CS216217B2 - Method of making the prostacycline derivatives - Google Patents

Method of making the prostacycline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS216217B2
CS216217B2 CS801186A CS118680A CS216217B2 CS 216217 B2 CS216217 B2 CS 216217B2 CS 801186 A CS801186 A CS 801186A CS 118680 A CS118680 A CS 118680A CS 216217 B2 CS216217 B2 CS 216217B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
acid
group
methyl
free
Prior art date
Application number
CS801186A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Gerda Mannesmann
Wolfgang Losert
Jorge Casals
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS216217B2 publication Critical patent/CS216217B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových prostacyklinových derivátů.
Prostacyklin (PGh), jeden z hlavních faktorů při shlukování (agregaci) krevních destiček, působí dilatačně na různé krevní cévy (Science, 196, 1072] a lze jej tudíž považovat za prostředek ke snižování krevního tlaku. PGIz však nemá stabilitu potřebnou pro léčivo. Poločas PGI2 při teplotě místnosti a fyziologických hodnotách pH je jenom několik minut.
V publikaci firmy Upjohn (G. L. Bundy se sp.) Tetrahedron Letters 1978, 1371, jakož v německém zveřejňovacím spise DOS č.
826 096 jsou popisovány 9a,6-nitriloprostaglandiny.
Nyní bylo nalezeno, že zavedením trojných vazeb a popřípadě alkylových skupin do dolního řetězce 9-desoxy-9a,6-nitrilo-PGF lze dosíci prodloužené doby účinku, vyšší selektivity a lepší účinnosti.
Vynález se týká způsobu výroby prostacyklinových derivátů obecného vzorce I,
Ri atom vodíku, Ci-C4-alkylovou nebo fenylovou skupinu,
W volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxymethylenovou skupinu nebo volnou nebo funkčně přeměněnou
OH skupinu, přičemž hydroxylová skupina je v a-poloze,
Из, Ri, Rs, Re atom vodíku nebo Ci-Cs-alkylovou skupinu a
R2 volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu, a v případě, že Ri značí atom vodíku, jejich fyziologicky přijatelných solí s bázemi.
Jako alkylová skupina Ri je uvažována přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, propylová, butylová, isobutylová a terc.butylová skupina.
Hydroxylová skupiny R2 a ve skupině W mohou být funkčně přeměněny, například etherifikací nebo esterifikací, přičemž volné nebo přeměněné hydroxylové skupiny ve skupině W mohou být v a- nebo /3-poloze, přičemž výhodné jsou volné hydroxylové skupiny. Jako etherické a acylové skupiny přicházejí v úvahu zbytky známé odborníkovi z oboru. Výhodné jsou snadno odštěpitelné etherové zbytky, například tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, a-ethoxyethylový, trimethylsilylový, dimethyl-terc.butylsilylový a tribenzylsilylový zbytek. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu acetylový, propionylový, butyrylový a benzoylový zbytek.
Jako alkylové skupiny R3, Rá, Rs a Re přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 5 atomy uhlíku, například methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový a neopentylový zbytek. Výhodný je methylový a ethylový zbytek.
Pro tvorbu solí s volnými kyselinami (v případě, kde Ri = H) jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou známé odborníkům pro přípravu fyziologicky přijatelných solí. Například lze uvést: hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý, dále amoniak, aminy, jako ethanolamin, diethanolamin, trlethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris- (hydroxymethyl)methylamiin atd.
Způsob výroby prostacyklinových derivátů podle vynálezu (obecného vzorce I) spočívá v tom, že se podrobí o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce II,
uvolní chráněné hydroxylové skupiny a/nebo se volné hydroxylové skupiny esterifikují, etherifikují a/nebo se jedna volná karboxylová skupina esterifikuje a/nebo se jedna esterifikovaná karboxylová skupina zmýdelňuje nebo se jedna karboxylová skupina převádí na fyziologicky přijatelnou sůl s bází.
Termická přeměna sloučeniny obecného vzorce II se provádí při teplotách od 40 do 120 CC. Pro tyto teploty přicházejí v úvahu například následující netečná rozpouštědla: ethylacetát, methylacetát, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, tetrachlormethan, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, dimethylformamid atd.
Zmýdelnění prostaglandinových esterů se provádí způsobem známým z oboru, například bazickými katalyzátory. Zavedení esterové skupiny, při které R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se provádí způsoby známými z oboru. Karboxylové skupiny se přeměňují například známými způsoby působením diazouhlovodíků. Esterifikace pomocí diazouhlovodíků se provádí například tak, že se smíchá roztok diazouhlovodíku v netečném rozpouštědle, s výhodou v etheru, s karboxyíovou sloučeninou ve stejném nebo jiném netečném rozpouštědle, například v methylenchloridu. Po skončené reakci, po uplynutí doby 1 až 30 minut, se rozpouštědlo odstraní a ester se čistí obvyklým způsobem. Diazoalkany jsou buď známé, nebo je lze připravit známými způsoby [ (Org. Reactions, sv. 8, strany 389 a'ž 394 (1954)].
Deriváty prostaglandinu obecného vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku, lze převádět vhodnými množstvími příslušných anorganických bází za neutralizace v soli. Například po rozpuštění příslušných PG-kyselin ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství báze, se získá po odpaření vody nebo po přidání rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, pevná anorganická sůl.
Pro výrobu soli s aminem, která se provádí obvyklým způsobem, se například PG-kysellna rozpouští ve vhodném rozpouštědle, například v ethanolu, acetonu, etheru nebo benzenu, a přidá se alespoň stechiometrické množství aminu. Přitom se vylučuje sůl obvykle v pevné formě nebo se izoluje obvyklým způsobem po odpaření rozpouštědla.
Funkční přeměna volných hydroxylových skupin se provádí způsobem známým z oboru. К zavedení etherových chránících skupin se například uvádí hydroxylová skupina do reakce s dihydropyranem v methylenchloridu nebo chloroformu za použití kyselého kondenzačního činidla, například kyseliny p-toluensulfonové. Dihydropyran se používá v přebytku, s výhodou ve dvoj- až desetinásobném množství teoretické potřeby. Reakce je obvykle skončena při teplotě 0 až ve kterém
Ri, R2, R3, Rd, Rs, R6 a W mají výše uvedený význam, v netečném rozpouštědle termickému zpracování při teplotě 40 až 120 °C a potom se popřípadě v libovolném pořadí °C po 15 až 30 minutách. Zavedení acylových skupin se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvádí do reakce známým způsobem s derivátem karboxylové kyseliny, například s chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny apod.
Uvolnění funkčně přeměněné hydroxylové skupiny na sloučeniny obecného vzorce I se provádí známými způsoby. Například se provádí odštěpení chránících etherových skupin ve vodném roztoku organické kyseliny, například kyseliny octové, propionové a jiných. Pro zvýšení rozpustnosti se účelně přidává netečné organické rozpouštědlo mísitelné s vodou. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako methanol a ethanol, a ethery, jako dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranu se používá s výhodou. Odštěpení se provádí s výhodou při teplotách 20 až 80 °C.
Odštěpení chránících silylových skupin se provádí například působením tetrabutylamoniumfluoridu. Jako rozpouštědla jsou vhodné například tetrahydrofuran, ether, dioxan, methylenchlorid atd. Odštěpení se provádí s výhodou při teplotách 0 až 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, butanol atd., s výhodou methanol. Jako uhličitany a hydroxidy alkalických kovů jsou zmíněny draselné a sodné soli, s výhodou však draselné soli. Jako uhličitany a hydroxidy kovů alkalických zemin jsou výhodné uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se provádí při teplotách —10 až 70 °C, s výhodou při 25 °C.
Jako výchozí materiál pro výše uvedený způsob, použitý azid obecného vzorce II lze připravit tak, že se alkohol obecného vzorce III,
X/^COOÍ?,
V-C“C-CaC-CH3 (lil) (německý zveřejňovací spis DOS č. 2 729 960J, kde volné hydroxylové skupiny v Rz a W jsou chráněny, například formou tetrahydropyranyletheru, převádí chloridem kyseliny p-toluensulfonové v tosylát obecného vzorce IV.
COORf
Reakcí s dusitanem draselným v dimethylsulfoxidu se získá alkohol s 9(3-konfigurací obecného vzorce V,
který se chloridem kyseliny p-toluensulfonové v přítomnosti pyridinu převádí v tosylát obecného vzorce VI.
V tomto stupni lze popřípadě odštěpit tetrahydropyranylové chránicí skupiny. Tosylát se potom převádí azidem sodným v polárním aprotickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu nebo s výhodou v triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, v azid obecného vzorce II, který se popřípadě zmýdelní (Ri = HJ.
Nové prostacyklinové deriváty obecného vzorce I jsou cennými farmaky, protože vykazují při podobném spektru účinnosti ve srovnání s příslušnými prostaglandiny vyšší specifičnost a především podstatně delší účinnost. Ve srovnání s PGI2 se vyznačují vyšší stabilitou. Dobrá tkáňová specifičnost nových prostaglandinů je zřejmá při studiu na orgánech s hladkým svalstvem, například na ileu morčete nebo na izolované trachei králíků, kde lze pozorovat významně nižší stimulaci než při aplikaci přirozených prostaglandinů E-, A- nebo F-typu. Nová analoga prostaglandinů mají typické vlastnosti prostacyklinů, jako jsou například snížení periferního arterlálního a koronárního vaskulárního odporu a tím pokles systemického tlaku krve, aniž snižují tepový objem a koronární prokrvení, inhibice agregace trombocytů a inhibice bronchokonstrikce, inhibice sekrece žaludeční kyseliny, antialergické vlastnosti, snížení pulmonárního vaskulárního odporu a pulmonárního tlaku krve, podpora prokrvení ledvin a zvýšení prokrvení mozku. Nové analogy prostaglandinu mají kromě toho antiproliferativní vlastnosti.
Po intravenózní injekci bdělým hypertonickým krysám v dávkách 5, 20 a 100 ^g/kg tělesné hmotnosti vykazují sloučeniny podle vynálezu silnější pokles tlaku krve a déle trvající účinek než PGEz a PGAz, aniž vyvo216217 lávají průjmy jako PGE2 nebo srdeční arytmie jako PGA2.
Po intravenóizní injekci narkotizovaným králíkům vykazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s PGE2 a PGA2 silnější a značně dlouhodobější pokles krevního tlaku, aniž jsou ovlivňovány jiné orgány s hladkým svalstvem nebo činnost orgánů.
Pro parenterální aplikaci se používá sterilních vodných nebo olejových injekčních roztoků. Pro orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo tobolky.
Vynález se týká tím i léčiv na bázi sloučenin obecného vzorce I obvyklých pomocných látek a nosičů.
Účinné látky podle vynálezu mají sloužit ve spojení s pomocnými látkami známými a obvyklými z galeniky, například к výrobě hypotenzív.
Příklad 1
Kyselina (13E)-(11R.15S) -11,15-dihydroxy-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-inová
Roztok 365 mg (5Z,13E)-(9S,llR,15S)-9-azido-ll,15-dihydroxy-5,13-prostadien-18-inové kyseliny ve 30 ml ethylacetátu se míchá po dobu 27 hodin při teplotě 70 až 80 °C pod argonem. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí methylenchlorid/isopropylalkohol (1+1) se získá 250 miligramů úvodní sloučeniny ve formě viskczního oleje.
IC (CHCI3): 3610, 3400 (široký), 2940, 2862, 1720, 1640, 1023, 1078, 975/cm.
Výchozí materiál pro zmíněnou úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
la) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-.11,15-bis-(tetrahydropyranl-yloxy)-9-(p-toluensulf onyloxy)-5,13-prostadien-18-inové
К roztoku 2 g methylesteru kyseliny (5Z,13E) - (9S,11R,15S)-11,15-bis-(tetr ahydtOpyran-2-yloxy) -9-hydroxyr5,13^prostadien-18-inové (připraveného z příslušné kyseliny působením etherického roztoku diazomethanu) ve 4 ml pyridinu se přidá při teplotě 0 °C 1,38 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové a směs se míchá po dobu šesti hodin při teplotě místnosti a potom se ponechá po dobu 60 hodin stát při teplotě 5CC. Reakční směs se zředí etherem, potom se vytřepe vodou, jednou ledovým 3% roztokem kyseliny sírové, jednou vodou, jednou 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 2,45 g úvodní látky ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum: 2960, 2880, 1732, 1605, 1493,
1370, 1178, 977/cm.
lb) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,15S) -11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -9-hydroxy-5,13-prostadien-18-inové
К roztoku 2,4 g tosylátu, připraveného podle příkladu la, v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidá 5,1 g dusitanu draselného a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 65 °C. Potom se nalije na 20% vodný roztok chloridu sodného, extrahuje se 5krát po 50 ml směsi pentan/ether (1+1), organická fáze se promyje třikrát po 50 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografii odparku na silikagelu se získá směsí eťher/pentan (8+2) 1,25 g invertovaného alkoholu ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum: 3400, 2950, 1730, 1440, 975/ /cm.
lc) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )-9-( p-toluensulf onyloxy )-5,13'-prostadien-18-inové
К roztoku 0,9 g 9,S-alkoholu, připraveného podle příkladu lb, v 5 ml pyridinu se přidá při teplotě 0 °C 622 mg chloridu kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 21 hodin při teplotě místnosti pod argonem. Potom še reakční směs zředí etherem a vytřepe nejprve vodou, potom ledovou 3% kyselinou sírovou, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, třikrát vodou. Suší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 1,09 g tosylátu ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum: 2962, 1732, 1605, 1493, 1370, 975/cm.
ld) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9R>11R.15S) -ll,15-dihydroxy-9-( p-toluensulf onyloxy)-5,13-prostadien-18-inové
1,06 g tosylátu, připraveného podle příkladu lc, se míchá po dobu 20 hodin se 30 ml směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65+35+10) pod argonem. Reakční směs se. odpaří ve vakuu a odparek se čistí preparativní chromatografií. Pomocí etheru jako elučního činidla se získá 485 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum: 3610, 3430, 2963, 2940, 1730, 1603, 1363, 1178, 975/cm.
le) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9S,11R,15S) -9-azido-ll,15-dihydroxy-5,13-prostadien-18-inové . К roztoku 80 mg diolu, připraveného podle příkladu ld, v 1,6 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se přidá 10,8. mg azidu sodného .a reakční směs sé míchá po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. К reakční směsi se přidá 6 ml 20% roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje 5x směsí . ether/pentan (3+1), organická fáze se vytřepe 2x po 3 ml vody, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá úvodní sloučenina ve formě chromatograficky jednotného oleje.
IC spektrum: 3400, 2960, 2110, 1730, 975/ /cm.
lf) Kyseiina (5Z,13EH9S,llR,15S--9-az-do-ll,15-dlhydroxy-5,13-prostadien-18-inová
K 70 mg azidu, připraveného podle příkladu le, se přidají 2 ml roztoku připraveného z 50 mg hydroxidu draselného, 1,65 ml methanolu a 0,35 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti pod argonem. Potom se ochladí na teplotu 5 °C, okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové na hodnotu pH 6, extrahuje. se třikrát methylenchloridem, organický extrakt se promyje dvakrát po 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografií zbytku na silikagelu se získá elucí ethylacetátem 39 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum: 3600, 3400 (široký), 2110, 1715, 1605, 976/cm.
Příklad 2 Kyselina (13E ) - (11R,15S,16RS ) -11,15-dihydroxy-16-methyl-9a,6-nitnlo-13-prosten-18-inová
Roztok 520 mg . kyseliny (5Z,13E) - (9S,11R,15S,16RS ])9-azido-ll,15-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-18-inové v 50 ml ethylacetátu se míchá po dobu 26 hodin při teplotě 70 až 80 °C pod argonem. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu. Směsí methyienchlorid/lsopropylalkohol (1+1) se získá 380 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1C spektrum: 3600, 3400 (široký pás), 2942, 2860, 1720, 1640, 1025, 1080, 976/cm.
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
2a) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9S,11R,15S,16RS) -11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-methyl-9-( p-toluensulf onyloxy) -5,13-prostadien-18-inové
K roztoku 3,05 g methylesteru kyseliny ^ΖΑδΕΗθ^Ι^,^ΛβΙ^ρΐί,^-ΙΜε-μβtrahydropyran-2-yloxy) -9-hydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-18-inové (vyrobené působením diazomethanu na příslušnou kyselinu) v 6 - ml pyridinu se přidá při teplotě 0: °C . 2,1’5 'g . p-toluensulfonylchloridu, reakční směs. se’ míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti a potom se ponechá stát po dobu 60 hodin při teplotě 5 °C. Zředí se etherem, potom se ' protřepe jednou vodou, jednou ledovou 3% kyselinou sírovou, jednou vodou, jednou 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 3,7 g tosylátu ve formě bezbarvého oleje.
1C spektrum: 2960, 2878, 1733, 1605, 1492, 1370, 1178, 975/cm.
2b) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9E,11R,15S,16RS) -11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy )-9-hydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-18-inové
K roztoku 3,6 g tosylátu, připraveného podle ' příkladu 2a, v 70 ml dimethylsulfoxidu se přidá 6,8 g dusitanu draselného a ' reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 65 cc pod argonem. Potom se nalije na 20% roztok ' chloridu sodného, extrahuje se 5x po 70 ml směsi pentan/ether (1+1), organická fáze se promyje třikrát po 60 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografií zbytku na silikagelu se získá směsí ether/pentan (8+2) 2,5 gramu invertovaného alkoholu ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum: 3410, 2950, 1732, 1440, 976/ /cm.
2c) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,15S.16RS) -11,15-bis- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -16-methyl-9- (p-toluensulf onyloxy) -5,13-prostadien-18-inové
Roztok 2,5 g 9/^--^alkoholu, připraveného podle příkladu 2b, v 15 ml pyridinu reaguje při teplotě 0°C s 1,7 g p-toluensulfonylchloridu a nechá -se stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 0,5 ml vody a reakční .. směs se - ponechá stát další 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se zředí etherem, vytřepe ledovou 3% kyselinou sírovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získají se 3 g 9j-tosylátu ve formě oleje.
1C spektrum: 2955, 1735, 1605, 1492, 1370, 975/cm.
2d) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,15S.16RS ) -ll,15-dihydroxy-16-methyl-9- (p-toluensulf onyloxy) -5,13-prostadien-18-inové
2,90 g 9/^--t^í^i^]^látu, připraveného podle příkladu 2c, se ' míchá po dobu 24 hodin s 80 ml
21B 217 směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65/35/10)·, reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na ' silikagelu pomocí směsí hexan/ethylacetát. Přitom se získá 1,40 g žádaného 11,15-diolu ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum: 3600, 3400, 2958, 1735, 1605, 1368, 978/cm.
2e) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9S,11R,15S,16RS) -9-azido-ll,15-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-18-mové g diolů, připraveného podle příkladu 2d, ve 20 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné a 130 mg azidu sodného se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. Reakční směs sa ochladí, přidá se 100 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje se vícekrát směsí ether/pentan (3+1), organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 9-azidosloučenina ve formě viskózního oleje.
IČ spektrum: 3600, 3420, 2958, 2100, 1535, 978/cm.
2f) Kyselina (5Z,13E)-(9S,llR,15S,16RS)-9-azido-ll,15-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-18-inová
200 mg azidu, připraveného podle příkladu 2e, reaguje s methanolickým hydroxidem draselným jako v příkladu lf. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu ethylacetátem. Získá se 150 mg kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
I
IČ spektrum: 3600, 3410, 2952, 2110, 1710, 978/cm.
Příklad 3
Kyselina (131E)- (11R,15R) -11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-inová
Roztok 300 mg kyseliny (5Z,13E)-(9S,11R,15R) -9-azido-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-18-inové ve 25 ml , ethylacetátu se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 70 až 75 °C pod argonem. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se chromatografuje odparek na silikagelu. Směsí methylenchlorid/10 až 30% isopropylalkohol se získá 200 miligramů úvodní sloučeniny ve formě oleje.
IČ spektrum: 3600, 3400 (široký), 2950, 2860, 1715, 1640, 1020, 978/cm.
i
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
3a) Methylester kyseliny (5Z.13E) - (9S,11R,15R) -11,15-bis- (tetrahydropyran-212
-yloxy) -16,16-d imethyl-9- (p-toluensulfonyloxy)-5,13-prostadien-18-inové
Ke 3 g methylesteru kyseliny (5Z,13E)- (9S,11R,15R) -11,15-bis- (tetrahydr opyran-2-y loxy)-16,16-dimethyl-9-hydr oxy-5,13-prostadien-18-inové (připraveného působením etherického roztoku diazomethanu na příslušnou karboxylovou kyselinu), rozpuštěného v 10 ml pyridinu, se přidá při teplotě 0°C 2,09 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se potom míchá po dobu 48 hodin při teplotě +50C. K reakční směsi se přidá 0,5 ml vody, míchá se další 1 hodinu, zředí se 200 ml etheru a promyje 10% ledovou kyselinou sírovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získají se 4 g 9a-tosylátu, který se použije dále bez dalšího čištění.
IČ spektrum: 2960, 2868, 1735, 1602, 1360, 1175, 975/cm.
3b) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,15R) -11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-9-hydroxy-5,13-prostadien-18-inové
3,8 g tosylátu, připraveného podle příkladu 3a, a 7,6 g dusitanu draselného se míchají v 80 ml dimethylsulfoxidu po dobu 4 hodin při teplotě 65 °C, potom se reakční směs zředí nasyceným roztokem chloridu sodného, extrahuje opakovaně směsí ether/ /pentan (1+1), organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po gradientově chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetát se získá 1,65 g 9/3-alkoholu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum: 3540, 2950, 2860, 1735, 980/ /cm.
3c) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,15R) -11,15-bis- (tetr ahydropyran-2-yloxy) -16,16-dimethyl-9-( p-toluensulfonyloxy) -5,13-prostadien-18-inové
K roztoku 1,50 g 9/^-^alkoholu, připraveného podle příkladu 3b, v 10 ml pyridinu se přidá při teplotě 0 °C 1,045 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové, reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, přidají se 0,2 ml vody a směs se zpracuje jako v příkladu 3a popsaném vpředu. Získají se 2,1 g 9(3-tosylátu ve formě oleje.
IČ spektrum: 2960, 2860, 1735, 1601, 1365, 1175, 980/cm.
3d) Methylester kyseliny (5Z,13E)t(9R,ΠR,t
15R)-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-9-(p-toluensulfonyloxyj-5,13-pi’ostadien-18-inové g 9/?-tosylátu, připraveného podle příkladu 3c, se za účelem odštěpení tetrahydropyranylových chránících skupin nechá reagovat s kyselinou octovou jako v příkladu ld.
Po čištění gradientovou chromatografii na silikagelu směsmi hexan/ethylacetát se získá 1,1 g 11,15-diolu ve formě oleje.
IČ spektrum: 3600, 3420, 2955, 1735, 1601, 1360, 1175, 978/cm.
3e) Methylester kyseliny (5Z,13E) - [ 9S,11R,15R) -9-azido-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-18-inové
Roztok 1,1 g sloučeniny připravené podle příkladu 3d se zahřívá ve 20 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se 150 mg azidu sodného po dobu 6 hodin na teplotu 40 CC. Reakční směs se zředí 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vytřepe nakovaně směsí ether/pentan (3:1), organlcKa fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí chromatografii na silikagelu ve směsích hexan/ethylacetát a získá se 700 mg 9a-azidu ve formě oleje.
IČ spektrum: 3520, 2960, 2110, 1735, 980/ /cm.
3f) Kyselina (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-9-azido-ll,17-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-18-inové
500 mg sloučeniny získané způsobem podle příkladu 3e se zmýdelní analogicky podle příkladu lf. Získá se 400 mg výše uvedené karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum: 3600, 3400 (široký), 2955, 2110, 1712, 978/cm.
Příklad 4
Kyselina (13E) - (11R.15RS) -11,15-^^™xyl15-methyl-9«,6-nitrilo-13-prosten-18-inová
200 mg kyseliny (5Z,13E)-(9S,11R,15RS)l9-azido-И,15-dihyd.гoxy-15-methyl-5,13-prostadien-18-inové ve 20 ml ethylacetátu se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 70° Celsia. Po odpaření rozpouštědla se chromatografuje na silikagelu ve směsi methylenchlorid/10 až 30% isopropylalkohol a získá se 120 mg úvodní sloučeniny.
IČ spektrum: 3600, 3400, 2950, 2845, 1712, 1640, 978/cm.
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
4a) Methylester . kyseliny (5Z,13E)- (9S,11R,14
15RS ))ll,15lbis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-methyl-9-( pltrluensulf onyloxy) -5,13-prostadien-18-inové g methylesteru kyseliny (5Z,13E)-(9S,11R,15RS) -11,15-bis- (teti’cihycdi'opyran-2- -yloxy) -9-hydroxy-15-methyl-5,13-prostadien-18-inové (připraveného z příslušné karboxylové kyseliny působením diazomethanu) se převedou analogicky jako v příkladu la ve 2,3 g olejovitého 9a-tosylátu.
IČ spektrum; 2960, 2865, 1735, 1601, 1365, 1175, 975/cm.
4b) Methylester kyseliny (5Z,13Ё)l(9R,11R,15RS) -11,15-bis* (letrahydr opyran-2-yloxy)-9-hydroxy-15-methyl-5,13lpIΌStadien-18-mrvé
2,2 g tosylátu, připraveného podle příkladu 4a, se nechá reagovat analogicky jako v příkladu lb s dusitanem draselným. Získá se 1,3 g 9/--alkohrlu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum: 3450, '2955, 1735, 978/cm.
4c) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,15RS) -11,15-bis- (tetr ahydr opyran-2-yloxy) -15-methyl-9- (p-toluensulf onyloxy) l5,13-prostadien-18linové
Analogicky podle příkladu 1c se získá z 1,3 g 9β-alkohrlu, připraveného podle příkladu 4b, 1,7 g tosylátu ve formě oleje.
IČ spektrum: 2960, 2860, 1735, 1601, 1370, 1175, 978/cm.
4d) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9R,11R,15RS) -ll,15-dihydroxy-15-methyl-9-, - (p-tolue.nsulf onyloxy) -5,13-prostadien-18-inové
Analogicky podle příkladu ld se získá z 1,7 g látky připravené podle příkladu 4c 1 g 11,1!^-^(diolu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum: 3600, 3450, 2960, 1735, 1601, 1365, 1178, 975/cm.
4e) Methylester kyseliny (5Z,13E)-(9S,11R,15RS) -9-azido-ll,15-dihydroxy-15lmethyl-5,13-prostadien-18li·nové g sloučeniny připravené podle příkladu 4d se nechá reagovat analogicky jako v příkladu lc s azidem sodným. Získá se 600 mg 9-azidosloučeniny ve formě bezbarvého·' oleje.
IČ spektrum: 3600, 2955, 2110, 1735, 975/ /cm.
4f) 'Kyselina (5Z,13E)-(9S,UR,15RS)-9-azi216217 do-ll,15-dihydroxy-15-methyl-5,13-prostadien-18-inová
600 mg sloučeniny připravené podle příkladu 4e se zmýdelní analogicky jako v příkladu lf, získá se 500 mg žádané karboxylové kyseliny ve formě oleje.
IČ spektrum: 3600, 3420 (široký], 2960, 2110, 1710, 975/cm.
Příklad 5
Methylester kyseliny (13E )-(11,R,15S )-11,15-dihydroxy-9a,6-nitrilo-13-prost^e^r^^18-inové
K roztoku 150 mg kyseliny (13E)-(11R,15S)-ll,15-cHhydroxy-9a,6-nitrilo-13-pro'stenl18-inové (viz příklad 1) v 10 ml methylenchloridu se přikape při teplotě —10 °C etherický roztok diazomethanu až do trvale žlutého' zbarvení, reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se podrobí ' preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu ve směsi ethylacetát/methanol (9+1). Získá se 120 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum: 3450, 2960, 1735, 1642, 978/ /cm.
Příklad'6
Methylester kyseliny (13E)-( 11R, 15S,16RS)-ll,15-dihydroxy-16-methyl-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-inové
Analogicky jako v příkladu 5 se získá z kyseliny (13E) - (11R,15S,15RS) -11,15-dihydroxy-16-methyl-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-inové (viz příklad 2) úvodní sloučenina ve formě oleje.
IČ spektrum: 3450, 2955, 1735, 1640, 978/ /cm.
Příklad 7
Methylester kyseliny (13E)-(11R,15R)-11,15-dihydroxy-16,16-dime thyl-9a,6-nítrilo-13-prosten-18-inové
Analogicky jako v příkladu 5 se získá z kyseliny (13E) - (11R.15R) -11,15-díhydroxy-16,16-dimethyl-9α,6-nitrilo-13-prosten-18-inové (viz příklad 3) úvodní . sloučenina ve formě oleje.
IČ spektrum: 3420, 2955, 1735, 1640, 975 /cm.
Příklad 8
Methylester kyseliny (13E)-(11R,15RS)-ll,15-dihydroxy-15-methyl-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-inové
Analogicky jako v . příkladu 5 se získá z kyseliny (13E) - (11R,15RS) -11,15-dihydroxy-15-methyl-9a,6-mtrilo-13-prosten-inové (viz příklad 4) úvodní sloučenina ve formě oleje.
IČ spektrum: 3450, 2955, 1735, 1640, 978/ /cm.
Příklad 9
Tris- (hydroxymethyl) aminomethanová sůl kyseliny (13E) - (11R,15S,16RS) -11,15-dihydroxy-16-methyl-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-inové
K roztoku 181 mg kyseliny (13E)-[11R, 15S,16RS) -11,15-dihydr oxy-16-methyl-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-inové (viz příklad 2] ve 30 ml acetonitrilu se přidá při teplotě 65 °C roztok 62 mg tris-(hydroxymethyl )aminomethanu v 0,2 ml vody. Reakční směs se ponechá za míchání vychladnout, po 16 hodinách se dekantuje a zbytek se vysuší při 25 °C/13,3 Pa. Přitom se získá 160 mg úvodní sloučeniny ve formě voskovité hmoty.
Příklad 10
Hiityyester kyseliny (13E)-(UR,15S,16RS)-ll,15-dihydroxy-16-methyl-9a,6-nitrilo-13-prosten-18-inové
Analogicky jako v příkladu 5 se získá z kyseliny připravené podle příkladu 2 působením diazobutanu úvodní sloučenina ve formě oleje.
IČ spektrum: 3430 (široký), 2960, ' 1737, 1640, 977/cm.
Příklad 11
Pracuje se analogicky jako v příkladu 2, pouze s tím rozdílem, že reakce se provádí při teplotě 110 až 120 °C v dimethylformamidu.

Claims (1)

  1. Způsob výroby prostacyklinových derivátů obecného vzorce I, přičemž hydroxylové skupina je v a-poloze,
    Rs, Rá, Rs, R6 atom vodíku nebo Ci-Cs-alkylovou skupinu,
    R? volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu, a v případě, že Ri značí atom vodíku, jejich fyziologicky přijatelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, (I) ve kterém značí
    Ri atom vodíku, Ci-Cá-alkylovou nebo fenylovou skupinu,
    W volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxymethylenovou skupinu nebo volnou nebo funkčně přeměněnou skupinu
    OH ve kterém
    Ri, R2, R3, Rá, Rs, R6 a W mají výše uvedený význam, podrobí termickému zpracování při teplotě 40 až 120 °C v netečném rozpouštědle a potom se popřípadě v libovolném pořadí uvolní chráněné hydroxylové skupiny a/nebo se volné hydroxylové skupiny esterifikují, etherifikují a/nebo jedna volná karboxylová skupina se esterifikuje a/nebo se jedna esterlfikovaná karboxylová skupina zmýdelňuje nebo jedna karboxylová skupina se převádí na fyziologicky přijatelnou sůl s bází.
CS801186A 1979-02-20 1980-02-20 Method of making the prostacycline derivatives CS216217B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792907118 DE2907118A1 (de) 1979-02-20 1979-02-20 Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216217B2 true CS216217B2 (en) 1982-10-29

Family

ID=6063771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS801186A CS216217B2 (en) 1979-02-20 1980-02-20 Method of making the prostacycline derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4315013A (cs)
EP (1) EP0015227B1 (cs)
JP (1) JPS55122759A (cs)
AT (1) ATE3420T1 (cs)
AU (1) AU540077B2 (cs)
CA (1) CA1155114A (cs)
CS (1) CS216217B2 (cs)
DE (2) DE2907118A1 (cs)
DK (1) DK154294C (cs)
ES (1) ES488775A1 (cs)
HU (1) HU183114B (cs)
IE (1) IE49406B1 (cs)
IL (1) IL59434A (cs)
SU (1) SU976846A3 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294759A (en) * 1979-11-15 1981-10-13 The Upjohn Company Structural analogues of 5,6,-dihydro PG1
DE3107100A1 (de) * 1981-02-20 1982-09-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
EP0063538B1 (de) * 1981-04-13 1986-08-06 Schering Aktiengesellschaft Neue Prostaglandine und Prostacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS6130519A (ja) * 1984-07-23 1986-02-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤
DE3708537A1 (de) * 1987-03-13 1988-09-22 Schering Ag 6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
CA2643364C (en) 2006-03-09 2017-06-06 Salix Pharmaceuticals, Inc. Rifaximin anti-rectal dysfunction preparation
WO2011061519A2 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cipla Limited Topical foam composition

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2118686A1 (de) * 1970-04-20 1971-11-11 The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.StA.) Prostaglandinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1018970A (en) * 1972-10-27 1977-10-11 American Home Products Corporation 15-substituted prostanoic acids
GB1458315A (en) * 1974-04-22 1976-12-15 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
US4211706A (en) * 1978-10-13 1980-07-08 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL59434A0 (en) 1980-05-30
DE2907118A1 (de) 1980-09-04
ES488775A1 (es) 1980-09-16
US4315013A (en) 1982-02-09
AU540077B2 (en) 1984-11-01
EP0015227A1 (de) 1980-09-03
JPS55122759A (en) 1980-09-20
IE49406B1 (en) 1985-10-02
DE3063231D1 (en) 1983-07-07
IE800326L (en) 1980-08-20
CA1155114A (en) 1983-10-11
ATE3420T1 (de) 1983-06-15
AU5574980A (en) 1980-08-28
SU976846A3 (ru) 1982-11-23
EP0015227B1 (de) 1983-05-18
DK154294C (da) 1989-07-03
IL59434A (en) 1984-07-31
DK71680A (da) 1980-08-21
DK154294B (da) 1988-10-31
HU183114B (en) 1984-04-28
JPS6248668B2 (cs) 1987-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170889B1 (da) 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem
US4692464A (en) Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof
US4708963A (en) Novel carbacyclins, their preparation and use
US4446147A (en) Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use
US5079259A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
US4191694A (en) Prostaglandin-I2 derivatives
US5004752A (en) Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
US4699920A (en) 9-halo-2-prostaglandin derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as medicinal agents
HU181518B (en) Process for preparing new prostacyclin derivatives
US4235930A (en) Novel acetylenic prostaglandins and processes for the preparation thereof
CS216217B2 (en) Method of making the prostacycline derivatives
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
US5204371A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
US5891910A (en) 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
US4532236A (en) Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods
US4721729A (en) Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
US5157042A (en) 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents
US4827017A (en) Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
US5190964A (en) 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use
HU207715B (en) Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
IE73875B1 (en) Cyclopentane ether derivatives process for their production and their pharmaceutical usage
JPH0510330B2 (cs)
CS226442B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu
JPS61501915A (ja) 新規９−ハロゲン−プロスタグランジン