FR2607500A1 - Nouvelles 16-cycloalkyl-7-fluoroprostacyclines ayant un substituant alkyle inferieur ou fluoro en position 16, utiles comme medicaments et intermediaires et procede pour leur preparation - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVELLES 16-CYCLOALKYL-7-FLUOROPROSTACYCLINES AYANT UN SUBSTITUANT ALKYLE INFERIEUR OU FLUORO EN POSITION 16, UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENTS AYANT UNE ACTIVITE D'ANTIAGREGATION DES PLAQUETTES SANGUINES, ANTIULCERIGENES, VASODILATATRICES ET CYTOPROTECTRICES ET CONVENANT EN PARTICULIER AU TRAITEMENT DES MALADIES VASCULAIRES PERIPHERIQUES COMME LA SCLERODERMIE, AINSI QUE DES INTERMEDIAIRES ET UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.

Description

La présente invention concerne des 16-cycloalkyl-7-fluoro-

prostacyclines ayant un substituant alkyle inférieur ou fluoro en position 16 utiles comme médicaments et des intermédiaires et un

procédé pour leur préparation.

Plus particulièrement, l'invention concerne les composés répondant à la formule: a/ --CH2---CH2----OR

/\.-

IX / 1 _ CH....... C H - C R2.......I

alkyle inférieur; R5 est un hydrogène ou un alcanoyle inférieur; R1 est un alkyle inférieur ou un fluoro et R2, avec l'atome de carbone auquel il est fixé, forme un cycle cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone et la liaison en pointillé peut facultativement être hydrogénée, et leurs sels ainsi que leurs antipodes optiques, leurs racémates et leurs diastéréo- isomères qui sont utiles comme agents d'antiagrégation des plaquettes sanguines, vasodilatateurs, cytoprotecteurs et antiulcérigènes. En particulier, les composés de formule I sont utiles lorsqu'on les administre localement pour traiter des maladies vasculaires périphériques, telles que la

sclérodermie.

Tel qu'on l'emploie dans la présente description, le terme

"alkyle inférieur" comprend les groupes alkyles à chaine droite et à chaîne ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone, tels que méthyle et éthyle. Tel qu'on l'emploie ici, le terme "acides alcanoiques inférieurs" comprend les acides alcanoiques de 1 à 7 atomes de carbone, tels que l'acide formique et l'acide acétique. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne un radical monovalent formé à partir d'un acide alcanoique inférieur par élimination du groupe OH du fragment COOH. Parmi les groupes alcanoyles préférés figurent acétyle, pivaloyle, butyryle et propionyle, acétyle étant particulièrement préféré. De plus, tels qu'on les emploie ici, les termes "halogène" ou "halogéno", sauf indication contraire, comprennent fluor, chlore, brome et iode. Les métaux alcalins comprennent tous les métaux alcalins, tels que le lithium, le sodium

et le potassium.

Le terme "cycloalkyle" désigne des fragments cycliques saturés dont le cycle contient uniquement des atomes de carbone et d'hydrogène et est constitué de 3 à 7 atomes de carbone, tel que cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, les cycles de

5 ou 6 atomes de carbone étant préférés.

Dans le procédé de l'invention, tous les composés ayant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent être produits sous forme de mélanges racémiques. Ces mélanges racémiques obtenus peuvent être dédoublés aux stades appropriés du procédé de l'invention selon des procédés bien connus dans l'art, ce qui permet d'obtenir les produits qui en découlent sous forme des énantiomères optiquement purs correspondants. D'autre part, les énantiomères optiquement actifs, les racémates ou les diastéréo-isomères de formule I revendiqués peuvent être produits selon la forme du

composé de formule III utilisé comme matière de départ.

Dans la représentation graphique des composés qui figurent dans la présente demande, un trait élargi () indique-un substituant qui est dans l'orientation f (au-dessus du plan de la molécule), un trait discontinu (11ttI) indique un substituant qui est dans l'orientation î (au-dessus du plan de la molécule) et un trait ondulé (,4A) indique un substituant qui est soit en orientation a, soit en orientation P ou un mélange de tels isomères. Il convient de noter que les représentations graphiques des composés, qui figurent

dans la présente description, sont utilisées par commodité et

comprennent les autres formes, y compris les énantiomères et les racémates et de ne doivent pas être considérées comme limitées à la

forme particulière représentée.

Egalement, tel qu'on l'emploie ici, le terme "aryle" désigne des groupes hydrocarbonés aromatiques mononucléaires, tels que phényle, qui peuvent être non substitués ou substitués en une ou plusieurs positions par un substituant alkylènedioxy inférieur, nitro, halogéno, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et des groupes aryles polynucléaires, tels que naphtyle, anthryle, phénanthryle, etc. qui peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs des groupes précités. Les groupes aryles préférés sont les groupes aryles mononucléaires substitués et non substitués,

en particulier phényle.

Le terme "groupe protecteur éther éliminable par clivage catalysé par un acide" désigne tout groupe éther de protection d'un groupe hydroxy, qui, par clivage catalysé par un acide, fournit le groupe hydroxy libre. Un groupe protecteur éther approprié est par

exemple l'éther tétrahydropyrannylique ou l'éther 4-méthoxy-tétra-

hydropyrannylique. D'autres sont des éthers arylméthyliques, tels que les éthers benzylique, benzylhydrylique ou trityllque ou les éthers o-(alcoxy inférieur)alkyliques inférieurs, par exemple les éthers méthoxyméthylique ou tri(alkyl inférieur)silyliques, tels que l'éther triméthylsilylique; l'éther diphényl-tert-butylsilylique ou l'éther diméthyl-tertbutylsilylique. Les groupes protecteurs éthers éliminés par clivage catalysé par un acide que l'on préfère sont les éthers tert-butylique et tétrahydropyrannylique de même que les éthers tri(alkyl inférieur et/ou aryl)silyliques, en particulier

l'éther diméthyl-tert-butylsilylique et l'éther diphényl-tert-butyl-

silylique. Le clivage catalysé par un acide esteffectué par traitement avec un acide organique ou inorganique. Parmi les acides inorganiques préférés, figurent les acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, un hydracide halogéné, etc. Parmi les acides organiques préférés figurent les acides alcanoiques inférieurs, tels que l'acide acétique, l'acide ptoluènesulfonique, etc. Le clivage catalysé par un acide peut être effectué dans un milieu aqueux ou dans un milieu constitué d'un solvant organique. Lorsqu'on utilise un acide organique ou un alcool, l'acide organique ou l'alcool peut

être le milieu solvant.Dans le cas des éthers tétrahydropyrannyli-

ques, le clivage est généralement effectué dans un milieu aqueux.

Dans la réalisation de cette réaction, la température et la pression n'ont pas d'importance stricte et cette réaction peut être effectuée

à la température ordinaire et à la pression atmosphérique.

Le terme "groupe protecteur ester" désigne des groupes protecteurs esters tels que le substituant hydroxy soit protégé par estérification avec un acide organique formant un ester qui, par hydrolyse, fournit le substituant hydroxy libre. Parmi les esters hydrolysables préférés que l'on peut utiliser pour protéger le groupe hydroxy, figurent les esters formés par réaction du groupe hydroxy avec un acide alcanoique inférieur contenant de i à 7 atomes de carbone, tel que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, ainsi que des acides aroiques, tels que l'acide benzoique, et des acides arylalcanoiques inférieurs dont la portion aryle est comme définie ci-dessus et la portion acide alcanoique

inférieur contient de 2 à 7 atomes de carbone.

Lescomposés de formule I ci-dessus y compris leurs sels, leurs antipodes optiques, leurs racémates et leurs diastéréo-isomères peuvent avoir une activité comme agents d'antiagrégation des plaquettes sanguines, antiulcérigènes, vasodilatateurs et cytoprotecteurs et sont actifs pour traiter la claudication. Les composés de formule I ci-dessus, y compris leurs sels, leurs antipodes optiques et leurs racémates peuvent être administrés par voie orale, locale ou intraveineuse en raison de leur stabilité naturelle. Lorsqu'on les administre par voie orale, les composés de formule I ou leurs sels convenant en pharmacie peuvent être utilisés dans diverses préparations pharmaceutiques. Les préparations permettant d'administrer ces composés ou leurs sels sont sous forme de comprimés, de pilules, de poudres, de capsules ou d'autres formes appropriées. Les préparations pharmaceutiques, qui contiennent les composés de formule I ou leurs sels convenant en pharmacie, sont formées, de façon pratique par mélange de ces derniers avec un support pharmaceutique organique ou minéral non toxique. Des supports pharmaceutiques convenables typiques sont par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, de stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols, la vaseline et d'autres supports convenant en pharmacie employés classiquement. Ces préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des substances auxiliaires non toxiques, telles que des agents émulsifiants, conservateurs et mouillants et similaires, comme par exemple le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triéthanolamine, le polyoxyéthylènesorbitan, le dioctylsulfosuccinate de sodium et similaires. La posologie journalière d'administration des composés varie bien sûr avec le nouveau composé particulier employé en raison de la grande activité des composés, la voie d'administration choisie et le poids du sujet. La dose administrée n'a pas de limitation stricte, mais est généralement telle que la prostacycline exerce un effet pharmacologique. Un procédé typique d'administration des dérivés de prostacycline de formule I ou de leurs sels convenant en pharmacie

est l'administration orale sous forme de comprimés ou de capsules.

Par cette voie, les dérivés de prostacycline de formule I ou leurs sels peuvent être administrés à une posologie de 0,1 microgramme à

0,50 milligramme par jour et par kilogramme de poids corporel.

Les composés de formule I et leurs sels, y compris leurs antipodes optiques, leurs racémates et leurs diastéréo-isomères peuvent être administrés localement. L'administration locale convient particulièrement bien à la prévention ou au traitement de

la claudication en accroissant la déformabilité des globules rouges.

De la sorte, ces composés améliorent la circulation des globules rouges en favorisant la déformabilité des globules rouges, si bien que ces cellules peuvent passer à travers des vaisseaux nourriciers de petits diamètres. Cette activité rend ces composés utiles dans le traitement des maladies vasculaires périphériques, telles que la sclérodermie. Egalement ces composés peuvent être appliqués

localement pour abaisser la pression sanguine.

Pour l'administration locale à la peau, les composés précités, leurs antipodes optiques, leurs racémates ou leurs sels sont de préférence présentés sous forme de pommades, de teintures, de timbres, de crèmes, de gels, de solutions, de lotions, de pulvérisations, de suspensions et similaires. En fait toute composition classique utilisée pour l'application au cuir chevelu ou à la peau peut être utilisée selon l'invention. Parmi les procédés préférés d'application des compositions contenant les agents de l'invention, figure l'application sous forme d'un gel, d'une lotion, d'une crème, d'une solution ou d'un timbre. La préparation pharmaceutique pour l'administration locale à la peau peut être préparée par mélange de l'ingrédient actif précité avec des supports solides ou liquides non toxiques, dépourvus d'activité

thérapeutique, habituellement utilisés dans de telles préparations.

Ces préparations doivent contenir au moins environ 0,0005 % en poids

de l'ingrédient actif par rapport au poids total de la composition.

Cependant, l'ingrédient actif, le composé de formule I, peut être utilisé dans des compositions locales en des quantités nettement supérieures à 10 %, par exemple jusqu'à 20 % en poids. On préfère généralement que ces préparations contiennent d'environ 0,01 à 10 % en poids de l'ingrédient actif par rapport au poids total de la composition locale. Bien que l'on préfère appliquer ces préparations une ou deux fois par jour à la peau, ces préparations peuvent être appliquées selon les besoins du patient. Selon l'invention, l'ingrédient actif peut être appliqué sous forme d'une solution

aqueuse ou dans un alcool, tel que l'alcool éthylique.

Pour réaliser les préparations locales décrites ci-dessus, on peut utiliser des additifs, tels que des conservateurs, des épaississants, des parfums et similaires, classiques dans l'art de la réalisation de préparations pharmaceutiques locales. De plus, des antioxydants classiques ou des mélanges d'antioxydants classiques peuvent être incorporés aux préparations locales contenant l'agent actif précité. Parmi les antioxydants classiques que l'on peut

utiliser dans ces préparations figurent la N-méthyl-o-tocophérol-

amine, les tocophérols, l'hydroxyanisole butylé, l'hydroxytoluène butylé, l'éthoxyquin et similaires. Les compositions locales à base de crème contenant l'agent actif selon l'invention sont composées d'émulsions aqueuses contenant un alcool dérivé d'acide gras, un hydrocarbure semisolide dérivé du pétrole, le 1,2-éthylèneglycol et

un agent émulsifiant.

Les compositions sous forme d'une pommade contenant l'agent actif selon l'invention comprennent des mélanges d'un hydrocarbure semi-solide dérivé du pétrole avec une dispersion de la matière active dans un solvant. Les compositions sous forme d'une crème contenant l'ingrédient actif selon l'invention comprennent de préférence des émulsions formées à partir d'une phase aqueuse d'un humectant, d'un stabilisant de la viscosité et d'eau, une phase huileuse faite d'un alcool dérivé d'acide gras, un hydrocarbure semi-solide dérivé du pétrole et un agent émulsifiant et une phase contenant l'agent actif dispersé dans une solution aqueuse stabilisée et tamponnée. Des stabilisants peuvent être ajoutés à la préparation locale. On peut utiliser, selon l'invention, un stabilisant classique quelconque. Dans la phase huileuse, les alcools dérivés d'un acide gras se comportent comme des stabilisants. Ces alcools dérivant d'un acide gras sont obtenus par réduction d'un acide gras saturé à chaîne longue d'au moins 14 atomes de carbone. Egalement, les parfums et les lotions classiques, généralement utilisés dans les préparations capillaires locales, peuvent être utilisés selon l'invention. De plus, si on le désire, des agents émulsifiants classiques peuvent être utilisés dans les

préparations locales de l'invention.

L'efficacité des composés de l'invention comme agents anticlaudication accroissant la circulation des globules rouges en favorisant leur déformabilité ressort des résultats de l'essai du composé suivant de l'invention, Composé A - Sel de sodium de l'acide [3S-[(Z),3o,3ao,4o(1E, 3R*),55,

6aa]]-5-[3-fluorohexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclo-

hexyl)-1-propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique, par rapport à l'ester méthylique de la PGI2 en ce qui concerne l'accroissement de la déformabilité des globules rouges. Dans cet essai, pour évaluer la déformabilité des globules rouges, on fait passer à force une suspension de globules rouges à travers une membrane microporeuse et on mesure la contre-pression créée lorsque les cellules s'ammassent contre elle. Si on choisit une taille appropriée des pores, la contre- pression créée est plus importante lorsque les globules rouges sont moins déformables que la contre-pression créée par des globules rouges possédant la déformabilité naturelle. Dans l'essai, on prélève par ponction veineuse des échantillons non souillés de sang à un groupe de sujets normaux et de patients atteints de sclérodermie, le sang étant recueilli sur de l'éthylènediaminetétraacétate dipotassique. On centrifuge les échantillons à 600 g pendant 10 minutes pour sédimenter les globules rouges; on prélève à la pipette le surnageant et la couche leucocytaire et on remet les globules rouges en suspension dans du tampon phosphate (0,14 M; pH 7,4) débarrassé des particules à l'aide d'un filtre Millipore. On lave de même les cellules encore deux fois pour éliminer les protéines plasmatiques, les globules blancs et les plaquettes. On soumet ensuite l'échantillon à une numération globulaire totale. On effectue les mesures de la déformabilité dans les 4 heures qui suivent la récolte de l'échantillon. On pompe du tampon phosphate frais à travers un appareil muni d'une membrane Nucleopore (3,0 Fm) montée sur un support de membrane en veillant à éliminer les bulles d'air emprisonnées. On filtre la solution tampon seule pour déterminer la contre-pression de base relative au tampon de la membrane. On dilue ensuite les globules rouges dans le tampon pour obtenir un hématocrite de 0,5 % (Hct: 0,005) et on place la dilution dans la seringue de verre montée sur l'appareil; on veille à éviter l'introduction d'air. On commence alors la filtration de la suspension de globules rougespour mesurer la contre-pression. Le rapport de la pression pour les globules rouges à la pression de base constitue par définition l'indice de déformabilité (I). On traite les échantillons en double et, si l'indice de déformabilité diffère de plus de 0,5, on effectue une troisième détermination, puis on calcule la moyenne des deux valeurs dont l'écart ne dépasse pas 0,5. On compare également les profils d'élévation de la pression. Cela permet de détecter les anomalies provoquées par un mauvais montage ou une détérioration des membranes et l'introduction de bulles d'air. Pour examiner l'influence du composé A et de l'ester méthylique de la PGI2, on ajoute une concentration appropriée de ces matières au tampon de dilution des globules rouges. Certains patients atteints de sclérodermie se révèlent avoir un indice de déformabilité supérieur à celui des sujets normaux étudiés, ce qui indique que leurs cellules sont plus rigides. Les composés étudiés ont peu ou pas d'effet chez les sujets normaux ou les patients dont l'indice de déformabilité est normal (I = 2,0-3,0). Les patients, dont l'indice de déformabilité (I) est supérieur à la gamme normale, présentent une amélioration de la déformabilité avec le composé A. Les résultats de cet essai avec le composé A et l'ester méthylique de la PGI2 sont représentés dans le tableau suivant, les résultats étant exprimés par l'indice de

déformabilité (I).

Tableau

Composé A Concentration Témoin 10-5OM 10-6M Moyenne (I) 2,54 2,15 2,19 Nombre de patients 4 4 4 Gamme (I) 2,05-2,90 1,90-2,50 1,75-2,90 Ester méthylique de la PGI2 Concentration Témoin 10_5M 10-6M Moyenne (I) 2,13 2, 18 2,14 Nombre de patients 2 2 2 Gamme (I) 1,95-2,30 1,80-2,55 2,15-2,80 Les composés de formule I ci-dessus peuvent être préparés tout d'abord par réaction d'un composé de formule:

III

dans laquelle R1 et R2 sont comme ci-dessus et R3 est un alkyle inférieur, avec un composé de formule: O Il

(R40)2-P-CH3 IV

dans laquelle R4 est un alkyle inférieur, pour produire un composé de formule:

R O

C. L --CH 2- OR 2 V

y

dans laquelle R1, R2 et R4 sont comme ci-dessus.

Le composé de formule V est formé par condensation de la forme salifiée du composé de formule IV avec le composé de formule III à une température de -80'C à 25'C. Dans la réalisation de cette réaction, on transforme tout d'abord le composé de formule IV en son sel par réaction avec une base forte. On peut utiliser, pour former ce sel, une base forte quelconque qui forme un sel avec le composé de formule IV par élimination d'un proton. Les bases préférées sont le butyllithium, l'hydrure de potassium, etc. Cette salification est généralement effectuée à des températures basses, c'est-à-dire d'environ -80'C à -20'C, des températures de -70'C à -50'C étant préférées. Dans la réalisation de cette salification, on peut utiliser un solvant organique inerte classique quelconque liquide aux températures de réaction précitées. Les solvants préférés sont

des éthers, tels que le tétrahydrofuranne et le diméthoxyéthane.

Après formation du sel de formule IV, la forme anionique du composé de formule 4 est condensée avec le composé de formule III pour former le composé de formule V. Cette condensation est effectuée avec emploi des mêmes solvants que ceux utilisés pour la formation du sel. En fait, on préfère effectuer cette réaction dans le même milieu de réaction que celui utilisé pour former le sel. A cet égard, pour former le composé de formule V, on peut tout d'abord ajouter la base au composé de formule IV, puis ajouter ensuite le composé de formule III. La réaction de ce sel avec le composé de formule III, pour former le composé de formule V, peut être effectuée à une température plus élevée, telle que la température ordinaire. Cependant, on obtient des rendements médiocres de ce composé de formule V à de telles températures plus élevées. On préfère donc utiliser des températures basses, c'est-à-dire de -70'C

à -50'C, pour effectuer cette réaction.

Lorsque R1 est un fluor dans le composé de formule III, ce composé, qui répond à la formule:

1 9 III11-A

dans laquelle R1' est un fluor et R2 et R3 sont comme ci-dessus, peut être préparé par fluoration d'un composé de formule:

^^ -OR3 VI

dans laquelle R2 et R3 sont comme ci-dessus.

On peut utiliser un procédé classique quelconque de fluoration pour

transformer le composé de formule VI en un composé de formule III-A.

Parmi les procédés préférés, figure l'utilisation d'agents de fluoration, tels qu'un perchlorofluorure, le difluorure de xénon ou le fluor gazeux. On peut utiliser dans cette réaction toutes les conditions utilisées classiquement avec ce type d'agents de fluoration. Après formation du composé de formule V, on transforme le composé de formule V en le composé de formule: / vii liR i s OR dans laquelle R1 et R2 sont comme ci-dessus; et R6, avec l'atome d'oxygène auquel il est fixé, forme un groupe éther ou ester hydroxy-protecteur, par réaction avec un composé de formule

/ VIII

IH OR6

dans laquelle R6 est comme ci-dessus.

La réaction du composé de formule V avec le composé de formule VIII pour former le composé de formule VII est effectuée selon une réaction de Horner. On peut utiliser toutes les conditions classiques de réalisation des réactions de Horner pour former le

composé de formule VII.

Le composé de formule VII peut être réduit avec un borohydrure de métal alcalin pour former un composé de formule Ox\i | /z\x-.- IX OH OR6 dans laquelle R1, R2 et R6 sont comme ci-dessus, en mélange avec un composé de formule /\ OI IX-A OR6

dans laquelle R1, R2 et R6 sont comme ci-dessus.

Dans la réalisation de cette réaction, on peut utiliser toutes les conditions classiques de réduction par un borohydrure de métal alcalin. Le composé de formule IX peut être séparé du composé de

formule IX-A de façon classique, par exemple par chromatographie.

Si on le désire, le composé de formule IX peut être transformé en le composé saturé de formule: O/Y i i x OH OR6 dans laquelle R2, R3 et R6 sont comme ci-dessus;

par hydrogénation en utilisant des catalyseurs d'hydrogé-

nation classiques, tels que le palladium, le rhodium et le platine.

Dans la réalisation de cette réaction, on peut utiliser toutes les

conditions classiquement utilisées dans l'hydrogénation catalytique.

Si on le désire, cette réaction peut être effectuée alors que R6 est

un hydrogène, comme décrit ci-après.

Dans le stade suivant de la production des composés de formule I, les composés de formule IX ou X, dans lesquels R6 est autre qu'un groupe protecteur tri(alkyl inférieur et/ou aryl)silyle sont transformés en composés de formule: xi

\CH--CH--CH R2

OR8 OR8 1

dans laquelle R8 est un tri(alkyl inférieur et/ou aryl) silyle; R1 et R2 sont comme ci-dessus et la liaison en pointillé

peut être facultativement hydrogénée.

Lorsque R6, dans les composés IX et X, est un groupe protecteur éther ou ester autre qu'un groupe protecteur tri(alkyl inférieur et/ou aryl)silyle, les composés de formule IX et X peuvent être transformés en le composé de formule XI tout d'abord par élimination du groupe protecteur, puis réaction avec un tri(alkyl

inférieur et/ou aryl)halogénosilane, de préférence le tert-butyldi-

méthylchlorosilane. On peut utiliser, pour effectuer cette réaction, toutes les conditions classiques de réaction d'un composé hydroxy avec un halogénosilane pour former un dérivé siloxy. Lorsque, dans les composés de formule XI et X, R6 est un groupe protecteur éther clivable autre qu'un groupe tri(alkyl inférieur et/ou aryl)silyle, le groupe protecteur peut être éliminé selon des modes opératoires bien connus dans l'art pour produire un composé de formule IX ou X dans lequel R6 est un hydrogène. D'autre part, lorsque R6 est un groupe ester hydrolysable, ce groupe peut être hydrolysé de façon classique pour former les composés de formule IX ou X dans lesquels R6 est un hydrogène. Ces derniers composés peuvent être transformés en le composé de formule XI par réaction avec un tri(alkyl inférieur et/ou aryl)halogénosilane, comme décrit ci-dessus. Le mode d'hydrogénation décrit dans la préparation du composé de formule X peut, si on le désire, être utilisé pour réduire la double liaison des composés de formule IX ci-dessus, lorsque R6 est hydrolysé ou

clivé, pour former un groupe hydroxy.

Les composés de formule I sont préparés à partir du composé de formule XI en passant par les intermédiaires suivants:

R7?

_ _

'

_-! H C-C-ARXII

R2

C H- -CH--

OR8 OR8

O F

OH /

XIV

\. I _--LCHH--^A 2

OR8 OR8 1

HO F

/ - I I I I CH-CH=H-CH--CHCHE-COOH

I 2 22 x

\ IC_!H=CH--CH 2

OR8 OR8

HO. F

3H0 H-CH=CH-CH1-CH--CHICOOR

HO, HCH 2 229

:i

O/ XVI

3 5 OR8 O

2 2 2 9

O/ F

- _

XVII \. I _ C l e,R2

OR8 OR8

H\ L-HCH CH'----ORg

_ ZC K2

- OH

0 F

OH 2 5 Rs H. CH=CH-CHj- CH----ORg OH\-

/ F

__ XIX

*- -1CH -CH--CH

:_ -ic OH 1 OH 3 5 s, H-CHj CH-2CH -O-Rg

2 _ 2 9

/ - F

* e -o _! CH ? - "i

OH OH

/\

2 0 CHCCH==iCH --C

2 _

_-- F * o XXI

*H.2

_' -i

CH'"" H--C__

OH OH

325.H-5cHrcH -oH

I 22 2H<

*______ XXII

OH-A

O *-IF

OH O

dans lesquels R2 et R8 sont comme ci-dessus; Rg est un alkyle inférieur et X est un halogène; et R7 est un tri(alkyl inférieur et/ou aryl)silyle et la liaison en pointillé peut être facultativement hydrogénée. Le composé de formule XI est transformé en le composé de formule XII tout d'abord par énolisation du composé de formule XI puis traitement de la forme énolisée du composé de formule XI avec un tri(alkyl et/ou aryl) halogénosilane. On peut utiliser un procédé

quelconque d'énolisation pour énoliser le composé de formule XI.

Parmi les procédés préférés figure le traitement du composé de formule XI avec une base non aqueuse à métal alcalin. La base préférée pour l'emploi dans cette réaction est le diisopropylamidure de lithium ainsi que les dérivés de sodium ou de lithium de l'hexaméthyldisilazane. Dans la réalisation de cette réaction, en utilisant la base non aqueuse à métal alcalin, on préfère généralement des températures de -70'C à 30'C. Généralement cette réaction est effectuée dans un solvant organique inerte. On peut utiliser tout solvant organique inerte classique qui est liquide aux températures mentionnées. Parmi les solvants préférés figure le tétrahydrofuranne. L'énolate du composé de formule XI, sous la forme de son sel de métal alcalin, est transformé en le composé de formule XII par traitement avec un tri(alkyl et/ou aryl)halogénosilane, de préférence letriméthylchlorosilane. Généralement cette réaction est effectuée aux mêmes températures et dans le même solvant que ceux

utilisés pour former l'énolate.

Le composé de formule XII est transformé en le composé de formule XIII par traitement du composé de formule XII avec un agent de fluoration. On peut utiliser, pour effectuer cette réaction, un agent de fluoration classique quelconque. Parmi les agents de fluoration préférés figure le difluorure de xénon. Généralement cette réaction est effectuée en présence d'un solvant organique inerte. On peut utiliser un solvant organique inerte classique quelconque pour effectuer cette réaction. Parmi les solvants préférés, figurent les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, etc. Dans la réalisation de cette réaction, la température et la pression n'ont pas de limite stricte et la réaction peut être effectuée à la température ordinaire et à la pression atmosphérique. Bien que la température ordinaire puisse être utilisée, on préfère effectuer cette réaction

à des températures basses, c'est-à-dire de -10'OC à +10'C.

Dans la conversion du composé de formule XIII en le compose de formule XIV, le composé de formule XIII est produit sous forme d'un mélange des composés suivants: F O/\ *

/ | XIII-A

CHH,

OR8

OR8 8

et

O/ '11IF

* À

/0 XIII-B

2 5 *'_--CH---CHCHn

\2

- 1

OR8 OR8

o R1, R2 et R8 sont comme ci-dessus.

Les composés de formule XIII-A et XIII-B peuvent être

séparés selon des procédés classiques, tels que la chromatographie.

D'autre part, le composé de formule XIII, sous forme d'un mélange des composés de formules XIII-A et XIII-B, peut être utilisé pendant le reste des réactions ou, si on le désire, séparé en un stade ultérieur du schéma réactionnel pour produire le composé de formule

260750 0

I ayant l'orientation désirée du fluoro sur la position 7. Si l'on sépare le composé de formule XIII en les composés de formule XIII-A et XIII-B, la même configuration du substituant 7-fluoro est conservée pendant le reste des réactions de production des composés de formule I. Donc, pour produire les composés de formule I dans lesquels le substituant fluoro est en position 7-3, on utilise-le composé de formule XIII-A dans le reste du schéma réactionnel de production des composés de formules XIV à XXII dans lesquels le substituant 7-fluoro est en position D. Si l'on désire les composés de formule I dans lesquels le substituant fluoro est en position 7-a, on utilise le composé de formule XIII-B dans le schéma réactionnel de production des composés de formules XIV à XXII dans

lesquels le substituant fluoro est en position e.

D'autre part, le composé de formule XIII peut être utilisé sans séparation en les composés de formules XIII-A et XIII-B. De la sorte, on produit les composés de formules I et II dans lesquels le substituant 7- fluoro est dans les deux positions î et 3, en passant par les intermédiaires de formules XIV à XXII ayant le groupe

7-fluoro comme représenté.

Le composé de formule XIII est transformé en le composé de formule XIV par traitement du composé de formule XIII avec un agent réducteur. Dans la réalisation de cette réaction, on peut utiliser un agent réducteur classique quelconque qui réduit sélectivement une lactone en un lactol. Les agents réducteurs préférés sont les hydrures, en particulier les hydrures d'aluminium, tels que les hydrures d'alkylaluminium et les borohydrures d'alkyle. L'agent réducteur préféré est l'hydrure de diisobutylaluminium. Egalement, cette réaction peut être effectuée par utilisation de di(alkyl

inférieur à chaîne ramifiée)boranes, tels que le bis(3-méthyl-2-

butyl)borane. Dans la réalisation de cette réaction, la température et la pression n'ont pas de limites strictes et la réaction peut être effectuée à la température ordinaire et à la pression

atmosphérique ou à des températures et pressions réduites.

Généralement on préfère effectuer cette réaction à une température de 80'C à la température ordinaire. Cette réaction de réduction peut être effectuée en présence d'un solvant organique inerte. On peut utiliser l'un quelconque des solvants organiques inertes classiques dans la réalisation de cette réaction. Parmi les solvants préférés, figurent le diméthoxyéthane et les éthers, tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique et le dioxanne. Le composé de formule XV est obtenu à partir du composé de formule XIV par réaction du composé de formule XIV avec des sels de phosphonium de formule:

RWs___CH__CH__CHE__CHT Y_-

[IRlb H H H H 2 Y (-) XX R15" dans laquelle R15,, R15', R15" sont un aryle ou un di(alky! inférieur)amino; et Y est un halogène, selon une réaction typique de type wittig. On peut utiliser toutes les conditions classiques des réactions de Wittig pour effectuer cette réaction. Cependant, il est généralement préférable d'utiliser une petite quantité d'un solvant polaire, tel que l'hexaméthylphosphoramide dans le mélange réactionnel subissant

cette réaction de Wittig.

Le composé de formule XV peut être transformé en un composé de formule XVI par estérification avec le diazométhane ou un dérivé réactif d'un alcanol inférieur, tel qu'un halogénure d'alkyle inférieur. Toutes les conditions classiquement utilisées dans ces réactions d'estérification peuvent être utilisées pour former le

composé de formule XVI à partir du composé de formule XV.

Le composé de formule XVI est transformé en le composé de formule XVII par traitement du composé de formule XVI avec un agent d'halogénation. Parmi les agents d'halogénation préférés figurent les N- halogénosuccinimides et les halogènes, en particulier le N- iodosuccinimide et l'iode. Généralement cette réaction est effectuée en présence d'un solvant polaire, tel que l'acétonitrile et les hydrocarbures halogénés, comme le chlorure de méthylène, le chorure d'éthylène, etc. En fait on peut utiliser tout solvant organique polaire classique. Dans la réalisation de cette réaction, on peut utiliser des températures de 0'C à 35'C. Généralement on

préfère effectuer cette réaction à la température ordinaire.

Le composé de formule XVII est transformé en le composé de formule XVIII par clivage de l'éther. On peut utiliser, pour effectuer cette réaction, un procédé classique quelconque de clivage d'éther. Dans le stade suivant, le composé de formule XVIII est traité avec un agent de déshydrohalogénation pour produire un mélange de composés de formules XIX et XX. Dans la réalisation de cette réaction, on peut utiliser un agent de déshydrohalogénation classique quelconque. Parmi les agents de déshydrohalogénation préférés figurent les diazabicycloalcènes ou alcanes, tels que le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène et le 1,4diazabicyclo[2.2.2] octane. De plus, on peut utiliser, pour effectuer cette réaction,

toute autre base organique classique utilisée pour la déshydrohalo-

génation. Cette réaction produit un mélange des composés de formule XIX et des composés de formule XX. Les composés de formule XIX peuvent être séparés des composés de formule XX selon une opération

classique de séparation, telle que la chromatographie.

Le composé de formule XIX peut être transformé en le composé de formule XXI, et le composé de formule XX peut être transformé en le composé de formule XXII par hydrolyse. On peut utiliser, pour effectuer ces réactions, un procédé classique quelconque d'hydrolyse d'ester. Parmi les procédés préférés d'hydrolyse d'ester, figure le traitement soit du composé de formule XIX soit du composé de formule XX avec un hydroxyde de métal alcalin. Parmi les hydroxydes de métal alcalin préférés pour l'emploi dans cette réaction, figurent les hydroxydes de sodium et de potassium. Cette hydrolyse produit le

composé de formule XXII sous forme d'un sel.

Dans la production du composé de formule I o R5 est un alcanoyle inférieur, on estérifie les composés de formules XIX, XX, XXI et XXII avec un acide alcanoique inférieur ou un dérivé réactif de celui-ci, tel qu'un halogénure ou un anhydride d'un acide alcanoique inférieur. On peut utiliser, pour effectuer cette conversion, tous les modes classiques d'estérification avec un acide alcanoique inférieur ou un dérivé réactif de celui-ci. Le groupe

alcanoyle inférieur préféré est acétyle.

Dans la pratique de l'invention, on peut utiliser tous les sels basiques convenant en pharmacie des composés de formule I dans laquelle R est un hydrogène. Parmi les sels basiques convenant en pharmacie préférés figurent les sels de métaux alcalins, tels que le lithium, le sodium et le potassium, le sodium étant particulièrement préféré. D'autres sels que l'on préfère également sont les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium et le magnésium, les sels d'amines, telles que les alkylamines inférieures comme

l'éthylamine et les sels d'alkylamines inférieures hydroxy-

substituées et de tris(hydroxyméthyl)aminométhane. On préfère également les sels d'ammonium. Parmi les autres sels figurent les sels de dibenzylamine, de monoalkylamines ou de dialkylamines et les sels formés avec des amino-acides (comme les sels de l'arginine et

de la glycine).

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la

limiter. Dans les exemples, l'éther utilisé est l'éther diéthylique.

Toutes les températures sont en degrés centigrades. La Célite est une terre de diatomées et DMF est l'abréviation de diméthylformamide.

Exemple 1

Ester diméthylique de l'acide r2-(1-méthyl1vclohexyl)-2-oxoéthyll phosphonique A une solution de 75,64 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 380 ml de tétrahydrofuranne, sous atmosphère d'argon et refroidie avec un bain de glace sèche/acétone, on ajoute 380 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. Après agitation à -78'C pendant 1,5 heure, on ajoute, avec une ampoule à

robinet en 15 minutes, une solution de 47,1 g de 1-méthylcyclo-

hexanecarboxylate d'éthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution obtenue à -78'C pendant 4,5 heures puis on ajoute ml d'une solution 3 N d'H2SO4 et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 10 minutes puis on transfère dans une ampoule à décanter. On rajoute 100 ml de solution 3 N d'H2SO4 et on

extrait trois fois la couche aqueuse avec de l'éther (3 x 100 ml).

On lave les extraits organiques combinés une fois avec 100 ml d'une solution salée, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. On distille le produit huileux brut pour obtenir 53,64 g d'ester diméthylique de l'acide [2-(1-méthylcyclohexyl)-2-oxoéthyl] phosphonique sous forme d'un liquide incolore, p.e. 128-134'C/0,9

mbar (0,7 mm Hg).

Théorique: C 53,22, H 8,53, P 12,48 Trouvé: C 52,98, H 8,50, P 12,23 Exemple 2

r3aR-r3ac,4a(lE),5B,6ao11-5-(benzoyloxy)hexahydro-4-[3-(1-méthyl-

cyclohexyl)-3-oxo-1-propényll1-2H-cyclopentarblfuranne-2-one A une suspension de 1,70 g d'hydrure de sodium (suspension à % en poids dans l'huile) dans 30 ml de tétrahydrofuranne refroidie avec un bain glacé, on ajoute une solution de 8,76 g de [2-(1-méthylcyclchexyl)-2-oxoéthyl] phosphonate de diméthyle dans ml de tétrahydrofuranne. Après 2 heures, on ajoute une solution

de 8,38 g de [3aR-[3ao,4o,55,6aa]]-5-(benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-

2H-cyclopenta[b]furanne-2-one dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange obtenu pendant 3 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'HCl 1 N pour arrêter la réaction. On transfère le mélange dans une ampoule à décanter et on extrait trois fois avec de l'éther (100 ml). On lave une fois les couches organiques combinées avec ml d'eau salée, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. On purifie par cristallisation dans l'éthanol le produit

brut ainsi obtenu pour fournir 9,66 g de [3aR-[3ax,4a(1E),53,6av]]-

-(benzoyloxy)hexahydro-4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-3-oxo-1-propényl]-

2H-cyclopenta[b]furanne-2-one sous forme d'un solide blanc; p.f.

107-108'C.

Théorique: C 72,71, H 7,12

Trouvé: C 71,99, H 7,27.

Exemple 3

[3aR-[3aa,4((1E,3R*),5,6aoll-5-(benzoyloxy)hexahydro-4-r3-hydroxy-

* 3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényll-2H-cyclopenta[blfuranne-2-one.

A une solution de 5,4 g de [3aR-[3ao,4o(1E),53,6ao]]-5-

(benzoyloxy)hexahydro-4-[3-(1-méthylcyclohexyl)-3-oxo-1-propényl]-

2H-cyclopenta[b]furanne-2-one dans 70 ml de méthanol et 70 ml de tétrahydrofuranne refroidie avec un bain glacé, on ajoute 0,56 g de borohydrure de sodium en une seule portion. On agite le mélange obtenu à température du bain glacé pendant 1,5 heure puis on arrête la réaction avec 50 ml d'HCl 1 N. Après 30 minutes à 0'C, on élimine la majeure partie des solvants organiques en s'aidant d'une trompe et on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On lave les extraits dans l'acétate d'éthyle combinés une fois avec 50 ml d'une solution salée, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. On purifie de plus le produit brut ainsi obtenu par chromatographie en utilisant des colonnes Waters Prep 500 Columns. L'élution avec un mélange 3/1 de toluène/acétate d'éthyle

fournit 2,75 g (6,90 mmol) de [3aR-[3au,4(1E,3R*),55,6aa]]-5-(ben-

zoyloxy)hexahydro-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-

2H-cyclopenta[b]furanne-2-one sous forme d'un solide blanc, p.f.

83,5-85,0'C.

Théorique: C 72,34, H 7,59 Trouvé: C 72,41, H 7,65 La poursuite de l'élution fournit 2,40 g (6,02 mmol de

l'isomère 153, c'est-à-dire la [3aR-[3aa,4a(1E,3S*),55,6a]]-5-

(benzoyloxy)hexahydro-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propé-

nyl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one.

Exemple 4

[3aR-F3aa,4a(1E,3R*),53,6aalhexahydro-5-hydroxy-4-r3-hydroxy-3-(i-

méthylcyclohexyl)-l-propényll-2H-cyclopenta[blfuranne-2-one.

A une solution de 2,9 g de[3aR-[3aa,4a(1E,3R*),53,6ac]]-5-

(benzoyloxy)hexahydro-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propé-

nyl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one dans 100 ml de méthanol, on ajoute 2 g de carbonate de sodium et on agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant une nuit. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat 1 ml d'acide acétique glacial. Après concentration

sous pression réduite, on purifie le produit brut par chromatogra-

phie éclair sur 200 g de gel de silice (en éluant avec de l'acétate

d'éthyle) pour obtenir 2,06 g de [3aR-[3a,4"(1E,3R*),53,6a]]hexa-

hydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-

2H-cyclopenta[b]furanne-2-one sous forme d'un solide blanc: p.f.

139-140'C.

Théorique: C 69,36, H 8,90 Trouvé: C 68,97, H 8,73

Exemple 5

r3aR-[3aa,4e(1E,3R*),5$,6ao1]hexahydro-5-[[rr(1,1-diméthyléthyl)

diméthylsilvlloxyl-4-[3-[fr (1,1-diméthvléthyl)diméthylsilvlloxyl-3-

(1-méthylcyclohexyl)-l-propényll1-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one. A une solution de 2,06 g de [3aR-[3ao,4e(1E,3R*),5,6ao]]

hexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propé-

nyl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one dans 56 ml de diméthylformamide,

on ajoute 2,8 g d'imidazole puis 4,9 g de chlorure de tert-butyl-

diméthylsilyle. On agite la solution obtenue à la température ordinaire pendant une nuit; on verse dans 300 ml d'HCl 0,5 N et on extrait avec de l'éther (3 x 250 ml). On lave les couches éthérées combinées successivement avec 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, 50 ml d'eau salée et 100 ml d'eau. On sèche ensuite la couche d'éther (MgSO4) et on concentre sous pression reduite. On chromatographie la matière résiduelle sur 200 g de gel de silice en éluant tout d'abord avec de l'hexane (2 1) puis de l'acétate d'éthyle à 8 % (v/v) dans l'hexane pour obtenir 3,58 g de [3aR-[3ao, 4u(1E,3R*),53,6ao]]hexahydro-5-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]

oxy]-4-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-(1-méthyl-

cyclohexyl)-1-propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one sous forme d'un solide blanc, p.f. 136-137'C Théorique: C 66,61, H 10,41, Si 10,73 Trouvé: C 66,34, H 10,46, Si 10,90

Exemple 6

[3S-r[3,3a,4a(1E,3R*),5,6aal]-4-f3-[r(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silylloxyl-3-(l-méthylcyclohexyl)-l-propényll-5-fr(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilylloxyl-3-fluorohexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-one. A une solution de 3,26 g de [3aR-[3ax,4a(1E,3R*),5f,6au]]

hexahydro-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propé-

nyl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne (maintenue sous une atmosphère d'argon et refroidie à -78'C), on ajoute une solution de 2,00 g d'hexaméthyldisilazide de lithium dans ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution obtenue pendant 70 minutes. Lorsque la température du bain réfrigérant s'élève à -25'C,

on ajoute avec une seringue 3,0 ml de chlorure de triméthylsilyle.

On retire la bain réfrigérant et on agite le mélange obtenu pendant une heure. On chasse en s'aidant d'une trompe à vide les solvants et l'excès des composés réagissants et on sèche de plus le résidu pendant 3 heures à l'aide d'une pompe à vide. A ce moment, on ajoute ml de chlorure de méthylène anhydre au résidu qui est maintenu sous atmosphère d'argon et refroidi à -10'C avec un bain d'acétone/ glace sèche. On ajoute en une seule portion un mélange de 1,53 g de bicarbonate de potassium et 2,31 g de difluorure de xénon. On agite le mélange obtenu pendant 15 minutes puis on ajoute une solution de g de thiosulfate de sodium dans 100 ml d'une solution saturée de NaHCO3 pour arrêter la réaction et on poursuit l'agitation pendant minutes. On transfère le mélange dans une ampoule à décanter, on rajoute 100 ml de la solution de Na2S203 précitée et on extrait trois fois le mélange avec de l'éther (3 x 100 ml). On combine les extraits éthérés, on lave une fois avec 70 ml d'une solution saturée de NaHCO3, une fois avec 70 ml d'eau salée, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie éclair sur 550 g de gel de silice. L'élution avec un mélange 20/1 d'hexane/acétate d'éthyle fournit 1,71 g de

[3S-[3x,3a,4(1E,3R*),5f,6a=]]-4-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silyl]oxy]-3-(1-méthylcyclohexyl)-l-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one

sous forme d'un solide blanc, p.f. 102-104'C.

Théorique: C 64,40, H 9,88, F 3,51, Si 10,38 Trouvé: C 63,96, H 9,83, F 3, 77, Si 10,18

Exemple 7

[3S-r3%,3a,4a(1E,3R*),5e,6aall-4-[3-rF(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silylloxyl-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényll-5-[[ (1,1-diméthyléthyl)

diméthylsilylloxyl]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-ol.

A une solution de 1,65 g (3,05 mmol) de[3S-[3o,3aa,4a(1E,

3R*),55,6a]]-4-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-(1-

méthylcyclohexyl)-1-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one dans 25 ml de toluène maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie à -78'C, on ajoute 4,1 ml d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium dans

le toluène (1,5 M).

Après 30 minutes à -78'C, on ajoute 60 ml d'HCl 1 N et on extrait le mélange avec de l'éther (2 x 100 ml) puis une fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave une fois les couches organiques combinées avec 60 ml d'HCl 1 N et 60 ml d'eau salée, on sèche (MgSO4) et on concentre sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice en éluant avec un mélange d'hexane/acétate d'éthyle pour obtenir 1,278 g de

[3S-[3o,3aot,4e(1E,3R*),53,6ao]]-4-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silyl]oxy]-3-(1-méthylcyclohexyl)-1l-propényl]-5-[[(1,1-diméthyl-

éthyll)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-

2-ol sous forme d'une huile incolore.

Exemple 8

Ester méthylique de l'acide [lS-rlo(lR*,2Z),23(1E,3R*),3,5]ll-7-

r2-r3-(l-méthylcyclohexyl)-3-r[r(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyll

oxyl-1-propényl1-3-[[(1,1-diméthvléthvl)diméthylsilylloxyl-5-hydro-

xycyclopentyll-7-fluoro-5-hepténoique.

A une suspension de 2,7 g de bromure de (4-carboxybutyl)tri-

phénylphosphonium dans 20 ml de tétrahydrofuranne sous une atmos-

phère d'argon, on ajoute 2,23 g d'hexaméthyldisilazide de sodium. On agite le mélange rouge orangé obtenu à la température ordinaire pendant 10 minutes puis on chauffe au bain d'huile (température du bain 47'C) pendant 2 heures. On retire le réacteur du bain d'huile et on ajoute une solution de 657,6 mg de[3S-[3,3a,4(1E,3R*),5,

6a&]]-4-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-(1-méthyl-

cyclohexyl)-l-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-

3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ol dans 16 ml de tétra-

hydrofuranne. On poursuit l'agitation du mélange obtenu pendant une nuit puis on ajoute 60 ml d'HCl 1 N glacé et on extrait le mélange obtenu avec de l'éther (3 x 100 ml). On lave les extraits éthérés combinés une fois avec 60 ml d'HCl 1N, une fois avec 60 ml d'eau salée, on sèche (MgSO4) et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml d'éther, on refroidit avec un bain glacé et on traite avec un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther. On chasse le solvant et l'excès de composé réagissant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice. L'élution avec un mélange 8/1 v/v d'hexane/acétate d'éthyle fournit 647 mg d'ester méthylique de

l'acide [1S-[1o(1R*,2Z),25(lE,3R*),3o,5o]]-7-[2-[3-(1-méthylcyclo-

hexyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1l-propényl]-3-

[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-

fluoro-5-hepténoique sous forme d'une huile jaune clair.

Théorique: C 66,58, H 10,22, F 2,96, Si 8,76 Trouvé: C 65,42, H 10,17, F 3,09, Si 8,62

Exemple 9

Ester méthylique de l'acide r2R-r2'(R*),33,3a$,4B(1E,3R*),5o,6a3l]-

3-fluorohexahydro-5-r[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-4-[3-

[F (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-3-(1-méthylcyclohexyl)-

l-propényll-8-iodo-2H-cycloDenta[blfuranne-2-pentanoique et

Ester méthylique de l'acide [2S-[2(S*),3,3af,4B(1E,3R*),5,6a$]]-

3-fluorohexahydro-5-rf(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-4-[3-

[rr(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-3-(1-méthylcyclohexyl)-l-

propényll-8-iodo-2H-cyclopentarblfuranne-2-pentanoique.

A une solution de 412,3 mg d'ester méthylique de l'acide

[lS-[l(lR*,2Z),23(1E,3R*),3,5=]]-7-[2-[3-(1-méthylcyclohexyl)-3-

[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-propényl]-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluoro-

5-hepténoique dans 12 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,75 g de N-iodo-

succinimide. On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant 18 heures, puis on transfère dans une ampoule à décanter. On ajoute 200 ml d'éther et on lave la solution avec une solution aqueuse préparée par dissolution de 3 g de bisulfite de sodium dans 60 ml d'eau (2 x 30 ml), une fois avec 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois avec 30 ml d'eau salée. Après séchage (MgSO4), on concentre la solution sous pression réduite. On purifie le produit brut obtenu par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice. On élue avec un mélange 24/1 (v/v) d'hexane/ acétate d'éthyle pour obtenir 242,5 mg d'ester méthylique de l'acide

[2R-[25(R*),35,3ae,4<(1E,3R*),5o,6a]]-3-fluorohexahydro-5-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)di-

méthylsilyl]oxy]-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-$-iodo-2H-cyclo-

penta[b]furanne-2-pentanoique sous forme d'une huile incolore.

La poursuite de l'élution fournit 52,7 mg d'ester méthylique

de l'acide [2S-[2a(S*),35,3af,43(1E,3R*),5,6aS]]-3-fluoro-

hexahydro-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-

b-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique également sous forme

d'une huile incolore.

Exemple 10

Ester méthylique de l'acide r3S-r3,3aa,4(1E,3R*),53,6a]ll-3-

fluorohexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-

propényll-S-iodo-2H-cyclopenta[blfuranne-2-pentanoique. On dissout dans 12 ml de tétrahydrofuranne 997,3 mg du mélange de produits bruts obtenu comme décrit dans l'exemple 9 contenant l'ester méthylique de l'acide [2R[2(R*),33,3a$,4$(1E,

3R*),5a,6aS]]-3-fluorohexahydro-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silyl]oxy]-4-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-(1-

méthylcyclohexyl)-l-propényl]-8-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

pentanoique et l'ester méthylique de l'acide [2S-[2a(S*),35,3a3, 4(1E,3R*) ,5,6a']]-3-fluorohexahydro-5-[[(1,1-diméthyléthyl)

diméthylsilyl]oxy]-4-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-

(1-méthylcyclohexyl)-l-propényl]-S-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

pentanoique. On ajoute 8 ml d'H20 et 16 ml d'acide acétique glacial.

On chauffe le mélange avec un bain d'huile maintenu à 60'C pendant 7

jours. Après refroidissement à la température ordinaire, on trans-

fère le mélange dans une ampoule à décanter et on dilue avec 360 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (6 x 50 ml) et une fois avec 50 ml d'eau salée, on sèche (MgSO4) et on concentre sous pression réduite. On purifie le produit

brut par chromatographie éclair sur 50 g de gel de silice en utili-

sant de l'acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir 301 mg d'ester

méthylique de l'acide [3S-[3o,3ao,4o(1E,3R*),51!,6ae]]-3-fluorohexa-

hydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-b- iodo2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique sous forme d'une huile incolore.

Exemple 11

Ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3c,3ac,4a(1E,3R*),51,6ao1]-5-

[3-fluorohexahydro-5-hydroxy-4-r3-hydroxy-3-(l-méthylcyclohexyl)-l-

propényll-2H-cyclopentarblfuranne-2-ylidènelpentanoique et

ester méthylique de l'acide r2S-[2a(4E),3o,3aa,4o(1E,3R*),53,6ao11-

-r3-fluorohexahydro-5-hydroxy-4-r3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)- 1propényll]-2H-cvclopentarblfuranne-2-yll-4-penténoique. A une solution de 194,3 mg de l'ester méthylique de l'acide

[3S-[3x,3ax,4c(1E,3R*),55,6ao]]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-4-[3-

hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-8-iodo-2H-cyclopenta[b] furanne-2-pentanoique dans 5 ml de toluène, on ajoute 0,4 ml de 1,8diazabicyclo[5.4.0]déc-7-ène. On chauffe la solution obtenue dans un bain d'huile maintenu à 90'C pendant 64 heures. Après refroidissement à la température ordinaire, on chasse la majeure partie du solvant sous pression réduite et on purifie directement le

résidu par chromatogrpahie éclair sur 20 g de gel de silice. L'élu-

tion avec un mélange 3/1 (v/v) d'acétate d'éthyle/toluène contenant

0,5 % en volume de triéthylamine fournit 79,5 mg de l'ester méthyli-

que de l'acide [3S-[(Z),3c,3ao,4<(1E,3R*),50,6ac]]-5-[3-fluorohexa-

hydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-2H- cyclopenta[b]furanne-2-yl]-4-penténoique sous forme d'une huile incolore.

La poursuite de l'élution fournit 25,4 mg de l'ester

méthylique de l'acide [2S-[2o(4E),3a,3a.,4c(1E,3R*),5$,6ao]]-5-

[3-fluorohexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-

propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique également

sous forme d'une huile incolore.

Exemple 12

Sel de sodium de l'acide [3S-[(Z),3,3ac,4o(1E,3R*),53,6av]]-5-

r3-fluorohexahydro-5-hydroxy-4-r3-hydroxy-3-(l-méthylcyclohexyl)-1-

propényll-2H-cyclopenta[blfuranne-2-ylidènelpentanoique A une solution de 50,8 mg d'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3ao,4o(1E,3R*),55,6ao]]5-[3-fluorohexahydro-5-hydroxy- 4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1propényl]-2H-cyclopenta[b] furanne-2-ylidène]pentanoique dans 1 ml de tétrahydrofuranne et 1 ml de méthanol, on ajoute 0,621 çl d'une solution 0,2 N de NaOH. On agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant 47 heures. On chasse ensuite les solvants sous pression réduite et on sèche ensuite le résidu à l'aide d'une pompe à vide pendant 2 heures. On ajoute un mélange de 3 ml d'acétate d'éthyle et gouttes de méthanol pour dissoudre le résidu. On filtre la solution à travers un petit tampon de coton placé dans un tube à essai. On ajoute au filtrat 10 ml d'hexane et on place le mélange

trouble dans un congélateur pendant une nuit. On transfère soigneu-

sement la solution surnageante dans un erlenmeyer et on ajoute suffisamment d'éther éthylique pour précipiter le sel de sodium. On filtre ce mélange contenant le précipité à travers un petit tampon de coton placé dans un tube à essai. On utilise ensuite 10 ml d'eau distillée pour dissoudre le précipité qui demeure dans la fiole et sur le coton. On refroidit la solution aqueuse avec de la glace sèche puis on lyophilise la masse solide pour obtenir 31,4 mg de sel

de sodium de l'acide [3S-[(Z),3,3aa,4a(1E,3R*),55,6aa]]-5-

[3-fluorohexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-l-

propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique sous forme

d'un solide hygroscopique.

Exemple 13

Ester éthylique de l'acide 1-fluorocyclopentanecarboxylique A une solution de 17,6 ml de diisopropylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne refroidie à -78'C et maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 75 ml d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane (1,6 M). On agite la solution obtenue à -78'C pendant minutes. On ajoute goutte à goutte en une période de 70 minutes une solution de 14,2 g de cyclopentanecarboxylate d'éthyle dans ml de tétrahydrofuranne. Après agitation à -78'C pendant 3 heures, on transfère cette solution à l'aide d'une seringue dans une solution de fluorure de perchloryle dans le tétrahydrofuranne (préparée par passage d'un courant de fluorure de perchloryle dans l'argon dans 200 ml de tétrahydrofuranne maintenu à - 78'C pendant

22 minutes).

On poursuit le passage du fluorure de perchloryle pendant le transfert de la solution de l'énolate d'ester et pendant encore 11 minutes après achèvement du transfert. On chasse ensuite l'excès de fluorure de perchloryle de la solution par passage d'argon à travers la solution pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 100 ml d'une solution saturée de NH4Cl pour arrêter la réaction et on

laisse le mélange obtenu se réchauffer à la température ordinaire.

Après partage, on extrait la couche aqueuse séparée avec de l'éther (2 x 100 ml). On chasse la majeure partie des solvants de la couche organique avec un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans ml d'éther. On lave la solution éthérée une fois avec 100 mi

d'eau salée, on sèche (MgSO4) et on concentre sous pression réduite.

On prépare un second lot à partir de 17,76 g de cyclopen-

tanecarboxylate d'éthyle. On combine les produits bruts des deux préparations et on purifie par distillation sous pression réduite pour obtenir 27,52 g de 1-fluorocyclopentanecarboxylate d'éthyle sous forme d'un liquide incolore; p.e. 108-110'C/225 mbar

(169 mm Hg).

Exemple 14 Ester diméthylique de l'acide [2-(1-fluorocyclopentyl)-2oxoéthyll phosphonique Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on transforme l'ester éthylique de l'acide 1-fluorocyclopentanecarboxylique en

l'ester diméthylique de l'acide [2-(1-fluorocyclopentyl)-2-oxo-

éthyl]phosphonique; p.e. 115-118'C/0,16 mbar (0,12 mm Hg).

Théorique: C 45,38, H 6,77, F 7,98 Trouvé: C 45,13, H 6,89, F 7,08

Exemple 15

r3aR-r3ae,4(1E),53,6aOll-5-(benzoyloxy)-4-[3-(l-fluorocyclopentyl)-

3-oxo-1-propényllhexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 2, on condense l'ester diméthylique de l'acide [2(1-fluorocyclopentyl)-2-oxoéthyl]

phosphonique avec la [3aR-[3ao,4o,51,6ao]]-5-(benzoyloxy)hexahydro-

4-formyl-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one pour obtenir la

[3aR-[3aa,4a(1E),5,6aa]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-

3-oxo-1-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one; p.f.

-6'C. Théorique: C 68,38, H 6,00, F 4,92 Trouvé: C 68,53, H 6,03, F 4,63

Exemple 16

[3aR-[3ao,4c(1E,3R*),53,6ao11-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclopen-

tyl)-3-hydroxy-1-proDpényllhexahydro-2H-cyclopenta[blfuranne-2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on réduit la

[3aR-[3ao,4o(1E),53,6ao]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-

3-oxo-l-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one en un mélange d'alcools allyliques que l'on sépare par chromatographie sur

gel de silice pour obtenir la [3aR-[3a,4(1E,3R*),55,6a]]-5-

(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényljhexa-

hydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one; p.f. 73-4'C.

Théorique: C 65,01, H 6,70, F 4,67 Trouvé: C 65,03, H 6,65, F 4,91 La poursuite de l'élution fournit l'isomère 153, la

[3aR-[3ao,4o(1E,3S*),55,6ao]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclopen-

tyl)-3-hydroxy-1-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one;

p.f. 70-2'C.

Théorique: C 65,01, H 6,70, F 4,67 Trouvé: C 65,36, H 6,54, F 4,46

Exemple 17

[3aR-[3ax,4o(1E,3R*),53,6aoll-4-[3-(1-fluorocycloPentYl)-3-hydrOxy-

1-propényllhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopentarblfuranne-2-one Selon le mode opératoire de l'exemple 4, on transforme la

[3aR-[3ac,4O(1E,3R*),5,6ao]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclopen-

tyl)-3-hydroxy-1-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one en

la [3aR-[3a,4a(1E,3R*),5,6a]]-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-

hydroxy-l-propényl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

one; p.f. 125-7'C.

Théorique: C 63,37, H 7,44, F 6,68 Trouvé: C 63,25, H 7,47, F 6,43 Exemple 18

[3aR-F3ao,4c(1E,3R*),55,6ao11-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-rf(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-1-propényll-5-r r(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilylloxylhexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 5 on transforme la

[3aR-[3ao,4e(1E,3R*),53,6ac]]-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-

-1-propényl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one en la

[3aR-[3aa,4(1E,3R*),55,6a]]-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one. Exemple 19

r3S-r3,3a,4(1E,3R*),53,6au]]-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-[r(i,1-

diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-l-propényll-5-rr[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilylloxyl-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[blfuranne-2-one Selon le mode opératoire de l'exemple 6, on fluore la

[3aR-[3a,4e(1E,3R*),53,6a]]-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one pour

produire la [35-[3o,3aa,4c(1E,3R*),55,6ac]]-4-[3-(1-fluorocyclo-

pentyl)-3-r[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-5-

[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-

cyclopenta[b]furanne-2-one. Théorique: C 61,09, H 9,11, F 7,16 Trouvé: C 61,20, H 9,00, F 7,18

Exemple 20

[3S-[3*,3ao,4&(1E,3R*),5B,6ax11-4-r3-(1-fluorocyclopentyl)-3-rr(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-l-propényll-5-[rr(l,1-diméthyléthyl) diméthylsilylloxyl-3-fluorohexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-ol. Selon le mode opératoire de l'exemple 7, on réduit la

[3S-[3d,3am,4t(1E,3R*),5d,6am]]-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthy1) diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one

en le [3S-[3o,3ao,4o(1E,3R*),53,,6ao]]-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-

[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-5-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta [b] furanne-2-ol huileux. Théorique: C 60,86, H 9,46, F 7,13, Si 10,54 Trouvé: C 60,92, H 9,35, F 6,85, Si 10,71

Exemple 21

Ester méthylique de l'acide [lS-[l(lR*,2Z),23(1E,3R*),3,5]ll-7-

[2-r3-(1-fluorocyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyll

oxyl-1-propénvll-3-[f(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-5-

hydroxycyclopentyll1-7-fluoro-5-hepténoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 8, on condense le

[3S-[3a,3aa,4a(1E,3R*),55,6a]]-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthy.) diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-oi avec le réactif de Wittig dérivé du bromure de (4-carboxybutyi) triphénylphosphonium pour obtenir l'acide [1S-[lo(lR*,2Z),23(1E, 3R*),3x, 5o]]-7-[2-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyY)

diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluoro-5-hepténoique. On ne purifie pas cette matière, mais on la fait réagir directement avec le diazométhane dans l'éther pour obtenir l'ester méthylique de

l'acide [lS-[l(lR*,2Z),25(1E,3R*),3*,5]]-7-[2-[3-(!-fluorocyclo-

pentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-3-

[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-

fluoro-5-hepténoique huileux.

Exemple 22

Ester méthylique de l'acide r3S-[3x,3aa,4(1E,3R*),53,6a]ll-4-[3-

(1-fluorocyclopentyl)-3-[ r(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-1-

propényll1-5-[rr(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-3-fluorohexahy-

dro-8-iodo-2H-cyclopenta[blfuranne-2-pentanoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 9, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [lS-[le(1R*,2Z),23(1E,3R*),3,5]]-7-

[2-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyi]

oxy]-l-propényl]-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-5-

hydroxycyclopentyl]-7-fluoro-5-hepténoique en l'ester méthylique de

l'acide [3S-[3a,3aa,4o(1E,3R*),55,6ao]]-4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-

3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-propényl]-5-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-8-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique.

Exemple 23

Ester méthylique de l'acide [3S-[3c,3ao,4o(1E,3R*),53,6ao1-4-[3-

(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-l-propénvll-3-fluorohexahydro-5-

hvdroxy-8-iodo-2H-cyclopentarblfuranne-2-pentanoique.

Selon le mode opératoire de l'exemple 10, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [3S-[3e,3aa,4a(1E,3R*),55,6a]]-4-[3-

* (1-fluorocyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-!-

propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahy-

dro-$-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique en l'ester

méthylique de l'acide [3S-[3a,3aa,4(1E,3R*),5,6a]]-4-[3-

(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro-5-

hydroxy-4-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique, une huile visqueuse. Exemple 24

Ester méthylique de l'acide r3S-r(Z),3,3aa,4*(1E,3R*),53,6ae]]-5-

r4-r3-(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényll-3-fluorohexahydro-

-hydroxy-2H-cyclopentarblfuranne-2-ylidène]Dentanoique et

ester méthylique de l'acide [2S-[2c(4E),3x,3ao,4a(1E,3R*),53,6ac11-5-

r4-[3-(1-fluorocycloDentyl)-3-hydroxy-1-propényll-3-fluorohexahydro-

-hydroxycyclopenta[blfuranne-2-yl1-4-penténoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 11, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [35-[3c,3aa,4o(1E,3R*),5e,6ao]]-4-[3-

(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-5-

hydroxy-&-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique en un mélange de produits qui, par séparation par chromatographie sur gel de silice, fournit l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3c,3aa,4u(1E,

3R*),53,6aa]]-5-[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-

3-fluorohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pen-

tanoique et l'ester méthylique de l'acide [2S-[2a(4E),3o,3aa,

4o(1E,3R*),53,6ac]]-5-[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-1-pro-

pényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furanne-2-yl]-4-

penténoique.

Exemple 25

Sel de sodium de l'acide [3S-[(Z),3,3aa,4(1E,3R*),5,6a1]-5-

[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro-

-hydroxy-2H-cyclopentarblfuranne-2-ylidènelpentanoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 12, on hydrolyse

l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3ax,4.(1E,3R*),55,6a]]5-

[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro--

-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique en le sel de

sodium de l'acide [3S-[(Z),3,3a,4e(1E,3R*),53,6aa]]-5-[4-[3-

(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-

-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique Exemple 26 Ester diméthylique de l'acide r2-(1-méthylcyclopentyl)-2-oxoéthyll phosphonique. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on transforme l'ester éthylique de l'acide 1-méthylcyclopentanecarboxylique en

l'ester diméthylique de l'acide [2-(1-méthylcyclopentyl)-2-oxo-

éthyl]phosphonique.

Exemple 27

[3aR-[3aa,4o(1E),53,6aoll-5-(benzoyloxy)-4-r3-(1-méthylcyclopentyl)-

3-oxo-1-propényllhexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-one. Selon l'exemple 2, on condense l'ester diméthylique de l'acide [2-(1-méthylcyclopentyl)-2oxoéthyl]phosphonique avec la

[3aR-[3ao,4,55,6aa]]-5-(benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclopenta-

[b]furanne-2-one pour obtenir la [3aR-[3aL,4o(1E),56,6aa]]-5-

(benzoyloxy)-4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-oxo-1-propényl]hexahydro-

2H-cyclopenta[b]furanne-2-one.

Exemple 28

[3aR-[3aa,4o(1E,3R*),5,6aoc11-5-(benzoyloxy)-4-r3-(1-méthylcyclopen-

tyl)-3-hydroxy-l-propényllhexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme par réduction avec le borohydrure de sodium la [3aR-[3aa,4o(1E),55, 6ao]]-5-(benzoyloxy)-4-[3(1-méthylcyclopentyl)-3-oxo-l-propényl] hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne2-one en un mélange d'alcools

allyliques. La chromatographie sur gel de silice de ce mélange réac-

tionnel fournit la [3aR-[3ao,4o(1E,3R*),5B]]-5-(benzoyloxy)-4-

[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényi]hexahydro-2H-cyclo- penta[b] furanne-2-one avec l'isomère 159, la [3aR-[3ao,4o(1E,3S*),

,6a&]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-

1-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one.

Exemple 29

r3aR-r3ac,4(1E,3R*),51,6ao]l-4-F3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-

1-Dropényllhexahydro-5-hydroxy-2H-cycloDentarblfuranne-2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 4, on hydrolyse la

[3aR-[3ao,4o(lE,3R*),5',6ao]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(l-méthylcyclopen-

tyl)-3-hydroxy-1l-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one en

la [3aR-[3aa,4o(1E,3R*),5,6ac]]-4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-

hydroxy-l-propényl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-

2-one.

Exemple 30

[3aR-r3aot,4O(lE,3R*),56,6acll-4-r3-(1-méthylcyclopentyl)-3-r[[ r(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-l-propényll-5-r[ r(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilylloxylhexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 5, on fait réagir la

[3aR-[3aa,4o(1E,3R*),55,6aa]]-4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-

1-propényl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one avec le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle pour obtenir la

[3aR-[3aa,4(1E,3R*),5,6a]]-4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one.

Exemple 31

r3S-[3,3a&,4(1E,3R*),51,6a&]]-4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-rr(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-1-propényll-5- r(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilylloxyl-3-fluorohexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 6, on fluore avec du

difluorure de xénon la [3aR-[3ao,4e(1E,3R*),55,6aa]]-4-[3-(1-

méthylcyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-

propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]hexahydro-2H-

cyclopenta[b]furanne-2-one pour obtenir la [3S-[3a,3ao,4o(1E,3R*), ,6ao]]4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]-lpropényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]-3-fluorohexahydro-2Hcyclopenta[b]furanne-2-one.

Exemple 32

[3S-r30o,3aa,4(1E,3R*),5,6act]]-4-[3-(l-méthylcyclopentyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-l-proDpényll-5-r[(1,1-diméthvléthyl) diméthylsilylloxy]-3-fluorohexahydro-2H-cycloDentarb]furanne-2-ol. Selon le mode opératoire de l'exemple 7, on réduit avec de

l'hydrure de dibutylaluminium la [3S-[3a,3ao,4(1El,3R*),5i,6ao]]-4-

[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-

l-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexa-

hydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one en le [3S-[3a,3aa,4e(1E,3R*), 53,6ao]] -4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]-lpropényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl] oxy]-3-fluorohexahydro-2Hcyclopenta[b]furanne-2-ol.

Exemple 33

Ester méthylique de l'acide [lS-[l(lR*,2Z),23(1E,3R*),3,5]ll-7-

[2-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-r[1,1-diméthyléthvl)diméthvlsilyll

oxyl-1-propényll-3-[r(l,l-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-5-hydroxy-

cyclopentyl1-7-fluoro-5-hepténoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 8, on condense le

[3S-[3x,3a,4(1E,3R*),53,6ae]]-4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ol

avec le réactif de Wittig dérivé du bromure de (4-carboxybutyl)tri-

phénylphosphonium pour obtenir l'ester méthylique de l'acide

[lS-[l(lR*,2Z),25(1E,3R*),3,5]]-7-[2-[3-(1-méthylcyclopentyl)-

3-[[1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-propényl]-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluoro-5-

hepténoique.

Exemple 34

Ester méthylique de l'acide [3S-r3o,3av,4a(1E,3R*),55,6aoll-4-r3-

(1-méthylcyclopentyl)-3-[[(l,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-1-

propényll-5-r[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-3-fluorohexa-

hydro-$-iodo-2H-cyclopentarblfuranne-2-pentanoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 9, on cyclise

l'ester méthylique de l'acide [lS-[l(1R*,2Z),23(1E,3R*),3,5]]-7-

[2-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-[[l,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]

oxy]-l-propényl]-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-5-hydroxy-

cyclopentyl]-7-fluoro-5-hepténoique avec le N-iodosuccinimide pour obtenir l'ester méthylique de l'acide [3S-[3x,3aa,4o(1E,3R*),53,

6ao]]-4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silyl]oxy]-1-propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-

3-fluorohexa-hydro-8-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique.

Exemple 35

Ester méthylique de l'acide r3S-F3,3aj,4a(1E,3R*),5S,6a]ll-4-[3-

(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényll1-3-fluorohexahydro-5-

hydroxy-8-iodo-2H-cyclopentarblfuranne-2-pentanoique.

Selon le mode opératoire de l'exemple 10, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [3S-[3o,3aa,4a(1E,3R*),5S3,6ao]]-4-[3-

(l-méthylcyclopentyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-

propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexa-

hydro-$-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique en

l'ester méthylique de l'acide [3S-[3a,3aa,4a(1E,3R*),53,6ao]]-4-[3-

(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-5-

hydroxy-S-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique.

Exemple 36

Ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3a,4(1E,3R*),55,6all-5-

[4-r3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényll1-3-fluorohexahydro-

-hydroxy-2H-cyclopentarblfuranne-2-ylidènelpentanoique et

ester méthylique de l'acide [2S-[2(4E),3a,3a,4 'E,3R*),55,6a]]l-

-r4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényll-3-fluorohexa-

hydro-5-hydroxycyclopentarblfuranne-2-yll1-4-penténoique.

Selon le mode opératoire de l'exemple 11, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [3S-[3.,3a,4e(1E,3R*),53,6ao]]-4-[3-

(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-5-

hydroxy-S-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique avec le 1,8diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène en un mélange de produits d'élimination qui, par séparation par chromatographie sur gel de silice, fournit l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3aa,

4a(1E,3R*),55,6ao]]-5-[4-[3-(1-méthyleyclopentyl)-3-hydroxy-1-

propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

ylidène]pentanoique et l'ester méthylique de l'acide [2S-[2&(4E),

3oe,3a,4<(1E,3R*),5B,6ao]]-5-[4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-

1-propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furanne-2-yl]-

4-penténoique.

Exemple 37

Sel de sodium de l'acide [3S-r(Z),3,3a,4(1E,3R*),5B,6aal]-5-

r4-r3-(l-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propényll-3-fluorohexahydro-

-hydroxy-2H-cyclopenta[blfuranne-2-ylidènelpentanoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 12, on hydrolyse

l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3,3a*,4(1E,3R*),55,6aa]]-5-

[4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-

-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique avec de l'hydroxyde de sodium en le sel de sodium de l'acide [3S-[(Z),30,

3aa,4o(1E,3R*),5s,6ae]]-5-[4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-

propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

ylidène]pentanoique.

Exemple 38

Ester éthylique de l'acide 1-fluorocyclohexanecarboxylique.

Selon le mode opératoire de l'exemple 13, on fluore l'ester éthylique de l'acide cyclohexanecarboxylique avec du fluorure de perchloryle pour produire l'ester éthylique de l'acide 1-fluorocyclohexanecarboxylique.

Exemple 39

Ester diméthylique de l'acide [2-(1-fluorocyclohexyl)-2-oxoéthyll phosphonique. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on transforme l'ester éthylique de l'acide 1-fluorocyclohexanecarboxylique en l'ester diméthylique de l'acide [2-(1-fluorocyclohexyl)-2-oxoéthyl] phosphonique.

Exemple 40

f3aR-r3aa,4a(1E),53,6ao11-5-(benzoyloxy)-4-r3-(1-fluorocyclohexyl)-

3-oxo-1-propényllhexahydro-2H-cyclopenta[blfuranne-2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 2, on condense l'ester

diméthylique de l'acide [2-(1-fluorocyclohexyl)-2-oxoéthyl] phospho-

nique avec la [3aR-[3ao,4a,56,6ao]]-5-(benzoyloxy)hexahydro-4-

formyl-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one pour obtenir la

[3aR-[3ao,4a(1E),5f,6ax]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-

3-oxo-1-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one.

Exemple 41

[3aR-[3ao,4o.(1E,3R*),5B,6ao11-5-(benzoyloxy)-4-r3-(1-fluorocyclo-

hexyl)-3-hydroxy-1-propényllhexahydro-2H-cyclopenta[blfuranne-2-one

et [3aR-r3ao,4o(lE,3S*),53,6aall-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclo-

hexyl)-3-hydroxy-1-propényllhexahydro-2H-cyclopentar[blfuranne-2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on réduit avec du

borohydrure de sodium la [3aR-[3ac,4a(1E),5i,6ao]]-5-(benzoyloxy)-

4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-oxo-1-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta

[b]furanne-2-one pour obtenir un mélange que l'on sépare par chroma-

tographie sur gel de silice pour préparer la [3aR-[3aa,4o(1E,3R*),

53,6aOE]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-pro-

pényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one et l'isomère 153 plus

polaire, la [3aR-[3ao,4a(1E,3S*),55,6ae]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-

fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b] furanne2-one

Exemple 42

[3aR-[3aa,4o(1E,3R*),53,6aall-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-

1-lpropényllhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopentarblfuranne-2-one.

Selon le mode opératoire de l'exemple 4, on transforme la

[3aR-[3a,4o(1E,3R*),5B,6ao]]-5-(benzoyloxy)-4-[3-(1-fluorocyclo-

hexyl)-3-hydroxy-1-propényl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one

en la [3aR-[3ao,4o(1E,3R*),5B,6ax]]-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-

hydroxy-1-propényl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-

2-one.

Exemple 43

[3aR-r3aoa,4o(1E,3R*),5B,6aoll-4-[3-(1-fluorocyclohexYl)-3-[fr(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-1-propényll-5-[[ r(1,1-diméthyl-

éthyl)diméthylsilylloxylhexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-2-one.

Selon le mode opératoire de l'exemple 5, on transforme la

[3aR-[3ao,4o(1E,3R*),53,6ao]]-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-

1-propényl]hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one en la

[3aR-[3ao,4o(1E,3R*),5B,6ao]]-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-propényl]-5-[[(1,1-diméthyl- éthyl) diméthylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one.

Exemple 44

r3S-[3,3ae,4x(1E,3R*),53,6aell-4-r3-(1-fluorocyclohexyl)-3-rr(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-l-propényll1-5- [[ (1,1-diméthyl-

éthyl)diméthylsilylloxyl-3-fluorohexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-

2-one. Selon le mode opératoire de l'exemple 6 on fluore la

[3aR-[3a,4a(lE,3R*),53,6aa]]-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-5-[[(1,1-diméthyl-

éthyl)diméthylsilyl]oxy]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-2-one pour

produire la [3S-[3,3a,4a(1E,3R*),53,6aa]]-4-[3-(1-fluoro-

cyclohexyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-1-propényl]-5-

[[(l,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclo-

penta[b]furanne-2-one. Exemple 45

r3S-r3,3ae,4a(1E,3R*),5B,6a]ll-4-r3-(1-fluorocyclohexyl)-3-rr(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-l-propényll-5-rr(1,1-diméthyl-

éthyl)diméthylsilylloxyl-3-fluorohexahydro-2H-cyclopentarblfuranne-

2-ol. Selon le mode opératoire de l'exemple 7, on réduit la

[3S-[3,3aa,4(1E,3R*),5,6a]]-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-5-[[(1,1-diméthyl-

éthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-

2-one avec du Dibal-H (hydrure de diisobutylaluminium) pour obtenir

le [3S-[3a,3ax,4(1E,3R*),55,6a]]-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-

[[(l,l-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-5-[[(1,1-dimé-

thyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b] furanne-2ol.

Exemple 46 Ester méthylique de l'acide [lS-[lo(lR*,2Z),2e(1E,3R*),3x,5]l1-7-

[2-r3-( l-fluorocyclohexyl)-3-rr(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylI

oxYl-l-propényll-3-fr (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-5-

hydroxycyclopentyll-7-fluoro-5-hepténoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 8, on condense le [3S-[3,3ac,4o(1E,3R*),5f,6aOE]]-4-[3-(1fluorocyclohexyl)-3-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-5-[[(1,1-diméthyl-

éthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta[b]furanne-

2-ol avec le réactif de Wittig dérivé du bromure de (4-carboxybutyl) triphénylphosphonium pour obtenir l'acide [lS-[li(lR*,2Z),25(1E, 3R*),3o, 5a]]-7-[2-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)

diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthyl-

silyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluoro-5-hepténoique. On ne purifie pas cette matière, mais on la fait réagir directement avec le diazométhane pour produire ester méthylique de l'acide [lS-[la

(lR*,2Z),2(1E,3R*),3a,5o]]-7-[2-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-[[(l,!-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-3-[[(1,1-diméthyl-

éthyl)diméthylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl]-7-fluoro-5-hepté-

noique.

Exemple 47

Ester méthylique de l'acide r3S-r3a,3aa,4(1E,3R*),53,6a]]-4-[3-

(1-fluorocyclohexyl)-3-rr(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-1-

propényll-5-rr(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-3-fluorohexa-

hydro-8-iodo-2H-cyclopentarblfuranne-2-pentanoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 9, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [1S-[lo(lR*,2Z),2(1E,3R*),3c,5]]-7-

[2-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]

oxy]-l-propényl]-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-5-

hydroxycyclopentyl]-7-fluoro-5-hepténoique en l'ester méthylique de

l'acide [3S-[3c,3ae,4a(1E,3R*),51,6ao]]-4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-

3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-propényl]-5-[[(1,1-

diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexahydro-S-iodo-2H-cyclo-

penta[b]furanne-2-pentanoique.

Exemple 48

Ester méthylique de l'acide [3S-r3,3a,4(1E,3R*),5,6a]ll-4-[3-(l-

fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propényll-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-

8-iodo-2H-cyclopentarblfuranne-2-pentanoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 10, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [3S-[3o,3ao,4o(1E,3R*),55,6ao]]-4-[3-

(1-fluorocyclohexyl)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-l-

propényl]-5-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-3-fluorohexa- hydro-Siodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique en l'ester

méthylique de l'acide [3S-[3c,3ao,4a(1E,3R*),50,6ao]]-4-[3-(1-

fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-

8-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique. Exemple 49

Ester méthylique de l'acide r3S-[(Z),3,3a,4(1E,3R*),5B,6au]]-5-

[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-l-propényll-3-fluorohexahydro-

* -hydroxy-2H-cyclopentarblfuranne-2-ylidènelpentanoigue et ester

méthylique de l'acide [2S-[2o(4E),3e,3ac,4c(1E,3R*),5,6aa11-5-

r4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propényll-3-fluorohexahydro-

-hydroxycyclopentarblfuranne-2-yll-4-penténoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 11, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [3S-[3,3a,4a(1E,3R*)53,6a]]-4-[3-

(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-5-

hydroxy-8-iodo-2H-cyclopenta[b]furanne-2-pentanoique en un mélange de produits d'élimination qui, par séparation par chromatographie sur gel de silice, fournit l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),

3a,3ao,4o(1E,3R*),53,6ao]j]-5-[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-

1-propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

ylidène]pentanoique et ester méthylique de l'acide [2S-[2o(4E),3o,

3a,4<(1E,3R*),5B,6aa]]-5-[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-

propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furanne-2-

yl]-4-penténoique.

Exemple 50

Sel de sodium de l'acide [3S-r(Z),3,3a,4a(1E,3R*),5,6a]]-5-

[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propényll-3-fluorohexahydro-

-hydroxy-2H-cyclopenta[blfuranne-2-ylidènelpentanoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 12, on hydrolyse

l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3,3a,4(1E,3R*),5,6a]]-5-

[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-

-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique en le

sel de sodium de l'acide [3S-[(Z),3,3a,4a(1E,3R*),5,6aa]]-5-

[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-

-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique. Exemple 51

Ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3ac,4o(1E,3R*),53,6aa11-5-

[3-fluorohexahydro-5-acétoxy-4-r3-acétoxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-

propényll-2H-cyclopenta[rblfuranne-2-ylidènelpentanoique. A une solution de 50 mg (124 1mol) de l'ester méthylique de

l'acide [3S-[(Z),3e,3aa,4o(1E,3R*),5e,6ae]]-5-[3-fluorohexahydroxy-

3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-yli-

dène]pentanoique dans 2 ml de pyridine refroidie à O'C, on ajoute 300 pl d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 0'C puis pendant 2 heures à la température ordinaire. On ajoute ensuite une petite quantité de méthanol à la solution refroidie, puis on verse le mélange dans 20 ml d'HCl 0,1 N. On extrait ensuite le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la couche organique puis on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la solution dans l'acétate d'éthyle (MgSO4) et on chasse le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur 12 g de gel de silice et on élue avec une solution d'acétate d'éthyle/hexane pour obtenir 46,7 mg (95,9 pmol) d'ester méthylique

de l'acide [3S-[(Z),3o,3aa,4c(1E,3R*),50,6ac]]-5-[3-fluorohexa-

hydro-5-acétoxy-4-[3-acétoxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-l-propényl]-2H-

cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique (77,3 %).

Exemple 52

Ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3c,3a,4e(1E,3R*),55,6a]1]-5-

[4-r3-(1-méthylcyclopentyl)-3-acétoxy-l-propényll-3-fluorohexahydro-

5-acétoxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidènelpentanoique.

Selon le mode opératoire de l'exemple 51, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3a,4(1E,3R*),55,6a]]-

4-[4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexa-

hydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique en

l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3,3aa,4o(1E,3R*),53,6ao]]-5-

[4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-acétoxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-

-acétoxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique.

Exemple 53

Ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3aa,4o(1E,3R*),53,6a]11-5-

[4-[r3-(1-fluorocyclohexyl)-3-acétoxy-l-propényll-3-fluorohexahydro- acétoxy-2H-cyclopenta[blfuranne-2-ylidènelpentanoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 51, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3c,3ao,4o(1E,3R*),5B,6ao]]-

4-[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexa-

hydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique en

l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3aa,4a(1E,3R*),5S,6a]]-

-[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-acétoxy-l-propényl]-3-fluorohexa- hydro-5acétoxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique.

Exemple 54

Ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3a,4a(1E,3R*),53,6aa]]-5-

[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-acétoxy-1-propényll-3-fluorohexa-

hydro-5-acétoxy-2H-cyclopentarblfuranne-2-ylidène]pentanoique. Selon le mode opératoire de l'exemple 51, on transforme

l'ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3,3a,4(1E,3R*),53,6a]]-

4-[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexa-

hydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique en

ester méthylique de l'acide [3S-[(Z),3a,3a,4a(1E,3R*),53,6ao]]-5-

[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-acétoxy-1-propényl]-3-fluorohexa-

hydro-5-acétoxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique.

Exemple 55

Crème à 0,05 % La composition quantitative du médicament est la suivante: Variations Ingrédients g/kg raisonnables Ester méthylique de l'acide [3S[(Z),3o,3aa, 0,525*

4o(1E,3R*),51,6ac]]-5-[3-fluorohexahydro-5-

hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-

1-propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

ylidène]pentanoique Monostéarate de glycéryle S.E.1 100,00 80-120 Polysorbate 602 20,00 15-25 Alcool cétylique 50,00 40-60 Vaseline 70,00 50-90 p-hydroxybenzoate de méthyle 1,50 1,25-1,75 p-hydroxybenzoate de propyle 0,50 0,4-0,6 Propylèneglycol 200,00 150-250 Eau purifiée 574,055 525-625 Total 1 016,58 g 1. Arlacel 165 2. Tween 60 * Excès de 3 % du médicament 26075o00

Exemple 56

Crème à 0,05 % La composition quantitative du médicament est la suivante: Variations Ingrédients g/kg raisonnables Sel de sodium de l'acide [3S-[(Z) ,3x,3aQ, 0,525*

4a(1E,3R*),5,6ao]]-5-[3-fluorohexahydro-5-

hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-

1-propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

ylidène]pentanoique Monostéarate de glycéryle S.E.1 100,00 80-120

2

Polysorbate 60 20,00 15-25 Alcool cétylique 50,00 40-60 Vaseline 70,00 5090 p-hydroxybenzoate de méthyle 1,50 1,25-1,75 p-hydroxybenzoate de propyle 0,50 0,4-0,6 Propylèneglycol 200,00 150-250 Eau purifiée 574,055 525-625 Total 1 016,58 g 1. Arlacel 165 2. Tween 60 * Excès de 3 % du médicament

Exemple 57

Crème à 0,25 % La composition quantitative du médicament est la suivante: Variations Ingrédients g/kg raisonnables Sel de sodium de l'acide [3S-[(Z) ,3x,3ao, 2,575*

4(1E,3R*),5B,6ae]]-5-[4-[3-(1-fluorocyclo-

pentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexa-

hydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

ylidène]pentanoique Monostéarate de glycéryle S.E.1 100,00 80-120 Polysorbate 602 20,00 15-25 Alcool cétylique 50,00 40-60 Vaseline 70,00 50-90 p-hydroxybenzoate de méthyle 1,50 1,25-1,75 p-hydroxybenzoate de propyle 0,50 0,4-0,6 Propylèneglycol 200,00 150-250 Eau purifiée 571,395 500-600 Total 1 015,97 g 1. Arlacel 165 2. Tween 60 * Excès de 3 % du médicament

Exemple 58

Crème à 0,25 % La composition quantitative du médicament est la suivante: Variations Ingrédients g/kg raisonnables Sel de sodium de l'acide [3S-[(Z) ,3x,3aO, 2,575*

4e(1E,3R*),55,6a]]-5-[4-[3-(1-fluorocyclo-

hexyl)-3-hydroxy-l-propényl]-3-fluorohexa-

hydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-

ylidène]pentanoique Monostéarate de glycéryle S.E.1 100,00 80-120 Polysorbate 602 20,00 15-25 Alcool cétylique 50,00 40-60 Vaseline 70,00 50-90 p-hydroxybenzoate de méthyle 1,50 1,25-1,75 p-hydroxybenzoate de propyle 0,50 0,4-0,6 Propylèneglycol 200,00 150-250 Eau purifiée 571,395 500-600 Total 1 015,97 g 1. Arlacel 165 2. Tween 60 * Excès de 3 % du médicament

Exemple 59

COMPOSITION POUR CAPSULES

Ingrédients mg/capsule 1. Sel de sodium de l'acide [3S-[(Z), 0,01 0,5 5,0 25,0

3o,3ae,4o(1E,3R*),55,6ao]]-5-[3-

fluorohexahydro-5-hydroxy-4-[3-

hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-

1-propényl]-2H-cyclopenta[b] furanne-2-ylidène]pentanoique 2. Lactose hydraté 168,99 168,5 159,0 123,0 3. Amidon de mais 20,0 20,0 25,0 35,0 4. Talc 10,0 10,0 10,0 15,0 5. Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 2,0

,0 200,0 200,0 200,0

Mode de fabrication 1. Mélanger les ingrédients 1, 2 et 3 dans un mélangeur approprié

pendant 30 minutes.

2. Ajouter les ingrédients 4 et 5 et mélanger pendant 3 minutes.

3. Introduire dans une capsule appropriée.

Exemple 60

COMPOSITION POUR CAPSULES

Ingrédients mg/capsule 1. Ester méthylique de l'acide [3S-[(Z), 0,01 0,5 5,0 25,0

3a,3aa,4c(1E,3R*),5P,6ax]]-5-[4-[3-(1-

fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-1-propé-

nyl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-2H-

cyclopenta[b]furanne-2-ylidène] pentanoique 2. Lactose hydraté 168,99 168, 5 159,0 123,0 3. Amidon de mais 20,0 20,0 25,0 35,0 4. Talc 10,0 10,0 10, 0 15,0 5. Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 2,0

,0 200,0 200,0 200,0

Mcde de fabrication 1. Mélanger les ingrédients 1, 2 et 3 dans un mélangeur approprié

pendant 30 minutes.

2. Ajouter les ingrédients 4 et 5 et mélanger pendant 3 minutes.

3. Introduire dans une capsule appropriée.

Exemple 61

COMPOSITION POUR CAPSULES

Ingrédients mg/capsule 1. Sel de sodium de l'acide [3S-[(Z), 0,01 0,5 5,0 25,0

3,3aa,4e(1E,3R*),5f,6ae]]-5-[4-[3-(1-

fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-1-propé-

nyl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-2H-

cyclopenta[b]furanne-2-ylidène] pentanoique 2. Lactose hydraté 168,99 168, 5 159,0 123,0 3. Amidon de mais 20,0 20,0 25,0 35,0 4. Talc 10,0 10,0 10, 0 15,0 5. Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 2,0

,0 200,0 200,0 200,0

Mode de fabrication 1. Mélanger les ingrédients 1, 2 et 3 dans un mélangeur approprié

pendant 30 minutes.

2. Ajouter les ingrédients 4 et 5 et mélanger pendant 3 minutes.

3. Introduire dans une capsule appropriée.

Claims (18)

REVENDICATIONS

1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: Si

Z -----CH --CH

2 - --ORH...

0 /\._F

R

OR2 _x_

O OR5

dans laquelle Z est =CH-CH2- ou -CH2=CH-; R est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R5 est un hydrogène ou un alcanoyle inférieur; R1 est un alkyle inférieur ou un fluoro et R2, avec l'atome de carbone auquel il est fixé, forme un cycle cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, et la liaison en pointillé est facultativement hydrogénée; leurs sels convenant en pharmacie, leurs antipodes optiques,

leurs diastéréo-isomères et leurs racémates.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que

Z est =CH-CH2-.

3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que

la liaison en pointillé n'est pas hydrogénée.

4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que

R2 forme un cycle cycloalkyle à six chaînons.

5. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en:

l'acide 5-[3-fluorohexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(1-méthyl-

cyclohexyl)-1-propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène] pentanoique,

l'ester méthylique de l'acide 5-[3-fluorohexahydro-5-acétoxy-4-[3-

acétoxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-

2-ylidène]pentanoique,

l'ester méthylique de l'acide 5-[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-

hydroxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b] furanne2-ylidène]pentanoique,

l'acide 5-[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-hydroxy-l-propényl]-3-fluo-

rohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoîque,

l'ester méthylique de l'acide 5-[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-

acétoxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-5-acétoxy-2H-cyclopenta[b] furanne2-ylidène]pentanoique.

6. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que

R2 forme un cycle cycloalkyle à cinq chainons.

7. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils consistent en:

l'ester méthylique de l'acide 5-[4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-

hydroxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b] furanne2-ylidène]pentanoique,

l'acide 5-[4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-hydroxy-1-propényl]-3-fluo-

rohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique,

l'ester méthylique de l'acide 5-[4-[3-(1-méthylcyclopentyl)-3-

acétoxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro-5-acétoxy-2H-cyclopenta[b] furanne2-ylidène]pentanoique,

l'acide 5-[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-hydroxy-l-propényl]-3-fluo-

rohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furanne-2-ylidène]pentanoique,

l'ester méthylique de l'acide 5-[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-

hydroxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b] furanne2-ylidène]pentanoique,

l'ester méthylique de l'acide 5-[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-

acétoxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro-5-acétoxy-2H-cyclopenta[b] furanne2-ylidène]pentanoique,

8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que

Z est -CH2=CH-.

9. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que

la liaison en pointillé n'est pas hydrogénée.

10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce

que R2 forme un cycle cycloalkyle à cinq chaînons.

11. Composés selon la revendication 10 caractérisés en ce qu'ils consistent en:

l'ester méthylique de l'acide 5-[4-[3-(1-fluorocyclopentyl)-3-

hydroxy-1-propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxycyclopenta[b] furanne-2-yl] -4-penténoique, et l'ester méthylique de l'acide 5-[4-[3-(1méthylcyclopentyl)-3- hydroxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro-5hydroxycyclopenta[b] furanne-2-yl]-4-penténoique.

12. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce

que R2 forme un cycle cycloalkyle à six chaînons.

13. Composés selon la revendication 12 caractérisés en ce qu'ils consistent en:

l'ester méthylique de l'acide 5-[4-[3-(1-fluorocyclohexyl)-3-

hydroxy-l-propényl]-3-fluorohexahydro-5-hydroxycyclopenta[b] furanne-2-yl] -4-penténoique, et

l'ester méthylique de l'acide 5-[3-fluorohexahydro-5-hydroxy-4-[3-

hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-

2-yl]-4-penténoique.

14. Nouveaux composés utiles comme intermédiaires pour la

préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1

à 13, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: H-CH--CH--PCH--gOR

22 2 9

O * -'-F

XVII *_- _-C.r-=:'CH--CH-x - 2R

OR8

OR8 8

dans laquelle R9 est un alkyle inférieur; R8 est un hydrogène ou un tri(alkyl inférieur ou aryl)silyle; R1 est un fluoro ou un alkyle inférieur; R2, avec l'atome de carbone auquel il est fixé, forme un cycle cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone; X est un halogène; et la liaison en pointillé peut facultativement être hydrogénée; et leurs antipodes optiques, racémates et diastéréo-isomères.

15. Nouveaux composés utiles comme intermédiaires pour la

préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1

à 13, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: F

HO -CHCH= -CH --H-CH--COOR

11-CHi 22 9 *_-

/ XVI

0t xv ' x

C--CH ::CH-CH--- R

_ i - 1 SR

R8 OR

dans laquelle R9 est un alkyle inférieur; R2, avec l'atome de carbone auquel il est fixé, forme un cycle cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone; R1 est un alkyle inférieur ou un fluoro; R8 est un tri(alkyl inférieur ou aryl)silyle; et la liaison en pointillé peut facultativement être hydrogénée;

leurs antipodes optiques, racémates et diastéréo-isomères.

16. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents d'antiagrégation des plaquettes sanguines, agents antiulcérigènes, agents vasodilatateurs et agents cytoprotecteurs, en particulier pour le traitement des maladies vasculaires périphériques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins

un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.

17. Procédé pour la préparation des composés de formule I

selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce

qu'il comprend le traitement d'un composé de formule:

X..H---CHCH -OR

_ _*-F

- _

. XVIII

/I

\._ 1 - CHCHHN - R2

OH OH

dans laquelle R1 et R2 sont comme défini dans la revendication 1, R9 est un alkyle inférieur et X est un halogène, avec un agent de déshydrohalogénation pour fournir un mélange de composés de formule I dans lesquels R est un alkyle inférieur, R5 est un hydrogène et Z est =CH- CH2et leurs isomères dans lesquels Z est -CH2=CH-; et, si on le désire, la séparation des composés de formule I dans lesquels Z est =CH-CH2- d'avec les composés de formule I dans lesquels Z est -CH2=CH-; si on le désire l'hydrolyse d'un composé de formule I pour produire l'acide carboxylique correspondant et, si on le désire, la transformation d'un acide carboxylique de formule I en un sel convenant en pharmacie; et, si on le désire également, l'estérification d'un composé de formule I dans lequel R5 est un-hydrogène avec un acide

alcanoique inférieur ou un dérivé réactif de celui-ci.

18. Nouveaux composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 13 caractérisés en ce qu'on les a préparés selon

le procédé de la revendication 17.