JPH0149264B2 - - Google Patents

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JPH0149264B2
JPH0149264B2 JP58036625A JP3662583A JPH0149264B2 JP H0149264 B2 JPH0149264 B2 JP H0149264B2 JP 58036625 A JP58036625 A JP 58036625A JP 3662583 A JP3662583 A JP 3662583A JP H0149264 B2 JPH0149264 B2 JP H0149264B2
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ethyl acetate
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mixture
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JP58036625A
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Katsuhiro Imaki
Takashi Muryorin
Akyoshi Kawasaki
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to AT84301470T priority patent/ATE27954T1/de
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物
に関するものであり、本出願人が先に特開昭54−
44639号または米国特許第4215142号の明細書で提
案した発明の改良に関するものである。 特開昭54−44639号では、一般式 〔式中、Ｙはトランス−ビニレン基（すなわち
【式】）又はエチレン基（すなわち− CH2CH2−）を表わし、R1は水素原子又は炭素
類１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わ
し、R2は水素原子又はメチル基又はエチル基を
表わし、R3は単結合又は炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝鎖アルキレン基を表わし、R4は水素
原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基、又は置換されていないか少なくとも１
個の炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキ
ル基、又は置換されていないか少なくとも１個の
塩素原子もしくはトリフルオロメチル基もしくは
炭素数１〜３のアルキル基で置換されているフエ
ニル又はフエノキシ基を表わし、11位及び15位の
炭素原子についているはα配置又はβ配置（す
なわちＳ配置又はＲ配置）又はそれらの混合物で
あることを表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジン類似化合物
及びそれらのシクロデキストリン包接化合物及び
R1が水素原子を表わすときにはその酸の非毒性
塩（例えばナトリウム塩）について記載し、さら
にこれらの化合物が選択的にプロスタグランジン
特有の既知で有効な薬理作用、特に血圧降下活
性、血小板凝集抑制活性、胃酸の分泌及び胃潰瘍
抑制活性、子宮筋収縮を刺激する活性及び堕胎、
黄体退縮、卵着床阻害活性を有し、高血圧の治
療、末梢循環障害の治療、脳血栓症及び心筋梗塞
の治療と予防、胃潰瘍の治療、妊娠哺乳動物の堕
胎及び分娩誘発、及び雌性哺乳動物の受精率の改
善、発情調整、避妊及びメンス誘発に有効である
ことを明らかにした。 本発明者らは、その後さらに研究と実験を重ね
た結果、Ｙがトランス−ビニレン基を表わし、
R1およびR2が各々水素原子を表わし、R3が単結
合を表わし、R4が式 〔式中、記号〓はβ配置を表わし、破線‐‐‐はα
配置を表わす。〕 で示される基を表わし、11位及び15位の水酸基が
各々α配置に結合している一般式（）で示され
るプロスタグランジン類似化合物（すなわち、６
−ケト−16S、18S−エタノ−ω−ジホモ−
PGE1）、その非毒性塩及びそのシクロデキストリ
ン包接化合物は予期されなかつた程顕著な薬理的
性質を有することを見いだし、本発明を完成し
た。 すなわち本発明は、式 〔式中、記号〓はβ配置を表わし、破線‐‐‐はα
配置を表わし、C13−14間の二重結合はトランス
配置を表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジン類似化合
物、その非毒性塩及びそのシクロデキストリン包
接化合物、に関する。 式（）で示されるプロスタグランジン類似化
合物、その非毒性塩及びそのシクロデキストリン
包接化合物は、非常に強い血小板凝集抑制作用を
有することが見出され、従つて、狭心症、心筋梗
塞、血栓症及び動脈硬化等の血小板の凝集に起因
する疾患の治療及び予防に有用である。 例えば、本発明化合物及び特開昭54−44639号
または米国特許第4215142号の明細書中に特定し
て開示されている化合物についてのヒトの血液を
用いアデノシン二リン酸（ADP）によつて誘発
される血小板の凝集抑制活性は、下表のとおりで
ある。表中のIC50は、血小板の凝集を50％抑制す
る濃度のことである。
【表】
【表】 表からわかるように本発明化合物は、米国特許
に特定して開示された化合物に比較して、約45倍
もの活性を有しており、このことは本発明により
初めて見い出されたものである。従つて本発明化
合物は非常に有用な抗血小板凝集剤である。 さらに、本発明化合物は特開昭54−44639号及
び米国特許第4215142号明細書には記載されてい
ない新規な作用、すなわち細胞保護作用を有し、
しかもその作用が強力であることが見い出され
た。このため本発明化合物は非常に有効な細胞障
害治療剤（細胞障害に起因するあらゆる器官及び
組織に対する治療剤）として用いることができ
る。すなわち式（）で示されるプロスタグラン
ジン類似化合物、その非毒性塩及びそのシクロデ
キストリン包接化合物は、細胞障害に起因する(1)
消化器疾患（例えば肝炎、脂肪肝、肝硬変、肝腫
瘍のような肝臓障害、膵炎のような膵臓疾患等）、
(2)泌尿器疾患（例えば腎炎、糖尿病腎症、膀胱
炎、尿道炎等）、(3)呼吸器疾患（例えば肺炎、蓄
膿、鼻炎等）、(4)循環器疾患（例えば不整脈、脳
動脈瘤、脳硬塞症等）、(5)血液疾患（例えば貧血
等）及び(6)その他の疾患（例えば糖尿病及びそれ
に起因する合併症等）の各種疾患の予防及び／ま
たは治療に有効である。 例えば、実験室の実験では、ラツトを用いた四
塩化炭素によつて誘発される急性肝障害に対する
効果では、６−ケト−16S、18S−エタノーω−
ジホモ−PGE1は、20μg／Kgおよび50μg／Kg動物
体重で経口投与したとき、血漿中のグルタミン酸
オギザロ酢酸トランスアミナーゼ（GOP）の活
性を各々47％および64％抑制し、同じく血漿中の
グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
（GPT）の活性を各々42％および66％抑制した。 実験は、特開昭58−164512号明細書中の実験例
１記載の方法を用いて行なつた。但し、四塩化炭
素は濃度10％のオリーブオイル溶液を用いた。 本発明化合物は、特開昭54−44639号明細書記
載の方法により得た立体異性体の混合物（16位及
び18位が各々Ｓ配置のものとＲ配置のものの混合
物）を通常の分離手段、例えばシリカゲルあるい
はケイ酸マグネシウムを用いた高速液体、薄層あ
るいはカラムクロマトグラフイーでの分離、およ
び公知の光学分割法〔Tables of resolving
agents and optical resolutions University of
Notre dame press（1972年）参照〕により分離
精製して得ることもできるが、出発物質として光
学活性な異性体を用いた本発明の製造法により得
ることもできる。 すなわち、本発明に従えば、式（）で示され
る新規なプロスタグランジン類似化合物は、式 〔式中、THPは２−テトラヒドロピラニル基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物を加水分解反応に付すことによ
り得ることができる。 加水分解反応は、公知の方法、例えば酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸のような有機酸の水溶液
中、水と混和しうる有機溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフランの存在下、
室温から90℃の温度で（好ましくは、酢酸水溶液
とテトラヒドロフランの混合液中、80℃の温度
で）行なわれる。 式（）で示される化合物は、式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕。 で示される化合物を酸化反応に付すことにより得
ることができる。 酸化反応は、公知の方法、例えばクロム酸酸
化、コリンズ酸化またはジヨーンズ酸化（好まし
くはジヨーンズ酸化）を用いて行なわれる。 式（）で示される化合物は式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物をケン化反応に付すことにより
得ることができる。 ケン化反応は、公知の方法、例えば水と混和し
うる有機溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランの存在下、アルカリ、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水溶液
中、０℃〜40℃の温度で（好ましくは、メタノー
ルの存在下水酸化ナトリウム水溶液中、室温で）
行なわれる。 式（）で示される化合物は、式 〔式中、波線〓はα配置、β配置または両者の混
合物であることを表わし、その他の記号は前記と
同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を脱臭化水素反応に付し、次い
で得られた化合物を酸性条件下で加水分解して開
環することにより得ることができる。 脱臭化水素反応は公知の方法、例えば不活性有
機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン中、脱ハロゲ
ン化水素剤、例えば１，８−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセン−７（DBU）を用いて、室温
から80℃の温度で（好ましくは、トルエン中、
１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
７を用いて50℃〜65℃の温度で）行なわれる。 加水分解は、11位及び15位のTHP基が脱離さ
れないように注意深く行う必要がある。このよう
な加水分解は公知であり、好ましくは希塩酸を用
いて行なわれる。 式（）で示される化合物は式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物をTHP（２−テトラヒドロピラ
ニル基）化する反応に付すことにより得ることが
できる。 THP化反応は、公知の方法、例えば不活性有
機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム中、
２，３−ジヒドロピランを用いて、酸触媒、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
の存在下、−20℃〜室温で（好ましくは、塩化メ
チレン中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、０
℃で）行なわれる。 式（）で示される化合物は、式 〔式中、C5-6間の二重結合はシス配置を表わし、
その他のすべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物を臭素化と同時に環化させる反
応に付すことにより得ることができる。 臭素化と環化を同時に行なわせる反応は、公知
の方法、例えば不活性有機溶媒、例えばクロロホ
ルム、四塩化炭素中、非プロトン性有機溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランの
存在下、臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイ
ミドを用いて０℃〜40℃の温度で（好ましくは、
クロロホルム中、テトラヒドロフランの存在下、
Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて、室温で）行
なわれる。 式（）で示される化合物は、式 〔式中、Acはアセチル基（CH3CO−）を表わ
し、その他のすべての記号は前記と同じ意味を表
わす。〕 で示される化合物を脱アセチル反応に付すことに
より得ることができる。 脱アセチル反応は、公知の方法、例えば無水条
件で、不活性有機溶媒、例えば無水メタノール
中、触媒、例えば無水炭酸カリウム、無水炭酸ナ
トリウムの存在下、０℃〜40℃の温度で（好まし
くは、無水メタノール中、無水炭酸カリウムを用
いて、室温で）行なわれる。 式（XI）で示される化合物は、式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される２種の異性体の混合物（16位がＲ配置
のものとＳ配置のものの混合物）を分離すること
により得られる。 分離は、公知の手段、例えばシリカゲルあるい
はケイ酸マグネシウムを用いたカラムクロマトグ
ラフイ（好ましくは、メルク社のローバーカラ
ム）により行なわれる。 式（XII）で示される化合物は、式 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物を脱THP反応に付すことによ
り得ることができる。 脱THP反応は、公知の方法、例えば、不活性
有機溶媒、例えばメタノール中、触媒、例えばピ
リジンｐ−トルエンスルホネートを用いて、室温
から70℃の温度で（好ましくは、メタノール中、
ピリジンｐ−トルエンスルホネートを用いて、50
℃の温度で）行なわれる。 式（）で示される化合物は、式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物を還元反応に付すことにより得
られる。 還元反応は、公知の方法、例えば、不活性ガス
（例えばアルゴン）雰囲気中、無水の不活性有機
溶媒、例えば無水トルエン中、例えば３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンの存在下
もしくは非存在下、ジイソブチルアルミニウムハ
イドライド（DIBAL）を用いて、−78℃で（好ま
しくは、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シトルエンの存在下）行なわれる。 式（）で示される化合物は式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物と式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物をヴイツテイツヒ（Wittig）反
応に付すことにより得ることができる。 ヴイツテイツヒ反応は、公知の反応であり、例
えば不活性ガス（例えばアルゴン）雰囲気中、無
水条件で、不活性有機溶媒中、例えばテトラヒド
ロフラン、ベンゼン、ヘキサン中、水素化ナトリ
ウムの存在下、−78℃の温度で（好ましくは、テ
トラヒドロフラン中、水素化ナトリウムの存在下
で）行なわれる。 式（）で示される化合物は公知であり、例
えば特開昭50−137961号明細書中、実施例３に記
載された方法により製造することができる。 式（）で示される化合物は、次の図式Ａで
示される一連の反応工程により製造することがで
きる。 〔図中Ａの各式中、記号φはフエニル基を表わ
し、Tsはトシル基（すなわち、ｐ−トルエンス
ルホニル基）を表わし、その他の記号は前記と同
じ意味を表わす。〕 図式Ａ中で用いられる各反応は、すべて公知の
方法であるが、簡単に説明すると、工程(a)は、エ
ステル化反応で、アセトン中、無水炭酸カリウム
の存在下、ヨウ化メチルを用いて、０℃〜40℃の
温度（好ましくは室温）で行なわれる。 工程(b)は、還元反応で、水素雰囲気下、エーテ
ル中、酸化白金などの触媒を用いて、０℃〜40℃
の温度（好ましくは室温）で行なわれる。 工程(c)はTHP化の反応で、２，３−ジヒドロ
ピランを用いて、塩化メチレン中、ｐ−トルエン
スルホン酸の存在下、−10℃〜40℃の温度で行な
われる。 工程(d)は還元反応で、ジイソブチルアルミニウ
ムハイドライド（DIBAL）を用いて、トルエン
中、無水条件下、−30℃〜０℃（好ましくは−15
℃）の温度で行なわれる。 工程(e)は、トシル化反応で、ピリジン中、ｐ−
トルエンスルホニルクロライドを用いて、−20℃
〜室温（好ましくは０℃）の温度で行なわれる。 工程(f)は、グリニヤール反応で、エチルマグネ
シウムブロマイドを用いてエーテル、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、もしくはこ
れらの混合液中、触媒、例えば、塩化第二銅と塩
化リチウムの混合物の存在下、−78℃から室温で
行なわれる。 工程(g)は、脱THP反応で、メタノール中、ピ
リジンｐ−トルエンスルホネートを用いるか、又
は好ましくはテトラヒドロフラン中、酸触媒、例
えば塩酸を用いて（この方法が好ましい。）室温
から60℃（好ましくは40℃）の温度で行なわれ
る。 工程(h)は、脱ベンジル反応で、水素ガス雰囲気
下、触媒としてパラジウム−炭素を用いて、酢酸
と酢酸エチルの混合液中、０℃〜40℃の温度（好
ましくは室温）で行なわれる。 工程(i)は、酸化反応で、アセトン中、ジヨーン
ズ試薬を用いて、−10℃〜室温（好ましくは０℃）
の温度で行なわれる。 工程(j)は、脱炭酸反応で、80℃〜160℃（好ま
しくは、100℃〜140℃）の温度に加熱することに
より行なわれる。 工程(k)は、還元反応で、メタノール中、ナトリ
ウムボロハイドライド（NaBH4）を用いて、−10
℃〜室温（好ましくは０℃）の温度で行なわれ
る。 工程(l)は、トシル化反応で、前述した工程(e)と
様にして行なわれる。 工程（ｍ）は、シアノ化反応で、ジメチルスル
ホキシド中、シアン化ナトリウムを用いて、40℃
〜70℃（好ましくは50℃）の温度で行なわれる。 工程（ｎ）は、加水分解反応で、酸（好ましく
は硫酸と酢酸の混合物）および水を用いて、80℃
〜130℃（好ましくは110℃）の温度で行なわれ
る。 工程（ｏ）は、エステル化反応で、工程(a)と同
様の反応を用いるか、または、ジアゾメタンを用
いて、ジエチルエーテル中、−10℃〜室温（好ま
しくは０℃）の温度で行なわれる。 工程（ｐ）は、エステル化反応で、Wittig試薬
に変換する反応であり、アルゴン雰囲気中、ｎ−
ブチルリチウムの存在下、ジメトキシメチルホス
フインオキサイドを用いて、ヘキサンとテトラヒ
ドロフランの混合液中、−78℃〜室温で行なわれ
る。 式（）で示される化合物は、公知であり、
例えば、J.Am.Chem.Soc.、93、1492（1971）記
載の方法により製造することができる。 式（）で示されるプロスタグランジンE1類
似化合物のシクロデキストリン包接化合物は、α
−あるいはβ−あるいはγ−シクロデキストリン
あるいはそれらの混合物を用い、日本特許第
790979号及び特開昭47−39057号明細書記載の方
法を用いることにより得られる。 シクロデキストリン包接化合物に変換すること
により式（）で示されるプロスタグランジン
E1類似化合物の安定性が増大し、かつ水溶性が
大きくなり、薬剤として使用する際好適である。 塩は、式（）で示される化合物から公知の方
法、例えば適当な溶媒中、式（）で示される化
合物と適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物
あるいは炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニ
アあるいは有機アミンを理論量ずつ反応させて得
られる。塩は溶媒を凍結乾燥するかあるいは反応
溶媒に充分不溶であるならばろ過するかあるいは
必要ならば溶媒を一部除去したのちにろ過するこ
とにより得られる。塩は非毒性の塩であることが
好ましい。ここでいう非毒性塩は動物の組織に対
して比較的無害で、治療に必要な量を用いたとき
式（）で示される化合物の有効な薬理的性質が
そのカチオンにより生じた副作用によつて損なわ
れないようなカチオンの塩を意味する。塩は水溶
性であることが好ましい。適当な塩には例えばナ
トリウム又はカリウムの如きアルカリ金属の塩、
カルシウム又はマグネシウムの如きアルカリ土類
金属の塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモ
ニウムの如きアルカリ基で置換された第４級アン
モニウム塩及びメチルアミン塩、ジメチルアミン
塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン
塩、フエネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエ
タノールアミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の
非毒性塩が挙げられる。 さらに本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬品として十分安全に使用することがで
きることが確認された。例えばマウスを用いた急
性毒性試験において、本発明化合物である６−ケ
ト−16S、18S−エタノ−20−エチル−PGE1の経
口投与におけるLD50値は、３mg／Kg動物体重よ
り大であり、非常に低いものであつた。 式（）で示されるプロスタグランジン類似化
合物、そのシクロデキストリン包接化合物または
その非毒性塩を血管拡張剤、降圧剤、狭心症の治
療及び心筋更塞、血栓症、動脈硬化及び細胞障害
の治療と予防のために用いるためには、通常全身
的あるいは局所的に、経口又は非経口で投与され
る。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与
方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひと
り当り、１回につき0.1μｇ〜500μｇ、好ましくは
1μｇ〜50μｇの範囲で１日１回から数回経口投与
されるかまたは成人ひとり当り、１回につき
0.01μｇ〜50μｇ好ましくは0.1〜20μｇの範囲で１
日１回から数回非経口投与される。もちろん前記
したように、投与量は種々の条件で変動するの
で、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合も
あるし、また範囲を越えて必要な場合もある。 本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊
剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要
により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイ
ルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されう
る物質のカプセルとしてもよい。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 本発明により非経口投与のため注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート80等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳
化剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。こ
れらは例えばバクテリア保留フイルターを通す
過、殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される外用液剤、軟コウ
のような塗布剤、直腸内投与のための坐剤及び腟
内投与のためのペツサリー等が含まれる。 以下、参考例および実施例により本発明を詳述
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。なお参考例および実施例中「mp」、
「TLC」、「IR」、「NMR」および「Mass」の記号
は、おのおの「融点」、「薄層クロマトグラフイ」、
「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」
および「質量分析」を表わし、クロマトグラフイ
による分離の箇所に記載されている溶媒の割合
は、体積比を示し、「TLC」のカツコ内の溶媒は
展開溶媒を示し、「IR」は特別の記載が無い場合
は液膜法で測定し、「NMR」は特別の記載が無
い場合は重クロロホルム（CDCl3）溶液で測定し
ている。 参考例 １ 2β−ベンジルオキシメチル−3α−メトキシカ
ルボニルメチル−４−シクロペンテン−1α−
オール 2β−ベンジルオキシメチル−3α−カルボキシ
メチル−４−シクロペンテン−1α−オール〔J.
Am.Chem.Soc.、93、1492（1971）記載の化合
物。〕23.6ｇをアセトン200mlに溶解し、この溶液
に炭酸カリウム27.6ｇとヨウ化メチル11.36ｇを
加え、室温で50分間かくはんし、ついで加熱還流
を２時間行つた。反応後、溶液をろ過し、ろ液を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ（溶出溶媒；シクロヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）を用いて精製し、下記の物性値を
有する標題化合物24.9ｇを得た。収率99％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１） Rf＝0.68。 IR：υ＝3400、1740、1455、1440、1368、
1171、1100、743、705cm-1。 NMR：δ＝7.20（5H、ｓ）、5.67（2H、ｓ）、
4.55（1H、ｍ）、4.47（2H、ｓ）、3.58
（3H、ｓ）。 参考例 ２ 2β−ベンジルオキシメチル−3α−メトキシカ
ルボニルメチルシクロペンタン−1α−オール 水素ガス雰囲気下、2β−ベンジルオキシメチ
ル−3α−メトキシカルボニルメチル−４−シク
ロペンテン−1α−オール（参考例１で製造し
た。）10.0ｇ、酸化白金60.0mgおよびジエチルエ
ーテル50mlの混合物を室温で２時間30分かくはん
した。次いで溶液をろ過して酸化白金を除去し、
ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグルフイ（溶出溶媒；シクロヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記の物性値を
有する標題化合物8.55ｇを得た。収率85％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.29。 IR：υ＝3450、2950、2860、1735、1435cm-1。 NMR：δ＝7.30（5H、ｓ）、4.50（2H、ｓ）、
4.04（1H、ｍ）、3.62（3H、ｓ）、3.58
（1H、ｔ）、3.39（1H、ｔ）、2.56（1H、
bs）、2.40（2H、dd）、1.38−2.10（6H、
ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝278（M+）、2.60、247、187、
169、154、137、122、107、91。 参考例 ３ 2β−ベンジルオキシメチル−3α−メトキシカ
ルボニルメチル−1α−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）シクロペンタン 2β−ベンジルオキシメチル−3α−メトキシカ
ルボニルメチルシクロベンタン−1α−オール
（参考例２で製造した。）8.52ｇ、２，３−ジヒド
ロピラン7.4mlおよび塩化メチレン30mlの混合液
を調製し、これを冷却し、これにｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物370mgを加え、０℃で20分間、
室温で30分間かくはんした。ついでピリジン１ml
を加えたのち、ジエチルエーテル300mlで希釈し、
水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して下記の物性値を有する標題化合物
14.2ｇを得た。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.57。 Mass：ｍ／ｅ＝362（M+）、331、277、259、
247、229、199、187、171、169、154、
137、107、91、85。 参考例 ４ 2β−ベンジルオキシメチル−3α−（２−ヒドロ
キシエチル）−1α−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）シクロペンタン アルゴンガス気流中、2β−ベンジルオキシメ
チル−3α−メトキシカルボニルメチル−1α−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンタン
（参考例３で製造した。）14.2ｇを無水トルエン
100mlに溶解し、−15℃に冷却し、これにDIBAL
（ジイソブチルアルミニウムハイドライド）42ml
をゆつくり滴下し、２時間かくはんした後、メタ
ノール20mlを同温度で滴下した。さらに室温でか
くはんし、水酸化アルミニウムが析出したのち、
硫酸マグネシウムを加え、ろ過した。ろ液を減圧
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ（溶出溶媒；シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化
合物10.3ｇを得た。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.23。 IR：ν＝3450、2935、2860、1450、1360cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝334（M+）、316、249、231、
159、141、125、108、91、85。 参考例 ５ 2β−ベンジルオキシメチル−1α−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−2α−〔２−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）エチル〕シクロペンタ
ン 2β−ベンジルオキシメチル−3α−（２−ヒドロ
キシエチル）−1α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）シクロペンタン（参考例４で製造した。）
10.3ｇをピリジン60mlに溶解し、氷水で冷却し、
これにｐ−トルエンスルホニルクロライド11.8ｇ
を加え、同温度で５時間かくはんした。反応後、
溶液を酢酸エチル１で希釈し、希塩酸、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（溶出溶媒；シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物
性値を有する標題化合物13.6ｇを得た。収率90
％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.56。 IR：ν＝2930、2860、1360cm-1。 NMR：δ＝7.20−7.40（9H、bs）、4.52（2H、
ｓ）、2.04（3H、ｓ）。 Mass：ｍ／ｅ＝403、386、368、280、232、
214、196、172、141、125、107。 参考例 ６ 2β−ベンジルオキシメチル−3α−ブチル−1α
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロ
ペンタン。 アルゴン気流中、2β−ベンジルオキシメチル
−1α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−3α
−〔２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチ
ル〕シクロペンタン（参考例５で製造した。）
13.6ｇを無水テトラヒドロフラン30mlに溶解し、
−78℃に冷却し、これにエチルマグネシウムブロ
マイドの3Mジエチルエーテル溶液12.5mlを10分
間かけて滴下し、ついで塩化リチウム8.4ｇと塩
化第二銅13.4ｇをテトラヒドロフラン１に溶か
した溶液５mlを５分間かけて滴下し、同温度で１
時間30分、０℃で２時間、さらに室温で16時間か
くはんした。反応液を1N塩酸70ml、氷およびジ
エチルエーテル150mlの混合物に注ぎ、分液し、
エーテル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ（溶出溶媒；シクロヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）で精製し、下記の物性値を有
する標題化合物8.63ｇを得た。収率89.8％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.68。 IR：ν＝＝2930、2860、1450、1360cm-1。 NMR：δ＝7.32（5H、bs）、4.64（1H、ｍ）、
4.55（2H、ｓ）、3.96−4.18（1H、ｍ）、
3.75−3.96（1H、ｍ）、3.26−3.60（3H、
ｍ）、1.12−1.94（18H、ｍ）、0.88
（3H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝346（M+）、261、244、227、
169、153、137、107、101、91、85。 参考例 ７ 2β−ベンジルオキシメチル−3α−ブチルシク
ロペンタン−1α−オール 2β−ベンジルオキシメチル−3α−ブチル−1α
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペ
ンタン（参考例６で製造した。）8.57ｇ、テトラ
ヒドロフラン50mlおよび2N塩酸25mlの混合物を
40℃で２時間30分かくはんした。これにジエチル
エーテル150mlを加えて抽出し、エーテル層を炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（溶出溶媒；シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
4.31ｇを得た。収率66.4％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.42。 IR：ν＝3440、2925、2850、1450、1360cm-1。 NMR：δ＝7.32（5H、bs）、4.52（2H、ｑ）、
4.03（1H、ｍ）、3.66（1H、dd）、3.35
（1H、ｔ）、2.58（1H、bs）、1.10−
1.98（11H、ｍ）、0.87（3H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝262（M+）、244、200、171、
154、138、120、107、91。 参考例 ８ 3α−ブチル−2β−ヒドロキシメチルシクロペ
ンタン−1α−オール 水素雰囲気中、2β−ベンジルオキシメチル−
3α−ブチルシクロペンタン−1α−オール（参考
例７で製造した。）4.29ｇ、10％パラジウム−炭
素500mg、酢酸エチル20mlおよび酢酸10mlの混合
物を室温で16時間かくはんしたのち、反応混合物
をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（溶出溶媒；シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、下記
の物性値を有する標題化合物2.59ｇを得た。収率
91.8％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）：Rf＝0.30。 IR：ν＝3350、2925、2850、1.460cm-1。 NMR：δ＝4.06（1H、ｍ）、3.86（1H、dd）、
3.30（1H、ｔ）、2.90（2H、bs）、1.10
−2.00（11H、ｍ）、0.88（3H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝154、139、136、125、110、
97、68。 参考例 ９ 5α−ブチル−２−オキソシクロペンタン−1β
−カルボン酸 3α−ブチル−2β−ヒドロキシメチルシクロベ
ンタン−1α−オール（参考例８で製造した。）
2.07ｇをアセトン40mlに溶解し、氷冷し、これに
ジヨーンズ試薬（三酸化クロム6.65ｇを濃硫酸
5.8mlに溶解し、蒸留水を加え全量を25mlにした
溶液）15.2mlを滴下し、同温度で１時間30分かく
はん後、100mlの氷水を加え、ジエチルエーテル
で抽出した。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記の物性値を
有する標題化合物1.71ｇを得た。収率81.9％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル１：３）：
Rf＝0.38。 Mass：ｍ／ｅ＝184（M+）、170、167、152、
142、139、132、127、114。 参考例 10 3α−ブチルシクロペンタノン 5α−ブチル−２−オキソシクロペンタン−1β
−カルボン酸（参考例９で製造した。）1.71ｇを
100℃で30分間、さらに140℃で３時間かくはんし
ながら加熱した。放冷後、ジエチルエーテル30ml
で希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧蒸留し、蒸気圧35mmHgにおける150−
170℃の留分をさらにシリカゲルカラムクロマト
グラフイ（溶出溶媒；シクロヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）で精製し、下記の物性値を有する標
題化合物152mgを得た。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.54。 NMR：δ＝2.01−2.49（4H、ｍ）、1.71−1.92
（1H、ｍ）、1.20−1.66（8H、ｍ）、
0.91（3H、ｔ）。 参考例 11 3α−ブチルシクロペンタン−１−オール 3α−ブチルシクロペンタノン（参考例10で製
造した。）120mgをメタノール２mlに溶解し、氷冷
し、ナトリウムボロハイドライド35mgを加えて、
同温度で１時間かくはんしたのち、酢酸で中和
し、減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して下
記の物性値を有する標題化合物94mgを得た。収率
77.2％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）：Rf＝0.40。 参考例 12 1α−ブチル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）シクロペンタン） 3α−ブチルシクロペンタン−１−オール（参
考例11で製造した。）94mgをピリジン２mlに溶解
し、氷冷し、これにｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド260mgを加え、同温度で30分間、さらに室
温で５時間かくはんした。ついで反応液を氷水に
注ぎ、ペンタンとジエチルエーテル（１：１）の
混合液で抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、50℃で常圧にて濃縮し、下記の物性値
を有する標題化合物190mgを得た。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）：Rf＝0.67。 参考例 13 3α−ブチル−１−シアノシクロペンタン 1α−ブチル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）シクロペンタン（参考例12で製造した。）
190mg、シアン化ナトリウム150mgおよび無水ジメ
チルスルホキシド1.5mlの混合物を50℃で30分間
かくはんし、ついで水３mlで希釈し、ペンタンと
ジエチルエーテルの混合液（１：１）10mlで抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、50℃にて常圧で濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）
で精製し、下記の物性値を有する標題化合物73mg
を得た。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）：Rf＝0.74。 IR（クロロホルム溶液）：ν＝2960、2925、
2860、2240cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝151（M+）、123、109、97、80、
66。 参考例 14 3α−ブチルシクロペンタンカルボン酸 3α−ブチル−１−シアノシクロペンタン（参
考例13で製造した。）73mg、濃硫酸0.6ml、酢酸
0.6mlおよび水0.6mlの混合物を110℃で１時間か
くはんした。反応後、酢酸エチル30mlおよび水20
mlを加え、分液し、酢酸エチル層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（溶出溶媒；シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記
の標題化合物30mgを得た。収率36.5％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.60。 Mass：ｍ／ｅ＝170（M+）、152、141、128、
101、98、95。 参考例 15 3α−ブチルシクロペンタンカルボン酸メチル
エステル 3α−ブチルシクロペンタンカルボン酸（参考
例14で製造した。）84mgおよびジアゾメタンの1M
ジエチルエーテル溶液1.0mlを冷却下でかくはん
し、ついで常圧で濃縮し、以下の物性値を有する
標題化合物72mgを得た。 TLC（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：
１）：Rf＝0.63。 参考例 16 ジメチル〔（30α−ブチル）シクロペンチル〕−
２−オキソエチルホスホネート アルゴン気流中、ジメトキシメチルホスフイン
オキサイド250mgをテトラヒドロフラン１mlに溶
解し、ついで−78℃でｎ−ブチルリチウムの
1.5Mヘキサン溶液0.7mlを滴下し、同温度で30分
間かくはんした。この溶液に、3α−ブチルシク
ロペンタン−１−カルボン酸メチルエステル（参
考例15で製造した。）72mgを−78℃で滴下し、同
温度で30分間かくはんし、徐々に室温まで昇温し
た。ついで、酢酸0.5mlを加え、減圧濃縮した。
残留物に水10mlおよびクロロホルム20mlを加え分
液し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（溶出溶媒；シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、下記の物性
値を有する標題化合物96mgを得た。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）：Rf＝0.22。 IR：ν＝＝2960、2930、2860、1710、1460cm
-1。 NMR：δ＝3.80（3H、ｓ）、3.74（3H、ｓ）、
3.15（1H、ｍ）、3.12（2H、ｄ）、1.60
−2.14（5H、ｍ）、1.07−1.52（8H、
ｍ）、0.87（3H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝276（M+）、258、219、208、
201、192、179、166、151、124、109、
94。 参考例 17 9α−アセチルオキシ−11α−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−15−オキソ−16RS，18S
−エタノ−20−エチルプロスタ−5Z，13E−ジ
エン酸メチルエステル。 ジメチル〔（3α−ブチル）シクロペンチル〕−
２−オキソエチルホスホネート（参考例16で製造
した。）88mgを無水テトラヒドロフラン２mlに溶
かした溶液を、アルゴン気流中、水素化ナトリウ
ム（含量：64％）11.3mgを無水テトラヒドロフラ
ン１mlに懸濁させた液に−78℃で滴下し、同温度
で30分間かくはんした。これに、9α−アセチル
オキシ−11α−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−12−ホルミル−13，14，15，16，17，18，
19，20−オクタノルプロスト−5Z−エン酸メチ
ルエステル（特開昭50−137961号明細書中、実施
例３に記載の方法により得た。）12mgを無水テト
ラヒドロフラン２mlに溶かした溶液を−78℃で滴
下し、同温度で２時間かくはんした。ついで酢酸
0.2mlを加え、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチ
ル20mlおよび水10mlを加え、分液し、有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（溶出溶媒；シクロヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化
合物156mgを得た。収率94.3％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.27。 IR：ν＝2940、2860、1735、1690、1665、
1625、1435cm-1。 NMR：δ＝6.69（1H、ｍ）、6.25（1H、ｍ）、
5.32（2H、ｍ）、5.07（1H、ｍ）、4.56
（1H、ｍ）、4.10（1H、ｍ）、3.74（1H、
ｍ）、3.65（3H、ｓ）、3.42（1H、ｍ）、
3.15（1H、ｍ）、2.05（3H、ｓ）、1.10
−2.80（29H、ｍ）、0.87（3H、ｔ）。 Mass：ｍ／ｅ＝546（M+）、515、462、455、
444、431、413、402、384、358、347、
321、261、232、205、153、125、85。 参考例 18 9α−アセチルオキシ−11α−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−15α−ヒドロキシ−16RS，
18S−エタノ−20−エチルプロスタ−5Z，13E
−ジエン酸メチルエステル アルゴン気流中、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシトルエン1.1mgを無水トルエン４ml
に溶かした溶液にジイソブチルアルミニウムハイ
ドライドの1.7Mトルエン溶液1.4mlを−10℃で滴
下し、同温度で15分間かくはんし、さらに15℃で
15分間かくはんした。ついで、9α−アセチルオ
キシ−11α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−15−オキソ−16RS、18S−エタノ−20−エチル
プロスタ−5Z，13E−ジエン酸メチルエステル
（参考例17で製造した。）134mgを無水トルエン４
mlに溶かした溶液を−78℃で滴下し、同温度で３
時間かくはんした。その後、−15℃で水１mlを滴
下し、室温で30分間かくはんし、無水硫酸マグネ
シウム２ｇを加え、ろ過し、不溶結晶を酢酸エチ
ルで３回洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせて減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ（溶出溶媒：塩化メチレン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化
合物107mgを得た。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.35。 参考例 19 9α−アセチルオキシ−11α，15α−ジヒドロキ
シ−16RS，18S−エタノ−20−エチルプロスタ
−5Z，13E−ジエン酸メチルエステル。 9α−アセチルオキシ−11α−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−15α−ヒドロキシ−16RS，
18S−エタノ−20−エチルプロスタ−5Z，13E−
ジエン酸メチルエステル（参考例18で製造した。）
107mg、メタノール６mlおよびピリジンｐ−トル
エンスルホネート30mgの混合物を50℃で３時間か
くはんしたのち、減圧濃縮し、酢酸エチルを加
え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ（溶出溶媒；酢酸エチルとシクロヘキサ
ンの混合液）で精製し、標題化合物75mgを得た。
収率82.8％。 参考例 20 9α−アセチルオキシ−11α，15α−ジヒドロキ
シ−16S，18S−エタノ−20−エチルプロスタ
−5Z，13E−ジエン酸メチルエステル 9α−アセチルオキシ−11α，15α−ジヒドロキ
シ−16RS，18S−エタノ−20−エチルプロスタ−
5Z，13E−ジエン酸メチルエステル（参考例19で
製造した。）75mgをローベーカラム（メルク社
製；溶出溶媒；酢酸エチル：シクロヘキサン＝
５：１）を用いて精製分離し、下記の物性値を有
する標題化合物34.5mgを得た。 TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.41。 NMR：δ＝5.63（1H、dd）、5.48（1H、dd）、
5.33（2H、ｍ）、5.11（1H、ｍ）、3.88
（2H、ｍ）、3.65（3H、ｓ）、2.49（1H、
ｍ）、2.28（2H、ｔ）、2.05（3H、ｓ）、
0.87（3H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝464（M+）、446、428、415、
386、368、355、339、321、279、261、
229、201。 参考例 21 9α，11α，15α−トリヒドロキシ−16S，18S−
エタノ−20−エチルプロスタ−5Z，13E−ジエ
ン酸メチルエステル 9α−アセチルオキシ−11α，15α−ジヒドロキ
シ−16S，18S−エタノ−20−エチルプロスタ−
5Z，13E−ジエン酸メチルエステル（参考例20で
製造した。）755mg、無水炭酸カリウム450mgおよ
びメタノール11mlの混合物を室温で16時間かくは
んしたのち、氷水−1N塩酸（１：１）中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合
物603mgを得た。収率88％。 TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.24。 NMR：δ＝5.53（2H、ｍ）、5.40（2H、ｍ）、
4.18（1H、ｍ）、3.97（1H、ｍ）、3.83
（1H、ｍ）、3.66（3H、ｓ）、2.32（2H、
ｔ）、0.88（3H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝422（M+）、404、386、373、
368、360、355、332、297、279、264、
261。 参考例 22 5RS−ブロモ−6RS，9α−エポキシ−11α，
15α−ジヒドロキシ−16S，18S−エタノ−20−
エチルプロスト−13E−エン酸メチルエステル 9α，11α，15α−トリヒドロキシ−16S，18S−
エタノ−20−エチルプロスタ−5Z，13E−ジエン
酸メチルエステル（参考例21で製造した。）603
mg、精製クロロホルム11ml、テトラヒドロフラン
1.4mlおよびＮ−ブロモスクシンイミド306mgの混
合物を室温で１時間半かくはんしたのち、ジエチ
ルエーテル60mlを加え、水および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物445mg
を得た。収率62.1％。 TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.36。 NMR：δ＝5.57（2H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、
4.19（1H、ｍ）、3.98（1H、ｍ）、3.84
（2H、ｍ）、3.68（3H、ｓ）、0.88（3H、
ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝482および484、464および466、
451および453、438および440、403。 参考例 23 5RS−ブロモ−6RS，9α−エポキシ−11α，
15α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−16S，18S−エタノ−20−エチルプロスト
−13E−エン酸メチルエステル 5RS−ブロモ−6RS，9α−エポキシ−11α，
15α−ジヒドロキシ−16S，18S−エタノ−20−エ
チルプロスト−13E−エン酸メチルエステル（参
考例22で製造した。）444mg、２，３−ジヒドロピ
ラン0.2mlおよび精製塩化メチレン4.2mlの混合物
を氷冷し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加
え、室温まで昇温した。ピリジンを加えて中和し
たのち、ジエチルエーテルを加え、1N塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（溶出溶媒：シクロヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）で精製し、下記の物性値を有する標題
化合物535mgを得た。収率90％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.53および0.46。 Mass：ｍ／ｅ＝482および484、464および466、
451および453、438および440、403、
402。 参考例 24 ６−オキソ−9α−ヒドロキシ−11α，15α−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−16S，
18S−エタノ−20−エチルプロスト−13E−エ
ン酸メチルエステル。 5RS−ブロモ−6RS，9α−エポキシ−11α，
15α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−16S，18S−エタノ−20−エチルプロスト−13E
−エン酸メチルエステル（参考例23で製造した。）
134mg、トルエン0.4mlおよび１，８−ジアザビシ
クロ〔5.4.0〕ウンデセン−７（DBU）0.4mlの混
合物を50℃で30分間、65℃で30分間、80℃で２時
間かくはんしたのち、ジエチルエーテル、1N塩
酸および氷の混合物に注ぎ、分液した。有機層を
1N塩酸と十分よりまぜたのち、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（溶出
溶媒；シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物106mg
を得た。収率87.5％。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.12。 Mass：ｍ／ｅ＝588、557、503、488、486、
402。 参考例 25 ６−オキソ−9α−ヒドロキシ−11α，15α−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−16S，
18S−エタノ−20−エチルプロスト−13E−エ
ン酸。 ６−オキソ−9α−ヒドロキシ−11α，15α−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−16S，
18S−エタノ−20−エチルプロスト−13E−エン
酸メチルエステル（参考例24で製造した。）106
mg、メタノール1.6mlおよび1N水酸化ナトリウム
水溶液0.4mlの混合物を室温で16時間かくはんし
たのち、1N塩酸0.5ml、氷および酢酸エチルの混
合物に注ぎ、分液した。有機層を水次いで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物93
mgを得た。 TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.21。 参考例 26 ６，９−ジオキソ−11α，15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16S，18S−エタ
ノ−20−エチルプロスト−13E−エン酸 ６−オキソ−9α−ヒドロキシ−11α，15α−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−16S，
18S−エタノ−20−エチルプロスト−13E−エン
酸（参考例25で製造した。）93mgおよびアセトン
２mlの混合物を−25℃に冷却し、2.6Mジヨーン
ズ試薬0.2mlを加え、同温度で１時間半かくはん
した。イソプロパノールを加え、過剰の酸化剤を
処理し、ジエチルエーテルを加え、水、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ（溶出溶媒；シクロヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、下記の物性値を有
する標題化合物77mgを得た。 TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.46。 Mass：ｍ／ｅ＝488、404、386、279。 実施例 １ ６，９−ジオキソ−11α，15α−ジヒドロキシ
−16S，18S−エタノ−20−エチルプロスト−
13E−エン酸 〔すなわち、６−ケト−16S，18S−エタノー
ω−ジホモ−PGE1〕 ６，９−ジオキソ−11α，15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16S，18S−エタノ
−20−エチルプロスト−13E−エン酸（参考例26
で製造した。）76mg、テトラヒドロフラン0.2mlお
よび65％酢酸1.3mlの混合物を80℃で10分間かく
はんし、放冷し、酢酸エチル60mlを加え、水、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（溶出溶媒：シクロヘキサ
ンと酢酸エチルの混合液）で精製し、下記の物性
値を有する標題化合物32mgを得た。収率57.5％。 TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.087。 mp：76−79℃ IR（KBr錠剤法）：ν＝3600−2400、1747、
1728、1708、973cm-1。 NMR：δ＝5.57（2H、ｍ）、4.09（1H、ｍ）、
3.83（1H、ｍ）、2.78（1H、dd）、0.88
（3H、ｍ）。 Mass：ｍ／ｅ＝404、386、279。 実施例 ２ ６，９−ジオキソ−11α，15α−ジヒドロキシ
−16S，18S−エタノ−20−エチルプロスト−
13E−エン酸α−シクロデキストリン包接化合
物 ６，９−ジオキソ−11α，15α−ジヒドロキシ
−16S，18S−エタノ−20−エチルプロスト−13E
−エン酸（実施例１で製造した。）21.6mgをエタ
ノール３mlに溶かした溶液を、α−シクロデキス
トリン681mgを水６mlに溶かした溶液に加え、室
温でかくはんした。溶液を減圧濃縮し、標題化合
物582mgを得た。 参考例 27 ６−ケト−16S，18S−エタノ−ω−ジホモ−
PGE13mg、ステアリン酸マグネシウム100mg、二
酸化ケイ素20mg、タルク10mg及び繊維素グルコン
酸カルシウム（ECG）200mgに微結晶セルロース
を加え、全量を10ｇとし、均一になるまでよく混
合したのち常法により打錠して、一錠中に30μｇ
の活性成分を含有する錠剤100錠を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、記号〓はβ配置を表わし、破線‐‐‐はα
    配置を表わし、C13−C14間の二重結合はトランス
    配置を表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジン類似化合
    物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン
    包接化合物。
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DE8484301470T DE3464365D1 (en) 1983-03-08 1984-03-06 A prostaglandin analogue
AT84301470T ATE27954T1 (de) 1983-03-08 1984-03-06 Prostaglandin-analog.
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