JPS60243079A - ７―フルオロプロスタグランジンｉ↓２類を有効成分とする薬剤 - Google Patents
７―フルオロプロスタグランジンｉ↓２類を有効成分とする薬剤Info
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- JPS60243079A JPS60243079A JP59098563A JP9856384A JPS60243079A JP S60243079 A JPS60243079 A JP S60243079A JP 59098563 A JP59098563 A JP 59098563A JP 9856384 A JP9856384 A JP 9856384A JP S60243079 A JPS60243079 A JP S60243079A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、７−フルオロブロスタゲランジンエ、類およ
びそれを有効成分とする薬剤に関するものである。更に
詳細には本発明は、７位のフッ素原子（Ｖ）がα−配置
を有し、かっ抗血小板凝集作用等の優れた薬理作用を有
する７−フルオロブロスタゲランジンエ２ 類およびそ
れを有効成分とする薬剤に関するものである。
びそれを有効成分とする薬剤に関するものである。更に
詳細には本発明は、７位のフッ素原子（Ｖ）がα−配置
を有し、かっ抗血小板凝集作用等の優れた薬理作用を有
する７−フルオロブロスタゲランジンエ２ 類およびそ
れを有効成分とする薬剤に関するものである。
従来、下記式〔…〕
で表わされる７−フルオロブロスタゲランジンエ！ 類
、すなわち側鎖の置換基（Ｒ６）として直鎖もしくは分
岐のアルキル基を有する７−フルオｐプロスタグランジ
ンエ２類は、特開昭５７−９９５８０号公報、特開昭５
７−１７１９８８号公報、特開昭５７−１７６９７８号
公報に記載されておシ公知である。
、すなわち側鎖の置換基（Ｒ６）として直鎖もしくは分
岐のアルキル基を有する７−フルオｐプロスタグランジ
ンエ２類は、特開昭５７−９９５８０号公報、特開昭５
７−１７１９８８号公報、特開昭５７−１７６９７８号
公報に記載されておシ公知である。
天然のプロスタグランジンエ２は化学的に不安定で中性
または弱酸性の条件下では取り扱うことが困難であるが
、上記式［１１の７−フルオロブロスタゲランジンエ２
類は化学的に安定であり、また薬理作用の選択性向上
の面でも有用と考えられている。この７−フルオロブロ
スタゲランジンエ２類は上記公報記載の方法によって製
造される。しかしながらこれらの方法は選択性や収率が
低いこと、反応工程が複雑であるなど種々の問題点があ
る。
または弱酸性の条件下では取り扱うことが困難であるが
、上記式［１１の７−フルオロブロスタゲランジンエ２
類は化学的に安定であり、また薬理作用の選択性向上
の面でも有用と考えられている。この７−フルオロブロ
スタゲランジンエ２類は上記公報記載の方法によって製
造される。しかしながらこれらの方法は選択性や収率が
低いこと、反応工程が複雑であるなど種々の問題点があ
る。
本発明者は、７−フルオロブロスタゲランジンエ２類の
製造方法について種々の研究を行い、７−フルオロプロ
スタグランジン■、類の優れた方法を見出すに至った。
製造方法について種々の研究を行い、７−フルオロプロ
スタグランジン■、類の優れた方法を見出すに至った。
本発明者はかかる方法に基づき、上記式Ｃｕ１ｌの７−
フルオロブロスタゲランジンエ！類において側鎖の置換
基として脂環式基を有する７−フルオロブロスタゲラン
ジンエ２類を得ること全目的として更に研究を行い、側
鎖の置換基として脂環式基を有し、かつ７位のフッ素原
子がａ−配置を有する７−フルオロブロスタゲランジン
エ２類が高収率で得られること、そしてかかる化合物が
抗血小板凝集作用等の優れた薬理作用を有し医薬品とし
て極めて有用であることを見出し本発明に到達したもの
である。
フルオロブロスタゲランジンエ！類において側鎖の置換
基として脂環式基を有する７−フルオロブロスタゲラン
ジンエ２類を得ること全目的として更に研究を行い、側
鎖の置換基として脂環式基を有し、かつ７位のフッ素原
子がａ−配置を有する７−フルオロブロスタゲランジン
エ２類が高収率で得られること、そしてかかる化合物が
抗血小板凝集作用等の優れた薬理作用を有し医薬品とし
て極めて有用であることを見出し本発明に到達したもの
である。
本発明は下記式〔Ｉ〕
ＯＲ”
で表わされる７−フルオロブロスタゲランジンエ３ 類
、および該７−フルオロブロスタクランジンエ２ 類を
有効成分とする循環器系挟患治療剤である。
、および該７−フルオロブロスタクランジンエ２ 類を
有効成分とする循環器系挟患治療剤である。
上記式［１ＦにおいてＲ１は水素原子、炭素数１〜１０
のアルキル基、または陽イオンを表わす。
のアルキル基、または陽イオンを表わす。
炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、１８０−プロピル、ｎ−ブチ
ル、５ｅａ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノ
ニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙
げることができる。
、エチル、ｎ−プロピル、１８０−プロピル、ｎ−ブチ
ル、５ｅａ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノ
ニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙
げることができる。
陽イオンをしては、例えばｋｌＨ４，アトフメチルアン
モニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアンモニ
ウム、トリメチルアンモニウム。
モニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアンモニ
ウム、トリメチルアンモニウム。
ベンジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、モル
ホリニウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、ピ
ペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオン、Ｎ
ａ、Ｋ などのアルカリ金属カチオン： ｈＣ” ｒ
’ｌｘ”ｇ” ＋ ”ＡＺｎ”。
ホリニウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、ピ
ペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオン、Ｎ
ａ、Ｋ などのアルカリ金属カチオン： ｈＣ” ｒ
’ｌｘ”ｇ” ＋ ”ＡＺｎ”。
猶Ａ’ｌ”などの２価もしくは３価の金属カチオン等を
挙げることができる。
挙げることができる。
上記式ＣＤにおいてＲ２は炭素数５〜８の脂環式基を表
わす。炭素数３〜８の脂環式基としテハ、側光ばシクロ
ペンチル、シクロヘキシル。
わす。炭素数３〜８の脂環式基としテハ、側光ばシクロ
ペンチル、シクロヘキシル。
シクロヘキセニル、シクロヘプチル、Ｓ／クロオクチル
等を挙げることができる。特にシクロペンチル、シクロ
ヘキシルが好ましい。
等を挙げることができる。特にシクロペンチル、シクロ
ヘキシルが好ましい。
上記式［１］において、Ｒ”、 Ｒ’ Ｆｉ同一もしく
は異なシ水素原子、または保護基を表わす。保護基とし
ては、トリ（Ｃ１−Ｃテ）炭化水素シリル基、水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基などがある
。
は異なシ水素原子、または保護基を表わす。保護基とし
ては、トリ（Ｃ１−Ｃテ）炭化水素シリル基、水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基などがある
。
） ！ｊ （ＣＩ−Ｏｆ ）炭化水素シリル基としては
、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル。
、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル。
ｔ−ブチルジメチルシリル基の如き）’Ｊ（Ｏｌ−０４
）アルキルシリル、ｔ−ブチルジフェニルクリル基の類
キジフェニル（Ｏｓ−Ｏｎ）アルキルシリル又はトリベ
ンジルシリル基等を好ましいものとして挙げることがで
きる。特にトリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基が好ましい。
）アルキルシリル、ｔ−ブチルジフェニルクリル基の類
キジフェニル（Ｏｓ−Ｏｎ）アルキルシリル又はトリベ
ンジルシリル基等を好ましいものとして挙げることがで
きる。特にトリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基が好ましい。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキ
シメチル。
しては、例えばメトキシメチル、１−エトキシエチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキ
シメチル。
２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロ７ラニル
又は４６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ［１１，０］へキス−４−イル基を挙げることができ
る。これらのうち、２−チトラヒドロビラニル、２−テ
トラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−メトキ
シ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル又
は６，６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ［３，１，０］へキス−４−イル基力特に好ましい。
又は４６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ［１１，０］へキス−４−イル基を挙げることができ
る。これらのうち、２−チトラヒドロビラニル、２−テ
トラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−メトキ
シ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル又
は６，６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ［３，１，０］へキス−４−イル基力特に好ましい。
本発明の７−フルオロブロスタゲランジンエ３類は下記
フローシートに示す方法によって製造される。
フローシートに示す方法によって製造される。
Ｒ３１
ＨＯ−
Ｈ
Ｈ
原料化合物である式［１１１１の７−ドリメチルシリル
オキシー５，６−ジヒドロプロスタグランジンＦ２．類
は、公知の７−ヒドロキシ−５．６−デヒドンプロスタ
グランジンＦ２．類（欧州特許公開公報ｏａ７ｒｑｙ３
ｓ ）ｔシリル化するととＫより得られる。
オキシー５，６−ジヒドロプロスタグランジンＦ２．類
は、公知の７−ヒドロキシ−５．６−デヒドンプロスタ
グランジンＦ２．類（欧州特許公開公報ｏａ７ｒｑｙ３
ｓ ）ｔシリル化するととＫより得られる。
７−ドリメチルシリルオキシー５．６−テヒドロブロス
タグランジンＩ’２ａ ＠のフッ素化は、ピペリジノサ
ルファートリフルオライド、ジエチルアミノサルファー
トリフルオライドなどのアミノサルファートリフルオラ
イド系フッ素化剤により、１．１．２− ）リクロロ−
１，２，２−）リフルオロエタン、トリクロロフルオロ
メタンナトのフッ素化炭化水素系溶媒中で好ましく行う
ことができる。フッ素化剤による反応によシ式％式％ タグランジンＩ’２ａ類が得られ、かかる化合物は公知
の脱保護反応によシ、式〔■〕の７β−フルオロ−５，
６−テヒドロブロスタグラ／ジンＸ’２ａａＫ変換され
る。７β−フルオロ−５，６−ｆ ヒドログロスタグラ
ンジン’２ｕ類は環化反応により目的とする７−フルオ
ロブロスタゲランジンエ２ 類に変換される。この環化
反応は基本的に公知であシ、例えばＪ、Ａｍｅｒ、Ｏｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、、１０４巻、５８４２〜５８４４頁、（
１９８２）に記載された方法に準じて行うことができる
。即ち、トリフルオロ酢酸水銀により環化せしめ、次い
で水素化剤で水素化することにより環化反応を行うこと
ができる。
タグランジンＩ’２ａ ＠のフッ素化は、ピペリジノサ
ルファートリフルオライド、ジエチルアミノサルファー
トリフルオライドなどのアミノサルファートリフルオラ
イド系フッ素化剤により、１．１．２− ）リクロロ−
１，２，２−）リフルオロエタン、トリクロロフルオロ
メタンナトのフッ素化炭化水素系溶媒中で好ましく行う
ことができる。フッ素化剤による反応によシ式％式％ タグランジンＩ’２ａ類が得られ、かかる化合物は公知
の脱保護反応によシ、式〔■〕の７β−フルオロ−５，
６−テヒドロブロスタグラ／ジンＸ’２ａａＫ変換され
る。７β−フルオロ−５，６−ｆ ヒドログロスタグラ
ンジン’２ｕ類は環化反応により目的とする７−フルオ
ロブロスタゲランジンエ２ 類に変換される。この環化
反応は基本的に公知であシ、例えばＪ、Ａｍｅｒ、Ｏｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、、１０４巻、５８４２〜５８４４頁、（
１９８２）に記載された方法に準じて行うことができる
。即ち、トリフルオロ酢酸水銀により環化せしめ、次い
で水素化剤で水素化することにより環化反応を行うこと
ができる。
かくして得られる本発明の７−フルオロプロスタグラン
ジンＸｔ 類で特に下記式［１’３で表わされる７−フ
ルオロブロスタゲランエ２類が、強力な抗血小板凝集作
用等の薬理作用を有し、特に循猿器系疾患治療剤として
有用であシ、虚血性心疾患、末梢循環障害、狭心症、心
筋梗塞等の治療に、あるいは降圧剤等として応用可能で
ある。また７−フルオロブロスタゲランジンエ２ 類は
、腎臓透析、体外循環の際に使用することもできる。
ジンＸｔ 類で特に下記式［１’３で表わされる７−フ
ルオロブロスタゲランエ２類が、強力な抗血小板凝集作
用等の薬理作用を有し、特に循猿器系疾患治療剤として
有用であシ、虚血性心疾患、末梢循環障害、狭心症、心
筋梗塞等の治療に、あるいは降圧剤等として応用可能で
ある。また７−フルオロブロスタゲランジンエ２ 類は
、腎臓透析、体外循環の際に使用することもできる。
本発明の７−フルオロブロスタゲランジンエ２類は経口
的に、あるいは皮下、筋肉内、静脈内。
的に、あるいは皮下、筋肉内、静脈内。
経皮、直腸内等の非経口的に投与される。経口投与の剤
型としては、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤な
どが挙げられる。錠剤の形態にするには、例えば乳糖、
デンプン、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンなど
の賦形剤；カルホキジメチルセルロース、メチルセルロ
ースなどの結合剤ニアルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用
いて通常の方法によシ成形することができる。顆粒剤、
散剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によっ
て成形することができる。カプセル剤は、例えば７−フ
ルオロプロスタグランジンエ鵞 類をココナツツ油等の
植物油に溶解せしめて得られる溶液をゼラチンソフトカ
プセルに充填せしめることによって得ることができる。
型としては、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤な
どが挙げられる。錠剤の形態にするには、例えば乳糖、
デンプン、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンなど
の賦形剤；カルホキジメチルセルロース、メチルセルロ
ースなどの結合剤ニアルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用
いて通常の方法によシ成形することができる。顆粒剤、
散剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によっ
て成形することができる。カプセル剤は、例えば７−フ
ルオロプロスタグランジンエ鵞 類をココナツツ油等の
植物油に溶解せしめて得られる溶液をゼラチンソフトカ
プセルに充填せしめることによって得ることができる。
皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、非水性溶液
剤、＠濁剤などの形態にある注射剤がある。注射剤には
必要に応じて、防腐剤、安定剤などが添加される。
剤、＠濁剤などの形態にある注射剤がある。注射剤には
必要に応じて、防腐剤、安定剤などが添加される。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリコム剤な
どが添げられる。軟膏剤は脂肪油。
どが添げられる。軟膏剤は脂肪油。
ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油、乳化剤等を
用いて通常の方法によって成形される。
用いて通常の方法によって成形される。
直腸投与の剤型としては、ゼラチンソフトカプセルなど
の通常の串刺が挙けられる。
の通常の串刺が挙けられる。
本発明の７−フルオロブロスタゲランジンエ２う自は、
α、βまたはγ−サイクロデキストリンあるいはメチル
化サイクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて
製剤化に用いることもできる。
α、βまたはγ−サイクロデキストリンあるいはメチル
化サイクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて
製剤化に用いることもできる。
本発明の７−フルオロブロスタゲランジンエ２類の投与
量は、投与を受ける患者の状態９年令。
量は、投与を受ける患者の状態９年令。
性別９体重、投与経路等により異なるが、通常、成人に
対し１ ｎｆ〜６００ダ／日、好ましくは１０ｎｆ 〜
１００Ｍｇ／日である。
対し１ ｎｆ〜６００ダ／日、好ましくは１０ｎｆ 〜
１００Ｍｇ／日である。
以下本発明を実施例によシ更に詳細に説明する。
参考例
十 ＋
アルゴン雰囲気下、化合物１（４６１ＱＩ。
１５８ ｍｍｏｌ）の１．１．２− ）リクロロ−１，
２，２−トリフルオロエタン（Ｒ−１１３）（２１ｄ）
に０℃でビベリジノサルファートリフルオリド（３８５
μ／、、２．９ ｍｍｏｌ ’）を滴下し、室温で８時
間攪拌した。反応液を無水エーテル（４０ｍＡ）で希釈
した後、アルゴン加圧により、ステンレスチューブを用
いて飽和炭酸カリウム水溶液（６０−）に強攪拌下注ぎ
、５分間、攪拌を続けた。水層をエーテル（４０１）ｄ
）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残
渣をフロリジルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
エーテル、＝５０／１）ｉ用いて０℃で精製し、化合物
２ （２６０ｔｎｇ、 ０．５６ｍｍｏｌ。
２，２−トリフルオロエタン（Ｒ−１１３）（２１ｄ）
に０℃でビベリジノサルファートリフルオリド（３８５
μ／、、２．９ ｍｍｏｌ ’）を滴下し、室温で８時
間攪拌した。反応液を無水エーテル（４０ｍＡ）で希釈
した後、アルゴン加圧により、ステンレスチューブを用
いて飽和炭酸カリウム水溶液（６０−）に強攪拌下注ぎ
、５分間、攪拌を続けた。水層をエーテル（４０１）ｄ
）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残
渣をフロリジルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
エーテル、＝５０／１）ｉ用いて０℃で精製し、化合物
２ （２６０ｔｎｇ、 ０．５６ｍｍｏｌ。
収率６２チ）を得た。
”Ｏ−ＮＭＲ（０ＤＣ１，３，ＴＭＳ ｐｐｍ ’）δ
＝ ８３．３ （ｄ ＪＯ，Ｆ ＝：１６５Ｈｚ、、
Ｏ−７）（ｉｉ） ５．６−ゾヒドロー７β−フルオロ
−１６，１７゜１８、１９．２０−ペンタノルー１５−
シクロペンチル−ＰＧＦ２．メチルエステル（化合物３
）の合成： 化合物２（１５５り、ａ２１４ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル溶液（７，２ｄ ）に、トリエチルアミン（ｏ、
ｓ 、１ ）を加え、０℃において、４６チフツ化水素
水溶液（ｏ、 ８ｍｇ ”）を滴下し、室温で２０時間
役押した。反応液をエーテル（１０−）に希釈した後、
飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ、５分間、強攪拌を続け
た。水Ｎをエーテル（１〇−）で１０回抽出し、有機ノ
ーを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。溶媒を減圧除去の後、残渣を０℃でフ
ロリジルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メ
タノール−５０／ １ （１％ ）リエテルアミン））
を用いて精製し化合物５（６９，５ｑ。
＝ ８３．３ （ｄ ＪＯ，Ｆ ＝：１６５Ｈｚ、、
Ｏ−７）（ｉｉ） ５．６−ゾヒドロー７β−フルオロ
−１６，１７゜１８、１９．２０−ペンタノルー１５−
シクロペンチル−ＰＧＦ２．メチルエステル（化合物３
）の合成： 化合物２（１５５り、ａ２１４ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル溶液（７，２ｄ ）に、トリエチルアミン（ｏ、
ｓ 、１ ）を加え、０℃において、４６チフツ化水素
水溶液（ｏ、 ８ｍｇ ”）を滴下し、室温で２０時間
役押した。反応液をエーテル（１０−）に希釈した後、
飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ、５分間、強攪拌を続け
た。水Ｎをエーテル（１〇−）で１０回抽出し、有機ノ
ーを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。溶媒を減圧除去の後、残渣を０℃でフ
ロリジルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メ
タノール−５０／ １ （１％ ）リエテルアミン））
を用いて精製し化合物５（６９，５ｑ。
α１８１ ｍｍｏｌ、収率８４．８ ％ ）を得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＯ工３． ＴＭＳ ｐｐｍ ）δ＝
３６９ （３Ｈ，Ｓ、 Ｍｅ ’）δ＝ＩＢ４（ＩＨ，
ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ２）δ＝五９７（１ａ、ｂｓ） δ＝４．４６ （Ｉ Ｈ，ｂｔ、 Ｊ＝４．ＯＨｚ ）
δ＝５．３０ （Ｉ Ｈ，ｄＪ ＪＨ０Ｆ＝４７．７
Ｈｚ、 Ｊニア、 ５Ｈ２，０ＨＦ） δ＝５．５３ （ＩＨ，ａｄ、 、Ｔ＝１５．４Ｈｚ、
Ｊ＝ａＩＨｚ ）δ＝５．６２ （Ｉ Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝１５．４Ｈｚ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ ）凰”（！−Ｎ
ＭＲ（（！ＤＯ１３，ＴＭＳ ｐｐｍ ’）δ”８１．
９ （（１，Ｊｃ、？＝ １７０Ｈｚ、 Ｃ−７’）実
施例１ トリフルオロ酢酸水銀（２５９，５■、０６０８ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｔ５ｄ）に−５５℃
において化合物３（１１４２１１１ｇ。
３６９ （３Ｈ，Ｓ、 Ｍｅ ’）δ＝ＩＢ４（ＩＨ，
ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ２）δ＝五９７（１ａ、ｂｓ） δ＝４．４６ （Ｉ Ｈ，ｂｔ、 Ｊ＝４．ＯＨｚ ）
δ＝５．３０ （Ｉ Ｈ，ｄＪ ＪＨ０Ｆ＝４７．７
Ｈｚ、 Ｊニア、 ５Ｈ２，０ＨＦ） δ＝５．５３ （ＩＨ，ａｄ、 、Ｔ＝１５．４Ｈｚ、
Ｊ＝ａＩＨｚ ）δ＝５．６２ （Ｉ Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝１５．４Ｈｚ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ ）凰”（！−Ｎ
ＭＲ（（！ＤＯ１３，ＴＭＳ ｐｐｍ ’）δ”８１．
９ （（１，Ｊｃ、？＝ １７０Ｈｚ、 Ｃ−７’）実
施例１ トリフルオロ酢酸水銀（２５９，５■、０６０８ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｔ５ｄ）に−５５℃
において化合物３（１１４２１１１ｇ。
（１３０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１１
，５ｍ）を滴下し、−３０℃において、２時間攪拌した
。ついで、トリエチルアミン（８５ｐｌ、ｃＬ６０８ｍ
ｍｏｌ ）を加え、−７８℃に冷却した後、水素化ホウ
素ナトリウム（１１５１１ｇ。
，５ｍ）を滴下し、−３０℃において、２時間攪拌した
。ついで、トリエチルアミン（８５ｐｌ、ｃＬ６０８ｍ
ｍｏｌ ）を加え、−７８℃に冷却した後、水素化ホウ
素ナトリウム（１１５１１ｇ。
五〇 ４ ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド−ＩＮ−
メタノール溶液（五〇４ｄ）をすげやく加え、室温で１
時間３０分攪拌した。反応液をエーテル（２ａｍｔ）で
希釈した後、反応液中の固体を戸別し、飽和食塩水で洗
浄した。有機層ケ分離後、水層をエーテル（１０ｍ’）
で９回抽出した。
メタノール溶液（五〇４ｄ）をすげやく加え、室温で１
時間３０分攪拌した。反応液をエーテル（２ａｍｔ）で
希釈した後、反応液中の固体を戸別し、飽和食塩水で洗
浄した。有機層ケ分離後、水層をエーテル（１０ｍ’）
で９回抽出した。
有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥稜、溶
媒全減圧除去し、残渣を０℃で７０リジルカラムクロマ
トグラフイー（塩化メチレン／アセトン＝５ ／ １
（１％トリエチルアミン））により精製し、化合物４（
５α６Ｊｌｖ、α１３２ｍｍｏ１．収率４五５優）全収
率。
媒全減圧除去し、残渣を０℃で７０リジルカラムクロマ
トグラフイー（塩化メチレン／アセトン＝５ ／ １
（１％トリエチルアミン））により精製し、化合物４（
５α６Ｊｌｖ、α１３２ｍｍｏ１．収率４五５優）全収
率。
”Ｏ−ＮＭＲ（ＣＤ０ＩＩ、 ＴＭＳ ｐｐｍ ）δ＝
９１．５ （ｄ、 Ｊｃ、ｙ＝１８８Ｈ１，Ｏ−７）’
Ｈ−ＩＪＭＲ（０ＤＯ１３，ＴＭＳ ｐｐｍ ’）δ：
５．４４ （Ｉ Ｈ，（１（１，Ｊｇｐ＝６０Ｈ２，Ｊ
＝ＦＬ６Ｈ２，ＣＨＩＰ ） 実施例２ ＯＨＯＨ ５ 化合物４ （５，４Ｍ４． １４．ｉ μｍｏｌ）ｅエ
タノール（１７０μｔ）に溶解した。０℃において、α
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２６０μｔ）を滴下し、
室温で５時間攪拌した。反応液を凍結乾燥して化合物５
を得た。
９１．５ （ｄ、 Ｊｃ、ｙ＝１８８Ｈ１，Ｏ−７）’
Ｈ−ＩＪＭＲ（０ＤＯ１３，ＴＭＳ ｐｐｍ ’）δ：
５．４４ （Ｉ Ｈ，（１（１，Ｊｇｐ＝６０Ｈ２，Ｊ
＝ＦＬ６Ｈ２，ＣＨＩＰ ） 実施例２ ＯＨＯＨ ５ 化合物４ （５，４Ｍ４． １４．ｉ μｍｏｌ）ｅエ
タノール（１７０μｔ）に溶解した。０℃において、α
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２６０μｔ）を滴下し、
室温で５時間攪拌した。反応液を凍結乾燥して化合物５
を得た。
実施例３
抗血小板凝集作用の測定：
被験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ 血小板凝集阻害作用を
兎を用いて検定した。即ち体重２．５〜！Ｌ５に９の日
本在来白色雄性家兎の耳静脈よ９５８％クエン酸三ナト
リウム溶液１に対して血液９０割合で採血し、１０００
ｒｐｍ １０分遠心分離後上層部をＰＲＰ（富血小板
血漿）として取シ分けた。下層部はさらに２８００ ｒ
ｐｍ １０分間遠心分離し二層に分かれる上層部１ｐｐ
ｐ（乏血小板血漿）として取シ分けた。血小板数は６〜
７Ｘ１０’／μｔＫＰＰＰで稀釈調整した。調整後のＰ
ＲＰ ２５０μｔに被検薬２５μｔｅ加えて３７℃で２
分間ブレインキュベーションした後ＡＤＰ １μＭある
いは１０ｐＭ （ファイナル）を添加してアブリボメー
ターで透過度の変化を記録した。なお、被験化合物はエ
タノールに１ｏｍｇ／−となるように溶解した。
兎を用いて検定した。即ち体重２．５〜！Ｌ５に９の日
本在来白色雄性家兎の耳静脈よ９５８％クエン酸三ナト
リウム溶液１に対して血液９０割合で採血し、１０００
ｒｐｍ １０分遠心分離後上層部をＰＲＰ（富血小板
血漿）として取シ分けた。下層部はさらに２８００ ｒ
ｐｍ １０分間遠心分離し二層に分かれる上層部１ｐｐ
ｐ（乏血小板血漿）として取シ分けた。血小板数は６〜
７Ｘ１０’／μｔＫＰＰＰで稀釈調整した。調整後のＰ
ＲＰ ２５０μｔに被検薬２５μｔｅ加えて３７℃で２
分間ブレインキュベーションした後ＡＤＰ １μＭある
いは１０ｐＭ （ファイナル）を添加してアブリボメー
ターで透過度の変化を記録した。なお、被験化合物はエ
タノールに１ｏｍｇ／−となるように溶解した。
そしてその活性を測定する時には、リン酸緩衝液（ｐＨ
７，４）で希釈して用いた。また緩衝液で希釈後０℃で
４時間放置して同様にして活性を測定した。
７，４）で希釈して用いた。また緩衝液で希釈後０℃で
４時間放置して同様にして活性を測定した。
凝集阻害率は下記式にてめた。
阻害率（％）−（１−−）Ｘ １００
Ｏ
Ｔｏ：（ＩＪン眼緩衝液添加系）の透過度Ｔ ：被験化
合物添加系の透過度 阻害率が５０％を越す被験化合物の最低濃度を工０５０
値として示した。結果は第１表に示す。
合物添加系の透過度 阻害率が５０％を越す被験化合物の最低濃度を工０５０
値として示した。結果は第１表に示す。
第 １ 表
実施例４
ソフトカプセル剤の製造：
植物油の一種である分画ココナツツ油１ｋｇに７ａ−フ
ルオロ −１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
ー１５−シクロベンチルーＰＧ工冨 メチルエステル５
ｘｑを溶解して得られる溶液、及び下記剤皮成分を用い
て、ソフトカプセル製造機によシ常法に従って、１カプ
セル中に７α−フルオロ−１６、１７，１８，１９，２
０−ペンタノルー１５−シクロペンテルーＰＧ工２ メ
チルエステルを０５７１１ 含有するソフトカプセル剤
を作成した。
ルオロ −１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
ー１５−シクロベンチルーＰＧ工冨 メチルエステル５
ｘｑを溶解して得られる溶液、及び下記剤皮成分を用い
て、ソフトカプセル製造機によシ常法に従って、１カプ
セル中に７α−フルオロ−１６、１７，１８，１９，２
０−ペンタノルー１５−シクロペンテルーＰＧ工２ メ
チルエステルを０５７１１ 含有するソフトカプセル剤
を作成した。
剤皮成分
ゼラチン １０ 重琶部
グリセリン ２ 〃
エチルパラベン α０５ 〃
水 ０．２ １
代理人 内 １） 明
代理人萩 原 亮 −
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 下記式〔Ｉ〕 で表わされる７−フルオロブロスタゲランジンエ２類。 Ｚ 下記式〔１つ で表わされる７−フルオロブロスタゲランジンエ鵞類を
有効成分とする循環器系疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59098563A JPS60243079A (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | ７―フルオロプロスタグランジンｉ↓２類を有効成分とする薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59098563A JPS60243079A (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | ７―フルオロプロスタグランジンｉ↓２類を有効成分とする薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60243079A true JPS60243079A (ja) | 1985-12-03 |
| JPH0314288B2 JPH0314288B2 (ja) | 1991-02-26 |
Family
ID=14223144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59098563A Granted JPS60243079A (ja) | 1984-05-18 | 1984-05-18 | ７―フルオロプロスタグランジンｉ↓２類を有効成分とする薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60243079A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986007538A1 (en) * | 1985-06-17 | 1986-12-31 | Teijin Limited | Fat emulsion of prostaglandin i2 |
| US4808734A (en) * | 1986-12-01 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-cycloalkyl-7-fluoro-prostacyclins |
| JPH08208637A (ja) * | 1995-02-03 | 1996-08-13 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンｉ型化合物、その中間体、それらの製造方法及び血小板凝集抑制剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58150583A (ja) * | 1982-03-04 | 1983-09-07 | Teijin Ltd | 新規なハロゲン化プロスタサイクリン類、それらの製造法およびそれらを活性成分とする薬学的組成物 |
-
1984
- 1984-05-18 JP JP59098563A patent/JPS60243079A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58150583A (ja) * | 1982-03-04 | 1983-09-07 | Teijin Ltd | 新規なハロゲン化プロスタサイクリン類、それらの製造法およびそれらを活性成分とする薬学的組成物 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986007538A1 (en) * | 1985-06-17 | 1986-12-31 | Teijin Limited | Fat emulsion of prostaglandin i2 |
| US5124352A (en) * | 1985-06-17 | 1992-06-23 | Teijin Limited | Fat emulsions containing isocarbacyclin |
| US4808734A (en) * | 1986-12-01 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-cycloalkyl-7-fluoro-prostacyclins |
| JPH08208637A (ja) * | 1995-02-03 | 1996-08-13 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンｉ型化合物、その中間体、それらの製造方法及び血小板凝集抑制剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0314288B2 (ja) | 1991-02-26 |
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