DK159313B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK159313B
DK159313B DK480581A DK480581A DK159313B DK 159313 B DK159313 B DK 159313B DK 480581 A DK480581 A DK 480581A DK 480581 A DK480581 A DK 480581A DK 159313 B DK159313 B DK 159313B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
carbon atoms
optionally
compound
cyano
Prior art date
Application number
DK480581A
Other languages
English (en)
Other versions
DK159313C (da
DK480581A (da
Inventor
Werner Skuballa
Helmut Vorbrueggen
Olaf Loge
Peter Vischer
Bernd Raduechel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK480581A publication Critical patent/DK480581A/da
Publication of DK159313B publication Critical patent/DK159313B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159313C publication Critical patent/DK159313C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 159313 B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-cyanoprostacykli nderivater.
Prostacyklin (PGI2), en af hovedfaktorerne ved blodpladeaggre-5 gation, virker dilaterende på forskellige blodkar (Science 196, 1072) og kan derfor komme i betragtning som blodtrykssænkende middel. PGI2 besidder dog ikke den for et lægemiddel nødvendige stabilitet. Således udgør halveringstiden heraf ved fysiologiske pH-værdier ved stuetemperatur kun nogle få minut-10 ter.
I DE-offentiiggørelsesskrift nr. 27 53 244, som svarer til dansk ansøgning nr. 5225/78, nu DK-B-153482, beskrives prosta-cyklinderivater, som er stabiliseret ved hjælp af en nitril-15 gruppe på terminaletherdobbeltbindingen.
Det har nu vist sig, at der ved erstatning af 1-carboxylgrup-pen i 5-cyanoprostacykli nerne med en hydroxymethylgruppe kan opnås en bedre cytobeskyttelse af maveslimhinden.
20
De omhandlede forbindelser virker vasodilaterende, blodtrykssænkende og bronkodilatorisk. De egner sig desuden til inhi-bering af trombocytaggregation og mavesyresekretionen. De hidtil ukendte prostacykli ner virker også cytoprotektiv på pan-25 kreas.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater med den almene formel I
30 35 2
DK 159313 B
ch9oh I Å
B CN
X
s / /~\ / V-A-W-D-E-R2 10 R-l hvori B betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1 -15 5 carbonatomer, A betegner en -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller CsC-gruppe, W betegner en hydroxymethylengruppe eller 20 CH3 / -C-gruppe, hvor OH-gruppen kan være a- eller /3-stillet,
OH
D og E tilsammen betegner en direkte binding, eller 25 D betegner en ligekædet eller forgrenet, mættet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, der eventuelt kan være substitueret med fluoratomer, 3 0 E betegner oxygen, en -C=c-binding eller en direkte binding, R2 betegner en alkylgruppe med 1-7 carbonatomer eller en phe-nylgruppe, og 35 Ri betegner en hydroxygruppe.
Som alkylgrupper R2 kommer ligekædede og forgrenede,, mættede og umættede alkylrester, fortrinsvis mættede, med 1-7 car- 3
DK 159313B
bonatomer på tale. Eksempelvis skal nævnes methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, bu-tenyl, isobutenyl, propenyl, pentenyl og hexenyl. R2 kan desuden være en phenylgruppe.
5
Som al kylengrupper D kommer ligekædede eller forgrenede, mættede alkylenrester med 1-5 carbonatomer på tale, som eventuelt kan være substitueret med fluoratomer, specielt i 1- eller 2-stillingen. Eksempelvis skal nævnes: Methylen, fluormethyl-10 en, ethylen, 1,2-propylen, ethyl ethyl en, trimethylen, tetrame-thylen, pentamethylen, 1-methyltetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 2-methyltetramethylen.
Som alkylengrupper B kommer ligekædede alkylengrupper med 1 -15 5 carbonatomer på tale. Eksempelvis skal nævnes: Methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen etc.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
20
O
Λ O >
W
25 / A-W-D-E-R2 S1 30 hvori Rj, R2, A, W, D og E har de ovennævnte betydninger, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxy-grupper, omsættes med en carbanion, der er fremstillet ud fra 1ithiumdiisopropylamid og et nitril med den almene formel III, hvori R3 betegner en let spaltelig etherrest 35 N s C · CH2 - B - CH20R3 (III)
DK 159313 B
4 og B har ovennævnte betydning, hvorpå reaktionsproduktet underkastes en syrebehandling, hvorefter man om ønsket adskiller isomerer og/eller om nødvendigt frilægger beskyttede hydroxy-grupper i vilkårlig rækkefølge.
5
Som etherrester R3 i forbindelser med den almene formel III kommer de for fagfolk sædvanlige rester i betragtning. Let af-spaltelige etherrester foretrækkes, såsom for eksempel dimethyl-tert.-butylsilyl, trimethylsilyl, tribenzylsi1y1, te-10 trahydropyranyl, tetrahydrofuranyl og α-ethoxyethyl, for blot at nævne nogle få.
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel II med den metalorganiske forbindelse, som man fremstiller ud fra ni-15 trilet med formlen III og 1 ithiumdiisopropyl amid i ether- tetrahydrofuranblandinger i nærværelse af hexamethylphosphor-syretriamid, foretages ved temperaturer fra 0°C til -100°C, fortrinsvis ved -60eC til -78eC, i et til metalorganiske reaktioner egnet opløsningsmiddel eller opløsningsmiddel-blanding, 20 fortrinsvis diethylether eller tetrahydrofuran. Til vandaf-spaltningen behandler man råproduktet fra den metalorganiske omsætning med en katalytisk mængde af en syre i et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, såsom for eksempel toluen, benzen, methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, die-25 thylether etc., fortrinsvis i toluen eller diethylether ved temperaturer mellem -20°C og 100eC, fortrinsvis 0eC - 30°C.
Som syrer kommer f.eks. p-toluensulfonsyre, svovlsyre, saltsyre, bortrifluorid etc. på tale.
30 Den funktionelle afledning af de frie OH-grupper sker ved hjælp af metoder, som er velkendte for fagfolk. Til indføringen af etherbeskyttelsesgrupper omsættes for eksempel med dihydropyran i methylenchlorid, benzen eller chloroform under anvendelse af en sur katalysator, såsom for eksempel 35 P0C13, p-toluensulfonsyre eller vandfrie mineralsyrer.
Dihydropyranet anvendes i overskud, fortrinsvis i en mængde, som er 2 - 10 gange den teoretisk nødvendige mængde. Omsætningen er normalt afsluttet efter 15 - 30 minutter 5 Λ
DK 159313 B
ved O - 30°C.
Indføringen af acylbeskyttelsesgrupperne sker ved, at man omsætter en forbindelse af den almene formel I på i og for sig kendt måde med et carboxylsyrederivat, såsom for 5 eksempel syrechlorid, syreanhydrid og andre, i nærværelse af en tertiær aminbase, såsom for eksempel pyridin, di= methylaminopyridin etc.
Frilægningen af en funktionelt afledt OH-gruppe til forbindelserne med den almene formel I sker ved hjælp af kend-10 te metoder. For eksempel gennemføres fraspaltningen af etherbeskyttelsesgrupper i en vandig opløsning af en organisk syre, som for eksempel eddikesyre, propionsyre og andre, eller i en vandig opløsning af en organisk syre, som for eksempel saltsyre. Til forbedring af opløselig-15 heden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart inaktivt organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er for eksempel alkoholer såsom methanol og ethanol, og ethere såsom dimethoxyethan, dioxan og tetra= hydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinsvis. Fra-20 spaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 80°C.
Fraspaltningen af silyletherbeskyttelsesgrupper sker for eksempel med tetrabutylammoniumfluorid eller med KF i 25 nærværelse af en kroneether. Som opløsningsmidler egner sig for eksempel tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid etc. Spaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og 80°C.
Forsæbningen af acylgrupperne sker for eksempel med alkali-30 eller jordalkalicarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller den vandige opløsning af en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betragtning, såsom for
DK 159313B
6 eksempel methanol, ethanol, butanol etc., fortrinsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsalte. Kaliumsaltene foretrækkes dog. Som jordalkalicarbonater og -hydroxider - skal for eksempel nævnes calciumcarbonat, calciumhydroxid
o O O
og bariumcarbonat. Omsætningen sker ved -10 C - 70 C, fortrinsvis ved 25°C.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede nitri ler 10 med formlen I foreligger som isomere blandinger med hensyn til den til cyanogruppen nabostillede dobbeltbinding, hvilke blandinger kan adskilles ved hjælp af sædvanlige separeringsmetoder som f.eks. søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi. Forbindelserne med den almene formel II kan fremstilles ifølge 15 DE-OS 28 45 770.
De til fremgangsmåden anvendte nitriler med den almene formel III kan f.eks. fremstilles af 1,5-alkandioler ved selektiv si-lylering, tosylering og efterfølgende omsætning med natrium-20 eller kaliumcyanid.
Forbindelserne med formlen I virker blodtrykssænkende og bronkodilatorisk. De egner sig desuden til at hæmme aggregationen af trombocyter. De hidtil ukendte prostacyklinderivater 25 med formlen I er følgelig værdifulde farmaceutisk virksomme stoffer. I sammenligning med tilsvarende prostaglandiner udviser de desuden ved lignende virkningsspektrum en højere specificitet og frem for alt en væsentligt længere varende virkning. I sammenligning med PGI^ udmærker de sig ved 30 en større stabilitet. Den høje vævsspecificitet af de hidtil ukendte prostaglandiner viser sig ved undersøgelsen på glatmuskulære organer, såsom for eksempel på mar-svine-ileum eller på isoleret kanin-trachea, hvor der ses en væsentligt ringere stimulering end ved applika-35 tionen af naturlige prostaglandiner af typen E, A eller F.
DK 159313 B
7
De hidtil ukendte prostaglandinanaloge besidder de for prostacykliner typiske egenskaber, såsom for eksempel sænkning af den perifere arterielle og koronare vasku-lære modstand, inhibering af trombocytaggregationen 5 og opløsning af blodpladetromber, myokardial cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blodtryk uden samtidig at sænke slagvolumen og koronar gennemblødning> behandling af slagtilfælde, profylakse og terapi af koronare hjertesygdomme, koronare tromboser, 10 hjerteinfakt, perifere arteriesygdomme, arteriesklerose og -trombose, terapi af chok, inhibering af bronko-konstriktion, inhibering af mavesyresekretion og cyto-protektion af mave- og tarmslimhinde, antiallergiske egenskaber, sænkning af pulmonar vaskulær modstand og 15 det pulmonare blodtryk, fremme af nyregennemblødning, anvendelse i stedet for heparin eller som hjælpestof ved dialyse af hæmofiltrering, konservering af blodplasmakonserves, især af blodpladekonserves, inhibering af fødselsveer, behandling af svangerskabstoksikose, forhøjelse 20 af den cerebrale gennemblødning etc. Desuden besidder de hidtil ukendte prostaglandinanaloge antiproliferative egenskaber.
Dosen af forbindelserne er 1 - 1500 yg/kg/dag, når de gives til mennesker. Enhedsdosen for den farmaceutisk ac-25 ceptable bærer udgør 0,01 - 100 mg.
Ved intravenøs injektion på voksne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 yg/kg legemsvægt udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en stærkere blodtrykssænkende og mere langvarig virkning end PGE2 og PGA2, uden som PGE2 30 at fremkalde diarré eller som PGA2 at fremkalde kardiale arytmier.
Ved intravenøs injektion på narkotiserede kaniner udviser forbindelserne ifølge opfindelsen i sammenligning med
8 DK 159313 B
PGE2 og PGA2 en kraftigere og væsentligt mere langvarig blodtrykssænkning,uden at andre glatmuskulære organer eller organfunktioner bliver påvirket.
5 Til den parenterale indgift benyttes sterile injicerbare vandige eller olieagtige opløsninger. Til oral applikation egner sig for eksempel tabletter, drageer eller kapsler.
EKSEMPEL 1.
10 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethylprostacyklin.
5.1 ml diisopropylamin behandles ved -25°C i 15 minutter med 23,5 ml af en 1,53 molær opløsning af butyllithium i 25 hexan og omrøres i 1 time ved -25°C. Derpå behandles med 6,3 ml hexamethylphosphorsyretriamid, og i opløsningen dryppes ved -70°C i løbet af 30 minutter en opløsning af 8.2 g 6-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-hexannitril i 5 ml tetrahydrofuran. Der omrøres i 20 minutter ved -70°C, til- 20 sættes en opløsning af 4,7 g (1S,5R,6R, 7R)-6-[(E)-(3S)- 3-benzoyloxy-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on i 25 ml ether og 30 ml tetrahydrofuran, omrøres i 20 minutter ved -70°C,og reaktionsblandingen syrnes til pH-værdi 5 ved, at den hældes i en 10%'s citronsyreopløs-25 ning. Der ekstraheres tre gange, hver gang med 200 ml ether, og den organiske fase rystes to gange med vand, tørres over natriumsulfat, og inddampningsresten filtreres med eddikeester over kiselgel. Derved fås 3,3 g af reaktionsproduktet fra den metalorganiske omsætning 30 som 11,15-dihydroxyforbindelse.
Til vandafspaltning opløses reaktionsproduktet fra den ovennævnte reaktion i 150 ml absolut diethylether, tilsættes 90 ml af en med ether fortyndet bortrifluorid-35 opløsning (fremstilling: Man fortynder 0,9 ml 45%'s bortrifluorid-etheratopløsning med 81 ml absolut ether) og omrøres i 1 time ved stuetemperatur under argon. Der-
9 DK 159313 B
på hælder man ud i 5%'s natriumbicarbonatopløsning, vasker neutral med vand, tørrer over natriumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås først 1,2 g (5E)-5-cyano-2-descarboxy-2-(dimethyl-tert.-5 butylsilyloxymethyl)-prostacyklin, og som polær komponent 0,98 g af den tilsvarende isomer (52)-5-cyano-3-des= carboxy-2-(dimethy1-tert.-butylsilyloxymethyl)-prostacyklin.
Til silyletherspaltningen omrøres 1,2 g af den (5E)-konfi- 10 gurerede forbindelse i 18 timer ved stuetemperatur med 40 ml af en blanding af eddikeester/vand/tetrahydrofuran (65+35+10). Der inddampes i vakuum, og resten kromota-graferes på kiselgel. Med methylenchlorid/isopropanol (9+1) fås 740 mg af titelforbindelsen som en farveløs 15 olie.
IR: 3610, 3400 (bred), 2960, 2930, 2860, 2200, 1650, 1600, 970/cm.
20 Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem stilles på følgende måde: la) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-3-benzoyloxyl-l-octenyl]- 7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
25
Til en opløsning af 3,1 g (lS,5R,6R,7R)-[(E)-(3S)- 3-hydroxy-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on i 15 ml pyridin sættes ved 0°C 1,9 ml benzoylchlorid, og der omrøres i 18 timer ved stue-temperatur. Derpå behandles med 1,2 ml vand, omrøres i 2 timer, fortyndes med 300 ml ether, rystes én gang med 50 ml vand, to gange med 10%'s svovlsyre, én gang med 5%'s natriumbicarbonatopløsning og tre gange med vand. Der tørres over magnesiumsulfat, inddampes i vakuum, og resten filtreres over kiselgel. Med
3 O
ether/hexan (8+2) fås 3,9 g af dibenzoatet som en farveløs olie.
10
DK 159313 B
IR: 2960, 2925, 1770, 1715, 1602, 1585, 1270, 969/cm.
Ib) 6-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-hexannitril.
5 Til en opløsning af 62,5 g 1,5-pentandiol og 102 g imidazol i 100 ml dimethylformamid sættes ved isbad-temperatur 90,5 g dimethyl-tert.-butylsilylchlorid, og der omrøres i 16 timer ved 0°C. Derpå hældes på 900 ml vand, ekstraheres tre gange, hver gang med 10 500 ml af en blanding af hexan og ether (1+1), vaskes den organiske ekstrakt neutral med vand og tørres over magnesiumsulfat. Der inddampes i vakuum, og resten destilleres i vakuum ved 0,6 mm Hg. Derved fås ved 76 - 80°C 55 g af monosilyletheren som en 15 farveløs væske.
Til tosylatdannelse opløser man i 185 ml pyridin og tilsætter ved isbadtemperatur 74 g p-toluensulfon-syrechlorid. Der omrøres i 16 timer ved stuetempe-20 ratur, behandles med 10 ml vand, omrøres i 3 timer, fortyndes med 1,3 1 ether, rystes to gange med 10%-ig svovlsyre, én gang med 5%'s natriumbicarbonatopløs-ning og tre gange med vand. Der tørres over magnesium® sulfat og inddampes i vakuum. Derved fås 79 g af 25 tosylatet, som opløses i 185 ml dimethylsulfoxid, behandles med 22 g natriumcyanid og omrøres i 18 timer ved 80°C under argon. Derpå behandles med 700 ml vand, ekstraheres tre gange, hver gang med 400 ml af en blanding af ether og hexan (1+1), vaskes den orga-30 niske ekstrakt neutral med vand og tørres over mag® nesiumsulfat. Der inddampes i vakuum, og resten destilleres i vakuum ved 0,01 mm Hg. Derved fås ved 75 - 77°C 43 g af titelforbindelsen som en farveløs væske.
IR: 2930, 2855, 2242, 1250, 1095, 830/cm.
35
n DK 159313B
EKSEMPEL 2.
5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacyklin.
5 2,95 ml diisopropylamin behandles ved -25°C i løbet af 15 mi nutter med 13,95 ml af en 1,55 molær opløsning af butyl= lithium i hexan, og der omrøres i en time ved -25°C. Derpå behandles med 3,7 ml hexamethylphosphorsyretriamid, og i denne blanding dryppes ved -70°C i løbet af 30 minutter 10 en opløsning af 4,8 g 6^-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy) -hexannitril i 4 ml tetrahydrofuran. Efter 20 minutters forløb tilsættes en opløsning af 3 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3-benzoyloxy-4-phenoxy-l-butenyl]-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0]octan-3-on i 15 ml tetrahydrofuran og 15 15 ml ether, omrøres i 30 minutter ved 70°C, og reaktionsblan dingen symes til pH-værdi 5 ved, at den hældes i en 10%'s citronsyreopløsning. Der ekstraheres med ether, og den organiske fase vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromato-20 grafi af resten på kiselgel fås 2,3 g af reaktionsproduk tet fra den metalorganiske reaktion som 11,15-diol.
Til vandafspaltning opløses reaktionsproduktet fra den ovenfor beskrevne reaktion i 120 ml absolut diethylether, 25 tilsættes 60 ml af en med ether fortyndet bortrifluorid- opløsning (fremstilling: Eksempel 1) og omrøres i en time ved stuetemperatur. Derpå udhældes i 5%'s natriumbi-carbonatopløsning, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatogra-30 fi af resten på kiselgel fås først 0,9 g (5E)-5-cyano-2- descarboxy-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacyklin og som polær komponent 0,78 g af den tilsvarende isomer (5Z)-5-cyano- 2-descarboxy-2-(dimethyl-tert.-butylsilyloxymethyl)-16-35 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacyklin.
12 DK 159313 B
Til silyletherspaltningen omrøres 0,9 g af den (5E)-konfigurerede blanding i 18 timer ved stuetemperatur med 36 ml af en blanding af eddikeester/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) og derpå inddampes i vakuum. Ved kromatogra-5 fi af resten på kiselgel fås med methylenchlorid/isopro= panol (9+1) 620 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400, 2930, 2860, 2198, 1650, 1599, 1586, 10 970/cm.
2a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3-benzoyloxy-4-phenoxy-l~ butenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]octan-3-on.
15 I analogi med eksempel la fås af 5 g (1S,5R,6R,7R)- 6-[(E)-(3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-l-butenyl]-7-benz= oyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]octan-3-on,22 ml pyridin og 2,84 g benzoylchlorid 6,1 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
20 IR: 2940, 1770, 1714, 1599, 1586, 1270, 970/cm.
EKSEMPEL 3.
5-cyano-2-des carboxy-2-hydroxymethy1-16,16-dimethylprosta= 25 cyklin.
I analogi med eksempel 1 fås af 2,1 g (1S,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3R)-3-benzoyloxy-4,4-dimethyl-l-octenyl]-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0)octan-3-on 420 mg af titelforbindelsen 30 som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400, 2962, 2935, 2860, 2200, 1650, 1600, 972/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-3® · stilles på følgende måde: 3a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-3-benzoyloxy-4,4-dimethyl- 1-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
13 DK 159313 B
I analogi med eksempel la fås af 1,6 g (1S,5R,6R,7R)- 6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on, 8 ml pyridin og 1 ml benzoylchlorid 2 g af dibenzoatet som en 5 farveløs olie.
IR: 2962, 2930, 1770, 1715, 1600, 1588, 1270, 970/cm.
EKSEMPEL 4.
10 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-15-methylprostacyklin.
I analogi med eksempel 1 fås af 0,5 g (1S,5R,6R,7R)-6- [(E)-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-octenylJ-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on og 850 mg 6-dimethyl-tert.-15 butylsilyloxy-hexannitril 85 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2965, 2935, 2863, 2200, 1650, 1602, 20 972/cm.
EKSEMPEL 5.
5“Cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl“16“methylprostacyklin.
25 I analogi med eksempel 1 fås af 2,03 g (IS,5R,6R,7R)-6- [(E)-(3S,4RS)-3-benzoyloxy-4-methyl-l-octenyl]-7-benzoyl« oxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 425 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
30 IR: 3610, 3420, 2960, 2935, 2863, 2200, 1650, 1600, 970/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 35 5a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-ben2oyloxy-4-methyl- 1-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
14 DK 159313 B
I analogi med eksempel la fås af 1,7 g (IS,5R,6R,7R)- 6- [ (E)- (3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl]-7-benz= oyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on, 8 ml pyridin og 1 ml benzoylchlorid 2,06 g af dibenzoatet som en 5 farveløs olie.
IR: 2960, 2935, 1771, 1715, 1600, 1589, 1270, 972/cm.
EKSEMPEL 6.
10 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16-fluorprostacyklin.
I analogi med eksempel 1 fås af 2 g (1S,5R,6R,7R)-6-[ (E) -(3R,4RS)-3-benzoyloxy-4-fluor-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 630 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3630, 3410, 2958, 2936, 2860, 2202, 1650, 972/cm.
20 Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem stilles på følgende måde: 6a) (IS,5R,6R,7R)-5-[(E)-(3R,4RS)-3-benzoyloxy-4-fluor-l-octenyl] -7-benzoyloxy-2-oxabicyklo [3,3,0]-octan-3-on.
25 I analogi med eksempel la fås af 2 g (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-fluor-l-octenyl]-7-benzoyl= oxy-2-oxabicyklo [3,3,0]-octan-3-on 2,3 g af titelforbindelsen som en olie.
30 IR: 2958, 2930, 2840, 1768, 1716, 1600, 1590, 1272, 976/cm.
EKSEMPEL 7.
35 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16-methyl-18,19-tetra« dehydroprostacyklin.
li: DK 159313 B
15 I analogi med eksempel 1 fås af 1 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-benzoyloxy-4-methyl-l-octen-6-in-yl]-7-benz-oyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0)-octan-3-on 280 mg af titelforbindelsen som en olie.
5 XR: 3605, 3430, 2960, 2936, 2200, 1650, 976/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 10 7a) (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)- (3S,4RS)-3-benzoyloxy-4-methyl-l- octen-6-in-y1]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan- 3-on.
15 I analogi med eksempel la fås af 0,9 g (1S,5R,6R,7R)- 6- ((E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-in-yl)- 7- benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 1,04 g af titelforbindelsen som en olie.
20 IR: 2960, 2932, 2845, 1765, 1712, 1600, 1588, 1270, 972/cm.
EKSEMPEL 8.
5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl- 16-phenyl-17,18,19,20-25 tetranorprostacyklin. 1 analogi med eksempel 1 fås af 1 g (1S,5R, 6R, 7R) -6- [ (E) -.( 3S)-3 benzoyloxy-4-phenyl-l-butenyl] -7-benzoyloxy-2-oxa- bicyklo[3,3,0]-octan-3-on 300 mg af titelforbindelsen som 30 , .
en olie.
IR: 3600, 3410, 2958, 2934, 2200, 1652, 1602, 974/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-35 stilles på følgende måde:
DK 159313B
16
J
8a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-benzoyloxy-4-phenyl-l-bute= nyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,Oj-octan-3-on.
I analogi med eksempel la fås af 1 g (1S,5R,6R,7R)-6-5 [(E)-(3S)-3-hydroxy-4-phenyl-l-butenyl]-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 1,25 g af titelforbindelsen som en olie.
IR: 2960, 2940, 2832, 1765, 1718, 1600, 1588, 1275, 10 974/cm.
EKSEMPEL 9.
5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-dihydro-16-phen= oxy-17,18,19,20-tetranorprostacyklin.
15 I analogi med eksempel 1 fås åf 500 mg (1S,5R,6R,7R)-6-[ (3R) -3-benzoyloxy-4-phenoxy-butyl] -7-benzoyloxy-2-oxa=> bicyklo[3,3,0]-octan-3-on 120 mg af titelforbindelsen som en olie.
20 IR: 3605, 3410, 2962, 2938, 2204, 1652, 1600, 1588/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-stilles på følgende måde: 9a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(3R)-3-benzoyloxy-4-phenoxybutyl)-7- benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
I analogi med eksempel la fås af 500 mg (1S,5R,6R,7R)- 6— [(3R)-3-hydroxy-4-phenoxybutyl]-7-benzoyloxy-2-oxa= bicyklo[3,3,0]-octan-3-on 550 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 2960, 2938, 1766, 1716, 1600, 1590, 1270/cm.
35
17 DK 159313 B
EKSEMPEL 10, 5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16,20-dimethyl-18,19-tetradehydroprostacyklin.
5 I analogi, med eksempel 1 fås af 500 mg (IS,5R,6R,7R) -6- [(3S)-3-benzoyloxy-4-methyl~l-nonen-6-in-yl]-7-benzoyloxy- 2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 100 mg af titelforbindelsen som en olie.
10 IR: 3600, 3420, 2956, 2934, 2840, 2202, 1650, 976/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde: 15 10a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(3S)-3-benzoyloxy-4-methyl-l-nonen- 6-in-yl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
I analogi med eksempel la fås af 1 g (1S,5R,6R,7R)-20 6-[(3S)-3-hydroxy-4-methyl-l-nonen-6-in-yl]-7-benz= oyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 1,25 g af titelforbindelsen som en olie.
IR: 2960, 2935, 1770, 1716, 1600, 1588, 1274, 976/cm.
25 EKSEMPEL 11.
(5Z)-5-cyano-2-descarboxy-2-hydroxymethyl-16-phenoxy-17,18, 19,20-tetranorprostacyklin.
30 0,60 g (5Z)-5-cyano-2-descarboxy-2-(dimethyl- tert.-butylsilyloxymethyl)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor= prostacyklin (se eksempel 2) omrøres i 18 timer med 30 ml af en opløsning af eddikeester/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) og inddampes derpå til tørhed i vakuum. Efter 35 kromatografi af resten på kiselgel, hvorved der elueres med methylenchlorid/isopropanol (9+1) fås 0,41 g af titelforbindelsen scm en farveløs olie.
18 DK 159313 B
IR: 3605, 3400, 2930, 2865, 2210, 1650, 1600, 1588, 976/cm.
EKSEMPEL 12.
(5 Z)-5-cyano-2-des carboxy-2-hydroxymethyl-16-methyIpros ta« cyklin.
5
Til 5,1 mi diisopropylamin sættes ved -25°C
23,5 ml af en 1,53 molær opløsning af butyllithium i hexan, behandles med 6 ml hexamethylphosphorsyretriamid og til-dryppes ved -70°C hertil en opløsning af 8,2 g 6-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-hexannitril i 5 ml tetrahydrofuran.
Efter 30 minutter tildryppes en opløsning af 4,85 g (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-benzoyloxy-4-methyl-l-octenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on i 40 ml ether og 40 ml tetrahydrofuran, og derpå omrøres 15 o yderligere i 15 minutter ved -70 C, og opløsningen sættes til vandig citronsyreopløsning, hvorved der opnås en pH-værdi på 5. Der ekstraheres flere gange med ether, og den organiske fase rystes med koncentreret saltopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og inddampningsresten 20 renses med eddikeester på kiselgel. Oer fås 3,6 g olieagtigt stof, som til vandafspaltning opløses i 250 ml ether og i en time ved 20eC behandles med 1 ml 45%'s bortrifluoridetherat- opløsning. Derpå sættes til 5%'s natriumbicarbonatopløsning, faserne adskilles, der vaskes neutral med koncentreret saltop-25 løsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Efter kromatografi af resten på kiselgel fås først 1,3 g (5E)-5-cyano-2-descarboxy-2-(dimethyl-tert.-butylsi lyloxyme- thyl)-16-methylprostacyklin og som mere polær komponent 1,05 g af den tilsvarende (5Z)-5-cyano-2-descarboxy-2-(dimethyltert.-3 0 butyl silyloxymethyl)-16-methylprostacyklin.
Til silyletherspaltningen omrøres 1,05 g af den (5Z)-konfigu-rerede forbindelse i 18 timer ved 20°C med 35 ml af en opløsning af eddikeester/vand/tetrahydrofuran (65/35/10), der ind-3 5 dampes i vakuum og resten kromatograferes på kiselgel, hvorved der elueres med methylenchlorid/isopropanol (9+1). Der fås 600

Claims (4)

  1. 5 Sammenligning af cytobeskyttelse af maveslimhinden mellem et 5-cyano-prostacyklin ifølge eksempel 9 i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.753.244, som svarer til dansk ansøgning nr. 5225/78, nu DK-B-153482, og forbindelsen ifølge eksempel 11 i nærværende tekst. 10 Ved forsøget indgives forbindelserne peroralt til rotter % time før den indomethacin-inducerede læsion af maveslimhinden. 15 i Forbindelse Dosis pg/kg Cytobeskyttelse i % 5-cyano-16-methyl- 50 49,5 prostacykli n (eks. 9 i DE-A-2753244 = DK 5225/78) 20___ (5Z)-5-cyano-2- 1 47 descarboxy-2-hydroxymethyl -16- phenoxy- 17,18,19,20-tetra-norprostacykli n 25 (eks. 11) Af tabellen fremgår, at man opnår omtrentlig samme grad af cytobeskyttelse ved anvendelse af en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i en dosis, der er 50 gange 30 mindre end af en forbindelse ifølge DE-A-2.753.244 svarende til DK 5225/78. Patentkrav.
  2. 1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 5-cyanoprostacy-klinderivater med den almene formel I 35 DK 159313 B CH„OH I 2 B CN X o > (I) Λ i V o \_^ / V- A-W-D-E-R2 io A hvori B betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1 -5 carbonatomer, A betyder en -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller -CEC-gruppe, W betyder en hydroxymethylengruppe eller en
  3. 20 JH=> -C-gruppe, hvorhos OH-gruppen kan være a- eller β-stillet, OH D og E tilsammen betyder en direkte binding, eller 25 D betyder en ligekædet eller forgrenet, mættet al kylengruppe med 1-5 carbonatomer, som eventuelt kan være substitueret med fluoratomer, E betyder oxygen, en -CsC-binding eller en direkte binding, v U R2 betyder en alkylgruppe med 1-7 carbonatomer eller en phe-nylgruppe, og Ri betyder en hydroxygruppe, w i) DK 159313 B kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II O Λ M < >-A-W-D-E-R2
  4. 10 R1 hvori Rj, R2, A, W, D og E har ovennævnte betydning, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxygrupper, omsættes med en carbanion, der er fremstillet ud fra lithiumdi-isopropylamid og et nitril med den almene formel III, hvori Rj betegner en let fraspaltelig etherrest N s C - CH2 - B - CH20R3 (III) og B har ovennævnte betydning, hvorpå reaktionsproduktet un-20 derkastes en syrebehandling, hvorefter man om ønsket adskiller isomerer °9/eller om nødvendigt frilægger beskyttede hydroxygrupper i vilkårlig rækkefølge. 25 30 35
DK480581A 1980-10-31 1981-10-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater DK159313C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803041601 DE3041601A1 (de) 1980-10-31 1980-10-31 Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3041601 1980-10-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK480581A DK480581A (da) 1982-05-01
DK159313B true DK159313B (da) 1990-10-01
DK159313C DK159313C (da) 1991-02-25

Family

ID=6115942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK480581A DK159313C (da) 1980-10-31 1981-10-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4364951A (da)
EP (1) EP0051558B1 (da)
JP (1) JPS57206679A (da)
AT (1) ATE6861T1 (da)
CA (1) CA1205467A (da)
DE (2) DE3041601A1 (da)
DK (1) DK159313C (da)
HU (1) HU187466B (da)
IE (1) IE52302B1 (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3322893A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4684624A (en) * 1983-12-22 1987-08-04 Yoshio Hosobuchi Method of treating cerebral ischemia
US4880939A (en) * 1986-12-11 1989-11-14 Toray Industries 2,5,6,7-tetranor-18,18,19,19-tetradehydro-4,8-inter-m-phenylene PGI2 derivatives
JPS63174984A (ja) * 1987-01-16 1988-07-19 Nissan Chem Ind Ltd シアノプロスタサイクリン類の合成法
CN1224354A (zh) * 1997-02-27 1999-07-28 东丽株式会社 肺循环改善剂
US6032956A (en) * 1999-03-05 2000-03-07 Bogucz; John Board game
DE602004030245D1 (de) * 2003-07-03 2011-01-05 Sucampo Ag Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner
EP1988087A1 (en) * 2007-03-28 2008-11-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases
US7776896B2 (en) * 2007-03-28 2010-08-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of influenza a viral infection
EP1975163A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of influenza a viral infection
US20080242713A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2753244A1 (de) * 1977-11-25 1979-06-07 Schering Ag Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPH036146B2 (da) 1991-01-29
CA1205467A (en) 1986-06-03
ATE6861T1 (de) 1984-04-15
IE812535L (en) 1982-04-30
EP0051558A1 (de) 1982-05-12
DE3162910D1 (en) 1984-05-03
US4364951A (en) 1982-12-21
JPS57206679A (en) 1982-12-18
EP0051558B1 (de) 1984-03-28
HU187466B (en) 1986-01-28
IE52302B1 (en) 1987-09-02
DE3041601A1 (de) 1982-06-16
DK159313C (da) 1991-02-25
DK480581A (da) 1982-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4692464A (en) Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof
DK169815B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner
US4446147A (en) Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
DK159313B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater
FI77645C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat.
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
US4894391A (en) Novel prostacyclin derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
US4359581A (en) Process for the production of caracyclin intermediates
US4631276A (en) Prostaglandins and prostacyclins, process for their preparation and their use as medicaments
US4618626A (en) Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
US4532236A (en) Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods
US4378370A (en) Certain 5-cyano-16-fluoro-prostacyclins and their use as pharmaceuticals
US5104861A (en) 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals
US4827017A (en) Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
DE3308561A1 (de) 19,20-methylenprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed