JPH036146B2

JPH036146B2 -

Info

Publication number: JPH036146B2
Application number: JP56174364A
Authority: JP
Inventors: Sukubara Uerunaa; Fuoaburyutsugen Herumuuto; Rooge Orafu; Fuishaa Peetaa
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1991-01-29
Also published as: JPS57206679A; DK480581A; HU187466B; EP0051558B1; CA1205467A; DK159313C; IE52302B1; DK159313B; ATE6861T1; EP0051558A1; IE812535L; US4364951A; DE3162910D1; DE3041601A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規プロスタシクリン誘導体およびそ
の製法に関する。血小板凝集の際の主要因の１つである、プロス
タシクリン（PGI₂）は種々の毛細血管に対して
拡張作用を有し〔“サイエンス（Science）”196、
1072〕、したがつて血圧を降下させる剤と見るこ
とができる。しかしPGI₂は医薬に必要な安定性
を持たない。すなわち生理的PH値および室温での
PGI₂の半減期は数分にすぎない。西ドイツ国特許出願公開第2753244号公報には
末端エーテル二重結合のニトリル基によつて安定
化されたプロスタシクリン誘導体が記載されてい
る。５−シアノ−プロスタシクリン中の１−カルボ
キシル基をヒドロキシメチル基で置換することに
よつてより長い作用時間およびより大きな選択性
が達成されることが判明した。本発明による化合物は血管拡張、血圧降下およ
び気管支拡張作用を有する。その上に該化合物は
血小板凝集および胃液分泌の抑制に好適である。本発明は一般式：〔式中ＢはＣ−原子数１〜５の直鎖アルキレン
基を表わし、Ａは−CH₂−CH₂−、トランス−
CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは
ヒドロキシメチレン基または

【式】基を表わし、ここでOH−基はα位またはβ位であつ
てよく、Ｄはフツ素原子によつて置換されていて
もよいＣ−原子数１〜５の直鎖または分枝鎖飽和
アルキレン基を表わし、Ｅは酸素、−Ｃ≡Ｃ−結
合または直接結合を表わし、R₂はＣ−原子数１
〜７のアルキル基またはフエニル基を表わし、か
つR₁はヒドロキシ基を表わす〕のプロスタシク
リン誘導体に関する。ヒドロキシ基R₁およびＷ中のヒドロキシ基は
例えばエーテル化またはエステル化によつて官能
的に変換してもよく、その際Ｗ中の遊離のまたは
変換されたヒドロキシ基はα位またはβ位であつ
てよく、遊離のヒドロキシ基が優れている。エー
テル基およびアシル基としては当業者に公知の基
が挙げられる。容易に分離可能なエーテル基、例
えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、α−エトキシエチル、トリメチルシリル、ジ
メチル−ｔ−ブチルシリルおよびトリベンジルシ
リル基が優れている。アシル基としてはC_1〜4−ア
ルカノイル基、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリルまたはベンゾイルが挙げられる。アルキル基R₂としてはＣ−原子数１〜７の直
鎖および分枝鎖、飽和および不飽和、有利に飽和
アルキル基が挙げられる。例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ブテ
ニル、イソブテニル、プロペニル、ペンテニル及
びヘキセニルが挙げられる。アルキレン基ＤとしはＣ−原子数１〜５の飽和
の直鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられ、こ
れは場合によりフツ素原子１，２−メチレン、
１，１−トリメチレンよつて特に１位または２位
で置換されていてもよい。例えばメチレン、フル
オルメチレン、エチレン、１，２−プロピレン、
エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、１−メチル−テトラメチレ
ン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−ト
リメチレン、２−メチル−テトラメチレンが挙げ
られる。アルキレン基ＢとしてはＣ−原子数１〜５の直
鎖アルキレン基が挙げられる。例えばメチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン等が挙げられる。更に本発明は一般式の本発明によるプロスタ
シクリン誘導体の製法に関し、該方法は一般式
：〔式中R₁、R₂、Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｅは前記のもの
を表わす〕の化合物を場合により存在する遊離の
ヒドロキシ基を保護した後に、一般式：Ｎ≡Ｃ−CH₂−Ｂ−CH₂OR₃ 〔式中R₃は容易に分離可能なエーテル基を表
わし、かつＢは前記のものを表わす〕のニトリル
とリチウムジイソプロピルアミドから製造された
カルバニオンと反応させた後酸処理を実施するこ
とより成る。場合によつては引続き得られる方法生成物を任
意の順序で異性体を分離し、保護されたヒドロキ
シ基を遊離し、かつ／または遊離ヒドロキシ基を
エステル化、エーテル他してもよい。一般式の化合物におけるエーテル基R₃とし
ては当業者によく知られている基が挙げられる。
数例を挙げれば容易に分離可能なエーテル基、例
えばジメチル−ｔ−ブチルシリル、トリメチルシ
リル、トリベンジルシリル、テトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニルおよびα−エトキシエ
チルが優れている。一般式の化合物と、相応するニトリルとリチ
ウムジイソプロピルアミドからエーテル／テトラ
ヒドロフラン混合物中でヘキサメチルリン酸トリ
アミドの存在で製造される一般式の有機金属化
合物との反応は温度０〜−100℃、有利に−60℃
〜−78℃で有機金属反応に好適な溶剤または溶剤
混合物中で、有利にジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフラン中で行なう。水を分離するために
有機金属反応の粗生成物を水と混合しない溶剤、
例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩炭素、ジエチルエーテル等、有利
にトルエンまたはジエチルエーテル中で温度−20
〜100℃で、有利に０〜30℃で接触量の酸で処理
する。酸としては例えばｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸、塩酸、三フツ化ホウ素等が挙げられ
る。遊離のOH基の官能的変換は当業者に公知の方
法により行なう。エーテル保護基の導入には例え
ば塩化メチレン、ベンゼンまたはクロロホルム中
で酸性触媒、例えばPOCl₃、ｐ−トルエンスルホ
ン酸または無水の鉱酸の使用下にジヒドロピラン
と反応させる。ジヒドロピランは過剰で、有利に
理論的に必要な量の２〜10倍で使用する。反応は
通常０〜30℃で15〜30分後に終了する。アシル保護基の導入は、一般式の化合物を自
体公知の方法で第３アミン塩基、例えばピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン等の存在でアルボン
酸誘導体、例えば酸クロリド、酸無水物等と反応
させる。官能的に変換されたOH基を遊離して一般式
の化合物とすることは公知方法により行なう。例
えばエーテル保護基の分離は有機酸、例えば酢
酸、プロピオン酸等の水溶液中でまたは無機酸、
例えば塩酸の水溶液中で実施する。溶解性改善の
ために有利に水と混合する、不活性な有機溶剤を
添加する。好適な有機溶剤は例えばアルコール、
例えばメタノールおよびエタノール、およびエー
テル、例えばジメトキシエタン、ジオキサンおよ
びテトラヒドロフランである。テトラヒドロフラ
ンが有利に使用される。分離は有利に温度20〜80
℃で実施する。シリルエーテル保護基の分離は例えばテトラブ
チルアンモニウムフルオリドまたはKFを用いて
クラウンエーテル（Kronenａ¨ther）の存在で行
なう。溶剤としては例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン、塩化メチレン等
が好適である。分離は有利に温度０〜80℃で実施
する。アシル基の鹸化は例えばアルコールまたはアル
コールの水溶液中でアルカリ−またはアルカリ土
類金属炭酸塩またはアルカリ−またはアルカリ土
類金属水酸化物を用いて行なう。アルコールとし
ては脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、ブタノール等、有利にメタノールが挙げ
られる。アルカリ炭酸塩およびアルカリ水酸化物
としてはカリウム塩およびナトリウム塩が挙げら
れるが、カリウム塩が優れている。アルカリ土類
金属炭酸塩およびアルカリ土類金属水酸化物とし
ては例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウムお
よび炭酸バリウムが好適である。反応は−10〜70
℃、有利に25℃で行なう。方法により製造された式のニトリルはシアノ
基に隣接する二重結合に関する異性体混合物であ
り、これは常法の分離方法、例えばカラムクロマ
トグラフイーまたは薄層クロマトグラフイー処理
により分離することができる。一般式の化合物は西ドイツ国特許公開第
2845770号公報の記載により製造することができ
る。方法に使用される一般式のニトリルは例えば
１，５−アルカンジオールから選択的シリル化、
トシル化および引続くシアン化カリウムまたは−
ナトリウムとの反応によつて製造することができ
る。本発明の化合物は血圧降下および気管支拡張作
用を有する。更に該化合物は血小板凝集の抑制に
も好適である。したがつて式の新規プロスタシ
クリン誘導体は有用な製薬上の作用物質である。
その上に該化合物は相応するプロスタグランジン
と比べて類似の実作用スペクトルでより高い特異
性および中でも著しく長い作用を有する。PGI₂
と比べて該化合物は大きな安定性に優れている。
新規プロスタグランジンの高い組織特異性は平滑
筋器官、例えばモルモツト回腸または分離したウ
サギの気管での試験で示され、該器官では天然の
Ｅ、ＡまたはＦ型を投与する場合よりも著しく小
さな刺激が認められる。新規プロスタグランジン類縁体はプロスタシク
リンに典型的な性質、例えば末梢動脈および冠状
血管抵抗の降下、血小板凝集の抑制と血小板血栓
の溶解、心筋細胞保護およびしたがつて（同時に
拍出量および冠状血液潅流を低下させずに）全身
血圧の降下；卒中発作の治療、冠状心疾病、冠状
血栓生成、心臓硬塞、末梢動脈症、動脈硬化症お
よび血栓生成の予防と治療、シヨツクの治療、気
管支括約の抑制、胃酸分泌の抑制および胃−およ
び腸粘膜およびすい臓の細胞保護；抗アレルギー
性、肺血管抵抗および肺血圧の降下、腎臓血液潅
流の促進、血液過の透析でヘパリンの代わりに
またはアジユバントとして使用、保存血漿、特に
保存血小板の保存、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症
の治療、脳の血液潅流の増加等を示す。その上に
新規プロスタグランジン類縁体は抗増殖性を有す
る。化合物の用量はヒトの患者に投与する場合には
１〜1500μｇ／Kg／日である。製薬的に認容性の
担体用の単位用量は0.01〜100mgである。起きている、高血圧のラツテに体重１Kg当り、
５，20および100μｇの用量で静脈内注射する際
に本発明による化合物は、PGE₂のように下痢ま
たはPGA₂のように心臓の不整脈を招かずに
PGE₂およびPGA₂よりも強い血圧降下作用およ
びより持続性の作用を示す。麻酔したウサギに静脈内注射する際に本発明に
よる化合物はPGE₂とPGA₂に比べて他の平滑筋
器官または器官機能に影響を与えずにより強い、
かつ著しく持続性の血圧降下を示す。新規化合物
はプロスタグランジンE₁よりも良好な血小板凝
集抑制作用を示すが、その際血圧を下げることは
ない。新規化合物は５−シアン−５−｛（1S，5R，
6R）−７−ヒドロキシ−６−〔（Ｅ）−（3S，4RS）
−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニ
ル〕−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−ペンタン酸に対して気管支鎮痙試
験で比較可能な作用を示すが、せき刺激性が余り
ない。その上に新規化合物は胃において細胞保護
作用を示す。腸管外投与には減菌、注射可能な、水性または
油性溶液が利用される。経口投与には例えば錠
剤、糖衣錠またはカプセルが好適である。したがつて本発明は一般式の化合物および常
用の助剤および賦形剤から成る医薬に関する。本発明による作用物質はガレーヌス製薬学で公
知の常用の助剤と結合して、例えば血圧降下剤の
製造に用いられる。薬理実験胃粘膜の細胞保護ラツトの胃粘膜にインドメタシンで障害を誘発
させる前30分に以下に記載の化合物を経口投与し
た。結果を次に表に示す。

【表】例１５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−プロスタシクリンジイソプロピルアミン5.1mlに−25℃で15分以
内にヘキサン中のブチルリチウムの1.53モル溶液
23.5mlを加え、かつ−25℃で１時間撹拌する。引
続きヘキサメチルリン酸トリアミド6.3mlを加え、
かつこの混合物に−70℃で30分以内にテトラヒド
ロフラン５ml中の６−（ジメチル−ｔ−ブチルシ
リルオキシ）−ヘキサンニトリル8.2ｇの溶液を滴
下する。−70℃で20分撹拌し、エーテル25mlとテ
トラヒドロフラン30ml中の（1S，5R，6R，7R）
−６−〔（Ｅ）−（3S）−３−ベンゾイルオキシ−１
−オクテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オ
キサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン4.7ｇ
の溶液を添加し、かつ反応混合物を10％−クエン
酸溶液に注いでPH５にする。エーテル各200mlで
抽出し、有機相を水と２度振盪し、硫酸ナトリウ
ム上で乾かし、かつ蒸発残分を酢酸エステルを用
いてケイ酸ゲルで過する。その際有機金属反応
の反応生成物3.3ｇが11，15−ジヒドロキシ化合
物として得られる。水分離のために前記の反応生成物を無水ジエチ
ルエーテル150ml中に溶かし、希釈したエーテル
性三フツ化ホウ素溶液（製造：45％−三フツ化ホ
ウ素−エーテラート溶液0.9mlを無水エーテル81
mlで希釈）90mlを加え、かつ室温でアルゴン下に
１時間撹拌する。引続き５％−重炭酸ナトリウム
溶液上に注ぎ、水で中性になるまで洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮す
る。残分をケイ残ゲルでクロマトグラフイーする
ことにより先ず（5E）−５−シアノ−２−デスカ
ルボキシ−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシメチル）−プロスタシクリン1.2ｇおよび極性
の大きい成分として相応する異性体の（5Z）−５
−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（ジメチル
−ｔ−ブチルオキシメチル）−プロスタシクリン
0.98ｇが得られる。シリルエーテル分離のために（5E）−立体配置
化合物1.2ｇを室温で氷酢酸／水／テトラヒドロ
フラン（65＋35＋10）の混合物40mlとともに18時
間撹拌する。真空中で蒸発濃縮し、かつ残分をケ
イ酸ゲルでクロマトグラフイーする。塩化メチレ
ン／イソプロパノール（９＋１）を用いて標題化
合物740mgが無色油状物として得られる。 IR：3610、3400（広幅）、2960、2930、2860、
2200、1650、1600、970／cm。前記の標題化合物の出発物質は以下のようにし
て製造される。 (a) （1S、5R、6R、7R）−１−〔（Ｅ）−（3S）−
３−ベンゾイルオキシ−１−オクテニル〕−７
−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ
〔3.3.0〕−オクタン−３−オンピリジン15ml中の（1S、5R、R6、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニ
ル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシク
ロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン3.1ｇの溶液に塩
化ベンゾイル1.9mlを０℃で加え、かつ室温で18
時間撹拌する。引続き水1.2mlを加え、２時間撹
拌し、エーテル300mlで希釈し、水50mlと１度、
10％−硫酸で２度、５％−重炭酸ナトリウム溶液
で１度および水で３度振盪する。硫酸マグネシウ
ム上で乾かし、真空中で蒸発濃縮し、かつ残分を
ケイ酸ゲルで過する。エーテル／ヘキサン（８
＋２）を用いてジベンゾエート3.9ｇが無色油状
物として得られる。 IR：2960、2925、1770、1715、1602、1585、
1270、969／cm。 1b −６（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）
−ヘキサンニトリルジメチルホルムアミド100ml中の１，５−ペン
タンジオール62.5ｇとイミダゾール102ｇの溶液
に氷浴温度でジメチル−ｔ−ブチルシリルクロリ
ド90.5ｇを加え、かつ０℃で16時間撹拌する。引
続き水900ml上に注ぎ、ヘキサン／エーテル（１
＋１）の混合物各500mlで３度抽出し、有機抽出
物を水で中性になるまで洗い、かつ硫酸マグネシ
ウム上で乾かす。真空中で濃縮し、かつ残分を
0.6mmHgの真空で蒸溜する。その際76〜80℃でモ
ノシリルエーテル55ｇが無色液体として得られ
る。トシレート形成のためにピリジン185mlに溶か
し、かつ氷浴温度でｐ−トルエンスルホン酸クロ
リド74ｇを添加する。室温で16時間撹拌し、水10
mlを加え、３時間撹拌し、エーテル1.3で希釈
し、10％−硫酸で２度、５％−重炭酸ナトリウム
で１度および水で３度振盪する。硫酸マグネシウ
ム上で乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮する。その
際トシレート79ｇが得られ、これをジメチルスル
ホキシド185mlに溶かし、シアン化ナトリウム22
ｇを加え、かつ80℃でアルゴン下に18時間撹拌す
る。引続き水700mlを加え、エーテル／ヘキサン
（１＋１）の混合物各400mlで３度抽出し、有機抽
出物を水で中性になるまで洗い、かつ硫酸マグネ
シウム上で乾かす。真空中で濃縮し、かつ残分を
0.01mmHgの真空で蒸溜する。その際75〜77℃で
標題化合物43ｇが無色の液体として得られる。 IR：2930、2855、2242、1250、1095、830／cm。例２５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−16−フエノキシ−17、18、19、20
−テトラノル−プロスタシクリンジイソプロピルアミン2.95mlに−25℃で15分以
内でヘキサン中のブチルリチウムの1.55モル−溶
液13.95mlを加え、かつ−25℃で１時間撹拌する。
引続きヘキサメチルリン酸トリアミド3.7mlを加
え、かつこの混合物中に−70℃で30分以内にテト
ラヒドロフラン４ml中の６−（ジメチル−ｔ−ブ
チルシリルオキシ）−ヘキサンニトリル4.8ｇの溶
液を滴下する。20分後テトラヒドロフラン15mlと
エーテル15ml中の（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3R）−３−ベンゾイルオキシ−４−フエ
ノキシ−１−ブテニル〕−７−ベンゾイルオキシ
−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
オン３ｇの溶液を添加し、70℃で30分撹拌し、か
つ反応混合物を10％−クエン酸溶液に注ぎ入れて
PH５にする。エーテルで抽出し、有機相を水で中
性になるまで洗い、硫酸マグネシウム上で乾か
し、かつ真空中で蒸発濃縮する。残分をケイ酸ゲ
ルでクロマトグラフイーすることにより有機金属
反応の反応生成物2.3ｇが11，15−ジオールとし
て得られる。水分離のために前記の反応の反応生成物を無水
ジエチルエーテル120mlに溶かし、希釈したエー
テル性三フツ化ホウ素溶液（製造：例１）60mlを
添加し、かつ室温で１時間撹拌する。引続き５％
−重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、水で中性にな
るまで洗い、硫酸マグネシウム上で乾かし、かつ
真空中で蒸発濃縮する。残分をケイ酸ゲルでクロ
マトグラフイー処理することにより先ず（5E）−
５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（ジメチ
ル−ｔ−ブチル−シリルオキシメチル）−16−フ
エノキシ−17、18、19、20−テトラノル−プロス
タシクリン0.9ｇが、かつ極性の大きい成分とし
て相応する異性体の（5Z）−５−シアノ−２−デ
スカルボキシ−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシメチル）−16−フエノキシ−17、18、19、
20−テトラノル−プロスタシクリン0.78ｇが得ら
れる。シリルエーテル分離のために（5E）−立体配置
化合物0.9ｇを氷酢酸／水／テトラヒドロフラン
（65＋35＋10）の混合物36mlとともに室温で18時
間撹拌し、かつ引続き真空中で蒸発濃縮する。残
分をケイ酸ゲルで塩化メチレン／イソプロパノー
ル（９＋１）を用いてクロマトグラフイーするこ
とにより標題化合物620mgが無色油状物として得
られる。 IR：3600、3400、2930、2860、2198、1650、
1599、1586、970／cm。 2a （1S、5R、6R、7R）−６−〔（Ｅ）−（3R）−
３−ベンゾイルオキシ−４−フエノキシ−１−
ブテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキ
サビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン例1aと同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3R）−３−ヒドロキシ−４−フエノキシ
−１−ブテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−
オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン５
ｇ、ピリジン22mlおよび塩化ベンゾイル2.84ｇか
ら標題化合物6.1ｇが無色油状物として得られる。 IR：2940、1770、1714、1599、1586、1270、
970／cm。例３５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−16，16−ジメチル−プロスタシク
リン例１と同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3R）−３−ベンゾイルオキシ−４，４−
ジメチル−１−オクテニル〕−７−ベンゾイルオ
キシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−オン2.1ｇから標題化合物420mgが無色油状物
して得られる。 IR：3600、3400、2962、2935、2860、2200、
1650、1600、972／cm。前記の表題化合物の出発物質を以下のようにし
て製造する： 3a （1S、5R、6R、7R）−６−〔（Ｅ）−（3R）−
３−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチル−１
−オクテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−
オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン例1aと同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3R）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチ
ル−１−オクテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オ
ン1.6ｇ、ピリジン８mlおよび塩化ベンゾイル１
mlからジベンゾエート２ｇが無色油状物として得
られる。 IR：2962、2930、1770、1715、1600、1588、
1270、970／cm。例４５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−15−メチル−プロスタシクリン例１と同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3R）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１
−オクテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オ
キサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン0.5ｇ
および６−ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ−
ヘキサンニトリル850mgから標題化合物85mgが無
色油状物として得られる。 IR：3600、3400（広幅）2965、2935、2863、
2200、1650、1602、972／cm。例５５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−16−メチル−プロスタシクリン例１と同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3S、4RS）−３−ベンゾイルオキシ−４
−メチル−１−オクテニル〕−７−ベンゾイルオ
キシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−
３−オン2.03ｇから標題化合物425mgが無色油状
物として得られる。 IR：3610、3420、2960、2935、2863、2200、
1650、1600、970／cm。前記の標題化合物の出発物質は以下のようにし
て製造される。 5a （1S、5R、6R、7R）−６−〔（Ｅ）−（3S、
4RS）−３−ベンゾイルオキシ−４−メチル−
１−オクテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２
−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オ
ン例1aと同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3S、4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オ
ン1.7ｇ、ピリジン８mlおよ塩化ベンゾイルmlか
らジベンゾエート2.06ｇが無色油状物として得ら
れる。 IR：2960、2935、1771、1715、1600、1589、
1270、972／cm。例６５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−16−フルオル−プロスタシクリン例１と同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3R、4RS）−３−ベンゾイルオキシ−４
−フルオル−１−オクテニル〕−７−ベンゾイル
オキシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン
−３−オン２ｇから標題化合物630mgが油状物と
して得られる。 IR：3630、3410、2958、2936、2860、2202、
1650、972／cm。前記の化合物の出発物質は以下のようにして製
造される： 6a （1S、5R、6R、7R）−６−〔（Ｅ）−（3R、
4RS）−３−ベンゾイルオキシ−４−フルオル
−１−オクテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−
オン例1aと同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3R、4RS）−３−ヒドロキシ−４−フル
オル−１−オクテニル〕−７−ベンゾイルオキシ
−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−
オン２ｇから標題化合物2.3ｇが油状物として得
られる。 IR：2958、2930、2840、1768、1716、1600、
1590、1272、976／cm。例７５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−16−メチル−18，19−テトラヒド
ロ−プロスタシクリン例１と同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3S、4RS）−３−ベンゾイルオキシ−４
−メチル−１−オクテン−６−イン−イル〕−７
−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ
〔3.3.0〕−オクタン−３−オン１ｇから標題化合
物280mgが油状物として得られる。 IR：3605、3430、2960、2936、2200、1650、
976／cm。前記の標題化合物の出発物質は以下のようにし
て製造される： 7a （1S、5R、6R、7R）−６−〔（Ｅ）−（3S、
4RS）−３−ベンゾイルオキシ−４−メチル−
１−オクテン−６−６イン−イル〕−７−ベン
ゾイルオキシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−オン例1aと同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3S、4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテン−６−イン−イル〕−７−ベン
ゾイルオキシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オ
クタン−３−オン0.9ｇから標題化合物1.04ｇが
油状物として得られる。 IR：2960、2932、2845、1765、1712、1600、
1588、1270、972／cm。例８５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−16−フエニル−17、18、19、20−
テトラノル−プロスタシクリン例１と同様にして、（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3S）−３−ベンゾイルオキシ−４−フエ
ニル−１−ブテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オ
ン１ｇから標題化合物300mgが油状物として得ら
れる。 IR：3600、3410、2958、2934、2200、1652、
1602、974／cm。前記の標題化合物の出発物質は以下のようにし
て製造される： 8a （1S、5R、6R、7R）−６−〔（Ｅ）−（3S）−
ベンゾイルオキシ−４−フエニル−１−ブテニ
ル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシ
クロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン例1aと同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（Ｅ）−（3S）−３−ヒドロキシ−４−フエニル−
１−ブテニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オ
キサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン１ｇ
から標題化合物1.25ｇが油状物として得られる。 IR：2960、2940、2832、1765、1718、1600、
1588、1275、974／cm。例９５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−13，14−ジヒドロ−16−フエノキ
シ−17、18、19、20−テトラノル−プロスタシ
クリン例１と同様にして（1S、5R、6R、7R）−４−
〔（3R）−３−ベンゾイルオキシ−４−フエノキシ
−ブチル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ
ビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン500mgか
ら標題化合物120mgが油状物として得られる。 IR：3605、3410、2962、2938、2204、1652、
1600、1588／cm。前記の標題化合物の出発物質は以下のようにし
て製造される： 9a （1S、5R、6R、7R）−６−〔（3R）−３−ベ
ンゾイルオキシ−４−フエノキシ−ブチル〕−
７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ
〔3.3.0〕−オクタン−３−オン例1aと同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（3R）−３−ヒドロキシ−４−フエノキシ−ブチ
ル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシク
ロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン500mgから標題
化合物550mgが油状物が得られる。 IR：2960、2938、1766、1716、1600、1590、
1270／℃。例 10 ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−16，20−テトラデヒドロ−プロス
タシクリン例１と同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（3S）−３−ベンゾイルオキシ−４−メチル−１
−ノネン−６−イン−イル〕−７−ベンゾイルオ
キシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−
３−オン500mgから標題化合物100mgが油状物とし
て得られる。 IR：3600、3420、2956、2934、2840、2202、
1650、976／cm。前記の標題化合物の出発物質は以下のようにし
て製造される： 10a （1S、5R、6R、7R）−６−〔（3S）−３−ベ
ンゾイルオキシ−４−メチル−１−ノネン−６
−イン−イル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−
オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン例1aと同様にして（1S、5R、6R、7R）−６−
〔（3S）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネ
ン−６−イン−イル〕−７−ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オ
ン１ｇから標題化合物1.25ｇが油状物として得ら
れる。 IR：2960、2935、1770、1716、1600、1588、
1274、976／cm。例 11 （5Z）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２
−ヒドロキシメチル−16−フエノキシ−17、
18、19、20−テトラノルプロスタシクリン（5Z）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２
−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−
16−フエノキシ−17、18、19、20−テトラノル−
プロスタシクリン（例２参照）0.60ｇを氷酢酸／
水／テトラヒドロフラン（65＋35＋10）の混合物
30mlとともに18時間撹拌し、引続き真空中で蒸発
乾固する。残分をケイ酸ゲルでクロマトグラフイ
ーし、その際塩化メチレン／イソプロパノール
（９＋１）で溶離して、標題化合物0.41ｇが無色
油状物として得られる。 IR：3605、3400、2930、2865、2210、1650、
1600、1588、976／cm。例 12 （5Z）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２
−ヒドロキシメチル−16−メチル−プロスタシ
クリンジイソプロピルアミン5.1mlに−25℃でヘキサ
ン中のブチルリチウムの1.53モル−溶液23.5mlを
加え、ヘキサメチルリン酸トリアミド６mlを加
え、かつ−70℃でテトラヒドロフラン５ml中の６
−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−ヘキサ
ンニトリル8.2ｇの溶液を滴下する。30分後エー
テル40mlおよびテトラヒドロフラン40ml中の
（1S、5R、6R、7R）−６−〔（Ｅ）−（3S、4RS）−
３−ベンゾイルオキシ−４−メチル−１−オクテ
ニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン4.85ｇの溶液を
滴下し、次いで更に15分、−70℃で撹拌し、かつ
この溶液を水性クエン酸溶液上に入れる。その際
PH５が得られる。エーテルで数回抽出し、有機相
を塩水と振盪し、硫酸マグネシウム上で乾かし、
過し、かつ蒸発濃縮残分をケイ酸ゲルで酢酸エ
ステルを用いて精製する。油性物質3.6ｇが得ら
れ、これを水分離のためにエーテル250mlに溶か
し、かつ１時間20℃で45％−三フツ化ホウ素−エ
ーテラート溶液１mlで処理する。引続き５％−重
炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、相を分離し、塩水
で中性になるまで洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。残分をケイ酸
ゲルでクロマトグラフイー処理することにより先
ず（5E）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２
−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ−メチル）
−16−メチル−プロスタシクリン1.3ｇが、かつ
極性の大きな成分として相応する（5Z）−５−シ
アノ−２−デスカルボキシ−２−（ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシメチル）−16−メチル−プ
ロスタシクリン1.05ｇが得られる。シリルエーテル分離のために（5Z）−立体配置
化合物1.05を20℃で氷酢酸／水／テトラヒドロフ
ラン（65／35／10）の混合物35mlとともに18時間
撹拌し、真空中で蒸発濃縮し、かつ残分をケイ酸
ゲルでクロマトグラフイーする、その際塩化メチ
レン／イソプロパノール（９＋１）で溶離する。
標題化合物600mgが無色油状物として得られる。 IR：3610、3410、2958、2936、2862、2200、
1650、1601、972／cm。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：［式中ＢはＣ−原子数１〜５の直鎖アルキレン
基を表わし、Ａは−CH₂−CH₂−、トランス−
CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは
ヒドロキシメチレン基または【式】基を表わし、ここでOH−基はα位またはβ位であつ
てよく、Ｄはフツ素原子によつて置換されていて
もよいＣ−原子数１〜５の直鎖または分枝鎖飽和
アルキレン基を表わし、Ｅは酸素、−Ｃ≡Ｃ−結
合または直接結合を表わし、R₂はＣ−原子数１
〜７のアルキル基またはフエニル基を表わし、か
つR₁はヒドロキシ基を表わす］のプロスタシク
リン誘導体。２５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−プロスタシクリンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。３５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−16−フエノキシ−17，18，19，20
−テトラノル−プロスタシクリンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。４５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−16，16−ジメチル−プロスタシク
リンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。５５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−15−メチル−プロスタシクリンで
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。６５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−16−メチル−プロスタシクリンで
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。７５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−16−フルオル−プロスタシクリン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。８５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−16−メチル−18，19−テトラデヒ
ドロ−プロスタシクリンである、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。９５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−16−フエニル−17，18，19，20−
テトラノル−プロスタシクリンである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。１０５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−13，14−ジヒドロ−16−フエノ
キシ−17，18，19，20−テトラノル−プロスタシ
クリンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１１５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−16，20−ジメチル−18，19−テ
トラデヒドロ−プロスタシクリンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。１２（5Z）−５−シアノ−２−デスカルボキシ
−２−ヒドロキシメチル−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−プロスタシクリンであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。１３一般式：［式中ＢはＣ−原子数１〜５の直鎖アルキレン
基を表わし、Ａは−CH₂−CH₂−、トランス−
CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは
ヒドロキシメチレン基または【式】基を表わし、ここでOH−基はα位またはβ位であつ
てよく、Ｄはフツ素原子によつて置換されていて
もよいＣ−原子数１〜５の直鎖または分枝鎖飽和
アルキレン基を表わし、Ｅは酸素、−Ｃ≡Ｃ−結
合または直接結合を表わし、R₂はＣ−原子数１
〜７のアルキル基またはフエニル基を表わし、か
つR₁はヒドロキシ基を表わす］のプロスタシク
リン誘導体を製造するための方法において、一般
式：［式中R₁，R₂，Ａ，Ｗ，Ｄ，Ｅは前記のもの
を表わす］の化合物を場合により存在する遊離の
ヒドロキシ基を保護した後に、一般式：Ｎ≡Ｃ−CH₂−Ｂ−CH₂OR₃ ［式中R₃は容易に分離可能なエーテル基を表
わし、かつＢは前記のものを表わす］のニトリル
とリチウムジイソプロピルアミドから製造された
カルバニオンとを反応させた後酸処理を実施する
ことを特徴とする、新規プロスタシクリン誘導体
の製法。