DK159313B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK159313B DK159313B DK480581A DK480581A DK159313B DK 159313 B DK159313 B DK 159313B DK 480581 A DK480581 A DK 480581A DK 480581 A DK480581 A DK 480581A DK 159313 B DK159313 B DK 159313B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- optionally
- compound
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 49
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 6
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000005584 silyl ether cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1CCC2OC(=O)CC21 DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXZZZKBEBDBXNT-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC(=O)O2)C12OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CCC(CC(=O)O2)C12OC(=O)C1=CC=CC=C1 XXZZZKBEBDBXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FCTFVZKYKYRIMG-FMPSPHDSSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3r)-3-benzoyloxy-4-phenoxybut-1-enyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 FCTFVZKYKYRIMG-FMPSPHDSSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038460 Renal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- SLFRJEXLVXQINR-MATBJWDLSA-N [(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E,3R)-3-benzoyloxy-4,4-dimethyloct-1-enyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@@H](C(C)(C)CCCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 SLFRJEXLVXQINR-MATBJWDLSA-N 0.000 description 1
- GPOGEJHNQNDYPW-DNYQZKBASA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3r)-3-hydroxy-4,4-dimethyloct-1-enyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)/C=C/[C@@H](O)C(C)(C)CCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 GPOGEJHNQNDYPW-DNYQZKBASA-N 0.000 description 1
- ZYTCBDPOGXCBMU-QYJHUMALSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-benzoyloxy-4-methyloct-1-enyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@@H](C(C)CCCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZYTCBDPOGXCBMU-QYJHUMALSA-N 0.000 description 1
- GFOGUWZUVYLXLJ-FMPSPHDSSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-benzoyloxy-4-phenylbut-1-enyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GFOGUWZUVYLXLJ-FMPSPHDSSA-N 0.000 description 1
- BTOSEMVTPJPMSI-OISGGVGBSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-benzoyloxyoct-1-enyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@@H](CCCCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 BTOSEMVTPJPMSI-OISGGVGBSA-N 0.000 description 1
- BJFFNTLBFAIRDV-NVKLZXIGSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-3-hydroxy-3-methyloct-1-enyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)/C=C/[C@@](C)(O)CCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BJFFNTLBFAIRDV-NVKLZXIGSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 159313 B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-cyanoprostacykli nderivater.
Prostacyklin (PGI2), en af hovedfaktorerne ved blodpladeaggre-5 gation, virker dilaterende på forskellige blodkar (Science 196, 1072) og kan derfor komme i betragtning som blodtrykssænkende middel. PGI2 besidder dog ikke den for et lægemiddel nødvendige stabilitet. Således udgør halveringstiden heraf ved fysiologiske pH-værdier ved stuetemperatur kun nogle få minut-10 ter.
I DE-offentiiggørelsesskrift nr. 27 53 244, som svarer til dansk ansøgning nr. 5225/78, nu DK-B-153482, beskrives prosta-cyklinderivater, som er stabiliseret ved hjælp af en nitril-15 gruppe på terminaletherdobbeltbindingen.
Det har nu vist sig, at der ved erstatning af 1-carboxylgrup-pen i 5-cyanoprostacykli nerne med en hydroxymethylgruppe kan opnås en bedre cytobeskyttelse af maveslimhinden.
20
De omhandlede forbindelser virker vasodilaterende, blodtrykssænkende og bronkodilatorisk. De egner sig desuden til inhi-bering af trombocytaggregation og mavesyresekretionen. De hidtil ukendte prostacykli ner virker også cytoprotektiv på pan-25 kreas.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater med den almene formel I
30 35 2
DK 159313 B
ch9oh I Å
B CN
X
s / /~\ / V-A-W-D-E-R2 10 R-l hvori B betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1 -15 5 carbonatomer, A betegner en -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller CsC-gruppe, W betegner en hydroxymethylengruppe eller 20 CH3 / -C-gruppe, hvor OH-gruppen kan være a- eller /3-stillet,
OH
D og E tilsammen betegner en direkte binding, eller 25 D betegner en ligekædet eller forgrenet, mættet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, der eventuelt kan være substitueret med fluoratomer, 3 0 E betegner oxygen, en -C=c-binding eller en direkte binding, R2 betegner en alkylgruppe med 1-7 carbonatomer eller en phe-nylgruppe, og 35 Ri betegner en hydroxygruppe.
Som alkylgrupper R2 kommer ligekædede og forgrenede,, mættede og umættede alkylrester, fortrinsvis mættede, med 1-7 car- 3
DK 159313B
bonatomer på tale. Eksempelvis skal nævnes methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, bu-tenyl, isobutenyl, propenyl, pentenyl og hexenyl. R2 kan desuden være en phenylgruppe.
5
Som al kylengrupper D kommer ligekædede eller forgrenede, mættede alkylenrester med 1-5 carbonatomer på tale, som eventuelt kan være substitueret med fluoratomer, specielt i 1- eller 2-stillingen. Eksempelvis skal nævnes: Methylen, fluormethyl-10 en, ethylen, 1,2-propylen, ethyl ethyl en, trimethylen, tetrame-thylen, pentamethylen, 1-methyltetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 2-methyltetramethylen.
Som alkylengrupper B kommer ligekædede alkylengrupper med 1 -15 5 carbonatomer på tale. Eksempelvis skal nævnes: Methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen etc.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
20
O
Λ O >
W
25 / A-W-D-E-R2 S1 30 hvori Rj, R2, A, W, D og E har de ovennævnte betydninger, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxy-grupper, omsættes med en carbanion, der er fremstillet ud fra 1ithiumdiisopropylamid og et nitril med den almene formel III, hvori R3 betegner en let spaltelig etherrest 35 N s C · CH2 - B - CH20R3 (III)
DK 159313 B
4 og B har ovennævnte betydning, hvorpå reaktionsproduktet underkastes en syrebehandling, hvorefter man om ønsket adskiller isomerer og/eller om nødvendigt frilægger beskyttede hydroxy-grupper i vilkårlig rækkefølge.
5
Som etherrester R3 i forbindelser med den almene formel III kommer de for fagfolk sædvanlige rester i betragtning. Let af-spaltelige etherrester foretrækkes, såsom for eksempel dimethyl-tert.-butylsilyl, trimethylsilyl, tribenzylsi1y1, te-10 trahydropyranyl, tetrahydrofuranyl og α-ethoxyethyl, for blot at nævne nogle få.
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel II med den metalorganiske forbindelse, som man fremstiller ud fra ni-15 trilet med formlen III og 1 ithiumdiisopropyl amid i ether- tetrahydrofuranblandinger i nærværelse af hexamethylphosphor-syretriamid, foretages ved temperaturer fra 0°C til -100°C, fortrinsvis ved -60eC til -78eC, i et til metalorganiske reaktioner egnet opløsningsmiddel eller opløsningsmiddel-blanding, 20 fortrinsvis diethylether eller tetrahydrofuran. Til vandaf-spaltningen behandler man råproduktet fra den metalorganiske omsætning med en katalytisk mængde af en syre i et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, såsom for eksempel toluen, benzen, methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, die-25 thylether etc., fortrinsvis i toluen eller diethylether ved temperaturer mellem -20°C og 100eC, fortrinsvis 0eC - 30°C.
Som syrer kommer f.eks. p-toluensulfonsyre, svovlsyre, saltsyre, bortrifluorid etc. på tale.
30 Den funktionelle afledning af de frie OH-grupper sker ved hjælp af metoder, som er velkendte for fagfolk. Til indføringen af etherbeskyttelsesgrupper omsættes for eksempel med dihydropyran i methylenchlorid, benzen eller chloroform under anvendelse af en sur katalysator, såsom for eksempel 35 P0C13, p-toluensulfonsyre eller vandfrie mineralsyrer.
Dihydropyranet anvendes i overskud, fortrinsvis i en mængde, som er 2 - 10 gange den teoretisk nødvendige mængde. Omsætningen er normalt afsluttet efter 15 - 30 minutter 5 Λ
DK 159313 B
ved O - 30°C.
Indføringen af acylbeskyttelsesgrupperne sker ved, at man omsætter en forbindelse af den almene formel I på i og for sig kendt måde med et carboxylsyrederivat, såsom for 5 eksempel syrechlorid, syreanhydrid og andre, i nærværelse af en tertiær aminbase, såsom for eksempel pyridin, di= methylaminopyridin etc.
Frilægningen af en funktionelt afledt OH-gruppe til forbindelserne med den almene formel I sker ved hjælp af kend-10 te metoder. For eksempel gennemføres fraspaltningen af etherbeskyttelsesgrupper i en vandig opløsning af en organisk syre, som for eksempel eddikesyre, propionsyre og andre, eller i en vandig opløsning af en organisk syre, som for eksempel saltsyre. Til forbedring af opløselig-15 heden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart inaktivt organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er for eksempel alkoholer såsom methanol og ethanol, og ethere såsom dimethoxyethan, dioxan og tetra= hydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinsvis. Fra-20 spaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 80°C.
Fraspaltningen af silyletherbeskyttelsesgrupper sker for eksempel med tetrabutylammoniumfluorid eller med KF i 25 nærværelse af en kroneether. Som opløsningsmidler egner sig for eksempel tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid etc. Spaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og 80°C.
Forsæbningen af acylgrupperne sker for eksempel med alkali-30 eller jordalkalicarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller den vandige opløsning af en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betragtning, såsom for
DK 159313B
6 eksempel methanol, ethanol, butanol etc., fortrinsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsalte. Kaliumsaltene foretrækkes dog. Som jordalkalicarbonater og -hydroxider - skal for eksempel nævnes calciumcarbonat, calciumhydroxid
o O O
og bariumcarbonat. Omsætningen sker ved -10 C - 70 C, fortrinsvis ved 25°C.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede nitri ler 10 med formlen I foreligger som isomere blandinger med hensyn til den til cyanogruppen nabostillede dobbeltbinding, hvilke blandinger kan adskilles ved hjælp af sædvanlige separeringsmetoder som f.eks. søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi. Forbindelserne med den almene formel II kan fremstilles ifølge 15 DE-OS 28 45 770.
De til fremgangsmåden anvendte nitriler med den almene formel III kan f.eks. fremstilles af 1,5-alkandioler ved selektiv si-lylering, tosylering og efterfølgende omsætning med natrium-20 eller kaliumcyanid.
Forbindelserne med formlen I virker blodtrykssænkende og bronkodilatorisk. De egner sig desuden til at hæmme aggregationen af trombocyter. De hidtil ukendte prostacyklinderivater 25 med formlen I er følgelig værdifulde farmaceutisk virksomme stoffer. I sammenligning med tilsvarende prostaglandiner udviser de desuden ved lignende virkningsspektrum en højere specificitet og frem for alt en væsentligt længere varende virkning. I sammenligning med PGI^ udmærker de sig ved 30 en større stabilitet. Den høje vævsspecificitet af de hidtil ukendte prostaglandiner viser sig ved undersøgelsen på glatmuskulære organer, såsom for eksempel på mar-svine-ileum eller på isoleret kanin-trachea, hvor der ses en væsentligt ringere stimulering end ved applika-35 tionen af naturlige prostaglandiner af typen E, A eller F.
DK 159313 B
7
De hidtil ukendte prostaglandinanaloge besidder de for prostacykliner typiske egenskaber, såsom for eksempel sænkning af den perifere arterielle og koronare vasku-lære modstand, inhibering af trombocytaggregationen 5 og opløsning af blodpladetromber, myokardial cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blodtryk uden samtidig at sænke slagvolumen og koronar gennemblødning> behandling af slagtilfælde, profylakse og terapi af koronare hjertesygdomme, koronare tromboser, 10 hjerteinfakt, perifere arteriesygdomme, arteriesklerose og -trombose, terapi af chok, inhibering af bronko-konstriktion, inhibering af mavesyresekretion og cyto-protektion af mave- og tarmslimhinde, antiallergiske egenskaber, sænkning af pulmonar vaskulær modstand og 15 det pulmonare blodtryk, fremme af nyregennemblødning, anvendelse i stedet for heparin eller som hjælpestof ved dialyse af hæmofiltrering, konservering af blodplasmakonserves, især af blodpladekonserves, inhibering af fødselsveer, behandling af svangerskabstoksikose, forhøjelse 20 af den cerebrale gennemblødning etc. Desuden besidder de hidtil ukendte prostaglandinanaloge antiproliferative egenskaber.
Dosen af forbindelserne er 1 - 1500 yg/kg/dag, når de gives til mennesker. Enhedsdosen for den farmaceutisk ac-25 ceptable bærer udgør 0,01 - 100 mg.
Ved intravenøs injektion på voksne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 yg/kg legemsvægt udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en stærkere blodtrykssænkende og mere langvarig virkning end PGE2 og PGA2, uden som PGE2 30 at fremkalde diarré eller som PGA2 at fremkalde kardiale arytmier.
Ved intravenøs injektion på narkotiserede kaniner udviser forbindelserne ifølge opfindelsen i sammenligning med
8 DK 159313 B
PGE2 og PGA2 en kraftigere og væsentligt mere langvarig blodtrykssænkning,uden at andre glatmuskulære organer eller organfunktioner bliver påvirket.
5 Til den parenterale indgift benyttes sterile injicerbare vandige eller olieagtige opløsninger. Til oral applikation egner sig for eksempel tabletter, drageer eller kapsler.
EKSEMPEL 1.
10 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethylprostacyklin.
5.1 ml diisopropylamin behandles ved -25°C i 15 minutter med 23,5 ml af en 1,53 molær opløsning af butyllithium i 25 hexan og omrøres i 1 time ved -25°C. Derpå behandles med 6,3 ml hexamethylphosphorsyretriamid, og i opløsningen dryppes ved -70°C i løbet af 30 minutter en opløsning af 8.2 g 6-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-hexannitril i 5 ml tetrahydrofuran. Der omrøres i 20 minutter ved -70°C, til- 20 sættes en opløsning af 4,7 g (1S,5R,6R, 7R)-6-[(E)-(3S)- 3-benzoyloxy-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on i 25 ml ether og 30 ml tetrahydrofuran, omrøres i 20 minutter ved -70°C,og reaktionsblandingen syrnes til pH-værdi 5 ved, at den hældes i en 10%'s citronsyreopløs-25 ning. Der ekstraheres tre gange, hver gang med 200 ml ether, og den organiske fase rystes to gange med vand, tørres over natriumsulfat, og inddampningsresten filtreres med eddikeester over kiselgel. Derved fås 3,3 g af reaktionsproduktet fra den metalorganiske omsætning 30 som 11,15-dihydroxyforbindelse.
Til vandafspaltning opløses reaktionsproduktet fra den ovennævnte reaktion i 150 ml absolut diethylether, tilsættes 90 ml af en med ether fortyndet bortrifluorid-35 opløsning (fremstilling: Man fortynder 0,9 ml 45%'s bortrifluorid-etheratopløsning med 81 ml absolut ether) og omrøres i 1 time ved stuetemperatur under argon. Der-
9 DK 159313 B
på hælder man ud i 5%'s natriumbicarbonatopløsning, vasker neutral med vand, tørrer over natriumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås først 1,2 g (5E)-5-cyano-2-descarboxy-2-(dimethyl-tert.-5 butylsilyloxymethyl)-prostacyklin, og som polær komponent 0,98 g af den tilsvarende isomer (52)-5-cyano-3-des= carboxy-2-(dimethy1-tert.-butylsilyloxymethyl)-prostacyklin.
Til silyletherspaltningen omrøres 1,2 g af den (5E)-konfi- 10 gurerede forbindelse i 18 timer ved stuetemperatur med 40 ml af en blanding af eddikeester/vand/tetrahydrofuran (65+35+10). Der inddampes i vakuum, og resten kromota-graferes på kiselgel. Med methylenchlorid/isopropanol (9+1) fås 740 mg af titelforbindelsen som en farveløs 15 olie.
IR: 3610, 3400 (bred), 2960, 2930, 2860, 2200, 1650, 1600, 970/cm.
20 Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem stilles på følgende måde: la) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-3-benzoyloxyl-l-octenyl]- 7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
25
Til en opløsning af 3,1 g (lS,5R,6R,7R)-[(E)-(3S)- 3-hydroxy-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on i 15 ml pyridin sættes ved 0°C 1,9 ml benzoylchlorid, og der omrøres i 18 timer ved stue-temperatur. Derpå behandles med 1,2 ml vand, omrøres i 2 timer, fortyndes med 300 ml ether, rystes én gang med 50 ml vand, to gange med 10%'s svovlsyre, én gang med 5%'s natriumbicarbonatopløsning og tre gange med vand. Der tørres over magnesiumsulfat, inddampes i vakuum, og resten filtreres over kiselgel. Med
3 O
ether/hexan (8+2) fås 3,9 g af dibenzoatet som en farveløs olie.
10
DK 159313 B
IR: 2960, 2925, 1770, 1715, 1602, 1585, 1270, 969/cm.
Ib) 6-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-hexannitril.
5 Til en opløsning af 62,5 g 1,5-pentandiol og 102 g imidazol i 100 ml dimethylformamid sættes ved isbad-temperatur 90,5 g dimethyl-tert.-butylsilylchlorid, og der omrøres i 16 timer ved 0°C. Derpå hældes på 900 ml vand, ekstraheres tre gange, hver gang med 10 500 ml af en blanding af hexan og ether (1+1), vaskes den organiske ekstrakt neutral med vand og tørres over magnesiumsulfat. Der inddampes i vakuum, og resten destilleres i vakuum ved 0,6 mm Hg. Derved fås ved 76 - 80°C 55 g af monosilyletheren som en 15 farveløs væske.
Til tosylatdannelse opløser man i 185 ml pyridin og tilsætter ved isbadtemperatur 74 g p-toluensulfon-syrechlorid. Der omrøres i 16 timer ved stuetempe-20 ratur, behandles med 10 ml vand, omrøres i 3 timer, fortyndes med 1,3 1 ether, rystes to gange med 10%-ig svovlsyre, én gang med 5%'s natriumbicarbonatopløs-ning og tre gange med vand. Der tørres over magnesium® sulfat og inddampes i vakuum. Derved fås 79 g af 25 tosylatet, som opløses i 185 ml dimethylsulfoxid, behandles med 22 g natriumcyanid og omrøres i 18 timer ved 80°C under argon. Derpå behandles med 700 ml vand, ekstraheres tre gange, hver gang med 400 ml af en blanding af ether og hexan (1+1), vaskes den orga-30 niske ekstrakt neutral med vand og tørres over mag® nesiumsulfat. Der inddampes i vakuum, og resten destilleres i vakuum ved 0,01 mm Hg. Derved fås ved 75 - 77°C 43 g af titelforbindelsen som en farveløs væske.
IR: 2930, 2855, 2242, 1250, 1095, 830/cm.
35
n DK 159313B
EKSEMPEL 2.
5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacyklin.
5 2,95 ml diisopropylamin behandles ved -25°C i løbet af 15 mi nutter med 13,95 ml af en 1,55 molær opløsning af butyl= lithium i hexan, og der omrøres i en time ved -25°C. Derpå behandles med 3,7 ml hexamethylphosphorsyretriamid, og i denne blanding dryppes ved -70°C i løbet af 30 minutter 10 en opløsning af 4,8 g 6^-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy) -hexannitril i 4 ml tetrahydrofuran. Efter 20 minutters forløb tilsættes en opløsning af 3 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3-benzoyloxy-4-phenoxy-l-butenyl]-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0]octan-3-on i 15 ml tetrahydrofuran og 15 15 ml ether, omrøres i 30 minutter ved 70°C, og reaktionsblan dingen symes til pH-værdi 5 ved, at den hældes i en 10%'s citronsyreopløsning. Der ekstraheres med ether, og den organiske fase vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromato-20 grafi af resten på kiselgel fås 2,3 g af reaktionsproduk tet fra den metalorganiske reaktion som 11,15-diol.
Til vandafspaltning opløses reaktionsproduktet fra den ovenfor beskrevne reaktion i 120 ml absolut diethylether, 25 tilsættes 60 ml af en med ether fortyndet bortrifluorid- opløsning (fremstilling: Eksempel 1) og omrøres i en time ved stuetemperatur. Derpå udhældes i 5%'s natriumbi-carbonatopløsning, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatogra-30 fi af resten på kiselgel fås først 0,9 g (5E)-5-cyano-2- descarboxy-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacyklin og som polær komponent 0,78 g af den tilsvarende isomer (5Z)-5-cyano- 2-descarboxy-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-16-35 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacyklin.
12 DK 159313 B
Til silyletherspaltningen omrøres 0,9 g af den (5E)-konfigurerede blanding i 18 timer ved stuetemperatur med 36 ml af en blanding af eddikeester/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) og derpå inddampes i vakuum. Ved kromatogra-5 fi af resten på kiselgel fås med methylenchlorid/isopro= panol (9+1) 620 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400, 2930, 2860, 2198, 1650, 1599, 1586, 10 970/cm.
2a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3-benzoyloxy-4-phenoxy-l~ butenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]octan-3-on.
15 I analogi med eksempel la fås af 5 g (1S,5R,6R,7R)- 6-[(E)-(3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-l-butenyl]-7-benz= oyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]octan-3-on,22 ml pyridin og 2,84 g benzoylchlorid 6,1 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
20 IR: 2940, 1770, 1714, 1599, 1586, 1270, 970/cm.
EKSEMPEL 3.
5-cyano-2-des carboxy-2-hydroxymethy1-16,16-dimethylprosta= 25 cyklin.
I analogi med eksempel 1 fås af 2,1 g (1S,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3R)-3-benzoyloxy-4,4-dimethyl-l-octenyl]-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0)octan-3-on 420 mg af titelforbindelsen 30 som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400, 2962, 2935, 2860, 2200, 1650, 1600, 972/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-3® · stilles på følgende måde: 3a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3-benzoyloxy-4,4-dimethyl- 1-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
13 DK 159313 B
I analogi med eksempel la fås af 1,6 g (1S,5R,6R,7R)- 6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on, 8 ml pyridin og 1 ml benzoylchlorid 2 g af dibenzoatet som en 5 farveløs olie.
IR: 2962, 2930, 1770, 1715, 1600, 1588, 1270, 970/cm.
EKSEMPEL 4.
10 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-15-methylprostacyklin.
I analogi med eksempel 1 fås af 0,5 g (1S,5R,6R,7R)-6- [(E)-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-octenylJ-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on og 850 mg 6-dimethyl-tert.-15 butylsilyloxy-hexannitril 85 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2965, 2935, 2863, 2200, 1650, 1602, 20 972/cm.
EKSEMPEL 5.
5“Cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl“16“methylprostacyklin.
25 I analogi med eksempel 1 fås af 2,03 g (IS,5R,6R,7R)-6- [(E)-(3S,4RS)-3-benzoyloxy-4-methyl-l-octenyl]-7-benzoyl« oxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 425 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
30 IR: 3610, 3420, 2960, 2935, 2863, 2200, 1650, 1600, 970/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 35 5a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-ben2oyloxy-4-methyl- 1-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
14 DK 159313 B
I analogi med eksempel la fås af 1,7 g (IS,5R,6R,7R)- 6- [ (E)- (3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl]-7-benz= oyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on, 8 ml pyridin og 1 ml benzoylchlorid 2,06 g af dibenzoatet som en 5 farveløs olie.
IR: 2960, 2935, 1771, 1715, 1600, 1589, 1270, 972/cm.
EKSEMPEL 6.
10 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16-fluorprostacyklin.
I analogi med eksempel 1 fås af 2 g (1S,5R,6R,7R)-6-[ (E) -(3R,4RS)-3-benzoyloxy-4-fluor-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 630 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3630, 3410, 2958, 2936, 2860, 2202, 1650, 972/cm.
20 Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem stilles på følgende måde: 6a) (IS,5R,6R,7R)-5-[(E)-(3R,4RS)-3-benzoyloxy-4-fluor-l-octenyl] -7-benzoyloxy-2-oxabicyklo [3,3,0]-octan-3-on.
25 I analogi med eksempel la fås af 2 g (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-fluor-l-octenyl]-7-benzoyl= oxy-2-oxabicyklo [3,3,0]-octan-3-on 2,3 g af titelforbindelsen som en olie.
30 IR: 2958, 2930, 2840, 1768, 1716, 1600, 1590, 1272, 976/cm.
EKSEMPEL 7.
35 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16-methyl-18,19-tetra« dehydroprostacyklin.
li: DK 159313 B
15 I analogi med eksempel 1 fås af 1 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-benzoyloxy-4-methyl-l-octen-6-in-yl]-7-benz-oyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0)-octan-3-on 280 mg af titelforbindelsen som en olie.
5 XR: 3605, 3430, 2960, 2936, 2200, 1650, 976/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 10 7a) (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)- (3S,4RS)-3-benzoyloxy-4-methyl-l- octen-6-in-y1]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan- 3-on.
15 I analogi med eksempel la fås af 0,9 g (1S,5R,6R,7R)- 6- ((E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-in-yl)- 7- benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 1,04 g af titelforbindelsen som en olie.
20 IR: 2960, 2932, 2845, 1765, 1712, 1600, 1588, 1270, 972/cm.
EKSEMPEL 8.
5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl- 16-phenyl-17,18,19,20-25 tetranorprostacyklin. 1 analogi med eksempel 1 fås af 1 g (1S,5R, 6R, 7R) -6- [ (E) -.( 3S)-3 benzoyloxy-4-phenyl-l-butenyl] -7-benzoyloxy-2-oxa- bicyklo[3,3,0]-octan-3-on 300 mg af titelforbindelsen som 30 , .
en olie.
IR: 3600, 3410, 2958, 2934, 2200, 1652, 1602, 974/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-35 stilles på følgende måde:
DK 159313B
16
J
8a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-benzoyloxy-4-phenyl-l-bute= nyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,Oj-octan-3-on.
I analogi med eksempel la fås af 1 g (1S,5R,6R,7R)-6-5 [(E)-(3S)-3-hydroxy-4-phenyl-l-butenyl]-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 1,25 g af titelforbindelsen som en olie.
IR: 2960, 2940, 2832, 1765, 1718, 1600, 1588, 1275, 10 974/cm.
EKSEMPEL 9.
5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-dihydro-16-phen= oxy-17,18,19,20-tetranorprostacyklin.
15 I analogi med eksempel 1 fås åf 500 mg (1S,5R,6R,7R)-6-[ (3R) -3-benzoyloxy-4-phenoxy-butyl] -7-benzoyloxy-2-oxa=> bicyklo[3,3,0]-octan-3-on 120 mg af titelforbindelsen som en olie.
20 IR: 3605, 3410, 2962, 2938, 2204, 1652, 1600, 1588/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-stilles på følgende måde: 9a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(3R)-3-benzoyloxy-4-phenoxybutyl)-7- benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
I analogi med eksempel la fås af 500 mg (1S,5R,6R,7R)- 6— [(3R)-3-hydroxy-4-phenoxybutyl]-7-benzoyloxy-2-oxa= bicyklo[3,3,0]-octan-3-on 550 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 2960, 2938, 1766, 1716, 1600, 1590, 1270/cm.
35
17 DK 159313 B
EKSEMPEL 10, 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16,20-dimethyl-18,19-tetradehydroprostacyklin.
5 I analogi, med eksempel 1 fås af 500 mg (IS,5R,6R,7R) -6- [(3S)-3-benzoyloxy-4-methyl~l-nonen-6-in-yl]-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 100 mg af titelforbindelsen som en olie.
10 IR: 3600, 3420, 2956, 2934, 2840, 2202, 1650, 976/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 15 10a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(3S)-3-benzoyloxy-4-methyl-l-nonen- 6-in-yl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
I analogi med eksempel la fås af 1 g (1S,5R,6R,7R)-20 6-[(3S)-3-hydroxy-4-methyl-l-nonen-6-in-yl]-7-benz= oyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 1,25 g af titelforbindelsen som en olie.
IR: 2960, 2935, 1770, 1716, 1600, 1588, 1274, 976/cm.
25 EKSEMPEL 11.
(5Z)-5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16-phenoxy-17,18, 19,20-tetranorprostacyklin.
30 0,60 g (5Z)-5-cyano-2-descarboxy-2-(dimethyl- tert.-butylsilyloxymethyl)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor= prostacyklin (se eksempel 2) omrøres i 18 timer med 30 ml af en opløsning af eddikeester/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) og inddampes derpå til tørhed i vakuum. Efter 35 kromatografi af resten på kiselgel, hvorved der elueres med methylenchlorid/isopropanol (9+1) fås 0,41 g af titelforbindelsen scm en farveløs olie.
18 DK 159313 B
IR: 3605, 3400, 2930, 2865, 2210, 1650, 1600, 1588, 976/cm.
EKSEMPEL 12.
(5 Z)-5-cyano-2-des carboxy-2-hydroxymethyl-16-methyIpros ta« cyklin.
5
Til 5,1 mi diisopropylamin sættes ved -25°C
23,5 ml af en 1,53 molær opløsning af butyllithium i hexan, behandles med 6 ml hexamethylphosphorsyretriamid og til-dryppes ved -70°C hertil en opløsning af 8,2 g 6-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-hexannitril i 5 ml tetrahydrofuran.
Efter 30 minutter tildryppes en opløsning af 4,85 g (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-benzoyloxy-4-methyl-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on i 40 ml ether og 40 ml tetrahydrofuran, og derpå omrøres 15 o yderligere i 15 minutter ved -70 C, og opløsningen sættes til vandig citronsyreopløsning, hvorved der opnås en pH-værdi på 5. Der ekstraheres flere gange med ether, og den organiske fase rystes med koncentreret saltopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og inddampningsresten 20 renses med eddikeester på kiselgel. Oer fås 3,6 g olieagtigt stof, som til vandafspaltning opløses i 250 ml ether og i en time ved 20eC behandles med 1 ml 45%'s bortrifluoridetherat- opløsning. Derpå sættes til 5%'s natriumbicarbonatopløsning, faserne adskilles, der vaskes neutral med koncentreret saltop-25 løsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Efter kromatografi af resten på kiselgel fås først 1,3 g (5E)-5-cyano-2-descarboxy-2-(dimethyl-tert.-butylsi lyloxyme- thyl)-16-methylprostacyklin og som mere polær komponent 1,05 g af den tilsvarende (5Z)-5-cyano-2-descarboxy-2-(dimethyltert.-3 0 butyl silyloxymethyl)-16-methylprostacyklin.
Til silyletherspaltningen omrøres 1,05 g af den (5Z)-konfigu-rerede forbindelse i 18 timer ved 20°C med 35 ml af en opløsning af eddikeester/vand/tetrahydrofuran (65/35/10), der ind-3 5 dampes i vakuum og resten kromatograferes på kiselgel, hvorved der elueres med methylenchlorid/isopropanol (9+1). Der fås 600
Claims (4)
- 5 Sammenligning af cytobeskyttelse af maveslimhinden mellem et 5-cyano-prostacyklin ifølge eksempel 9 i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.753.244, som svarer til dansk ansøgning nr. 5225/78, nu DK-B-153482, og forbindelsen ifølge eksempel 11 i nærværende tekst. 10 Ved forsøget indgives forbindelserne peroralt til rotter % time før den indomethacin-inducerede læsion af maveslimhinden. 15 i Forbindelse Dosis pg/kg Cytobeskyttelse i % 5-cyano-16-methyl- 50 49,5 prostacykli n (eks. 9 i DE-A-2753244 = DK 5225/78) 20___ (5Z)-5-cyano-2- 1 47 descarboxy-2-hydroxymethyl -16- phenoxy- 17,18,19,20-tetra-norprostacykli n 25 (eks. 11) Af tabellen fremgår, at man opnår omtrentlig samme grad af cytobeskyttelse ved anvendelse af en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i en dosis, der er 50 gange 30 mindre end af en forbindelse ifølge DE-A-2.753.244 svarende til DK 5225/78. Patentkrav.
- 1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 5-cyanoprostacy-klinderivater med den almene formel I 35 DK 159313 B CH„OH I 2 B CN X o > (I) Λ i V o \_^ / V- A-W-D-E-R2 io A hvori B betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1 -5 carbonatomer, A betyder en -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller -CEC-gruppe, W betyder en hydroxymethylengruppe eller en
- 20 JH=> -C-gruppe, hvorhos OH-gruppen kan være a- eller β-stillet, OH D og E tilsammen betyder en direkte binding, eller 25 D betyder en ligekædet eller forgrenet, mættet al kylengruppe med 1-5 carbonatomer, som eventuelt kan være substitueret med fluoratomer, E betyder oxygen, en -CsC-binding eller en direkte binding, v U R2 betyder en alkylgruppe med 1-7 carbonatomer eller en phe-nylgruppe, og Ri betyder en hydroxygruppe, w i) DK 159313 B kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II O Λ M < >-A-W-D-E-R2
- 10 R1 hvori Rj, R2, A, W, D og E har ovennævnte betydning, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxygrupper, omsættes med en carbanion, der er fremstillet ud fra lithiumdi-isopropylamid og et nitril med den almene formel III, hvori Rj betegner en let fraspaltelig etherrest N s C - CH2 - B - CH20R3 (III) og B har ovennævnte betydning, hvorpå reaktionsproduktet un-20 derkastes en syrebehandling, hvorefter man om ønsket adskiller isomerer °9/eller om nødvendigt frilægger beskyttede hydroxygrupper i vilkårlig rækkefølge. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803041601 DE3041601A1 (de) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3041601 | 1980-10-31 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK480581A DK480581A (da) | 1982-05-01 |
DK159313B true DK159313B (da) | 1990-10-01 |
DK159313C DK159313C (da) | 1991-02-25 |
Family
ID=6115942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK480581A DK159313C (da) | 1980-10-31 | 1981-10-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4364951A (da) |
EP (1) | EP0051558B1 (da) |
JP (1) | JPS57206679A (da) |
AT (1) | ATE6861T1 (da) |
CA (1) | CA1205467A (da) |
DE (2) | DE3041601A1 (da) |
DK (1) | DK159313C (da) |
HU (1) | HU187466B (da) |
IE (1) | IE52302B1 (da) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3322893A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4684624A (en) * | 1983-12-22 | 1987-08-04 | Yoshio Hosobuchi | Method of treating cerebral ischemia |
US4880939A (en) * | 1986-12-11 | 1989-11-14 | Toray Industries | 2,5,6,7-tetranor-18,18,19,19-tetradehydro-4,8-inter-m-phenylene PGI2 derivatives |
JPS63174984A (ja) * | 1987-01-16 | 1988-07-19 | Nissan Chem Ind Ltd | シアノプロスタサイクリン類の合成法 |
CN1224354A (zh) * | 1997-02-27 | 1999-07-28 | 东丽株式会社 | 肺循环改善剂 |
US6032956A (en) * | 1999-03-05 | 2000-03-07 | Bogucz; John | Board game |
DE602004030245D1 (de) * | 2003-07-03 | 2011-01-05 | Sucampo Ag | Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner |
EP1988087A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-11-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases |
US7776896B2 (en) * | 2007-03-28 | 2010-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection |
EP1975163A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection |
US20080242713A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2753244A1 (de) * | 1977-11-25 | 1979-06-07 | Schering Ag | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-10-31 DE DE19803041601 patent/DE3041601A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-29 EP EP81730114A patent/EP0051558B1/de not_active Expired
- 1981-10-29 AT AT81730114T patent/ATE6861T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 IE IE2535/81A patent/IE52302B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 DE DE8181730114T patent/DE3162910D1/de not_active Expired
- 1981-10-30 CA CA000391584A patent/CA1205467A/en not_active Expired
- 1981-10-30 DK DK480581A patent/DK159313C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 HU HU813199A patent/HU187466B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 JP JP56174364A patent/JPS57206679A/ja active Granted
- 1981-11-02 US US06/317,690 patent/US4364951A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH036146B2 (da) | 1991-01-29 |
CA1205467A (en) | 1986-06-03 |
ATE6861T1 (de) | 1984-04-15 |
IE812535L (en) | 1982-04-30 |
EP0051558A1 (de) | 1982-05-12 |
DE3162910D1 (en) | 1984-05-03 |
US4364951A (en) | 1982-12-21 |
JPS57206679A (en) | 1982-12-18 |
EP0051558B1 (de) | 1984-03-28 |
HU187466B (en) | 1986-01-28 |
IE52302B1 (en) | 1987-09-02 |
DE3041601A1 (de) | 1982-06-16 |
DK159313C (da) | 1991-02-25 |
DK480581A (da) | 1982-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
US4446147A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
DK159313B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater | |
FI77645C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
US4894391A (en) | Novel prostacyclin derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
US4954524A (en) | Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents | |
US4359581A (en) | Process for the production of caracyclin intermediates | |
US4631276A (en) | Prostaglandins and prostacyclins, process for their preparation and their use as medicaments | |
US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
US4378370A (en) | Certain 5-cyano-16-fluoro-prostacyclins and their use as pharmaceuticals | |
US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
DE3308561A1 (de) | 19,20-methylenprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |