan het is gebonden, een ether- of esterbe-schermingsgroep vormt, door reactie met een verbinding met formule 8, 5 waarin Rg de bovengenoemde betekenis heeft, omgezet. De reactie van een verbinding met formule 5 met de verbinding met formule 8 onder vorming van een verbinding met formule 7 wordt onder de omstandigheden van een Hornerreactie uitgevoerd, waarbij de gebruikelijke reactie omstandigheden voor Hornerreacties kunnen worden toegepast.

10 De verbinding met formule 7 kan door middel van een alkalimetaal- boorhydride tot een verbinding met formule 9, waarin Ri, R2 en Rg de boven genoemde betekenis hebben, gemengd met een verbinding met formule 26, waarin R]_, R2 en Rg de boven genoemde betekenis hebben, gereduceerd worden. Bij deze reactie kunnen de bij alkalimetaalboorhy-15 dridereductie algemeen gebruikelijke reactie omstandigheden toegepast worden. De verbinding met formule 9 kan van de verbinding met formule 26 met gebruikelijke middelen zoals chromatografie worden afgescheiden.

Desgewenst kan de verbinding met formule 9 in de verzadigde ver-20 binding met formule 10, waarin Ri, R2 en Rg de boven genoemde betekenis hebben, door hydrogenering met gebruikelijke hydrogeneringska-talysatoren, zoals palladium, rhodium en platina, uitgevoerd worden.

Bij deze reactie kunnen de bij katalytische hydrogeneringen gebruikelijke omstandigheden toegepast worden. Desgewenst kan deze reactie, zo-25 als verder hieronder beschreven, met verbindingen uitgevoerd worden, waarin Rg waterstof is.

In de volgende reactietrap worden verbindingen met formule 9 of 10, waarin Rg geen tri(klein alkyl en/of aryl)silylbeschermingsgroep voorstelt in verbindingen met formule 11, waarin Re tri(klein alkyl 30 en/of aryl)silyl voorstelt en Ri en R2 de boven genoemde betekenis hebben en de gestippelde binding gehydrogeneerd kan zijn, omgezet.

Wanneer Rg in verbindingen met formule 9 en 10 een andere ether-of esterbeschermingsgroep is dan tri(klein alkyl en/of aryl)silyl kunnen de verbindingen met formule 9 en 10 in de verbinding met de formule 35 11 worden omgezet doordat men eerst de bescherm'ngsgroep verwijdert en daarna met een tri(klein alkyl en/of aryl)halogeensilaan, bij voorkeur tert-butyldimethylchloorsilaan omzet. Hiervoor komen de voor omzettingen van een hydroxyl verbinding met een halogeensilaan gebruikelijke react ieomstandigheden in aanmerking. Wanneer in de verbindingen met for-40 mule 9 en 10 Rg een andere afsplitsbare etherbeschermingsgroep dan f 7 - - * V; * v. i -. - ^ 9 tri(klein alkyl en/of aryljsilyl voorstelt, kan de beschermingsgroep op een op zichzelf bekende wijze verwijderd worden om een verbinding met formule 9 of 10 te verkrijgen, waarin Rö waterstof is. Anderzijds kan een hydrolyseerbare estergroep Rö op gebruikelijke wijze gehydroly-5 seerd worden om een verbinding met formule 9 of 10 te verkrijgen, waarin Rö waterstof is. De laatstgenoemde verbinding kan in verbindingen met formule 11 door omzetting met een tri-(klein alkyl en/of aryl)halo-geensilaan, zoals hierboven beschreven, omgezet worden. De voor de bereiding van de verbinding met formule 10 beschreven hydrogeneringswerk-10 wijze kan desgewenst toegepast worden om de dubbele bindingen in een verbinding met formule 9 te reduceren, wanneer Rg gehydrolyseerd of tot hydroxylgroep gesplitst is.

Uit de verbindingen met formule 11 kunnen de verbindingen met formule 1 via de volgende tussentrappen verkregen worden: zie formules 12 15 tot en met 22, waarbij in deze formules R2 en Rg de boven genoemde betekenis hebben, Rg klein alkyl, X halogeen en R7 tri(klein alkyl en/of aryl)silyl zijn en de gestippelde binding verzadigd kan zijn.

De verbinding met formule 11 wordt in een verbinding met formule 12 omgezet, doordat men deze verbinding eerst enoliseert en vervolgens 20 de geënoliseerde vorm met een tri(alkyl en/of aryl)halogeensilaan behandelt. Elke gebruikelijke enoliseringsmethode kan voor de enolisering van een verbinding met formule 11 toegepast worden. Bij voorkeur behandelt men de verbinding met de formule 11 met een niet waterige alkali-metaalbase. Basen, die voor dit doel de voorkeur verdienen, zijn lithi-25 umdiisopropyl amide of natrium- of lithiumhexamethyldisilasaan. Bij de uitvoering van deze reactie met de niet waterige alkalimetaalbase verdienen in het algemeen reactietemperaturen van -70° tot 30°C de voorkeur. In het algemeen wordt de reactie in een inert organisch oplosmiddel uitgevoerd. Hiervoor komt elk inert organisch oplosmiddel in aan-30 merking, dat bij de hiervoor genoemde temperaturen vloeibaar is, bij voorkeur tetrahydrofuran. Het enolaat van de verbinding met formule 11 wordt als alkalimetaalzout in een verbinding met formule 12 door behandeling met een tri(alkyl en/of aryl)halogeensilaan, bij voorkeur trime-thylchïoorsilaan, omgezet. In het algemeen wordt deze reactie bij de-35 zelfde temperaturen en in hetzelfde oplosmiddel uitgevoerd als bij de vorming van het enolaat.

De verbinding met formule 12 wordt in een verbinding met formule 13 door behandeling met een fluoreringsmiddel omgezet. Hiervoor komen gebruikelijke fluoreringsmiddelen in aanmerking. De voorkeur verdient 40 xenondifluoride. In het algemeen wordt de reactie bij aanwezigheid van . C. / v. .fc- '..... ? s 10 een inert organisch oplosmiddel uitgevoerd. Oplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloorme-thaan of koolstoftetrachloride. Bij deze reactie zijn temperatuur en druk niet kritisch en de reactie kan bij kamertemperatuur en atmosferi-5 sche druk uitgevoerd worden. Hoewel kamertemperatuur toegepast kan worden, werkt men bij voorkeur bij lage temperaturen, bijvoorbeeld bij -10° tot +10°C.

Bij de omzetting van de verbinding met formule 12 in een verbinding met formule 13 verkrijgt men de verbinding met formule 13 als 10 mengsel van de verbindingen met de formule 23 en 24, waarin Ri, R2 en R8 de boven genoemde betekenis hebben.

De verbindingen met formule 23 en 24 kunnen volgens gebruikelijke methoden, zoals chromatografie, gescheiden worden. Anderzijds kan de verbinding met formule 13 als mengsel van de verbindingen 23 en 24 in 15 de volgende reactietrap toegepast worden en desgewenst kan men een scheiding bij latere trappen van het reactieschema uitvoeren, om een verbinding met formule 1 te verkrijgen, waarin het fluoratoom op plaats 7 de gewenste oriëntering bezit. Wanneer men de verbindingen met formule 13 in de verbindingen met 23 en 24 scheidt, wordt de configuratie 20 van de fluorsubstituent in verloop van de overige reacties, die bij de bereiding van de verbinding met formule 1 doorlopen worden, verkregen. Derhalve wordt ter bereiding van verbindingen met formule 1, waarin de 7-fluorsubstituent de 3-configuratie bezit, een verbinding met formule 23 toegepast, waarbij bij de daarna volgende reactietrappen de verbin-25 dingen met de formules 14-22 verkregen worden, waarin de 7-fluorsubsti-tuent de 3-configuratie heeft.

Voor het geval verbindingen met formule 1 bereid kunnen worden, waarin de fluorsubstituent de 7a-configuratie heeft, gaat men van verbindingen met formule 24 uit, waarbij verbindingen met de formules 14-30 22 doorlopen worden, waarin de 7-fluorsubstituent de a-configuratie heeft.

Anderzijds kan een verbinding met formule 13 toegepast worden, zonder deze in de isomeren te scheiden. Op deze wijze worden verbindingen met formule 1 verkregen, waarin de 7-fluorsubstituent zowel de 35 a- als ook de 3-configuratie bezit en in de tussenprodukten met de formules 14-22 heeft de 7-fluorsubstituent eveneens de in de formules getoonde zelfde configuratie.

De verbinding met formule 13 wordt in een verbinding met formule 14 door behandeling met een reductiemiddel omgezet. Hiervoor komen alle 40 conventionele reductiemiddel en in aanmerking, die een 1 acton selectief f ~ ·· · · · . 11 tot een lactol kunnen reduceren. De voorkeur verdienen hydride-reduc-tiemiddelen, in het bijzonder aluminiumhydriden zoals alkyl aluminiumhy-driden en alkylboorhydriden. Het reductiemiddel, dat de voorkeur verdient, is diisobutylaluminiumhydride. De reactie kan ook onder toepas-5 sing van di(klein alkyl met vertakte keten)boranen zoals bis(3-methyl--2-butyl)boraan uitgevoerd worden. Bij deze reactie zijn temperatuur en druk niet kritisch en de reactie kan bij kamertemperatuur en atmosferische druk of bij verlaagde temperaturen worden uitgevoerd. In het algemeen verdienen reactietemperaturen van -80°C tot kamertemperatuur de 10 voorkeur. De reactie kan bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel uitgevoerd worden. Oplosmiddelen die de voorkeur verdienen zijn dimethokyethaan en ethers zoals tetrahydrofuran, diethyl ether en dioxaan.

De verbindingen met formule 15 verkrijgt men uit verbindingen met 15 formule 14 door omzetting met een fosfoniumzout met formule 25, waarin Rl5, Rf15® R"l5 aryl of di(klein alkyl) amino en Y halogeen voorstellen, door een gebruikelijke Wittig-reactie. Alle voor Wittig-reacties gebruikelijke reactieomstandigheden kunnen hier toegepast worden. In het algemeen verdient het echter de voorkeur een kleine hoe-20 veelheid van een polair oplosmiddel, zoals hexamethylfosforamide, aan het reactiemengsel toe te voegen.

De verbinding met formule 15 kan in een verbinding met formule 16 door verestering met diazomethaan of een reactief derivaat van een kleine alkanol, zoals een klein alkylhalogenide, omgezet worden. Hier-25 voor komen de gebruikelijke reactieomstandigheden bij veresteringsreac-ties in aanmerking.

De verbinding met formule 16 wordt in een verbinding met formule 17 door behandeling met een halogeneringsmiddel omgezet. Halogenerings-middelen, die de voorkeur verdienen, zijn N-halogeensuccinimiden en ha-30 logenen, in het bijzonder N-joodsuccinimide en jood. In het algemeen wordt de reactie bij aanwezigheid van een polair oplosmiddel, zoals acetonitril en gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan of dichloorethaan, uitgevoerd. Elk conventioneel polair organisch oplosmiddel kan toegepast worden. Als react!etemperaturen kunnen tempera-35 turen van 0° tot 35°G toegepast worden. In het algemeen verdient het de voorkeur de reactie bij kamertemperatuur uit te voeren.

De verbinding met formule 17 kan door ethersplitsing in de verbinding met formule 18 omgezet worden. Elke gebruikelijke methode van de ethersplitsing kan voor deze reactie toegepast worden.

40 In de volgende trap wordt de verbinding met formule 18 met een de- f * t if ^ _ , i 12 hydrohalogeneringsmiddel behandeld, waarbij een mengsel van verbindingen met formules 19 en 20 verkregen wordt. Bij deze reactie kan elk gebruikelijk dehydrohalogeneringsmiddel toegepast worden. De voorkeur verdienen diazabicycloalkenen of -alkanen zoals 1,8-diazabicyclo-5 [5.4.0]undec-7-een en l,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan. Ook andere conventionele organische basen, die voor dehydrohalogeneringen kunnen worden toegepast, kunnen gebruikt worden. De reactie leidt tot een mengsel van verbindingen met formules 19 en 20. Het mengsel kan door gebruikelijke scheidingsmethoden, zoals chromatografie, gescheiden worden.

10 De verbindingen met formule 19 kunnen in verbindingen met formule 21 en verbindingen met formule 20 in de verbindingen met formule 22 door hydrolyse omgezet worden. Hiervoor komen de gebruikelijke esterhy-drolysemethoden in aanmerking. De voorkeur verdient de behandeling met een al kalimethaalhydroxide. Alkalimetaalhydroxiden, die bij deze reac- 15 ties de voorkeur verdienen, zijn natrium- en kaliumhydroxide. De hydrolyse leidt tot verbindingen met formule 22 in zoutvorm.

Voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R5 klein alkanoyl is, worden de verbindingen met de formules 19, 20, 21 en 22 met een klein alkaancarbonzuur of een reactief derivaat daarvan, zo-20· als een halogenide of anhydride, veresterd. Elk gebruikelijk middel voor de verestering met een klein alkaancarbonzuur kan worden toegepast. De klein alkanoylgroep, die de voorkeur verdient, is acetyl.

Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met formule 1, waarin R waterstof is, in de vorm van farmaceutisch toepasbare zouten met ba-25 sen verkeren. Zouten, die de voorkeur verdienen, zijn al kalimetaalzouten zoals lithium-, natrium- en kaliumzouten, waarbij de natriumzouten bijzonder de voorkeur verdienen. Andere zouten, die eveneens de voorkeur verdienen, zijn aardalkalimetaal zouten zoals zouten van calcium en magnesium en zouten van aminen zoals kleine alkylaminen, b.v. ethylami-30 ne en met hydroxy gesubstitueerde kleine alkylaminen en tris(hydroxymethyl )aminomethaan. Eveneens de voorkeur verdienen ammoniumzouten. Voorbeelden van andere zouten zijn zouten met dibenzyl amine, monoalkylaminen of dialkylaminen en zouten met aminozuren, b.v. zouten met arginine en glycine.

35 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe. In de voorbeelden was de toegepaste ether diethyl ether. Temperaturen zijn in graden Celcius aangegeven.

Voorbeeld I

Aan een oplossing van 75,64 g dimethylmethylfosfonaat in 380 ml 40 tetrahydrofuran werd onder een argonatmosfeer en koeling in een bad van * 6 / G u l; 13 droog ijs/aceton 380 ml 1,6 mol air n-butyllithiumoplossing in hexaan toegevoegd. Na 1,5 uur roeren bij -78° werd in verloop van 15 minuten een oplossing van 47,1 g ethyl 1-methylcyclohexaancarboxylaat in 100 ml tetrahydrofuran toegevoegd. De oplossing werd 4,5 uur bij -78° geroerd, 5 daarna werd 100 ml 3 n zwavelzuur toegevoegd en werd 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Na toevoeging van nog eens 100 ml 3 n zwavelzuur werd de waterige fase driemaal met 100 ml ether geëxtraheerd. De verenigde organische extracten werden met 100 ml keukenzoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt. Het olieachtige residu werd gedestil-10 leerd en gaf 53,64 g van de dimethylester van [2-(1-methylcyclohexyl)--2-oxoethyljfosfonzuur als kleurloze vloeistof, kp. 128-134*793,5 Pa.

Voorbeeld II

Aan een suspensie van 1,70 g natriumhydride (50 gew.% in olie) in 30 ml tetrahydrofuran werd onder koeling in een ijsbad een oplossing 15 van 8,76 g dimethyl [2-(l-methylcyclohexyl)-2-oxoethyl]fosfonaat in 70 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Na 2 uur werd een oplossing van 8,38 g [3aR-[3aa,4a,53,6aa]]-5-(benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on in 150 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 3 uur geroerd, waarna 100 ml 1 n zoutzuur ter beëindi-20 ging van de reactie werd toegevoegd. Het mengsel werd driemaal met 100 ml ether geëxtraheerd, de verenigde organische fasen werden met 60 ml keukenzout gewassen, gedroogd en ingedampt. Het onzuivere produkt werd uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 9,66 g [3aR-[3aa,4a(lE)s-53,6aa]]-5-(benzoyloxy)hexyhydro-4-[3-(1-methy1cyclohexyl)3-oxo-l-pro-25 penyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als witte vaste stof met een smeltpunt van 107-108° verkregen wordt.

Voorbeeld III

Aan een oplossing van 5,4 g [3aR-[3a<x,4a(lE),53,6aa]]-5-(benzoyl-oxy)hexahydro-4-[3-(1-methy1cyclohexyl)-3-oxo-l-propenyl]-2H-cyclopen-30 ta[b]furan-2-on in 70 ml methanol en 70 ml tetrahydrofuran werd onder koelen in een ijsbad 0,56 g natriumboorhydride in een keer toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 1,5 uur onder koeling met ijs geroerd en vervolgens werd 50 ml 1 n zoutzuur ter beëindiging van de reactie toegevoegd. Na 30 minuten bij 0° werd het grootste deel van het organi-35 sche oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en het residu werd driemaal met 100 mn ethyl acetaat geëxtraheerd. De verenigde extracten werden met 50 ml keukenzoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt.

Het onzuivere produkt werd door chromatografie gezuiverd, waarbij 2,75 g [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),53,6aa]]-5-(benzoyloxy-hexahydro-4-[3-(l-40 -methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on als witte %- . «* / . .

14 vaste stof met een smeltpunt van 83,5-85° verkregen werd.

Voorts werd 2,4 g van het 53-isomeer, d.w.z., [3aR-[3aa,4a-(1E,3S*),5(3,6aa]]-5-(benzoyl oxy)hexahydro-4-[3-hydroxy-3-( 1-methyl cycl ohexyl )-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on verkregen.

5 Voorbeeld IV

Aan een oplossing van 2,9 g [3aR-[3aa,4a(lE,3RS*),5p,6aa]]-5-(ben-zoyloxy-hexahydro-4-[3-hydroxy-3-(1-methyl cyclohexyl)-l-propenyl]-2H--cyclopenta[b]-furan-2-on in 100 ml methanol werd 2 g natriumcarbonaat toegevoegd. Het verkregen mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur 10 geroerd, het mengsel werd afgefiltreerd en aan het filtraat werd 1 ml ijsazijn toegevoegd. Na indampen onder verminderde druk werd het onzuivere produkt door chromatografie over 200 g silicagel met ethyl acetaat als elueermiddel gezuiverd. Men verkreeg 2,06 g [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),-5β,6aa]]-hexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-1-pro-15 penyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on als witte vaste stof met een smeltpunt van 139-140°.

Voorbeeld V

Aan een oplossing van 2,06 g [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5p,6aa]]-hexahy-dro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cy-20 clopenta[b]-furan-2-on in 56 ml dimethylformamide werd 2,8 g imidazool en daarna 4,9 g tert-butyl-dimethylsilylchloride toegevoegd. De verkregen oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd, in 300 ml 0,5 n zoutzuur gegoten en driemaal met 250 ml ether geëxtraheerd. De verenigde etherische extracten werden na elkaar met 50 ml verzadigde 25 oplossing van natriumwaterstofcarbonaat, 50 ml oplossing van keukenzout en 100 ml water gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu werd over 200 g silicagel (elueermiddel: 2 1 hexaan, vervolgens 8 vol.% ethylace-taat in hexaan) gechromatografeerd. Men verkreeg 3,58 g [3aR-[3aa,4aa-(lE,3R*),5p,6aa]]-hexahydro-5-[[l,l-dimethyl ethyl)dimethylsilyl]oxy]-30 -4-[3-[[(l,l-dimethylethyl )dimethylsilyl]oxy]-3-(l-methylcyclohexyl )--l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on als witte vaste stof met een smeltpunt van 136-137°.

Voorbeeld VI

Aan een oplossing van 3,26 g [3aR-[3aa,4aa(lE,3R*),5&,6aa]-hexa-35 hydro-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[3-[[(l,l-dimethyl-ethyl )dimethylsilyl ]oxy]-3-( 1-methyl cycl ohexyl )-l-propenyl ]-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on in 40 ml tetrahydrofuran onder een argonatmosfeer werd onder koeling tot -78° een oplossing van 2,00 g lithiumhexamethyl-disi 1 azide in 30 ml tetrahydrofuran toegevoegd. De verkregen oplossing 40 werd 70 minuten geroerd. Nadat het koel bad tot -25° was verwarmd, werd fc 7 fi V 0 P 1 v t u é. w w * 15 3,0 ml trimethylsilylchi on'de toegevoegd. Het koelbad werd verwijderd en het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd. Oplosmiddel en overmaat reagentia werden onder verminderde druk afgedampt en het residu werd 3 uur aan de vacuümpomp gedroogd. Vervolgens werd 60 ml droog dichloor-5 methaan toegevoegd en het residu werd onder een argonatmosfeer tot -10° gekoeld. Vervolgens werd een mengsel van 1,53 g kaliumwaterstofcarbo-naat en 2,31 g xenondifluoride in een keer toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 15 minuten geroerd, daarna werd een oplossing van 5 g na-triumthiosulfaat in 100 ml van een verzadigde oplossing van natriumwa-10 terstofcarbonaat toegevoegd en er werd 10 minuten geroerd. Aan het mengsel werd vervolgens 100 ml van de vermelde natriumthiosulfaatoplos-sing toegevoegd en er werd driemaal met ether geëxtraheerd. De etherische extracten werden verenigd, met een verzadigde oplossing van na-triumwaterstofcarbonaat en een oplossing van keukenzout gewassen, ge-15 droogd en ingedampt. Het onzuivere produkt werd over 550 g silicage! met hexaan/ethylacetaat (20:1) gezuiverd. Men verkreeg 1,71 g [3S-[3a,-3act,4a(lE,3R*),5p,6aa3-4-[3-[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3--(1-methylcyclohexyl)-l-propenyl ]-4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsi -lyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als witte vaste 20 stof met een smeltpunt van 102-104°.

Voorbeeld VII

Aan een oplossing van 1,65 g [3S][3a,3aa,4aa(lE,3R*),5p,6aaJ]-4--[3-[[l,1-dimethylethyl)-dimethyl silyl]oxy]-3-(1-methylcyclohexyl)-1--propenyl]-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethyl silyl]oxy]-3-f1uorhexahydro-25 -2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 25 ml tolueen werd onder een argonatmosfeer en bij -78° 4,1 ml van een 1,5 molaire oplossing van diisobutyl-aluminiumhydride in tolueen toegevoegd.

Na 30 minuten bij -78° werd 60 ml 1 n zoutzuur toegevoegd en werd het mengsel met ether en daarna met ethyl acetaat geëxtraheerd. De 30 verenigde organische fasen werden met 1 n zoutzuur en een keukenzoutop-lossing gewassen, gedroogd en ingedampt. Het onzuivere produkt werd door chromatografie over 100 g silicagel onder elueren met hexaan/-ethylacetaat gezuiverd. Men verkreeg 1,278 g [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),-5&,6aa]]-4-[3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-(1-methylcy-35 clohexyl)-l-propenyl]-5-[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3--fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol als kleurloze olie.

Voorbeeld VIII

Aan een suspensie van 2,7 g (4-carboxybutyl)trifenylfosfoniumbro-mide in 20 ml tetrahydrofuran werd onder een argonatmosfeer 2,23 g na-40 triumhexamethyldisi1azide toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 10 mijl ··· .· ‘j ", < 16 nuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens 2 uur verwarmd (bad-temperatuur 47°). Het bad werd vervolgens verwijderd en 657,6 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*J,53,6aa]]-4-[3-[[(l,1-dimethylethylJdimethylsi-lyl]oxy]-3-(l-methylcyclohexyl )-l-propenyl]-5-[[(l,1-dimethyl ethyl )-5 dimethyl silyl]oxy]-3-fluorhexahydro-ZH-cyclopenta[b]furan-2-ol in 16 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd. Het verkregen mengsel werd een nacht geroerd, daarna werd 60 ml ijskoud 1 n zoutzuur toegevoegd en er werd met ether geëxtraheerd. De extracten werden met 1 n zoutzuur en keu-kenzoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu werd in 10 20 ml ether opgelost, in een ijsbad gekoeld en met overmaat oplossing van diazomethaan in ether behandeld. Het oplosmiddel en overmaat reagens werden onder verminderde druk verwijderd en het residu werd over 100 g silicagel gechromatografeerd. Elutie met hexaan/ethylacetaat (8:1) leverde 647 mg van de methylester van [1S-[1<x(1R*,2Z) ,23(1E,3R*)-15 3a,5a]]-7-[2-[3-(l-methylcyclohexyl)-3-[[(l,l-dimethylethylJdimethyl-silyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hy-droxy-cyclopentyl]-7-fluor-5-hepteenzuur als lichtgele olie.

Voorbeeld IX

Aan een oplossing van 412,3 mg van de methylester van [lS-[lct-20 (1R*,2Z),23(lE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l-methylcyclohexyl)-3-[[(1,1-di-methylethyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,l-dimethylethyl)di-methylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-hepteenzuur in 12 ml acetonitril werd 0,75 g N-joodsuccinimide toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd er vervolgens werd 25 200 ml ether toegevoegd. De oplossing werd met een door oplossen van 3 g natriumwaterstofsulfiet in 60 ml water bereide oplossing gewassen, daarna eenmaal met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbo-naat en eenmaal met een keukenzoutoplossing gewassen. Na drogen en indampen onder verminderde druk werd het onzuivere produkt over 100 g si -30 licagel gechromatografeerd. Elutie met hexaan/ethylacetaat (24:1) levert 242,5 mg van de methylester van [2R-[23(R*),3e,3a3,4e(lE,3R*),5ct,-6a3]]-3-f1uorhexahydro-5-[[(1,1-dimethylethylJdimethylsilyl]oxy]-4--[3-[[(1,1-dimethylethylJdimethylsilyl]oxy]-3-(1-methylcyclohexyl)-1--propenyl]-<S-jood-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentaanzuur als kleurloze 35 olie.

Voorts werd 52,7 mg van de methylester van [2S-[2a(S*),33,3a3,43-(1E,3R*),5a,6a3]]-3-fluorhexahydro-5-[[(l,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl]oxy]-4-[3-[[(l,1-dimethylethylJdimethylsilyl]oxy]-3-(l-methylcy-clohexyl)-l-propenyl]-6-jood-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentaanzuur, even-40 eens als een kleurloze olie, geëlueerd.

r i" f · m C· £ Us 17

Voorbeeld X

997,3 mg van het In voorbeeld 9 verkregen onzuivere produkt werd in 12 ml tetrahydrofuran opgelost. Aan de oplossing werden 8 ml water en 16 ml ijsazijn toegevoegd en er werd 7 dagen op 60° verwarmd. Daarna 5 werd tot kamertemperatuur afgekoeld, werd het mengsel met 360 ml ethyl-acetaat verdund, met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcar-bonaat en een oplossing van keukenzout gewassen, gedroogd en ingedampt. Het onzuivere produkt werd over 50 g silicagel met ethyl acetaat als elueermiddel gezuiverd en leverde 301 mg van de methylester van 10 [3$-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5&,6aa]]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydro-xy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-<5-jood-2H-cyclopenta[b]furan-2--pentaanzuur als kleurloze olie.

Voorbeeld XI

Aan een oplossing van 194,3 mg van de methylester van [3S-[3a,-15 3aa,4a(lE,3R*),5e,6aa]]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l--methylcyclohexyl)-l-propenyl]-6-jood-2H-cycïopenta[b]furan-2-pentaan-zuur in 5 ml tolueen werd 0,4 ml l,8-diazabicyclo[5.4.0]dec-7-een toegevoegd. De verkregen oplossing werd 64 uur op 90° verwarmd, daarna tot kamertemperatuur afgekoeld en het voornaamste deel van het oplosmiddel 20 werd afgedampt. Het residu werd over 20 g silicagel gechromatografeerd (elueermiddel: ethylacetaat/tolueen 3:1 met 0,5 volumeprocent triethyl-amine). Men verkreeg 79,5 mg van de methylester van [3S-[(Z),3a,3aa,4a-(lE,3R*),53,6aa]]-5-[3-fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-me-thylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli deenjpentaan-25 zuur als kleurloze olie. Verdere elutie leverde 25,4 mg van de methylester van [2S-[2a(4E),3a,3aa,4a(lE,3R*),5&,6aa]]-5-[3-fluorhexahydro--5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclo-penta[b]furan-2-yl]-4-penteenzuur, eveneens een kleurloze olie.

Voorbeeld XII

30 Aan een oplossing van 50,8 mg van de methylester van [3S-[(Z),3a,-3aa,4a(lE,3R*),5e,6aa]]-5-[3-fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy--3-(1-methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli deen]-pentaanzuur in 1 ml tetrahydrofuran en 1 ml methanol werd 0,621 ml 0,2 n natronloog toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 47 uur bij ka-35 mertemperatuur geroerd. De oplosmiddelen werden vervolgens onder verminderde druk verwijderd en het residu werd 2 uur aan een vacuümpomp gedroogd. Het residu werd in 3 ml ethyl acetaat en 40 druppels methanol opgelost. De oplossing werd gefiltreerd en aan het filtraat werd 10 ml hexaan toegevoegd. Na een nacht bewaren in een koelkast werd de boven-40 staande laag verwijderd en werd zoveel ethyl ether toegevoegd tot het 18 natriumzout neersloeg. Vervolgens werd het neerslag met 10 ml gedestilleerd water opgelost, werd de waterige oplossing met droog ijs gekoeld en werd de vaste massa gevriesdroogd, waarbij 31,4 mg [3S-(Z),3a,3aa,-4a(IE,3R*),5β,6aa]]-5-[3-f 1uorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-5 -methylcyclohexyl)-1-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]pen-taanzuur-natriumzout als hygroscopische vaste stof werd verkregen.

Voorbeeld XIII

Aan een oplossing van 17,6 ml diisopropyl amine in 100 ml tetrahydrofuran werd onder een argonatmosfeer en koelen tot -78° 75 ml van een 10 1,6 molaire n-butyllithiumoplossing en hexaan toegevoegd. De verkregen oplossing werd 25 minuten bij -78° geroerd en daarna werd in verloop van 70 minuten een oplossing van 14,2 g ethyl cyclopentaancarboxylaat in 80 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Na 3 uur roeren bij -78° werd de oplossing in een oplossing van perchlorylfluoride in tetrahydrofuran (be-15 reid door inleiden van perchlorylfluoride onder argon in 200 ml tetrahydrofuran bij -78° gedurende 22 minuten) gebracht. Het inleiden van perchlorylfluoride werd tijdens de toevoeging van de esterenolaatoplos-sing en nog 11 minuten na beëindiging van de toevoeging voortgezet. Overmaat perchlorylfluoride werd vervolgens uit de oplossing door in-20 leiden van argon gedurende 30 minuten verwijderd. Daarna werd 100 ml van een verzadigde oplossing van ammoniumchloride toegevoegd en werd het mengsel tot kamertemperatuur verwarmd. Na scheiding van de fasen werd de waterige fase met ether geëxtraheerd. Het voornaamste deel van de oplosmiddelen uit de organische fase werd afgedampt en het resi-25 du werd in 200 ml ether opgelost. De etherische oplossing werd met keu-kenzoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt. Een tweede reactie-mengsel werd onder toepassing van 17,76 g ethylcyclopentaancarboxylaat bereid. De onzuivere produkten van de beide reactiemengsels werden verenigd en onder verminderde druk gedestilleerd. Men verkreeg 27,52 g 30 ethyl 1-fluorcyclopentaan-carboxylaat als kleurloze vloeistof, kp. 108-U0°/226 mbar.

Voorbeeld XIV

In analogie aan voorbeeld I werd uit de ethyl ester van 1-fluorcy-clopentaancarbonzuur de dimethylester van [2-(l-fluorcyclopentyl)-2-35 -oxoethyl]fosfonzuur, kp. 115-118*716 Pa verkregen.

Voorbeeld XV

In analogie aan voorbeeld II werd de dimethylester van [2-(l-flu-orcyclopentyl)-2-oxoethyl]fosfonzuur met [3aR-[3aa,4a<x,5p,6aa]]-5-(ben-zyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclopenta[b] furan-2-on gecondenseerd, 40 waarbij [3aR-[3aa,4a(lE),5e,6aa]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorcyclo- £ 7 : ·> V .

* Srf ƒ ^ 6. '-· .

19 pentyl)-3-oxo-l-propenyl3hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, smp. 145-146° verkregen werd.

Voorbeeld XVI

In analogie aan voorbeeld III werd [3aR-[3aa,4a,(lE),5e,6act]-5-5 -(benzoyloxy)-4-[3-l-fluorcyclopentyl)-3-oxo-l-propenyl3hexahydro-2H--cyclopenta[b]furan-2-on tot een mengsel van de allylische alcoholen gereduceerd, die door silicagelchromatografie gescheiden werden. Men verkreeg [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5e,6aa]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(l-fluor-cyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on 10 met een smeltpunt van 73-74°.

Verdere elutie leverde het Ιδβ-isomeer, [3aR-[3a<x,4a(lE,3S*),5|3,-6aa]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl3-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, smp. 70-72°.

Voorbeeld XVII

15 In analogie aan voorbeeld IV werd [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5e,6aa]]- -5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-f1uorcyclopentyl)-3~hydroxy-l-propenyl-l-pro-penyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),-5e,6aa]]-4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5--hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Smp. 126-127° omgezet.

20 Voorbeeld XVIII

In analogie aan voorbeeld V werd [3aR-[3aa,4a,{lE,3R*),5p,6aa]]--4-[3-{1-f1uorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy--2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-E3aa,4a(lE,3R*),5e,6aa]]-4-[3-(l--fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-l-prope-25 nyl]-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxyhexahydro-2H-cyclopenta- [b]furan-2-on omgezet.

Voorbeeld XIX

In analogie aan voorbeeld VI werd [3aR-[3ao,4a(lE,3R*),5g,6aa]]--4-[3-(1-f1uorcyclopentyl}-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-30 -1-propenyl]-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethyl silyl]oxy]-hexahydro-2H--cyclopenta[b]furan-2-on gefluoreerd en werd [3S-[3a,3acts4a(lE,3R*),-5g,6aa33-4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-[[(l,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl3oxy3-l-propenyl3-5-[[(1,1-dimethylethyl)silyl3oxy3-3-fluorhexa-hydro-2H-cyclopenta[b3furan-2-on verkregen.

35 Voorbeeld XX

In analogie aan voorbeeld VII werd [3S-[3a,3aa,4a(lEs3R*),5e,-6aa]3-4-[3-(1-f1uorcyclopentyl)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl3-ο>ςγ3-1-propenyl3-5-CC(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl3oxy]-3-fluorhe-xahydro-2H-cyclopenta[b3furan-2-on tot het olieachtige [3S-[3a,3aa,-40 4a(lE,3R*),5p,6aa33-4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-[[(1,1-dimethylethyl)- τ 20 dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-3-fl uorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol gereduceerd.

Voorbeeld XXI

Analoog aan voorbeeld VIII werd [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5B,6aa]]-4-5 -[3-(1-fl uorcyclopentyl)-3-[[(l, 1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-l--propenyl]-5-[[(l,1-dimethylethylJdimethylsilyl]o*y]-3-fluorhexahydro--2H-cyclopenta[b]furan-2-ol met het uit (4-carboxybutyl)trifenylfosfo-niumbromide verkregen Wittig-reagens gecondenseerd en leverde [lS-Cla-(IR*,2Z),2B(IE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l-fl uorcyclopentyl)-3-[[(l,l-dime-10 thyletyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,l-dimethylethyl)dime-thylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-hepteenzuur. Dit produkt werd niet gezuiverd, maar direct met etherisch diazomethaan omgezet, waarbij de olieachtige methylester van [lS-la(lR*,2Z),2B(lE,3R*),3a,-5a]]-7-[2-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-[[(l,l-dimethylethylJdimethylsi-15 lyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hy-droxycyclopentyl]-7-fluor-5-hepteenzuur verkregen werd.

Voorbeeld XXII

In analogie aan voorbeeld IX werd de methylester van [lS-[la-(lR*,2Z),2B(lE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-[[(l,l-di-20 methylethyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,l-dimethylethyl)di-methylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-hepteenzuur in de methylester van [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(l-fluorcyclopen-tyl)-3-[[(1,1-di methyl ethyl)di methylsilyl]oxy]-l-propenyl3-5-CC(1,1--dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-6-jood-2H-cyclopen-25 ta[b]furan-2-pentaanzuur omgezet.

Voorbeeld XXIII

In analogie aan voorbeeld X werd de methylester van [3S-[3a,3aa,-4a(IE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(1-f1uorcyclopentyl)-3-[[(1,1-di methyl ethyl)-dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-30 oxy]-3-fluorhexahydro-6-jood-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentaanzuur in de methylester van [3S-[3a,3aa,4a(IE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(l-fluorcyclopentyl )-3-hydroxy-l-propenyl3-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-i-jood-2H-cyclo-penta[b]furan-2-pentaanzuur, een viskeuze olie, omgezet.

Voorbeeld XXIV

35 In analogie aan voorbeeld XI werd de methylester van [3S-[3a,3aa,-4a(IE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-hydro*y-l-propenyl]--3-fluorhexahydro-5-hydroxy-6-jood-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentaanzuur in een in een isomerenmengsel omgezet, waaruit na scheiding door si 1i-cagelchromatografie de methylester van [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5B,-40 6aa]]-5-[4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexa-c 7 f *’ :·' '· r V* i v. I . v- v 21 hydro-5-hydroxy-2H~cyclopentaCbJfuran-2-ylideen]pentaanzuur en de methylester van [2S-[2a(4E},3a,3a<x,4a(lE,3R*),5Maa]]-5-[4-[3-{l-fiuor-cyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopen-ta[b]furan-2-yl]-4-penteenzuur verkregen werden.

5 Voorbeeld XXV

In analogie aan voorbeeld XII werd de methylester van [3S-[(Z),-3a,3aa,4a(lE,3R*),5B,6aa]]-5-[4-[3-(l-fluorcyclopentyl )-3-hydroxy-l--propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli-deen]penteenzuur gehydrolyseerd tot [3S-[(Z),3<x,3aa,4a(lE,3R*),5B,-10 6aa]]-5-[4-[3-(l-f) uorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexa-hydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli deenjpentaanzuur-natri um-zout.

Voorbeeld XXVI

In analogie aan voorbeeld I werd de ethylester van 1-methylcyclo-15 pentaancarbonzuur in de dimethyl ester van [2-(1-methylcyclopentyl)-2--oxoethyl]-fosfonzuur omgezet.

Voorbeeld XXVII

In analogie aan voorbeeld II werd de methylester van [2-U-methyl--cyclopentyl)-2-oxoethyl]fosfonzuur met [3aR-[3aa,4a,5B,6ao]]-5-(ben-20 zoyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on gecondenseerd, waarbij [3aR-£3aa,4a»(lE),5i3,6aa]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(l-methylcyclo-pentyl)-3-oxo-l-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on verkregen werd.

Voorbeeld XXVIII

25 In analogie aan voorbeeld III werd E3aR-[3a<x,4a,(lE),5B,6aa]]-5--(benzoyloxy)-4-[3-(1-methyl cyclopentyl)-3-oxo-l-propenyljhexahy dro--2H-cyclopenta[b]furan-2-on door reductie met natriumboorhydride omgezet in een mengsel van allylische alcoholen. Silicagelchromatografie van het reactiemengsel leverde [3aR-[3aa,4a,(lE,3R*),5B,6aa]]-5-(ben-30 zoyloxy)-4-[3-(1-methyl cyclopentyl)-3-hydroxy-l-propeny1]hexahydro-2H--cyclopenta[b]furan-2-on tezamen met het Ιδβ-isomeer, [3aR-[3aa,4o,-(1E,3S*),5B,6aa]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-{l-methy1cyclopentyl)-3-hydro-xy-l-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on.

Voorbeeld XXIX

35 In analogie aan voorbeeld IV werd [3aR-[3aa,4a,(lE,3R*)5B,6aa]]-5--{benzoylo*y)-4-[3-{l-methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propeny1Jhexahy-dro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on tot [3aR-[3aa,4a(IE,3R*),5B,6aa]]-4-[3--{1-methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H--cyclopenta[b]furan-2-on gehydroliseerd.

. 8 7 C u' .

22

Voorbeeld XXX

In analogie aan voorbeeld V werd [3aR-[3aaJ4a,(lE,3R*)i5pJ6aa]]--4-[3-(1-methylcyclopentyl)-3-hydro*y-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy--2H-cycTopenta[b]furan-2-on met tert-butyldimethylsilylchloride tot 5 [3aR-[3aa,4a,(IE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(1-methylcyclopentyl)-3-[[{l,l--di methyl ethylJdimethyl silyl]o*y]-l-propenyl]-5-[[(l,1-dimethylethyl)-dimethyl silyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on omgezet.

Voorbeeld XXXI

In analogie aan voorbeeld VI werd [3aR-[3aa,4a,(lE,3R*),58,6aa]]-10 -4-[3-(l-methylcycl openty1)-3-[[(1,1-dimethy1ethy1)dimethyls ily1]oxy]--l-propenyl]-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cy-clopenta[b]furan-2-on met xenondifluoride gefluoreerd, waarbij [3S-[3a,3aa,4a(IE,3R*),5β,6aa]]-4-[3-(1-methyl cyclopenty1)-3-[[(1,1--dimethylethyl Jdimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,1-dimethylethyl )-15 dimethyl silyl]oxy3-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on verkregen werd.

Voorbeeld XXXII

In analogie aan voorbeeld VII werd [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5B,-6aa]]-4-[3-(1-methyl cyclopentyl)-3-[[(1,1-dimethylethylJdimethylsilyl1-20 oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,l-dimethylethylJdimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexa-hydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on met di bal-H tot [3S-[3a,3aa,4a-(IE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(1-methyl cyclopentyl-3-[[(1,1-dimethyl ethyl) di -methyl silyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]- 3-fluorhexahydro-2H-cylopenta[b]furan-2-ol gereduceerd.

25 Voorbeeld XXXIII

In analogie aan voorbeeld VII werd [3S-[3a,3aaJ4a(lE,3R*),5Bs-6aa]]-4-[3-(1-methyl cyclopentyl)-3-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,l-dimethylethyl )dimethylsilyl]o^]-3-fluorhe-xahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol met het uit (4-carboxybutyl)-trife-30 nylfosfoniumbromide verkregen Wittig-reagens tot de methylester van [1S-[1(IR*,2Ζ),2β(IE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(1-methyl cyclopentyl)-3--[[(1,1-dimethylethyl)dimethyl si lyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(1,1-dimethyl-ethylJdimethylsi lyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-f1uor-5-hepteenzuur gecondenseerd.

35 Voorbeeld XXXIV

In analogie aan voorbeeld IX werd de methylester van [lS-[la,-(IR*,2Z),2β(IE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(1-methylcyclopentyl )-3-[(l,1-dimethyl ethylJdimethyl si lyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,1-dimethylethyl )di-methylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluor-5-hepteenzuur door om-40 zetting met N-joodsuccinimide tot de methylester van [3S-[3a,3aa,4a- . 8 7 0 2 f; 5 ' 23 „ (IE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(l-methyl cyclopentyl)-3-[[(1,1-dlmethylethyl)- dimethyl si lyl ]o)oO-l-propenyl ]-5-[[ (1,1-dimethyl ethyl)dimethyl si lyl ]-oxy]-3-fIuorhexahydro-ó-jood-2H-cyclopenta[b]furan-2-pentaanzuur gecy-cliseerd.

5 Voorbeeld XXXV

In analogie aan voorbeeld X werd de methyl ester van £3S-[3a,3aa,-4a,(lE,3R*),5B,6aa]]-4-E3-(l-methylcyclopentyl)-3-[[(l,1-dimethyl-ethylJdimethylsilyl3oxy]-l-propenyl]-5-££(l,1-dimethylethyl)dimethylsi-lyl3o>^y3-3-f1 uorhexahydro-i-jood-2H-cyclopentaEbjfuran-2-pentaanzuur 10 tot de methylester van [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),50,6aa]]-4-£3-(l-methyl-cyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-f1uorhexahydro-5-hydroxy-6-jood--2H-cyclopentaEb]furan-2-pentaanzuur omgezet.

Voorbeeld XXXVI

In analogie aan voorbeeld XI werd de methylester van £3S-£3a,3aa,-15 4a,(1E,3R*),50,6aa]]-4-£3-(l-methylcyelopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]--3-fluorhexahydro-5-hydro*y-<S-jood-2H-cyc1openta£b]furan-2-pentaanzuur met l,8-diazobicyclo£5.4.0]undec-7-een in een isomerenmengsel omgezet, waaruit door silicage!chromatografie de methylester van [3S-(Z),3a,-3aa,4a,(lE,3R*),50,6aa]]-5-[4-[3-(l-methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-pro-20 penyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]pen-taanzuur en de methylester van £2S-£2a,(4E),3a,3aa,4a,(lE,3R*),50,-6aa]]-5-£4-[3-(l-methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexa-hydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-yl]-4-penteenzuur verkregen werden.

25 Voorbeeld XXXVII

In analogie aan voorbeeld XII werd de methylester van £3S-£(Z),-3a,3aa,4a,(IE,3R*),50,6aa]]-5-[4-[3-(l-methylcyclopentyl)-3-hydroxy--1-propenyl]-3-f1uorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta£b]furan-2-yli-deen]pentaanzuur met natriumhydroxide tot £3S-£(Z),3a,3aa,4a,(lE,3R*),-30 50,6aa]]-5-£4-[3-(l-methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluor-hexahydro-5-hydro*y-2H-cyclopenta£b]furan-2-yli deen]pentaanzuur-na-triumzout gehydrolyseerd.

Voorbeeld XXXVIII

In analogie aan voorbeeld XIII werd de ethylester van cyclohexaan-35 carbonzuur met perchlorylfluoride tot de ethylester van 1-fluorcyclohe-xaancarbonzuur gefluoreerd.

Voorbeeld XXXIX

In analogie aan voorbeeld I werd de ethylester van 1-fluorcyclohe-xaancarbonzuur in de dimethylester van [2-(l-fluorcyclohexyl)-2-oxo-40 ethyl]fosfonzuur omgezet.

* fc ·* ‘W' ‘ i 24

Voorbeeld XL

In analogie aan voorbeeld II werd de dimethyl ester van [2-(l--fluorcyclohexyl)-2-oxoethyl]fosfonzuur met [3aR-[3aa,4a,5p,6aa]]-5--(benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on tot [3aR-5 -[3aa,4a,(lE),5B,6aa]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-oxo--l-propenyl]-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on gecondenseerd.

Voorbeeld XLI

In analogie aan voorbeeld III werd [3aR-[3aa,4a,(lE),5fi,6aa]]-5--(benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-oxo-l-propenyl]hexahydro-2H-10 -cyclopenta[b]furan-2-on met natriumboorhydride tot een mengsel gereduceerd, dat door silicagelchromatografie gescheiden werd, waarbij [3aR-[3aa,4a, (IE,3R*),5Maa]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(l-f) uorcycl ohexyl )-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on en het meer polaire Ιδβ-isomeer, [3aR-[3aa,4a,(lE,3S*),5p,6aa]]-5-(benzoyl-15 oxy)-4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on verkregen werden.

Voorbeeld XLII

In analogie aan voorbeeld IV werd [3aR-[3aa,4a,(lE,3R*),5B,6aa]]--5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-f1uorcyclohexy1)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro 20 -2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(l--f1uorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on omgezet.

Voorbeeld XLIII

In analogie aan voorbeeld V werd [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5p,6aa]]-25 -4-[3-(l-fl uorcycl ohexy 1)-3-hydroxy-l-propenyl ]hexahydro-2H-cyclopen-ta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a( IE, 3R*),5|J,6aa]]-4-[3-( 1-fl uorcycl o-hexyl)-3-[[(l,1-dimethylethylJdimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(1,1--dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on omgezet.

30 Voorbeeld XLIV

In analogie aan voorbeeld VI werd [3aR-[3aa,4a,{lE,3R*),5e,6aa]]--4-[3-(1-fluorcyclohexyl-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-l--propenyl]-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl ]oxy]hexahydro-2H-cy-clopenta[b]furan-2-on tot [3S-[3a,3aa,4a,(lE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(l-35 -fluorcyclohexyl)-3-E[(1,1-dimethyl ethyl)dimethylsilyl]oxy]-l-prope-nyl]-5-[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fl uorhexahydro-2H--cyclopenta[b]furan-2-on gefluoreerd.

Voorbeeld XLV

In analogie aan voorbeeld VII werd [3S-[3a,3aa,4a,(lE,3R*),5p,-40 6aa]]-4-[3-(1-fluorcyclohexyl)-3-[[(l,1-dimethylethyl)dimethyl silyl]- , S 7 0 i s £ 1 25 oxy3-l-propenyl3-5-[[(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl3o*y3-l-prope-nyl]-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H--cyclopenta[b3furan-2-on met diisobutylaluminiumhydride tot [3S-[3a,-3aa,4a,(lE,3R*),58,6aa]]-4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-[C(1»1-di methyl-5 ethyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethyl -silyl3oxy3-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol gereduceerd.

Voorbeeld XLVI

In analogie aan voorbeeld VIII werd [3S-[3a,3aa,4a,(lE,3R*),58,-6aa}3-4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-[[(l,1-dimethylethyl)dimethyl silyl 3-10 oxy3-l-propenyl3-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhe-xahydro-2H-cyclopenta[b3furan-2-ol met het uit (4-carboxybutyl)trife-nylfosfoniumbromide verkregen Wittig-reagens gecondenseerd, waarbij ElS-[la,(IR*,2Z)23 iIE * 3R*)3a,5a]]-7-[2-[3-(1-f1uorcyc1ohejyrl)-3--[[{1,1-dimethylethylJdimethylsilyl]o*yj-l-propenyl3-3-[[(l,l-dime-15 thylethyl)dimethyl silyl ]oxy]-5-hydroxycycl opentyl 3-7-f1 uor-5-hepteen-zuur verkregen werd. Dit produkt werd niet gezuiverd, maar direct met diazomethaan omgezet tot de methylester van [lS-[la(lR*,2Z)2B(lE,3R*)-3<x,5a33-7-[2-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-[[(l,1-dimethylethylJdimethyl-silyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[{l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hy-20 droxycyclopentyl3-7-f1 uor-5-hepteenzuur.

Voorbeeld XLVII

In analogie aan voorbeeld IX werd de methylester van ElS-[lo,-(lR*,2Z)2BilE,3R*)3a,5aJ]-7-[2-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-[E(l,1-dimethyl ethyl )dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,l-dimethylethyl)dime-25 thylsilyl3oxy]-5-hydro*ycyclopentyl3-7-fluor-5-hepteenzuur in de methylester van E3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5B,6aa]]-4-[3-(l-fluorcyclohexyl)--3-EEil,1-dimethylethylidimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[E(l,l-di-methylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-(i-jood-2H-cyclopenta- [b]furan-2-pentaanzuur omgezet.

30 Voorbeeld XLVIII

In analogie aan voorbeeld X werd de methylester van E3S-[3a,3aa,-4a(lE,3R*),5p,6aa]]-4-[3-(l-fluorcyclohe)<yl)-3-[[(l,l-dimethylethyl)-dimethylsilyl]o*y]-l-propenyl]-5-[[(l,1-dimethylethylIdimethylsilyl3-oxy3-3-fluorhexahydro-<$-jood-2H-cyclopenta[b3furan-2-pentaanzuur i n de 35 methylester van [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),58,6aa33-4-[3-(l-fluorcyclohe-xyl)-3-hydroxy-l-propenyl3-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-6-jood-2H-cyclo-penta[b3furan-2-pentaanzuur omgezet.

Voorbeeld XLIX

In analogie aan voorbeeld XI werd de methylester van [3S-[3a,3aa,-40 4a(lE,3R*),58,6aa33-4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-hydro*y-l-propenyl3-3- i 26 -f 1 uorhexahydro-5-hydroxy-i-jood-2H-cycl openta[b]furan-2-pentaanzuur in een mengsel omgezet, waaruit na scheiding door silicagelchromatografie de methylester van [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),50,6aa]]-5-[4-[3-(l--fluorcyclohe*yl )-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-5 -cyclopenta[b]furan-2-ylideen]pentaanzuur en de methylester van [2S-[2a(4E),3a,3aa,4a(lE,3R*),50,6aa]]-5-[4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3--hydro*y-l-propenyl]-3-f1uorhexahydro-5-hydro*ycyclopenta[b]furan-2--yl3-4-penteenzuur verkregen werden.

Voorbeeld L

10 In analogie aan voorbeeld XII werd de methylester van [3S-[(Z),-3a,3aa,4a(lE,3R*),50,6aa]]-5-[4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-hydro*y-l--l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl-ideen]pentaanzuur tot [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),50,6aa]]-5-[4-[3-(l--fluorcyclohexyl)-3-hydro*y-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-15 -cyclopenta[b]furan-2-ylideen]pentaanzuur-natriumzout gehydrolyseerd.

Voorbeeld LI

Aan een oplossing van 50 mg van de methylester van [3S-[(Z),3a,-3aa,4a(IE,3R*),50,6aa]]-5-[3-fluorhexahydro-3-(1-methylcyclohexyl-1--propenyl)]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]pentaanzuur in 2 ml pyridi-20 ne werd bij 0° 300 yul azijnzuuranhydride toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd 1 uur bij 0® en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd een kleine hoeveelheid methanol aan de gekoelde reactieop-lossing toegevoegd en werd het mengsel vervolgens in 20 ml 0,1 n zoutzuur gegoten. Het verkregen mengsel werd het ethyl acetaat geëxtra-25 heerd, het extract werd met een verzadigde oplossing van natriumwater-stofcarbonaat en een verzadigde oplossing van keukenzout gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu werd over 12 g silicagel met ethylace-taat/hexaan gechromatografeerd en leverde 46,7 mg van de methylester van [3S-[(Z)3a,3aa,4a(lE,3R*),50,6aa]]-5-[3-(l-fluorhexahydro-5-aceto-30 *y-4-[3-acetoxy-3-(1-methylcyclohexyl-1-propenyl)]-2H-cyclopenta[b]fu-ran-2-yli deenjpentaanzuur.

Voorbeeld LII

In analogie aan voorbeeld LI werd de methylester van [3S-[(Z)3o,-3ao,4a(IE,3R*),50,6aa]]-[4-[3-(1-methyl cyclopentyl)-3-hydroxy-l-prope-35 nyl ]-3-fluorhexahydro-5-hydro*y-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl ideenlpen-taanzuur in de methylester van [3S-[(Z)3a,3aa,4a(lE,3R*),50,6aa]]-5-[4--[3-(1-methyl cycl opentyl }-3-acetoxy-l-propenyl ]-3-fluorhexahydro-5-ace-toxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideenlpentaanzuur omgezet.

Voorbeeld LIII

40 In analogie aan voorbeeld LI werd de methylester van [3S-[(Z)3a,- u ~ 'v. ? 27 3aa,4a(lE,3R*),5p,6aa3]-4-[4-[3-(l-fluorcyc!ohe*yl)-3-hydroxy-l-prope-nyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli deen]pen-taanzuur In de methylester van [3S-[(Z)3a,3aa,4a(lE,3R*),5B,6aa]]-5--[4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-aceto*y-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-5 -acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]pentaanzuur omgezet.

Voorbeeld LIV

In analogie aan voorbeeld LI werd de methylester van [3S-[{Ζ)3α,-3aa,4a(lE,3R*),5B,6aa]]-4-[4-[3-{l-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-pro-penyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]-10 pentaanzuur in de methylester van [3S-[(Z)3a,3aa,4a(lE,3R*),50,6aaJJ--5-[4-[3-{1-fl uorcyclopentyl)-3-acetoxy-l-propenyl}-3-f1uorhexahydro--5-acet0)^y-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]pentaanzuur omgezet.

Voorbeeld LV

Een creme kan de volgende samenstelling hebben: 15

Bestanddelen £ Variatiegebied werkzame stof met formule I 0,525 glycerylmonostearaat 100,00 80-120 polysorbaat 60 20,00 15-25 20 cetyl alcohol 50,00 40-60 petrolatum 70,00 50-90 methylparaben 1,50 1,25-1,75 propylparaben 0,50 0,4-0,6 propyleenglycol 200,00 150-250 25 water 574,055 525-625 totaal 1016,58 g

Voorbeeld LVI

Een capsule kan als volgt bereid worden: 30 Bestanddelen mg/capsule 1. werkzame stof met formule I 0,01 0,5 5,0 25,0 2. lactose-hydraat 168,99 168,5 159,0 123,0 3. maïszetmeel 20,0 20,0 25,0 35,0 35 4. talk 10,0 10,0 10,0 15,0 5. Mg-stearaat 1,0 1,0 1,0 2,0 200,0 200,0 200,0 200,0 1, 2 en 3 worden 30 minuten gemengd, daarna worden 4 en 5 erbij 40 gemengd en het mengsel wordt in capsules afgevuld.

* U, v- :

Claims (23)

1. Verbindingen met formule 1, waarin Z =CH-CH2- of -CH=CH-, R waterstof of klein alkyl, R5 waterstof of klein alkanoyl, Ri klein 5 alkyl of fluor en R2 tezamen met het kool stofatoom, waaraan het gebonden is, een cycloalkylring met 3-7 C-atomen voorstelt, en waarbij de gestippelde binding verzadigd kan zijn, zouten daarvan en optische antipoden, racematen en diastereomeren daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Z =CH-CH2- is.

3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin de gestippelde binding niet verzadigd is.

4. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin R2 een uit zes leden bestaande cycloalkylring is. 5. 5-C3-F1uorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-methylcyclohe-15 xyl )-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl ideen]pentaanzuur, de methyl ester van 5-[3-fluorhexahydro-5-acetoxy-4-[3-acetoxy-3--(1-methylcyclohexyl)-l-propenylJ-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli deenjpen-taanzuur, de methylester van 5-[4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-prope-20 nyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]-pen-taanzuur, [5-[3-(1-f1uorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro--5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]-pentaanzuur en de methylester van 5-[4-[3-(l-fluorcyclohexyl)-3-acetoxy)-l-pro-25 penyl]-3-f1uorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideenlpen-taanzuur.

5-C4-E3-(1-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahy-dro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli deen]-pentaanzuur, de methylester van 5-[4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-pro-40 penyl]-3-f1uorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideen]- c 7 r, · ·' + Ö / v f'·» ^ * A -pentaanzuur en 5-[4-[3-(1-fluorcyclopentyl)-3-acetoxy-l-propeny 13-3-fl uorhexa-hydro-5«aceto*y-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli deenlpentaanzuur.

6. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin R2 een uit vijf leden bestaande cycloalkylring is.

7. De methylester van 5-[4-[3-(1-methyl cyclopentyl)-3-hydroxy-l-30 -propenyl]-3-f1uorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideenj- pentaanzuur, 5-[4-[3-(1-methyl cyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-f1uorhexa-hydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yli deenjpentaanzuur, de methylester van 5-[4-[3-(l-methylcyclopentyl)-3-acetoxy-l-pro-35 penyl]-3-f1uorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylideenjpen-taanzuur,

8. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Z -CH=CH- is.

9. Verbindingen volgens conclusie 8, waarin de gestippelde binding niet verzadigd is.

10. Verbindingen volgens conclusie 9, waarin R2 een uit vijf leden bestaande cycloalkylring is.

11. De methyl ester van 5-[4-[3-{l-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-10 -propenyl3-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b}furan-2-yl]-4-pen- teenzuur en 5-[4-[3-{1-methyl cyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl3-3-fluorhexa-hydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-yl]-4-penteenzuur.

12. Verbindingen volgens conclusie 9, waarin R2 een uit zes le-15 den bestaande cycloalkylring is.

13. De methylester van 5-[4-[3-(l-fluorclohe*yl)-3-hydroxy-l-pro-penyl3-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-yl]-4-penteen-zuur en de methylester van 5-[3-fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-20 -(1-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl]-4-pen-teenzuur.

14. Verbindingen met formule 17, waarin Rg klein alkyl; Rs waterstof of tri(klein alkyl of aryDsilyl; Ri fluor of klein alkyl; R2 tezamen met het kool stofatoom, waaraan het is gebonden, een cyclΟΣΗ alkyl ring met 3-7 C-atomen vormt en X halogeen is en waarbij de gestippelde binding verzadigd kan zijn, optische antipoden, racematen en dia-stereomeren daarvan.

15. Verbindingen met formule 16, waarin R9 klein alkyl; R2 tezamen met het kool stofatoom waaraan het is gebonden, een cycloalkylring 30 met 3-7 C-atomen vormt; Ri klein alkyl of fluor, Rs tri(klein alkyl of aryDsilyl is en waarbij de gestippelde binding verzadigd kan zijn, optische antipoden, racematen en diastereomeren ervan.

16. Verbindingen met formule 27, waarin Ri klein alkyl of fluor, R2 tezamen met het kool stofatoom, waaraan het is gebonden, een cyclo- 35 al kylring met 3-7 C-atomen vormt; Ri klein alkyl of fluor, R8 tri-(klein alkyl of aryDsilyl is en waarbij de gestippelde binding verzadigd kan zijn en R20 -OH of =Q is, optische antipoden, racematen en diastereomeren daarvan.

17. Verbindingen met formule 28, waarin Ri klein alkyl of fluor,

40 R25 waterstof of triiklein alkyl of aryDsilyl of tezamen met het r V f. - f’ Γ 1 zuurstofatoom, waaraan het is gebonden, een ether- of esterbescher-mingsgroep vormt; R2 tezamen met het kool stofatoom, waaraan het is gebonden, een cycloalkylring met 3-7 C-atomen vormt en de gestippelde binding verzadigd kan zijn; optische antipoden, racematen en diastereo-5 meren daarvan.

18. Verbindingen volgens conclusies 1-13 ter toepassing als farmaceutica.

19. Verbindingen volgens conclusie 1-13 ter toepassing bij de topi sche behandeling van perifere vaatziekten.

20. Toepassing van de verbindingen volgens conclusies 1-13 ter be reiding van geneesmiddelen.

21. Toepassing van de verbindingen volgens conclusies 1-13 ter bereiding van topische preparaten voor de behandeling van perifere vaatziekten.

22. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen met formule 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 18, waarin Rj en R2 hetzelfde als in conclusie 1 betekenen; Re klein alkyl en X halogeen is, door omzetting met een dehydrohalógeneringsmiddel in een mengsel van verbindingen met formule 1 omzet, waarin R klein alkyl en R5 wa- 20 terstof is en Z =CH-CH2- en -CH=CH- is, desgewenst de verbindingen met formule 1, waarin Z =CH-CH2- is, van de isomeren, waarin Z -CH=CH- is, scheidt; desgewenst een dergelijke verbinding tot het overeenkomstige carbonzuur hydro!iseert, desgewenst een carbonzuur met formule 1 in een zout omzet en desgewenst een verbinding met formule 1, 25 waarin R5 waterstof is, met een klein alkaancarbonzuur of een reactief derivaat verestert.

23. Farmaceutische preparaten, die een verbinding volgens conclusie 1 en een farmaceutische drager bevatten. 30 ===== . 87