JPS6248668B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
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- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
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Description
本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その
製造法並びに薬剤としてのその使用に関する。 プロスタサイクリン（PGI2）、血小板凝集の場
合の主要要因の一つは、種々の血管に拡張作用を
及ぼし（Science、第196巻、第1072頁）、それ故
血圧低下剤とみなされる。しかしながらPGI2は
薬剤に必要な安定性を有してはいない。このよう
に、PGI2の半価期は生理学的PH及び室温では数
分間であるのに過ぎない。 ウプジヨン（Upjohn）社の刊行物（G.L.
Bundyその他）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、第1978巻、第1371頁並
びにドイツ公開特許第2826096号には、９α，６
―ニトリロ―プロスタグランジンについて報告さ
れている。 ところで、三重結合及び場合によりアルキル基
を９―デスオキシ―９α，６―ニトリロ―PGF
の下部連鎖に導入することによつて長い作用時
間、大きい選択性及び改良された作用を得ること
ができることが判明した。 本発明による化合物は血圧低下性及び気管支拡
張性の作用を有する。更に、該化合物は栓球の凝
集を抑制するのに適当である。 本発明は、次の一般式のプロスタン誘導体に
関する： 〔式中R1は水素又はＣ原子１〜４個を有すア
ルキル基を表わし、Ｗはヒドロキシメチレン基又
は
製造法並びに薬剤としてのその使用に関する。 プロスタサイクリン（PGI2）、血小板凝集の場
合の主要要因の一つは、種々の血管に拡張作用を
及ぼし（Science、第196巻、第1072頁）、それ故
血圧低下剤とみなされる。しかしながらPGI2は
薬剤に必要な安定性を有してはいない。このよう
に、PGI2の半価期は生理学的PH及び室温では数
分間であるのに過ぎない。 ウプジヨン（Upjohn）社の刊行物（G.L.
Bundyその他）、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、第1978巻、第1371頁並
びにドイツ公開特許第2826096号には、９α，６
―ニトリロ―プロスタグランジンについて報告さ
れている。 ところで、三重結合及び場合によりアルキル基
を９―デスオキシ―９α，６―ニトリロ―PGF
の下部連鎖に導入することによつて長い作用時
間、大きい選択性及び改良された作用を得ること
ができることが判明した。 本発明による化合物は血圧低下性及び気管支拡
張性の作用を有する。更に、該化合物は栓球の凝
集を抑制するのに適当である。 本発明は、次の一般式のプロスタン誘導体に
関する： 〔式中R1は水素又はＣ原子１〜４個を有すア
ルキル基を表わし、Ｗはヒドロキシメチレン基又
は
【式】基を表わし、この場合OH基はα―
位であり、R3，R4，R5，R4は水素原子又はＣ原
子１〜５個を有するアルキル基を表わし、R2は
ヒドロキシ基を表わし、R1が水素原子の場合に
は生理学上認容性塩基とのその塩を表わす〕アル
キル基R1としては、Ｃ原子１〜４個を有する直
鎖状又は分枝状アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert―ブチ
ルが挙げられる。アルキル基R1は場合によりハ
ロゲン原子、アルコキシ基、場合により置換され
たアリール基、ジアルキルアミン及びトリアルキ
ルアンモニウムによつて１箇所以上置換されてい
てもよい。すぐれているのは１箇所置換されてい
るアルキル基である。置換分としては、例えば弗
素原子、塩素原子又は臭素原子、フエニルジメチ
ルアミン、ジエチルアミン、メトキシ、エトキシ
が挙げられる。すぐれたアルキル基R1として
は、Ｃ原子１〜４個を有するもの、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピ
ル、イソブチル、ブチルが挙げられる。 アルキル基R3，R4，R5，R6としては炭素原子
１〜５個を有する直鎖状及び分枝状のアルキル
基、例えばメチル、エチル―、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、tert―ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル及びネオペンチルが該当す
る。すぐれているのはメチル及びエチルである。 遊離酸（R1＝Ｈ）と塩を形成するためには、
生理学上認容性塩を形成するのに公知の無機及び
有機の塩基が適当である。例えば次のものが挙げ
られる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ア
ルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カリウ
ム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、Ｎ―メチルグルカミン、モルホリン、トリス
―（ヒドロキシメチル）―メチルアミンその他。 更に、本発明は本発明による一般式のプロス
タン誘導体の製造法に関し、これは公知方法で一
般式： 〔式中R1，R2，R3，R4，R5，R6及びＷは前記
のものを表わす〕の化合物に不活性溶剤中で熱処
理を施こし、場合により続いてカルボキシル基を
生理学上認容性塩基と塩に変えることからなる。 一般式の化合物の熱反応は温度20〜150℃、
好ましくは40〜120℃で行なう。すぐれ温度範囲
には、例えば次の不活性溶剤が該当する：酢酸エ
チルエステル、酢酸メチルエステル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、四塩化炭素、塩化
メチレン、１，２―ジクロルエタン、ジメチルホ
ルムアミドその他。 カルボキシ化合物は、例えばジアゾ炭化水素と
公知方法で反応させる。ジアゾ炭化水素のエステ
ル化は、例えばジアゾ炭化水素を不活性溶剤、好
ましくはジエチルエーテルにとかした溶液を、同
じか又は他の不活性溶剤、例えば塩化メチレンに
とかしたカルボキシ化合物と混合することによつ
て行なう。１〜30分間の反応終了後、溶剤を除去
し、エステルを常法で精製する。ジアゾアルカン
は公知であるか又は公知方法によつて製造するこ
とができる〔オーガニツク・リアクシヨンズ
（organc Reactions）、第８巻、第389〜394頁
（1954年）〕。 R1が水素原子である一般式のプロスタグラ
ンジン誘導体は、相応する無機塩基の適当な量と
中和させながら塩に変えることができる。例えば
相応するPG酸を化学量論的量の塩基を含有する
水に溶解すると、水を蒸発させるか又は水と混合
し得る溶剤、例えばアルコール又はアセトンを添
加することによつて無機の固体塩が得られる。 常法で行なわれるアミン塩を製造するために
は、PG酸を、例えば適当な溶剤、例えばエタノ
ール、アセトン、ジエチルエーテル又はベンゾー
ルにとかし、少くとも化学量論的のアミンをこの
溶液に添加する。この場合塩は通常固体形で生じ
るか又は溶剤の蒸発行に常法で単離する。 前記方法に原料として使用した一般式のアジ
化物は、一般式： （ドイツ公開特許第2729960号）〔式中R2及び
Ｗの遊離ヒドロキシ基は、例えばテトラヒドロピ
ラニルエーテルとして保護されている〕のアルコ
ールを、ｐ―トリオールスルホン酸クロリドで一
般式： のトシレートに変換することにより製造すること
ができる。 ジメチルスルホキシド中での亜硝酸カリウムと
の反応によつて、一般式： の９―β―配置のアルコールが得られ、これをｐ
―トルオールスルホン酸クロリドとピリジンの存
在で反応させて一般式： のトシレートにする。 この段階で場合によりテトラヒドロピラニルエ
ーテル保護基を脱離することができる。続いてト
シレートを、アジ化ナトリウムで極性中性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド、Ｎ―メチルピロリ
ドン又は好ましくはヘキサメチル燐酸トリアミド
中で一般式のアジ化物に変換し、場合によりこ
れをけん化する（R1＝Ｈ）。 一般式の新規プロスタサイクリン誘導体は重
要な薬剤である。それというのもこのものは類似
作用スペクトルで相応するプロスタグランジンに
対して改良された特異性、なかんずく著しく長い
作用を有するからである。PGI2に比較して該誘
導体は大きい安定度によつて優れている。新規プ
ロスタグランジンの良好な組織の特異性は平滑筋
の器官、例えばモルモツトの回腸又は単離した家
兎の気管の試験で示され、その場合Ｅ、Ａ又はＦ
の系の天然のプロスタグランジンを使用する場合
よりも著しくわずかな刺戟が認められる。新規プ
ロスタグランジン類似体はプロスタサイクリンに
定型的な性質、例えば末梢動脈及び冠状血管の抵
抗の低下、これと共に同時に拍動容積及び冠状血
液貫流を低下させない全身の血圧の低下、栓球凝
集の抑制及び気管支括約の抑制、胃酸分泌の抑
制、抗アレルギー性、肺の血管の抵抗及び肺の血
圧の低下、じんぞうの血液貫流の促進、脳の液貫
流の増大を有する。更に、新プロスタグランジン
類似体は抗増殖性を有する。 元気のよい高張のねずみに５μｇ、20μｇ及び
100μｇ／Kg体重の用量で静脈内に注射する場
合、本発明による化合物はPGE2のように下痢又
はPGA2のように心ぞう不整脈を起さないで、
PGE2及びPGA2より強い血圧低下作用及び長い維
持作用を示す。 麻酔した家兎に静脈内に注射する場合、本発明
による化合物はPGE2及びPGA2に比較すると、他
の平滑筋の器官の機能に影響を及ぼさないで、強
くかつまた著しく長く維持する。血圧の低下を示
す。 腸管外の投与には、滅菌した注射用の水溶液又
は油溶液を利用する。経口的使用には例えば錠
剤、糖衣錠又はカプセルが適当である。 化合物（ｇ―デスオキシ―９α，６―ニトリ
ロ―PGE1〓）と本発明の定型物〔例２、（13E）
―（11R，15S，16RS）―11，15―ジヒドロキシ
―16―メチル―９α，６―ニトリロ―13―プロス
テン―18―イン―酸〕との比較実験を行なつた。
結果は次表に記載されている。
子１〜５個を有するアルキル基を表わし、R2は
ヒドロキシ基を表わし、R1が水素原子の場合に
は生理学上認容性塩基とのその塩を表わす〕アル
キル基R1としては、Ｃ原子１〜４個を有する直
鎖状又は分枝状アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert―ブチ
ルが挙げられる。アルキル基R1は場合によりハ
ロゲン原子、アルコキシ基、場合により置換され
たアリール基、ジアルキルアミン及びトリアルキ
ルアンモニウムによつて１箇所以上置換されてい
てもよい。すぐれているのは１箇所置換されてい
るアルキル基である。置換分としては、例えば弗
素原子、塩素原子又は臭素原子、フエニルジメチ
ルアミン、ジエチルアミン、メトキシ、エトキシ
が挙げられる。すぐれたアルキル基R1として
は、Ｃ原子１〜４個を有するもの、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピ
ル、イソブチル、ブチルが挙げられる。 アルキル基R3，R4，R5，R6としては炭素原子
１〜５個を有する直鎖状及び分枝状のアルキル
基、例えばメチル、エチル―、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、tert―ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル及びネオペンチルが該当す
る。すぐれているのはメチル及びエチルである。 遊離酸（R1＝Ｈ）と塩を形成するためには、
生理学上認容性塩を形成するのに公知の無機及び
有機の塩基が適当である。例えば次のものが挙げ
られる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ア
ルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カリウ
ム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、Ｎ―メチルグルカミン、モルホリン、トリス
―（ヒドロキシメチル）―メチルアミンその他。 更に、本発明は本発明による一般式のプロス
タン誘導体の製造法に関し、これは公知方法で一
般式： 〔式中R1，R2，R3，R4，R5，R6及びＷは前記
のものを表わす〕の化合物に不活性溶剤中で熱処
理を施こし、場合により続いてカルボキシル基を
生理学上認容性塩基と塩に変えることからなる。 一般式の化合物の熱反応は温度20〜150℃、
好ましくは40〜120℃で行なう。すぐれ温度範囲
には、例えば次の不活性溶剤が該当する：酢酸エ
チルエステル、酢酸メチルエステル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、四塩化炭素、塩化
メチレン、１，２―ジクロルエタン、ジメチルホ
ルムアミドその他。 カルボキシ化合物は、例えばジアゾ炭化水素と
公知方法で反応させる。ジアゾ炭化水素のエステ
ル化は、例えばジアゾ炭化水素を不活性溶剤、好
ましくはジエチルエーテルにとかした溶液を、同
じか又は他の不活性溶剤、例えば塩化メチレンに
とかしたカルボキシ化合物と混合することによつ
て行なう。１〜30分間の反応終了後、溶剤を除去
し、エステルを常法で精製する。ジアゾアルカン
は公知であるか又は公知方法によつて製造するこ
とができる〔オーガニツク・リアクシヨンズ
（organc Reactions）、第８巻、第389〜394頁
（1954年）〕。 R1が水素原子である一般式のプロスタグラ
ンジン誘導体は、相応する無機塩基の適当な量と
中和させながら塩に変えることができる。例えば
相応するPG酸を化学量論的量の塩基を含有する
水に溶解すると、水を蒸発させるか又は水と混合
し得る溶剤、例えばアルコール又はアセトンを添
加することによつて無機の固体塩が得られる。 常法で行なわれるアミン塩を製造するために
は、PG酸を、例えば適当な溶剤、例えばエタノ
ール、アセトン、ジエチルエーテル又はベンゾー
ルにとかし、少くとも化学量論的のアミンをこの
溶液に添加する。この場合塩は通常固体形で生じ
るか又は溶剤の蒸発行に常法で単離する。 前記方法に原料として使用した一般式のアジ
化物は、一般式： （ドイツ公開特許第2729960号）〔式中R2及び
Ｗの遊離ヒドロキシ基は、例えばテトラヒドロピ
ラニルエーテルとして保護されている〕のアルコ
ールを、ｐ―トリオールスルホン酸クロリドで一
般式： のトシレートに変換することにより製造すること
ができる。 ジメチルスルホキシド中での亜硝酸カリウムと
の反応によつて、一般式： の９―β―配置のアルコールが得られ、これをｐ
―トルオールスルホン酸クロリドとピリジンの存
在で反応させて一般式： のトシレートにする。 この段階で場合によりテトラヒドロピラニルエ
ーテル保護基を脱離することができる。続いてト
シレートを、アジ化ナトリウムで極性中性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド、Ｎ―メチルピロリ
ドン又は好ましくはヘキサメチル燐酸トリアミド
中で一般式のアジ化物に変換し、場合によりこ
れをけん化する（R1＝Ｈ）。 一般式の新規プロスタサイクリン誘導体は重
要な薬剤である。それというのもこのものは類似
作用スペクトルで相応するプロスタグランジンに
対して改良された特異性、なかんずく著しく長い
作用を有するからである。PGI2に比較して該誘
導体は大きい安定度によつて優れている。新規プ
ロスタグランジンの良好な組織の特異性は平滑筋
の器官、例えばモルモツトの回腸又は単離した家
兎の気管の試験で示され、その場合Ｅ、Ａ又はＦ
の系の天然のプロスタグランジンを使用する場合
よりも著しくわずかな刺戟が認められる。新規プ
ロスタグランジン類似体はプロスタサイクリンに
定型的な性質、例えば末梢動脈及び冠状血管の抵
抗の低下、これと共に同時に拍動容積及び冠状血
液貫流を低下させない全身の血圧の低下、栓球凝
集の抑制及び気管支括約の抑制、胃酸分泌の抑
制、抗アレルギー性、肺の血管の抵抗及び肺の血
圧の低下、じんぞうの血液貫流の促進、脳の液貫
流の増大を有する。更に、新プロスタグランジン
類似体は抗増殖性を有する。 元気のよい高張のねずみに５μｇ、20μｇ及び
100μｇ／Kg体重の用量で静脈内に注射する場
合、本発明による化合物はPGE2のように下痢又
はPGA2のように心ぞう不整脈を起さないで、
PGE2及びPGA2より強い血圧低下作用及び長い維
持作用を示す。 麻酔した家兎に静脈内に注射する場合、本発明
による化合物はPGE2及びPGA2に比較すると、他
の平滑筋の器官の機能に影響を及ぼさないで、強
くかつまた著しく長く維持する。血圧の低下を示
す。 腸管外の投与には、滅菌した注射用の水溶液又
は油溶液を利用する。経口的使用には例えば錠
剤、糖衣錠又はカプセルが適当である。 化合物（ｇ―デスオキシ―９α，６―ニトリ
ロ―PGE1〓）と本発明の定型物〔例２、（13E）
―（11R，15S，16RS）―11，15―ジヒドロキシ
―16―メチル―９α，６―ニトリロ―13―プロス
テン―18―イン―酸〕との比較実験を行なつた。
結果は次表に記載されている。
【表】
本発明による化合物は、それぞれ比較化合物
の（13E）―（11R，15S）―11，15―ジヒドロ
キシ―９α，６―ニトロリ―13―プロステン酸
（）よりもすぐれている。化合物は、分離し
た家兎の尾の大静脈のノルアドレナリンで誘発さ
れた収縮を減少させたが、化合物はなお著しく
増大させた。しかしながら副作用も、本発明化合
物では公知化合物に対して著しく減少する。化
合物は分離したモルモツトの子宮を化合物よ
りも10倍弱く収縮させる。 それ故本発明は、一般式の化合物及び常用の
助剤及び担持物質を基質とした薬剤に関する。 本発明による作用物質はガーレンで公知及び常
用の助剤と一緒にして、例えば血圧低下剤を製造
するのに役立つことがきる。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 １ （13E）―（11R，15S）―11，15―ジヒドロ
キシ―９α，６―ニトリロ―13―プロステン―18
―イン―酸。（5Z，13E）―（9S，11R，15S）―
９―アジド―11，15―ジヒドロキシ―５，13―プ
ロスタジエン―18―イン―酸365mgを酢酸エチル
エステル30mlにとかした溶液を、アルゴン下に70
〜80℃で27時間撹拌する。続いて真空中で蒸発濃
縮し、残渣を珪酸ゲルを用いてクロマトグラフイ
ーを行なう。塩化メチレン／イソプロパノール
（１＋１）を用いて、表題の化合物230mgが粘稠性
油として得られる。 赤外線（CHCl3）：3610，3400（巾広い），2940，
2862，1720，1640，1023，1078，975／cm． 前記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する： （1a） （5Z，13E）―（9S，11R，15S）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―９―（ｐ―トリオールスルホニルオキ
シ）―５，13―プロスタジエン―18―イン―酸
メチルエステル。 （5Z，13E）―（9S，11R，15S）―11，15―
ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）
―９―ヒドロキシ―５，13―プロスタジエン―18
―イン―酸メチルエステル（相応する酸とエーテ
ル性ジアゾメタン溶液とから製造）２ｇをピリジ
ン４mlにとかした溶液にｐ―トリオールスルホニ
ルクロリド1.38ｇを０℃で加え、室温で６時間撹
拌し、続いて５℃で60時間放置する。次いでエー
テル希釈し、順次水と１回、氷で冷却した３％の
硫酸と１回、水と１回、５％の重炭酸ナトリウム
溶液と１回、水と２回振盪し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。この場合表
題の物質2.45ｇが無色の油として得られる。 赤外線：2960，2880，1732，1605，1493，1370，
1178，977／cm （1b） （5Z，13E）―（9R，11R，15S）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―９―ヒドロキシ―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 例（1a）によつて製造したトシレート2.4ｇを
ジメチルスルホキシド50mlにとかした溶液に亜硫
酸カリウム5.1ｇを加え、65℃で４時間撹拌す
る。続いて20％の塩化ナトリウム溶液に注ぎ、ペ
ンタン／エーテル（１＋１）からなる混合物それ
ぞれ50mlで５回抽出し、有機相を水それぞれ50ml
で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを用いてク
ロマトグラフイーを行なつた後、エーテル／ペン
タン（８＋２）で転化アルコール1.25ｇが無色の
油として得られる。 赤外線：3400，2950，1730，1440，975／cm。 （1c） （5Z，13E）―（9R，11，15S）―11，15
―ビス（テトラヒドロピラン―２―イルオキ
シ）―９―（ｐ―トルオールスルホニルオキ
シ）―５，13―プロスタジエン―18―イン―酸
メチルエステル。 例（1a）によつて製造した９―β―アルコール
0.9ｇをピリジン５mlにとかした溶液にｐ―トル
オールスルホニルクロリド622mgを０℃で加え、
アルゴン下に室温で21時間撹拌する。続いてエー
テルで希釈し、順次に水、氷で冷却した３％の硫
酸、水、５％の重炭酸ナトリウム溶液、水と３回
振盪する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中
で蒸発濃縮する。この場合トシレート1.09ｇが無
色の油として得られる。 赤外線：2962，1732，1605，1493，1370，975／
cm。 （1d） （5Z，13E）―（9R，11R，15S）―11，
15―ジヒドロキシ―９―（ｐ―トルオールスル
ホニルオキシ）―５，13―プロスタジエン―18
―イン―酸メチルエステル。 例（1c）によつて製造したトシレート1.06ｇ
を、酢酸／水／テトラヒドロフラン（65＋35＋
10）からなる混合物30mlとアルゴン下に20時間撹
拌する。真空中で蒸発濃縮し、残渣を調整層クロ
マトグラフイーによつて精製する。展開液として
エーテルを用いて表題の化合物485mgが無色の油
として得られる。 赤外線：3610，3430，2963，2940，1730，1603，
1363，1178，975／cm。 （1e） （5Z，13E）―（9S，11R，15S）―９―
アジト―11，15―ジヒドロキシ―５，13―プロ
スタジエン―18―イン―酸メチルエステル。 例（1d）によつて製造したジオール80mgをヘ
キサメチル燐トリアミド1.6mlにとかした溶液に
アジ化ナトリウム10.8mgを加え、40℃で６時間撹
拌する。20％の食塩溶液６mlを加え、エーテル／
ペンタン（３＋１）からなる混合物で５回抽出
し、有機相を水それぞれ３mlと２回振盪し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮す
る。この場合表題の化合物が薄層クロマトグラフ
イーによる均質な油として得られる。 赤外線：3400，2960，2110，1730，975／cm。 （1f） （5Z，13E）―（9S，11R，15S）―９―
アジド―11，15―ジヒドロキシ―５，13―プロ
スタジエン―18―イン―酸。 例（1e）によつて製造したアジ化物70mgに水酸
化カリウム50mgをメタノール1.65ml及び水0.35ml
にとかして溶液２mlを加え、アルゴン下で室温で
４時間撹拌する。続いて５℃に冷却し、10％のく
えん酸溶液でPH６に酸性にし、塩化メチレンで３
回抽出し、有機抽出物を塩水それぞれ５mlで２回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを用いてクロマト
グラフイを行なつた後に、酢酸エステルで表題の
化合物39mgが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2110，1715，
1605，976／cm。 例 ２ （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸。 （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）―９
―アジド―11，15―ジヒドロキシ―16―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸520mgを
酢酸エチルエステル50mlにとかした溶液をアルゴ
ン下に70〜80℃で26時間撹拌する。続いて真空中
で蒸発濃縮し、残渣を珪酸ゲルを用いてクロマト
グラフイを行なう。塩化メチレン／イソプロパノ
ール（１＋１）を用いて表題の化合物380mgが無
色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2942，2860，
1720，1640，1025，1080，976／cm。 前記表題化合物の原料は次のようにして製造す
る： （2a） （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）
―11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―
イルオキシ）―16―メチル―９―（ｐ―トルオ
ールスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）―
11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イル
オキシ）―９―ヒドロキシ―16―メチル―５，13
―プロスタジエン―18―イン―酸メチルエステル
（相応する酸とエーテル性ジアゾメタン溶液とか
ら製造）3.05ｇをピリジン６mlにとかした溶液に
ｐ―トルオールスルホニルクロリド2.15ｇを０℃
で加え、室温で６時間撹拌し、続いて５℃で60時
間放置する。エーテルで希釈し、順次に水と１
回、氷で冷却した３％の硫酸と１回、水と１回、
５％の重炭酸ナトリウム溶液と１回、水と２回振
盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸
発濃縮する。この場合トシレート3.7ｇが無色の
油として得られる。 赤外線：2960，2878，1733，1605，1492，1370，
1178，975／cm （2b） （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）
―11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―
イルオキシ）―９―ヒドロキシ―16―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸メチル
エステル。 例（2a）によつて製造したトシレート3.6ｇを
ジメチルスルホキシド70mlにとかした溶液に亜硝
酸ナトリウム6.8ｇを加え、アルゴン下に65℃で
４時間撹拌する。続いて20％の塩化ナトリウム溶
液に注ぎ、ペンタン／エーテル（１＋１）からな
る混合物それぞれ70mlで５回抽出し、有機相を水
それぞれ60mlで３回抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲ
ルを用いてクロマトグラフイを行なつた後、エー
テル／ペンタン（８＋２）を用いて転化アルコー
ル2.5ｇが無色の油として得られる。 赤外線：3410，2950，1732，1440，976／cm。 （2c） （5Z，13E）―（9R，11R，15S，16RS）
―11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―
イルオキシ）―16―メチル―９―（ｐ―トルオ
ールスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 例（2b）によつて製造した９β―アルコール
2.5ｇをピリジン15mlにとかした溶液に、ｐ―ト
ルオールスルホニルクロリド1.7ｇを０℃で加
え、室温で24時間放置する。水0.5mlを加え、更
に室温で１時間放置する。続いてエーテルで希釈
し、順次に氷で冷却した３％の硫酸、重炭酸ナト
リウム溶液及び水と振盪し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。９β―トシレ
ート３ｇが油として得られる。 赤外線：2955，1735，1605，1492，1370，975／
cm。 （2d） （5Z，13E）―（9R，11R，15S，16RS）
―11，15―ジヒドロキシ―16―メチル―９―
（ｐ―トルオールスルホニルオキシ）―５，13
―プロスタジエン―18―イン―酸メチルエステ
ル。 例（2c）によつて製造した９β―トシレート
2.90ｇを、酢酸／水／テトラヒドロフラン（65／
35／10）からなる混合物80mlと24時間撹拌し、真
空中で蒸発濃縮し、残渣を珪酸ゲルによつてヘキ
サン／酢酸エステル混合物を用いて精製する。こ
の場合11，15―ジオール1.40ｇが無色の油として
得られる。 赤外線：3600，3400，2958，1735，1605，1368，
978／cm。 （2e） （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）
―９―アジド―11，15―ジヒドロキシ―16―メ
チル―５，13―プロスタジエン―18―イン―酸
メチルエステル。 ヘキサメチル燐酸トリアミド20mlにとかした例
（2d）によつて製造したジオール１ｇ及びアジ化
ナトリウム130mgを40℃で６時間撹拌する。冷却
し、食塩溶液100mlを加え、エーテル／ペンタン
（３＋１）で数回抽出し、有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮
する。９―アジド化合物が粘稠性油として得られ
る。 赤外線：3600，3420，2958，2110，1735，978／
cm。 （2f） （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）
―９―アジド―11，15―ジヒドロキシ―16―メ
チル―５，13―プロスタジエン―18―イン―
酸。 例（2e）によつて製造したアジ化物200mgを、
メタノール性苛性カリ溶液で例（1f）のように処
理する。粗製生成物を珪酸ゲルによつて酢酸エス
テルを用いてクロマトグラフイーを行なう。酸
150mgが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3410，2952，2110，1710，978／
cm 例 ３ （13E）―（11R，15R）―11，15―ジヒドロ
キシ―16，16―ジメチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸。 （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―９―アジ
ド―11，15―ジヒドロキシ―16，16―ジメチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸300mg
を、酢酸エチルエステル25mlにとかした溶液をア
ルゴン下に70〜75℃に24時間加熱する。溶剤を真
空中で蒸発させた後、残渣を珪酸ゲルによつてク
ロマトグラフイを行なう。塩化メチレン／イソプ
ロパノール10〜30％を用いて表題の化合物200mg
が油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2950，2860，
1715，1640，1020，978／cm。 上記表題化合物の原料は次のようにして製造す
る： （3a） （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―16，16―ジメチル―９―（ｐ―トルオ
ールスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―11，15―
ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）
―16，16―ジメチル―９―ヒドロキシ―５，13―
プロスタジエン―18―イン―酸メチルエステル
（カルボン酸とエーテル性ジアゾメタン溶液とか
ら製造）３ｇ（ピリジン10mlに溶解）にｐ―トル
オールスルホニルクロリド2.09ｇを０℃で加え、
続いて５℃で48時間撹拌する。水0.5mlを加え、
更に１時間撹拌し、エーテル200mlで希釈し、順
次に氷で冷却した10％の硫酸、重炭酸ナトリウム
溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で蒸発濃縮する。９α―トシレート４
ｇが得られ、これは外に精製しないで更に使用す
る。 赤外線：2960，2868，1735，1602，1360，1175，
975／cm （3b） （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―16，16―ジメチル―９―ヒドロキシ―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸メチル
エステル。 例（3a）によつて得られたトシレート3.8ｇ及
び亜硝酸カリウム7.6ｇをジメチルスルホキシド
80mlと65℃で４時間撹拌し、塩水で希釈し、エー
テル／ペンタン混合物（１＋１）で数回抽出し、
有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で蒸発濃縮する。珪酸ゲルによつて
ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフ
イを行なつた後に、９β―アルコール1.65ｇが無
色の油として得られる。 赤外線：3540，2950，2860，1735，980／cm。 （3c） （5Z，13E）―（9R，11R，15R）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―16，16―ジメチル―９―（ｐ―トルオ
ールスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 例（3b）によつて得られた９β―アルコール
1.50ｇをピリジン10mlにとかした溶液にｐ―トル
オールスルホニルクロリド1.045ｇを０℃で加
え、室温で20時間撹拌し、水0.2mlを加え、例
（3a）のようにして後処理する。９β―トシレー
ト2.1ｇが油として得られる。 赤外線：2960，2860，1735，1601，1365，1175，
980／cm （3d） （5Z，13E）―（9R，11R，15R）―11，
15―ジヒドロキシ―16，16―ジメチル―９―
（ｐ―トリオールスルホニルオキシ）―５，13
―プロスタジエン―18―イン―酸メチルエステ
ル。 例（3c）によつて得られた９β―トシレート２
ｇと、テトラヒドロピラニルエーテル保護基を脱
離するために酢酸で例（1d）のようにして処理
する。珪酸によつてヘキサン／酢酸エステルを用
いて精製した後に、11，15―ジオール1.1ｇが油
として得られる。 赤外線：3600，3420，2955，1735，1601，1360，
1175，978／cm。 （3e） （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―９―
アジド―11，15―ジヒドロキシ―16，16―ジメ
チル―５，13―プロスタジエン―18―イン―酸
メチルエステル。 例（3d）によつて製造した化合物1.1ｇをヘキ
サメチル燐酸トリアミド20mlにとかした溶液をア
ジ化ナトリウム150mgと40℃に６時間加熱する。
塩水150mlで希釈し、エーテル／ペンタン混合物
（３：１）と数回振盪し、有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮
する。粗製生成物を珪酸ゲルによつてヘキサン／
酢酸エステル混合物を用いて精製し、９α―アジ
化物700mgが油として得られる。 赤外線：3520，2960，2110，1735，978／cm。 （3f） （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―９―
アジド―11，15―ジヒドロキシ―16，16―ジメ
チル―５，13―プロスタジエン―18―イン―
酸。 例（3e）によつて得られた化合物500mgを、例
（1f）のようにしてけん化する。前記カルボン酸
400mgが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2955，2110，
1712，978／cm。 例 ４ （13E）―（11R，15RS）―11，15―ジヒドロ
キシ―15―メチル―９α，６―ニトリロ―13―プ
ロステン―18―イン―酸。 （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―９―アジ
ド―11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―５，13
―プロスタジエン―18―イン―酸200mgを、酢酸
エチルエステル20ml中で70℃に24時間加添する。
溶剤を蒸発させた後に、珪酸ゲルによつて塩化メ
チル／イソプロパノール10〜30％を用いてクロマ
トグラフイーを行ない、表題の化合物120mgが油
として得られる。 赤外線：3600，3400，2950，2845，1712，1640，
978／cm。 前記表題化合物は次のようにして製造する： （4a） （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―15―メチル―９―（ｐ―トルオールス
ルホニルオキシ）―５，13―プロスタジエン―
18―イン―酸メチルエステル。 （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―11，15―
ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）
―９―ヒドロキシ―15―メチル―５，13―プロス
タジエン―18―イン―酸メチルエステル（カルボ
ン酸とジアゾメタンとから製造）２ｇを、例
（1a）と同じようにして変換して油状９α―トシ
レート2.3ｇにする。 赤外線：2960，2865，1735，1601，1365，1175，
975／cm。 （4b） （5Z，13E）―（9R，11R，15RS）―
11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イ
ルオキシ）―９―ヒドロキシ―15―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸メチル
エステル。 例（4a）によつて製造したトシレート2.2ｇ
を、例（1b）と同じようにして亜硝酸カリウム
と反応させる。９β―アルコール13ｇが無色の油
として得られる。 赤外線：3450，2955，1735，978／cm。 （4c） （5Z，13E）―（9R，11R，15RS）―
11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イ
ルオキシ）―15―メチル―９―（ｐ―トルオー
ルスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジエ
ン―18―イン―酸メチルエステル。 例（1c）と同じようにして、例（4b）によつ
て製造した９β―アルコール１，３ｇから９β―
トシレート1.7ｇが油として得られる。 赤外線：2960，2860，1735，1601，1370，1175，
978／cm。 （4d） （5Z，13E）―（9R，11R，15RS）―
11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―９―（ｐ
―トルオールスルホニルオキシ）―５，13―プ
ロスタジエン―18―イン―酸メチルエステル。 例（1d）と同じようにして、例（4c）によつ
て製造した物質1.7ｇから11，15―ジオール１ｇ
が無色の油として得られる。 赤外線：3600，3450，2960，1735，1601，1365，
1178，975／cm。 （4e） （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―９―
アジト―11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸メチル
エステル。 例（4d）によつて製造した化合物１ｇを、例
（1c）と同じようにしてアジ化ナトリウムと反応
させる。９―アジド化合物600mgが無色の油とし
て得られる。 赤外線：3600，2955，2110，1735，975／cm。 （4f） （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―９―
アジド―11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イソ―酸。 例（4e）によつて製造した化合物600mgを、例
（ｆ）と同じようにしてけん化し、カルボン酸500
mgが油として得られる。 赤外線：3600，3420，（巾広い），2960，2110，
1710，975／cm 例 ５ （13E）―（11R，15S）―11，15―ジヒドロ
キシ―９β，６―ニトリロ―13―プロステン―18
―イン―酸メチルエステル。（13E）―（11R，
15S）―11，15―ジヒドロキシ―９α，６―ニト
リロ―13―プロステン―18―イン―酸（例１参
照）150mgを塩化メチレン10mlにとかした溶液
に、―10℃でエーテル性ジアゾメタン溶液を黄色
に着色するまで滴加し、真空中で蒸発濃縮し、残
渣を珪酸ゲルプレートにより展開剤として酢酸エ
ステル／メタノール（９＋１）を用いて調製層ク
ロマトグラフイによつて精製する。表題の化合物
120mgが無色の油として得られる。 赤外線：3450，2960，1735，1642，978／cm。 例 ６ （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸メチルエステル。 例５と同じようにして（13E）―（11R，
15S，16RS）―11，15―ジヒドロキシ―16―メチ
ル―９α，６―ニトリロ―13―プロステン―18―
イン―酸（例２参照）から表題の化合物が油とし
て得られる。 赤外線：3450，2955，1735，1640，978／cm。 例 ７ （13E）―（11R，15R）―11，15―ジヒドロ
キシ―16，16―ジメチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸メチルエステル。 例５と同じようにして（13E）―（11R，
15R）―11，15―ジヒドロキシ―16，16―ジメチ
ル―９α，６―ニトリロ―13―プロステン―18―
イン―酸（例３参照）から表題の化合物が油とし
て得られる。 赤外線：3420，2955，1735，1640，975／cm。 例 ８ （13E）―（11R，15RS）―11，15―ジヒドロ
キシ―15―メチル―９α，６―ニトリロ―13―プ
ロステン―18―イン―酸メチルエステル。 例５と同じようにして（13E）―（11R，
15RS）―11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―
９α，６―ニトリロ―13―プロステン―18―イン
―酸（例４参照）から表題の化合物が油として得
られる。 赤外線：3450，2955，1735，1640，978／cm。 例 ９ （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸のトリス―（ヒド
ロキシメチル）―アミノメタン塩。 （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸（例２参照）181
mgをアセトニトリル30mlにとかし溶液に、65℃で
トリス―（ヒドロキシメチル）―アミノメタン62
ｇを水0.2mlにとかした溶液を加える。撹拌しな
がら冷却し、16時間後にデカンテーシヨンし、残
渣25℃／0.1mmＨｇで乾燥する。この場合表題の
化合物160mgがロウ状物質として得られる。 例 10 （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸ブチルエステル。 例５と同じようにして、例２によつて製造した
酸からジアゾブタンを用いて表題の化合物が油と
して得られる。 赤外線：3430（巾広い），2960，1737，1640，
977／cm。 実施例２からの化合物は、同じ良好は栓球凝集
の抑制及び血圧の低下でモルモツトの子宮に対し
て（16R，Ｓ）―９―デスオキシ―16―メチル―
９α，６―ニトリロ―プロスタグランジＦ2〓よ
りも100倍も少ない刺戟を及ぼす。
の（13E）―（11R，15S）―11，15―ジヒドロ
キシ―９α，６―ニトロリ―13―プロステン酸
（）よりもすぐれている。化合物は、分離し
た家兎の尾の大静脈のノルアドレナリンで誘発さ
れた収縮を減少させたが、化合物はなお著しく
増大させた。しかしながら副作用も、本発明化合
物では公知化合物に対して著しく減少する。化
合物は分離したモルモツトの子宮を化合物よ
りも10倍弱く収縮させる。 それ故本発明は、一般式の化合物及び常用の
助剤及び担持物質を基質とした薬剤に関する。 本発明による作用物質はガーレンで公知及び常
用の助剤と一緒にして、例えば血圧低下剤を製造
するのに役立つことがきる。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 １ （13E）―（11R，15S）―11，15―ジヒドロ
キシ―９α，６―ニトリロ―13―プロステン―18
―イン―酸。（5Z，13E）―（9S，11R，15S）―
９―アジド―11，15―ジヒドロキシ―５，13―プ
ロスタジエン―18―イン―酸365mgを酢酸エチル
エステル30mlにとかした溶液を、アルゴン下に70
〜80℃で27時間撹拌する。続いて真空中で蒸発濃
縮し、残渣を珪酸ゲルを用いてクロマトグラフイ
ーを行なう。塩化メチレン／イソプロパノール
（１＋１）を用いて、表題の化合物230mgが粘稠性
油として得られる。 赤外線（CHCl3）：3610，3400（巾広い），2940，
2862，1720，1640，1023，1078，975／cm． 前記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する： （1a） （5Z，13E）―（9S，11R，15S）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―９―（ｐ―トリオールスルホニルオキ
シ）―５，13―プロスタジエン―18―イン―酸
メチルエステル。 （5Z，13E）―（9S，11R，15S）―11，15―
ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）
―９―ヒドロキシ―５，13―プロスタジエン―18
―イン―酸メチルエステル（相応する酸とエーテ
ル性ジアゾメタン溶液とから製造）２ｇをピリジ
ン４mlにとかした溶液にｐ―トリオールスルホニ
ルクロリド1.38ｇを０℃で加え、室温で６時間撹
拌し、続いて５℃で60時間放置する。次いでエー
テル希釈し、順次水と１回、氷で冷却した３％の
硫酸と１回、水と１回、５％の重炭酸ナトリウム
溶液と１回、水と２回振盪し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。この場合表
題の物質2.45ｇが無色の油として得られる。 赤外線：2960，2880，1732，1605，1493，1370，
1178，977／cm （1b） （5Z，13E）―（9R，11R，15S）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―９―ヒドロキシ―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 例（1a）によつて製造したトシレート2.4ｇを
ジメチルスルホキシド50mlにとかした溶液に亜硫
酸カリウム5.1ｇを加え、65℃で４時間撹拌す
る。続いて20％の塩化ナトリウム溶液に注ぎ、ペ
ンタン／エーテル（１＋１）からなる混合物それ
ぞれ50mlで５回抽出し、有機相を水それぞれ50ml
で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを用いてク
ロマトグラフイーを行なつた後、エーテル／ペン
タン（８＋２）で転化アルコール1.25ｇが無色の
油として得られる。 赤外線：3400，2950，1730，1440，975／cm。 （1c） （5Z，13E）―（9R，11，15S）―11，15
―ビス（テトラヒドロピラン―２―イルオキ
シ）―９―（ｐ―トルオールスルホニルオキ
シ）―５，13―プロスタジエン―18―イン―酸
メチルエステル。 例（1a）によつて製造した９―β―アルコール
0.9ｇをピリジン５mlにとかした溶液にｐ―トル
オールスルホニルクロリド622mgを０℃で加え、
アルゴン下に室温で21時間撹拌する。続いてエー
テルで希釈し、順次に水、氷で冷却した３％の硫
酸、水、５％の重炭酸ナトリウム溶液、水と３回
振盪する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中
で蒸発濃縮する。この場合トシレート1.09ｇが無
色の油として得られる。 赤外線：2962，1732，1605，1493，1370，975／
cm。 （1d） （5Z，13E）―（9R，11R，15S）―11，
15―ジヒドロキシ―９―（ｐ―トルオールスル
ホニルオキシ）―５，13―プロスタジエン―18
―イン―酸メチルエステル。 例（1c）によつて製造したトシレート1.06ｇ
を、酢酸／水／テトラヒドロフラン（65＋35＋
10）からなる混合物30mlとアルゴン下に20時間撹
拌する。真空中で蒸発濃縮し、残渣を調整層クロ
マトグラフイーによつて精製する。展開液として
エーテルを用いて表題の化合物485mgが無色の油
として得られる。 赤外線：3610，3430，2963，2940，1730，1603，
1363，1178，975／cm。 （1e） （5Z，13E）―（9S，11R，15S）―９―
アジト―11，15―ジヒドロキシ―５，13―プロ
スタジエン―18―イン―酸メチルエステル。 例（1d）によつて製造したジオール80mgをヘ
キサメチル燐トリアミド1.6mlにとかした溶液に
アジ化ナトリウム10.8mgを加え、40℃で６時間撹
拌する。20％の食塩溶液６mlを加え、エーテル／
ペンタン（３＋１）からなる混合物で５回抽出
し、有機相を水それぞれ３mlと２回振盪し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮す
る。この場合表題の化合物が薄層クロマトグラフ
イーによる均質な油として得られる。 赤外線：3400，2960，2110，1730，975／cm。 （1f） （5Z，13E）―（9S，11R，15S）―９―
アジド―11，15―ジヒドロキシ―５，13―プロ
スタジエン―18―イン―酸。 例（1e）によつて製造したアジ化物70mgに水酸
化カリウム50mgをメタノール1.65ml及び水0.35ml
にとかして溶液２mlを加え、アルゴン下で室温で
４時間撹拌する。続いて５℃に冷却し、10％のく
えん酸溶液でPH６に酸性にし、塩化メチレンで３
回抽出し、有機抽出物を塩水それぞれ５mlで２回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを用いてクロマト
グラフイを行なつた後に、酢酸エステルで表題の
化合物39mgが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2110，1715，
1605，976／cm。 例 ２ （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸。 （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）―９
―アジド―11，15―ジヒドロキシ―16―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸520mgを
酢酸エチルエステル50mlにとかした溶液をアルゴ
ン下に70〜80℃で26時間撹拌する。続いて真空中
で蒸発濃縮し、残渣を珪酸ゲルを用いてクロマト
グラフイを行なう。塩化メチレン／イソプロパノ
ール（１＋１）を用いて表題の化合物380mgが無
色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2942，2860，
1720，1640，1025，1080，976／cm。 前記表題化合物の原料は次のようにして製造す
る： （2a） （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）
―11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―
イルオキシ）―16―メチル―９―（ｐ―トルオ
ールスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）―
11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イル
オキシ）―９―ヒドロキシ―16―メチル―５，13
―プロスタジエン―18―イン―酸メチルエステル
（相応する酸とエーテル性ジアゾメタン溶液とか
ら製造）3.05ｇをピリジン６mlにとかした溶液に
ｐ―トルオールスルホニルクロリド2.15ｇを０℃
で加え、室温で６時間撹拌し、続いて５℃で60時
間放置する。エーテルで希釈し、順次に水と１
回、氷で冷却した３％の硫酸と１回、水と１回、
５％の重炭酸ナトリウム溶液と１回、水と２回振
盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸
発濃縮する。この場合トシレート3.7ｇが無色の
油として得られる。 赤外線：2960，2878，1733，1605，1492，1370，
1178，975／cm （2b） （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）
―11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―
イルオキシ）―９―ヒドロキシ―16―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸メチル
エステル。 例（2a）によつて製造したトシレート3.6ｇを
ジメチルスルホキシド70mlにとかした溶液に亜硝
酸ナトリウム6.8ｇを加え、アルゴン下に65℃で
４時間撹拌する。続いて20％の塩化ナトリウム溶
液に注ぎ、ペンタン／エーテル（１＋１）からな
る混合物それぞれ70mlで５回抽出し、有機相を水
それぞれ60mlで３回抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲ
ルを用いてクロマトグラフイを行なつた後、エー
テル／ペンタン（８＋２）を用いて転化アルコー
ル2.5ｇが無色の油として得られる。 赤外線：3410，2950，1732，1440，976／cm。 （2c） （5Z，13E）―（9R，11R，15S，16RS）
―11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―
イルオキシ）―16―メチル―９―（ｐ―トルオ
ールスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 例（2b）によつて製造した９β―アルコール
2.5ｇをピリジン15mlにとかした溶液に、ｐ―ト
ルオールスルホニルクロリド1.7ｇを０℃で加
え、室温で24時間放置する。水0.5mlを加え、更
に室温で１時間放置する。続いてエーテルで希釈
し、順次に氷で冷却した３％の硫酸、重炭酸ナト
リウム溶液及び水と振盪し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。９β―トシレ
ート３ｇが油として得られる。 赤外線：2955，1735，1605，1492，1370，975／
cm。 （2d） （5Z，13E）―（9R，11R，15S，16RS）
―11，15―ジヒドロキシ―16―メチル―９―
（ｐ―トルオールスルホニルオキシ）―５，13
―プロスタジエン―18―イン―酸メチルエステ
ル。 例（2c）によつて製造した９β―トシレート
2.90ｇを、酢酸／水／テトラヒドロフラン（65／
35／10）からなる混合物80mlと24時間撹拌し、真
空中で蒸発濃縮し、残渣を珪酸ゲルによつてヘキ
サン／酢酸エステル混合物を用いて精製する。こ
の場合11，15―ジオール1.40ｇが無色の油として
得られる。 赤外線：3600，3400，2958，1735，1605，1368，
978／cm。 （2e） （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）
―９―アジド―11，15―ジヒドロキシ―16―メ
チル―５，13―プロスタジエン―18―イン―酸
メチルエステル。 ヘキサメチル燐酸トリアミド20mlにとかした例
（2d）によつて製造したジオール１ｇ及びアジ化
ナトリウム130mgを40℃で６時間撹拌する。冷却
し、食塩溶液100mlを加え、エーテル／ペンタン
（３＋１）で数回抽出し、有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮
する。９―アジド化合物が粘稠性油として得られ
る。 赤外線：3600，3420，2958，2110，1735，978／
cm。 （2f） （5Z，13E）―（9S，11R，15S，16RS）
―９―アジド―11，15―ジヒドロキシ―16―メ
チル―５，13―プロスタジエン―18―イン―
酸。 例（2e）によつて製造したアジ化物200mgを、
メタノール性苛性カリ溶液で例（1f）のように処
理する。粗製生成物を珪酸ゲルによつて酢酸エス
テルを用いてクロマトグラフイーを行なう。酸
150mgが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3410，2952，2110，1710，978／
cm 例 ３ （13E）―（11R，15R）―11，15―ジヒドロ
キシ―16，16―ジメチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸。 （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―９―アジ
ド―11，15―ジヒドロキシ―16，16―ジメチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸300mg
を、酢酸エチルエステル25mlにとかした溶液をア
ルゴン下に70〜75℃に24時間加熱する。溶剤を真
空中で蒸発させた後、残渣を珪酸ゲルによつてク
ロマトグラフイを行なう。塩化メチレン／イソプ
ロパノール10〜30％を用いて表題の化合物200mg
が油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2950，2860，
1715，1640，1020，978／cm。 上記表題化合物の原料は次のようにして製造す
る： （3a） （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―16，16―ジメチル―９―（ｐ―トルオ
ールスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―11，15―
ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）
―16，16―ジメチル―９―ヒドロキシ―５，13―
プロスタジエン―18―イン―酸メチルエステル
（カルボン酸とエーテル性ジアゾメタン溶液とか
ら製造）３ｇ（ピリジン10mlに溶解）にｐ―トル
オールスルホニルクロリド2.09ｇを０℃で加え、
続いて５℃で48時間撹拌する。水0.5mlを加え、
更に１時間撹拌し、エーテル200mlで希釈し、順
次に氷で冷却した10％の硫酸、重炭酸ナトリウム
溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で蒸発濃縮する。９α―トシレート４
ｇが得られ、これは外に精製しないで更に使用す
る。 赤外線：2960，2868，1735，1602，1360，1175，
975／cm （3b） （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―16，16―ジメチル―９―ヒドロキシ―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸メチル
エステル。 例（3a）によつて得られたトシレート3.8ｇ及
び亜硝酸カリウム7.6ｇをジメチルスルホキシド
80mlと65℃で４時間撹拌し、塩水で希釈し、エー
テル／ペンタン混合物（１＋１）で数回抽出し、
有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で蒸発濃縮する。珪酸ゲルによつて
ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフ
イを行なつた後に、９β―アルコール1.65ｇが無
色の油として得られる。 赤外線：3540，2950，2860，1735，980／cm。 （3c） （5Z，13E）―（9R，11R，15R）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―16，16―ジメチル―９―（ｐ―トルオ
ールスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジ
エン―18―イン―酸メチルエステル。 例（3b）によつて得られた９β―アルコール
1.50ｇをピリジン10mlにとかした溶液にｐ―トル
オールスルホニルクロリド1.045ｇを０℃で加
え、室温で20時間撹拌し、水0.2mlを加え、例
（3a）のようにして後処理する。９β―トシレー
ト2.1ｇが油として得られる。 赤外線：2960，2860，1735，1601，1365，1175，
980／cm （3d） （5Z，13E）―（9R，11R，15R）―11，
15―ジヒドロキシ―16，16―ジメチル―９―
（ｐ―トリオールスルホニルオキシ）―５，13
―プロスタジエン―18―イン―酸メチルエステ
ル。 例（3c）によつて得られた９β―トシレート２
ｇと、テトラヒドロピラニルエーテル保護基を脱
離するために酢酸で例（1d）のようにして処理
する。珪酸によつてヘキサン／酢酸エステルを用
いて精製した後に、11，15―ジオール1.1ｇが油
として得られる。 赤外線：3600，3420，2955，1735，1601，1360，
1175，978／cm。 （3e） （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―９―
アジド―11，15―ジヒドロキシ―16，16―ジメ
チル―５，13―プロスタジエン―18―イン―酸
メチルエステル。 例（3d）によつて製造した化合物1.1ｇをヘキ
サメチル燐酸トリアミド20mlにとかした溶液をア
ジ化ナトリウム150mgと40℃に６時間加熱する。
塩水150mlで希釈し、エーテル／ペンタン混合物
（３：１）と数回振盪し、有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮
する。粗製生成物を珪酸ゲルによつてヘキサン／
酢酸エステル混合物を用いて精製し、９α―アジ
化物700mgが油として得られる。 赤外線：3520，2960，2110，1735，978／cm。 （3f） （5Z，13E）―（9S，11R，15R）―９―
アジド―11，15―ジヒドロキシ―16，16―ジメ
チル―５，13―プロスタジエン―18―イン―
酸。 例（3e）によつて得られた化合物500mgを、例
（1f）のようにしてけん化する。前記カルボン酸
400mgが無色の油として得られる。 赤外線：3600，3400（巾広い），2955，2110，
1712，978／cm。 例 ４ （13E）―（11R，15RS）―11，15―ジヒドロ
キシ―15―メチル―９α，６―ニトリロ―13―プ
ロステン―18―イン―酸。 （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―９―アジ
ド―11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―５，13
―プロスタジエン―18―イン―酸200mgを、酢酸
エチルエステル20ml中で70℃に24時間加添する。
溶剤を蒸発させた後に、珪酸ゲルによつて塩化メ
チル／イソプロパノール10〜30％を用いてクロマ
トグラフイーを行ない、表題の化合物120mgが油
として得られる。 赤外線：3600，3400，2950，2845，1712，1640，
978／cm。 前記表題化合物は次のようにして製造する： （4a） （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―11，
15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―15―メチル―９―（ｐ―トルオールス
ルホニルオキシ）―５，13―プロスタジエン―
18―イン―酸メチルエステル。 （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―11，15―
ビス―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）
―９―ヒドロキシ―15―メチル―５，13―プロス
タジエン―18―イン―酸メチルエステル（カルボ
ン酸とジアゾメタンとから製造）２ｇを、例
（1a）と同じようにして変換して油状９α―トシ
レート2.3ｇにする。 赤外線：2960，2865，1735，1601，1365，1175，
975／cm。 （4b） （5Z，13E）―（9R，11R，15RS）―
11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イ
ルオキシ）―９―ヒドロキシ―15―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸メチル
エステル。 例（4a）によつて製造したトシレート2.2ｇ
を、例（1b）と同じようにして亜硝酸カリウム
と反応させる。９β―アルコール13ｇが無色の油
として得られる。 赤外線：3450，2955，1735，978／cm。 （4c） （5Z，13E）―（9R，11R，15RS）―
11，15―ビス―（テトラヒドロピラン―２―イ
ルオキシ）―15―メチル―９―（ｐ―トルオー
ルスルホニルオキシ）―５，13―プロスタジエ
ン―18―イン―酸メチルエステル。 例（1c）と同じようにして、例（4b）によつ
て製造した９β―アルコール１，３ｇから９β―
トシレート1.7ｇが油として得られる。 赤外線：2960，2860，1735，1601，1370，1175，
978／cm。 （4d） （5Z，13E）―（9R，11R，15RS）―
11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―９―（ｐ
―トルオールスルホニルオキシ）―５，13―プ
ロスタジエン―18―イン―酸メチルエステル。 例（1d）と同じようにして、例（4c）によつ
て製造した物質1.7ｇから11，15―ジオール１ｇ
が無色の油として得られる。 赤外線：3600，3450，2960，1735，1601，1365，
1178，975／cm。 （4e） （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―９―
アジト―11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イン―酸メチル
エステル。 例（4d）によつて製造した化合物１ｇを、例
（1c）と同じようにしてアジ化ナトリウムと反応
させる。９―アジド化合物600mgが無色の油とし
て得られる。 赤外線：3600，2955，2110，1735，975／cm。 （4f） （5Z，13E）―（9S，11R，15RS）―９―
アジド―11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―
５，13―プロスタジエン―18―イソ―酸。 例（4e）によつて製造した化合物600mgを、例
（ｆ）と同じようにしてけん化し、カルボン酸500
mgが油として得られる。 赤外線：3600，3420，（巾広い），2960，2110，
1710，975／cm 例 ５ （13E）―（11R，15S）―11，15―ジヒドロ
キシ―９β，６―ニトリロ―13―プロステン―18
―イン―酸メチルエステル。（13E）―（11R，
15S）―11，15―ジヒドロキシ―９α，６―ニト
リロ―13―プロステン―18―イン―酸（例１参
照）150mgを塩化メチレン10mlにとかした溶液
に、―10℃でエーテル性ジアゾメタン溶液を黄色
に着色するまで滴加し、真空中で蒸発濃縮し、残
渣を珪酸ゲルプレートにより展開剤として酢酸エ
ステル／メタノール（９＋１）を用いて調製層ク
ロマトグラフイによつて精製する。表題の化合物
120mgが無色の油として得られる。 赤外線：3450，2960，1735，1642，978／cm。 例 ６ （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸メチルエステル。 例５と同じようにして（13E）―（11R，
15S，16RS）―11，15―ジヒドロキシ―16―メチ
ル―９α，６―ニトリロ―13―プロステン―18―
イン―酸（例２参照）から表題の化合物が油とし
て得られる。 赤外線：3450，2955，1735，1640，978／cm。 例 ７ （13E）―（11R，15R）―11，15―ジヒドロ
キシ―16，16―ジメチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸メチルエステル。 例５と同じようにして（13E）―（11R，
15R）―11，15―ジヒドロキシ―16，16―ジメチ
ル―９α，６―ニトリロ―13―プロステン―18―
イン―酸（例３参照）から表題の化合物が油とし
て得られる。 赤外線：3420，2955，1735，1640，975／cm。 例 ８ （13E）―（11R，15RS）―11，15―ジヒドロ
キシ―15―メチル―９α，６―ニトリロ―13―プ
ロステン―18―イン―酸メチルエステル。 例５と同じようにして（13E）―（11R，
15RS）―11，15―ジヒドロキシ―15―メチル―
９α，６―ニトリロ―13―プロステン―18―イン
―酸（例４参照）から表題の化合物が油として得
られる。 赤外線：3450，2955，1735，1640，978／cm。 例 ９ （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸のトリス―（ヒド
ロキシメチル）―アミノメタン塩。 （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸（例２参照）181
mgをアセトニトリル30mlにとかし溶液に、65℃で
トリス―（ヒドロキシメチル）―アミノメタン62
ｇを水0.2mlにとかした溶液を加える。撹拌しな
がら冷却し、16時間後にデカンテーシヨンし、残
渣25℃／0.1mmＨｇで乾燥する。この場合表題の
化合物160mgがロウ状物質として得られる。 例 10 （13E）―（11R，15S，16RS）―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸ブチルエステル。 例５と同じようにして、例２によつて製造した
酸からジアゾブタンを用いて表題の化合物が油と
して得られる。 赤外線：3430（巾広い），2960，1737，1640，
977／cm。 実施例２からの化合物は、同じ良好は栓球凝集
の抑制及び血圧の低下でモルモツトの子宮に対し
て（16R，Ｓ）―９―デスオキシ―16―メチル―
９α，６―ニトリロ―プロスタグランジＦ2〓よ
りも100倍も少ない刺戟を及ぼす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R1は水素又はＣ原子１〜４個を有する
アルキル基を表わし、Ｗはヒドロキシメチレン基
又は【式】基を表わし、この場合OH基はα ―位であり、R3，R4，R5，R6は水素原子又はＣ
原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、R2
はヒドロキシ基を表わし、R1が水素原子の場合
には生理学上認容性塩基とのその塩を表わす］の
プロスタン誘導体。 ２ （13E）―（11R，15S，16RS―11，15―ジ
ヒドロキシ―16―メチル―９α，６―ニトリロ―
13―プロステン―18―イン―酸である、特許請求
の範囲第１項記載のプロスタン誘導体。 ３ 一般式： ［式中R1は水素又はＣ原子１〜４個を有する
アルキル基を表わし、Ｗはヒドロキシメチレン基
又は【式】基を表わし、この場合OH基はα ―位であり、R3，R4，R5，R6は水素原子又はＣ
原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、R2
はヒドロキシ基を表わし、R1が水素原子の場合
には生理学上認容性塩基とのその塩であつてもよ
い］のプロスタン誘導体を製造する方法におい
て、公知方法で一般式： ［式中R1，R2，R3，R4，R5，R6及びＷは前記
のものを表わす］の化合物を不活性溶剤中で熱処
理し、場合により生理学上認容性塩基で塩に変え
ることを特徴とするプロスタン誘導体の製造法。 ４ 一般式： 式中R1はＣ原子１〜４個を有するアルキル基
を表わし、Ｗはヒドロキシメチレン基又は
【式】基を表わし、この場合OH基はα―位 であり、R3，R4，R5，R6は水素原子又はＣ原子
１〜５個を有するアルキル基を表わし、R2はヒ
ドロキシ基を表わす］のプロスタン誘導体を製造
する方法において、公知方法で一般式： ［式中R2，R3，R4，R5，R6及びＷは前記のも
のを表わす］の化合物に不活性溶剤中で熱処理を
施こし、続いてカルボキシル基をエステル化する
ことを特徴とするプロスタン誘導体の製造法。
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