JPS61501915A

JPS61501915A - 新規９−ハロゲン−プロスタグランジン

Info

Publication number: JPS61501915A
Application number: JP60501833A
Authority: JP
Inventors: ラーデユヒエル，ベルント; スクバラ，ヴエルナー; フオアブリユツゲン，ヘルムート; ローゲ，オラフ; エルガー，ヴアルター
Original assignee: シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1984-04-13
Filing date: 1985-04-12
Publication date: 1986-09-04
Also published as: WO1985004656A1; CA1251201A; HU196746B; DK578785A; DK578785D0; ES8603172A1; DE3414509A1; IL74877A0; DE3586828D1; DE3414509C2; EP0213129B1; EP0213129A1; AU4234585A; DD234668A5; ES542173A0; ATE82258T1; AU583267B2; HUT38307A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規９−ハロゲン−ゾロスタブランジン本発明は新規９−ハロビン−プロスタグランジン誘導体、その製法並びにその医薬品としての使用に関する。

プロスタグランジン及びその類似体の非常に広範囲な従来技術から、これらの物質群がその生物学的及び薬理学的特性のために、人をも含めた哨乳動物の治療に好適であるということは公知である。しかしながら、医薬品としてのこれの使用はしばしば困難につきあたる。多くの天然プロスタグランジンは種々の酵素過程によりあまりにも迅速に代謝分解されるので、これらは臨床目的には短かすぎる作用時間を有する。すべての構造変化は作用期間並びに作用の選択性を上昇させるという目的をもっている。

新規９−ハロゲンープロスタグランジン誘導体が天然プロスタグランジン及びその誘導体より優れた作用特異性、良好な作用、長い作用期間を有し、特に経口適用に好適であるということが今や見い出された。

〔式中、Ｈａｌはα−又けβ−位塩素〜又は弗素原子を水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アリール−又は複素塩基を表わす）を表わすか、又はＲ１は基を表わし、かつＡは一〇Ｈ３−（’Ｈ２−、トランス−ＣＨ−ＣＨ−又け−ＣミＣ−基を表わし、Ｗは遊離又は官能的に変換したヒＰロキシメチレ７基又は遊離又は官能的に変換してよい）を表わし、Ｄ及びＥは一緒になって直接結合を表わすか、又けＤは場合により弗素原子により置換されていてよい炭素原子数１〜１０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキレン基金表わし、かつＥは酸素−又は硫黄原子、直接結合、−ｃｍｃ−結合又は−〇Ｒ６−０Ｒ，−基（ここで、Ｒ６及びＲ７は異なっており、水素原子、塩素原子又は０１〜Ｃ４−アルキル基全表わす）を表わし、Ｒ４は遊離又は官能的に変換したヒｒロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル−、ハロｒン＃Ｌ侯アルキル−、シクロアルキル−２場合により置換されたアリール−又は複素環基を表わし、かつＲ２が水素原子を表わす場合、その生理学的に認容性の塩基との塩を表ワス〕の９−ハロゲン−ゾロスタン誘導体に関する。

アルキル基Ｒ２としては炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができる、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、インブチル、を− ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル。アルキル基Ｒ２は場合九よりノーロデン原子、アルコキシ基、場合により置換されたアリール −もしくはアロイル基、ジアルキルアミノ及びトリアルキルアンモニウムにより１回以上置俟されていてよいが、この際１回置換が有利である。置換分としては例えば、弗素、塩素又は臭素、フェニル、ジメチルアミン、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシを挙げることができる。有利なアルキル基Ｒ２としては炭素原子数１〜４のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、ジメチルアミノプロビル、インブチル、ブチルを挙げることができる。

アリール基Ｒ２としては置換並びに非置換アリール基を挙げることができ、例えば、それぞれハロゲン原子１〜５個、フェニル基、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基１〜６個、クロルメチル−、フルオルメチル−、トリフルオルメチル−、カルボキシル−、ヒドロキシ−又はＣ−原子数１〜４のアルコキシ基により置換されていてよい、フェニル、１−す７チル及び２−す７チルを挙げることができる。

フェニル環の６−及び４−位で、例えば弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオルメチルによる、又は４−位でヒーロキシによる置換が有利である。

シクロアルキル基Ｒ２は環中に炭素原子３〜１０、有利に５〜６個を含有していてよい。該環は炭素原子数１〜４のアルキル基により置換されていてよい。例えば、シクロペンテルー、シクロヘキシル、メチルシクロベキシル及びアダマンチルを挙げることができる。

複素環基Ｒ２としては、少なくとも１個の゛ヘテロ原子、有利に窒素、酸素又は硫黄全含有する五−及び六−員複素環を挙げることができる。例えば２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、６−ピリジル、４−ピリジル、オキサ・フリル、チア・フリル、ピリミジニル、ピリダゾニル、ピラジニル、６−フリル、６− チェニル、２−テトラ・ｔリル等を挙げることができる。

酸残基Ｒ３としては生理学的に認容性の散残基を挙げることができる。酸としては炭素原子数１〜１５の有機カルボン酸及びスルホン酸が好適であり、これらは脂肪族、Ｄｉ環式、芳香族、芳香族−脂肪族及び複素環列に属する。これらの酸は飽和、不飽和及び／又は多塩基性及び／又は通常に置換されていてよい。置換分の例としてはアルキル−、ヒｒロキシー、アルコキシ−、オキジー又はアミン基又はハロゲン原子を挙げることができる。例えば次のカルボン酸をあけることができる：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉葦酸、イソ吉Ｘ酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、七ノー、ジー及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピベリゾノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、又はハロゲン−、トリフルオルメチルー、ヒｆロキシー、アルコキシ−又はカルざキシ基置換安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。有利なアシル基としては炭素原子数１０までのものを挙げる。スルホン酸としては例えばＣ−原子数１〜１０のアルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、インプロパンスルホン酸及びブタンスルホン酸並びにβ−クロルエタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ペン・戸−ルスルホン酸、ｐ−）ルオールスルホンＭ、ｐ−クロルベン−！−ルスルホン酸、Ｎ、ＩＪ−ジメチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホン＆、Ｎ、Ｎ−ビス−（β−クロルエチル）−アミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジインブチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−シブチルアミノスルホン酸、ビロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−１Ｎ−メチルピペラジノ−及びモルホリノスルホン酸を挙げることができる。特に有利であるのはＣ−原子数１〜４のアシル基もしくはアルカンスルホン酸基である。

Ｗ及びＲ４中のヒーロキシ基は例えばエーテル化又はエステル化により官能的に変換していてもよく、この際Ｗ中の変換したヒＰロキシ基はα−又はβ−位であってよく、この際遊離のヒｒロキシ基が有利である。

エーテル−及びアシル基としては専門家に公知の基を挙げることができる。容易に脱離可能なエーテル基、例えばテトラヒ「ロピラニルー、テトラヒｒロフラニルー、α−エトキシエチル−、トリメチルシリル−、ジメチル−ｔ−ブチル−シリル−及びトリベンジル−シリル基が有利である。アシル基としてはＲ３に関して有機カルボン酸にあげたと同じものを挙げることができる、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル及びベンゾイルを挙げることができる。アルキル−及びアルケニル基Ｒ５としては直鎖−及び分枝鎖のＣ−原子ａ１〜１０のアルキル− 及びＣ−原子数２〜１０のアルケニル基、特にＣ−原子数１〜６もしくは２〜乙のものを挙げることができ、これらは場合により置換されたフェニル、Ｃ−原子数１〜４のアルキル又はハロゲンによケ場合により置換されていてよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ｔ−エチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フチニル、イソブテニル、クロにニル、ペンテニル、ヘキセニル並びにベンジルを挙げることができ、Ｄ及びＥが一緒になって直接結合を表わす場合、場合により１位で弗素又は０１〜Ｃ４−アルキルにより置換されたＣ−原子数２〜乙のアルキニルを挙げることができる。アルキニルｆｉ＋トＬテｉｆエチニル、フロビン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロピン −２−イル、１−フルオルプロピン−２−イル、１−エチルプロピン−２−イル、１−フルオルブチン−２−イル、ブテン−２−イル、ブチン−６−イル、１− メチル−ブチン−６−イル、１−メチルペンチン−３−イル、１−フルオル−ペンチン−６−イル、１−メチル−ペンチン−２−イル、１−フルオルペンチン− ２−イル、１−メチルペンチン−４−イル、１−フルオルペンチン−４−イル、ヘキシン−１−イル、１−メチルヘキシン−２−イル、１−フルオルヘキシン− ２−イル、１−メチルヘキシン−６−イル、１−メチルヘキシン−４−イル、ヘキシン−６−イル、１．１−ジメチルプロピン−２−イル、ｌ、１−ジメチルブチン−３−イル、１．１−ジメチルペンチン−６−イル、１，１−ジメチルペンチン−４−イル、１．１−ジメチルヘキシン−６−イル、１，１−ジメチルヘキシン−４−イル等を挙げることができる。アルキル−及びアルケニル基Ｒ６の置換分としてのハロゲンとしてＦｉ臭素、塩素、及び弗素をあげることができる。

塩素及び弗素が有利である。

シクロアルキル基Ｒ５は環中に炭素原子数６〜１０゜有利に６〜６を有していてよい。鉄環は炭素原子数１〜４のアルキル基により置換されていてよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル− シクロヘキシル及びアダマンチルを挙げることができる。

置換もしくは非置換アリール基Ｒ５としては例えば、ルオルメチルー、トリフルオルメチル−、カルボキシル−、アルコキシ−又はヒｐロキシ基によりそれぞれ置換されていてよいフェニル、１−ナフチル及び２−す７チルを挙げることできる。有利であるのは、フェニル環の３−及び４−位での弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオルメチルによる置換又は４位でのヒげロキシによる置換である。

複素環基Ｒ５としては少なくとも１個のへテロ原子、有利に窒素、酸紫又は硫黄を有する五員及び六員複素環を挙げることができる。例えば、２−フリル、２− チェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オキサシリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ぎラジニル、６−フリル、６−チェニル等を挙げることができる。　数特に１〜５の直鎖又は分枝鎖、環状、飽和及び不飽和アルキレン基を挙げることができ、これらは場合により弗素原子により置換されていてよい。例えば、メチレン、フルオルメチレン、ゾフルオルメチレン、エチレン、１．２−７’ロビレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１．１ −ジフルオルエチレン、１−；ｙルオルエチレン、１−メチルテトラメチレン、１−メチル−トリーメチレン、１−）ｆレンーエチレン、１−メチレン−テトラメチレン、２−メチル−トリメチレン、２−メチルテトラメチレン、１．１−トリメチレン−エチレン、１，２−メチレンエチレンを挙げることができる。２］！結合が存在する場合、これらはアルキレン基中２−１６−又は４−位に存在する。

塩形成のためには、生理学的に認容性の塩を形成するために専門家に公知である無機及び有機塩基が好適である。例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリワム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例工ばエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス−（ヒｒロキシメチル）−メチルアミン等を挙げることができる。

更に、本発明は式Ｉの本発明による９−ハロゲン−ブロスタン訪導体の製法にも関し、これは自体公知法で、式騒〔式中、９−ＯＨ基はα−又はβ−位であってよく、キル、アリール又は複素環基を表わす）又は基ルー、アリール−又は複素環基を表わす）を表わし、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＲ５ハすでに前記のものを表わす〕の化合物を、予じめＲ４及びＷ中の遊離ＯＨ基を保護した後、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタン／トリフェニルホスフィン又ハシエチルアミノ三弗化硫黄と反応させるか、又は９−ヒドロキシ基を９−スルホン酸エステルに変換した後、弗化テトラ− ｎ−ブチルアンモニウムと反応させ、引き続き任意のｊ畝序で保護されたヒドロキシ基を遊離し、かつ／又は遊離ヒドロキシ基をエステル化し、エーテル化し、かつ／又は二１結合を水素添加し、かつ／又はエステ／又は遊離カルボキシル基（’　Ｒ２−Ｈ）　ｔアミＶとを特徴とする。

式■の化合物と四塩化炭素及びトリフェニルホスフィン又はヘキサクロルエタン／トリフェニルホスフィンとの式■の化合物への変換は不活性浴剤、例えばジメチルホルムアミ間１ジメチルアセトアミげ、アセトニトリル、塩化メチレン中０ ℃〜８０℃、有利に２０℃〜４５℃で塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等の存在で行なう。

式…の化合物の、Ｅａｌが弗素を表わす式■の化合物への変換はジエチルアミノ三弗化硫黄を用いて、例えばジクロルメタンのような溶剤中で一１２０℃〜０℃ の間、有利に一７０℃の温度で、場合により、例えばピリジ／のような塩基の存在で行なわれる。

β−位９−ヒドロキシ基を有する弐Ｈのアルコールを使用すると、９−α−位ノ・ロダン原子を有する式Ｉの化合物が得られ、α−位ヒドロキシ基を有するアルコールを使用すると、９−β−位ノ・ロデン原子？有する化合物が得られる。

Ｒ１が一〇Ｈ２０Ｈ基を表わす式Ｉの化合物への還元はエステル又はカルボン酸の還元に好適な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等で実施する。溶剤としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ドルオール等を挙げることができる。還元は一３０℃ から使用溶剤の沸点までの温度、有利に０℃〜６０℃で実施する。

官能的に変換したヒ「ロキシ基の遊離は公知法により行なう。例えば、ヒドロキシ保護基の脱離、例えばテトラヒドロフラニル基の脱離を有機酸、例えは蓚酸、酢酸、グロビオン酸等の水溶液中で、又は無機醒、例えば塩酸の水溶液中で実施する。溶解性の改良のためには水と混和性の不活性有機溶剤を添加するのが有利である。好適な有機溶剤は、例えばアルコール、例えばメタノール及びエタノール、及びエーテル、例えばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランである。テトラヒドロフランが有利に使用される。

脱離は有利に２０℃〜８０℃の温度で実施する。

アシル基の鹸化は例えばアルコール又はアルコールの水溶液中のアルカリ金属− 又はアルカリ土類金属−炭酸塩又は−水酸化物で行なう。アルコールとしては脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノール等、有利にメタノールを挙げることができる。アルカリ金属炭酸塩及び−水酸化物としてはカリウム−及びナトリウム塩全挙げることができる。カリウム塩が有利である。

アルカリ土類金属炭酸塩及び−水酸化物としては例えば好適な炭酸カルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウムである。反応は一１０℃〜＋７０℃、有利に＋２５℃で行なわれる。

ｃ−ｉ子数１〜１０のアルキル基を表わす）の導入は専門家に公知の方法で行なわれる。１−カルボキシ化合物は例えばシア・７炭化水素と自体公知法で反応される。シア・７炭化水素でのエステル化は、例えば不活性溶剤、有利にジエチルエーテル中のシア・７炭化水素の溶剤を同じ、又は異なる不活性溶剤、例えば塩化メチレン中の１−カルざキシ化合物と混合することにより行なわれる。１〜５０分の反応終了後、浴剤を除去し、エステルを常法で精製する。シア・ｔアルカンは公知であるか、又は公知法により製造することができる（　Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第８巻、第３８９〜３９４頁（１９５４年）〕。

換又は非１換アリール基を表わす）の導入は専門家に公知の方法により行なう。

例えは、１−カルボキシ化合物をシシクロヘキシルカルボゾイミドとの相応するアリールヒドロキシ化合物と好適な塩基、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミンの存在下に不活性溶剤中で反応させる。溶剤としては塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、有利にクロロホルムをあげることができる。

反応は一３０℃〜＋５０℃の温度、有利に１０℃で実施される。

Ｒ２が水素原子を表わす式■のプロスタグランジン誘導体は相応する無機塩基の好適量で中和下に塩にすることができる。例えば、化学量論量の塩基を含有する水中に相応するｐＧ−酸を溶解し、水を留去するか、又は水と混和性溶剤、例えばアルコール又はアセトンの添加の後、固体無機塩が得られる。

常法で行なわれるアミン塩の製造のために、ＰＧ−酸を好適な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又はペンゾール中に溶かし、少なくとも化学量論量のアミンをこの溶液に添加する。この際、通常塩が固形で析出するか、又は溶剤の留去後常法で単離する。

知の方法で行なわれる。式１　（Ｒ２＝Ｈ）のカルボン酸を１ず第６アミン、例えばトリエチルアミンの存在で、クロル蟻酸イソブチルエステルと混合無水物に変換する。混合無水物と相応するアミド、アンモニア（Ｒ−ｒ−Ｈ）又は相応するアミンのアルカリ金属塩との反応を不活性溶剤又は溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン１ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミｒ中で、−３０℃〜＋６０℃、有利に０°Ｃ〜３０℃の温度で行なう。

す）を導入するためのもう１つの可能性は式■の１−カルざン酸（Ｒ２＝Ｈ）　（式中、遊離ヒドロキシ基は場合により中間的に保護される）と弐■ ０＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ３（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ５は前記のものを表わす〕の化合物との反応にある。

式■の化合物（Ｒ２＝Ｈ）と式■のイノシアネートとの反応は場合により第３アミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加下に行なわれる。該反応は溶剤なしに、又は不活性溶剤、有利にアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ドルオール中で、−８０°Ｃ〜１００°Ｃ１有利に０〜６０℃の温度で行なわれる。

出発物質がゾロスタン基中にＯＨ基を含有している場合、該ＯＨ基は同様に反応する。遊離ヒドロキシ基をブロスタン基中に含有する最終生成物が所望である場合、該ヒドロキシ基が容易に脱離可能なエーテル−又はアシル基により保護されている出発物質から出発するのが有利である。

９α−ヒドロキシ基を有する、出発物質として使用される式■の化合物は公知であるか、又は西ドイツ国特許公開第２６２７９１０号公報中に記載された方法により製造される。

９β−ヒドロキシ基を有する式■の化合物は９α−ヒげロキシ化合物から反転反応により〔例えば、シンテシス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）、第２９２〜２９４頁（１９８０年）中に記載されている〕得られる。

ＰＧＭ−誘導体に比較して新規プロスタグランジン類似体はより大きな安定性において優れている。

式■の新規プロスタグランジン類似体は、相応する天然プロスタグランジンと類似の作用スペクトルを有し、かつ著しく改良され（より高い特異性）、かつ特に著しく長い作用を有するので、これは重要な医薬品である。

新規プロスタグランジン類似体は強力に黄体退縮性に作用する。すなわち、黄体退縮の惹起のために相応する天然プロスタグランジンにおいてより著しく僅かな投与量を必要とするにすぎない。

特に経口適用又は膣内適用により流産を惹起するためにも、天然のプロスタグランジンに比軟して新規プロスタグランジン類似体は著しく僅かな量が必要であるにすぎない。

麻酔ラッテ及び単離ラッテ子宮の等張子宮収縮の記録において、本発明による物質は天然グロスタグランジンにおけるより著しい作用を有しており、かつその作用はより長く保持される。新規プロスタグランジン誘導体は、１回の経腸又は避経腸適用により月酔を惹起するか、又は妊娠を中断するために好適である。更に、新規化合物は雌の哺乳動物、例えば家兎、牛、馬、豚等の性周期を同期化するために好適である。更に、本発明によるプロスタグランジン誘導体は予防又は治療処置のための準備として頚管拡張のためにも好適である。

本発明による受精阻止作用物質の良好な組織特異性は、他の平滑筋器官、例えばモルモット回腸又は単離家兎気管での実験において示され、ここでは天然ゾロスタブランジンによるより著しく僅かな刺激が観察された。本発明による物質は気管支鎮痙にも作用する。

更に、鼻粘膜のはれがひく。

本発明による作用物質は胃酸分泌を抑制し、細胞保護及び潰瘍治癒効果を示し、こうして非ステロイド性抗炎症物質（プロスタグランジン合成−阻害剤ンの不所望な結果に反対に作用する。更に、本発明による物質は肝臓、膵臓に細胞保護作用を示す。

本発明による化合物のいくつかは血圧降下に、心臓周期障害において調和に、及び血小板凝集に対して抑制的に作用し、これらから生じる使用可能性に用いることができる。新規プロスタグランジンは、例えばβ−遁断剤、利尿剤、ホスホジェステラーゼ抑制剤、カルシウム拮抗剤及び抗デスタｒン剤と共に組み合わせて使用することができる。

化合物の投与ｔｈ、これを人の患者に投与する場合１〜１５００μ！ｇ／に９７日である。

薬学的な適用に関しては、作用物質を吸入剤、経口、避経腸又は局所（例えば膣内）適用に好適な形で行なうことができる。

吸入のためには有利にエーロゾル溶液を製造する。

経口適用には例えば錠剤、糖衣錠又はカプセルが好適である。

避経腸適用には注入可能な滅菌、水性又は油性溶液を使用する。

膣適用のためには、例えば生薬が好適であり、かつ通常である。

こうして、本発明は式■の化合物及び常用の助剤及びシクロデキストリンクラドレートをも包含する担体を基礎とする医薬品に関する。

本発明による作用物質はガーレン式製剤において公知で、常用の助剤と組み合わせて、例えば流産の惹私周期調整、分娩の開始、高血圧の治療又は胃腸障害の治療、例えば胃−及び十二指腸潰瘍の治癒のための医薬組成物の製造に用いられる。この目的のためにも、その他の適用のためにも医薬組成物は活性化合物０．０１〜１００ダを含有していてよい。

次に実施例につぎ本発明の詳細な説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。

例　１（９Ｒ，ＩＩＲ，１５Ｒ）−９−クロル−１１゜１５−ジヒｒロキシー１６．１．！Ｓ−ジメチル−プロスタ−４，５，１５−）ランス−トリエン酸メチルエステル１．２−ジクロルエタン６０ゴ中の（９Ｂ、１１Ｒ。

１５Ｒ）−１６，１６−シメチルー９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−プロスタ−４，５，１３−）ランス−トリエン酸メチルエステル１．８０．９及びトリフェニルホスフィン３．３７ｇからなる溶液に、０°Ｃで１，２−ジクロルエタン６０ｍ１中のへキサクロルエタンろ、２０．９及びトリエチルアミン３．８０Ｈの溶液を滴下する。２０℃で１時間攪拌し、次いでジクロルメタン２００μで希釈し、順次炭酸水素ナトリウム及び食塩水と共に振盪し、Ｍｇ５ｏ、上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をシリカゾル上でドルオール／酢酸エチル（９５：５）を用いてクロマトグラフィーを行なう。油状の（９Ｒ２１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロスタ−４，５，１３−）ランストリエン酸メチルエステル１．０５９が得られる。保護基の脱離のために、得られたエステルを酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５／３５／１０　）からなる混合物１５ｄと２０℃で２４時間攪拌する。氷水で希釈し、中和点１で希水酸化ナトリウムを加え、・ジクロルメタンで数回抽出する。合した抽出液を食塩水と共に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中でａ縮する。

精製のためにシリカゾル上でヘキサン／１０〜４０チ酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを実施すると、表題化合物５８０ｒｎ９が油状物質として得られる。

工Ｒ：　３６００．３４１０，２９５８．１９５８．１７３２．１１３５．１０２０．９７６／ＣｒｒＬ。

出発物質として使用した９α−アルコールは次のように得られる：１ａ）（６Ｒｓ、９ｓ、ＩＩＲ，１５Ｒ）−６，９−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロスト− ４−イン−１３−トランス−エン酸メチルエステルヘキサメチル燐酸トリアミ） ’１２．９０．！ｉ＋を有するエーテル１００ゴ中にジインプロピルアミン７．２９９を溶かし、−２０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に１．５Ｍメチルリチウムのエーテル溶液４８１／を滴加する。

引き続き、−７０’Ｃに冷却し、エーテル７０ｍ１中に俗かした４−ペンチン１１３．５３　、！ｉ’を滴加する。２０℃で更に２時間攪拌し、次いでエーテル６０ｒｍｌ中の（２Ｒ１３゜３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−Ｃ（Ｅ）−（３Ｒ）−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１ −オクテニル）−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ（Ｌｌフラン−２−オール２．８０９の溶液を滴加する。２０°Ｃで４８時間攪拌し、水で希釈し、かつクエン酸でｐＨ４にする。ジクロルメタンで数回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を過剰のジアゾメタンエーテル溶液で１５分間処理し、溶剤を蒸発乾固する。油状残分をシリカゾルでヘキサン／酢酸エチル（１：１）でクロマトグラフィーにかける。表題化合物２．１５９が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００．２９５５．２１３０．１７３５、１１５３、１０２０、９８０　／ｃｒｔｔ０１ｂ）（６Ｒ８，９８，１１Ｒ，１５Ｒ）−６，９−ジアセトキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロス） −４−イン−１３−トランス−エン酸メチルエステピリジン１５ゴ中の（６Ｒ８，９８，１１Ｒ，１５Ｒ）−６，９−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−フロスト−４−イン −１３−）ランス−エン酸メチルエステル２．１０．９の溶液に酢酸無水物４Ｍを加え、２０’Ｃで１６時間放置する。真壁中で濃縮し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。精製のためにヘキサン／酢酸エチルＣ７：５）を用いてシリカゾル上で濾過すると、表題化合物２．１９　＃が油状物質として得られる。

工Ｒ：２９５８．２１２５．１７３８．１２５２．１０２　！ｌ、９７６／ａｒｔ。

１Ｃ）（９Ｂ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−アセトキシ−１６゜１６−シメチルーｉｉ　、ｉｓ−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロスタ−４，５，１３−トランス−トリエン酸メチルエステル二−テｋ　５０　ａｔ中の沃化銅（１）　３．０２９の一１０°Ｃに冷却した懸濁液に攪拌下にエーテル中の１．５Ｍメチルリチウム溶液を滴加する。次いで一７５℃に冷却し、１５分かけて（ＩＩＳＲＥＩ、９Ｂ、ＩＩＲ，１５Ｒ）−６゜９−ジアセトキシ−１６，１６−シメチルー１ｉ　、ｉｓ−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロスト−４−イン−１３−トランス−ｘ　７　酸１　ｆ　／’エステル２．１０ｇのエーテル溶液５０ゴを滴加する。

−７５℃で５時間攪拌し、塩化アンモニウム溶液で希釈し、２０℃で１時間攪拌し、エーテルで抽出する。

該抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をシリカゾル上でヘキサン／２０〜７０チ酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行なうと、表題化合物ｉ、ｉｏ、ｐが油状物質として得られる。

工Ｒ：２９５１．１９７７．１７３８．１２４８．１０２１．９７８／ｃｍ。

１ｃＬ）（９８，１１Ｒ，１５Ｒ）−１６，１６−シメチルー９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ｆロスター４．５゜１３ −トランス−トリエン酸メチルエステルメタノール２０１ｄ中の（９Ｅ１，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−アセトキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロスタ−４，５，１３−）ランス− トリエン酸メチルエステルｉ、ｏ　ｓ　ｇの溶液に無水炭酸カリウム３００叩を加え、室温で６時間攪拌する。真空中で３０°Ｃで濃縮し、水で希釈し、ジクロルメタンで数回抽出する。

合した抽出液を食塩水と共に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾蝕させ、真空中でａ縮する。表題化合物９２０９が油状物質として得られる。

工Ｒ：５６０（３，２９４５，１９８０，１７５６，１０２１，９７６／ｃｍ。

例　２（９８，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１゜１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−プロスター４．５．１３−トランス−トリエン酸メチルエステル例１と同様にして（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１６゜１６−シメチルー９−ヒＹロキシーｉｉ、ｉｓ−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロス１−４　、５　、１３−ト５ンスートリエン酸メチルエステル５００ダから表題化合物１４５ｍ９が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００．３４０５．２９５６．１９７７．１７３５．１１３５．１０２１．９７６／ｃｒａ。

出発物質として使用した９β−アルコールは次のように製造した：２ａ）（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１６，１６−シメチルー９−ヒドロキシ−１ｉ、、　１５−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ソロスター４．５゜１３−）ランス−トリエン酸メチルエステルピリジｙ２５ｍ中（７）（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−１６，１６−シメチルー９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス− （テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ゾロスター４，５．１３−）ランス −トリエン酸メチルエステル１．６９　ｇの溶液にｐ−）ルオールスルホン酸クロリド１．１５１１を０℃で加える。１時間後、水浴を除去し、２０°Ｃで４８時間放置する。次いで、０℃に再たび冷却し、水０，１−を加え、１時間攪拌する。

処理のために水冷エーテルで希釈し、順次、氷冷１０チ硫酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水と振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。

油状９−トシレー）　２．３０．９が得られ、これをジメチルスルホキシド８０ゴ中に溶かし、亜硝酸カリウム６μを加え、８０℃に３時間加熱する。水で希釈し、エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をシリカゾル上でヘキサン／酢酸エチル（２０〜５０チ）を用いてクロマトグラフィーにかけると、表題化合物１．０１９が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００．３４１０，１９７８．１７３５．１１８１．１０２５．９７２／ｃｍ。

例　６（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１゜１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−プロスター４．５．１！ｌ−）ランス−トリエン酸ｌ　タンールＩ　Ｑｍｌ中の（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルーゾロスター４．５．１３−１ランス−トリエン酸メチルエステル１００■の浴液に水１ゴ中に溶かした水酸化カリウム１５０１９を加え、２０℃で５時間放置する。真空中でｄ、ｄした後、水で希釈し、クエン酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で４縮する。表題化合物８５■が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６０１１．３４２０．２９５５．１９７６．１７１２．１１７８．１０２２．９７６／ｃｘ。

例　４（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ、１６Ｒ８）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ −１６−メチル−ゾロスター４．５，１６−ドランスートリエン酸メチルエステル例１と同様にして（９ｓ　、　１１　Ｒ、１５Ｓ、１６Ｒ８）−９−ヒドロキシ −１６−メチル−１１，１５−ビス−（テ）ラヒ団ロピランー２−イルオキシ） −プロスタ−４，５，１３−トランス−トリエン酸−メチルエステル１．２５．９から表１化合物４１３ｍ９が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００．６４０５．２９５８．２８８５．１９７６．１７３２．１０２１．９７６／儂。

表題化合物を製造するための出発物質は（２Ｒ８。

３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａｓ　）−４−（（Ｋ）−（３ｓ。

４Ｒ８）−４−メチル−３−（テトラヒドロビランー２−イルオキシ）−１−オクテニル）−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ〔ｂ〕フラン−２−オールから例１ａにより得ら（９Ｒ，１１Ｒ，１５１３，１６Ｒ８）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−プロスタ−４，５，１３−）ランス−トリエン酸例３と同様にして（９Ｒ，１１Ｒ，１５８，１６Ｒ８）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル− ゾロスター４，５．１３−）ランス−トリエン酸メチルエステルから表題化合物が油状物質として得られる。

工Ｒ：！１６００．３４２０．２９４８．１９７８．１７１０．１０２１．９７８／１゜例　６（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１゜１５−ジヒドロキシ−１６−フエツキシー１７　、１８゜１９．２０−テトラツループロスタ−４，５，１３− トランス−トリエン酸メチルエステル例１と同様にして（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１６−フェノキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−１７゜１８．１９．２０−テトラツループロスタ−４，５゜１３−）ランス−トリエン酸メチルエステル９５０′Ｉｎ９から表題化合物３１０１ｎ９が無色油状物質として得られる。

工Ｒ：ろ６００．６４０２．２９５４．２８８８．１９７８．１７３２．１６００．１５８５．１０２１．９７８／Ｃｍ。

表題化合物を製造するための出発物質は（２Ｒ８゜３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ　）−４−（（Ｆｉ）−（３Ｒ）−４−フェノキシ−５−（テトラヒドロビラン −２−イルオキシ）−１−ブテニル）−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ（’ｂ）フラン−２−オールから例１ａにより得られる。

例　７（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１゜１５−ジヒドロキシ−１６−フニノキシー１７　、１８゜１９．２０−テトラツループロスタ−４，５，１３− トランス−トリエン酸例３と同様にして、（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−ｉｌ、ｉｓ−ジヒドロキシ−１６−フエツキシー１７．１８，１９．２０−テトラノルゾロスター４．５．１３−）ランス−トリエン酸メチルエステルから表題化合物が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００．３４２０．２９６０．２８８５．１９７６．１７１１．１６００．１５８８．１０２２、（９Ｒ，ＩＩＲ，１５Ｒ）−９−クロル−１１゜１５ −ジヒドロキシ−１６，１６−）リメチレンープロスター４．５．１３−トランス−トリエン酸メチルエステル例１と同様にして、（９８，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１１，１５− ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１６，１６−）リメチレンーゾロスター４．５．１３−）ランス−トリエン酸メチルエステル１．２０９から表題化合物３９０　ｍ９が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００，３４０５．２９４８．２８８２．１　９７５　、　１　７　６５　、１　口　２１　、　９７６／ｃ！ｎ　。

表題化合物の製造のための出発物質は（２Ｒ８ｔ３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ） −４−Ｃ（Ｅ）−（３Ｒ）−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）　− ４゜４−トリメチレン−１−オクテニル）−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ〔ｂ〕フラン−２−オールが得られる。

例　９（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１゜１５−ジヒドロキシ−１６，１６−トリメチレン−プロスター４．５．１３−トランス−トリエン酸例３と同様にして（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ドリメチレンープロスター４．５．１３−）ランス−トリエン酸メチルエステルから表題化合物が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００．３４２０．２９５２．２８８４．１９７６．１７１２．１０２２．９７６／ｃｒＩＬ。

例１０（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ、１（ＳＲＥ？）−９−クロル−１１，１５−ジヒ「ワキシー１６−メチル−ゾロスター４，５．１３−）ランス−トリエン−１８−イン酸メチルエステル例１と同様にして（９ｓ、ＩＩＲ，１５ｓ、１６Ｒｓ）−９−ヒドロキシ−１６ −メチル−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロスタ−４，５，１３−）ランス−トリエン−１８−イン酸メチルエステル９８５ダから油状物質として表題化合物３２０■が得られる。

工Ｒ：　３６００．３４０５．２０５０．１９７８．１７３４．１０２１．９７４／ｃｍ。

表題化合物を製造するための出発物質は（２Ｒ８゜３　ａ　Ｒ，４Ｒ＊　５　Ｒ，６ａ”’　）　−４（（Ｂ）　−（３Ｓ。

４Ｒ８）−４−メチル−６−（テトラヒドロビランー２−イルオキシ）−１−オクテン−６−イニル〕−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタＣｂ）フラン−２−オールから例１　ａにより得られる。

例１１（９Ｒ，１１Ｒ，１５１３，１６Ｒ８）−９−クロル−ｉｉ、１ｓ−ジヒドロキシ−１６−メチル−ゾロスター４，５，１３−）ランス−トリエン−１８−イン酸例３と同様にして（９Ｒ，１１Ｒ，１５８、１６Ｒ８）−９−クロル−ｉｉ　、ｔｓ−ジヒドロキシ−１６−メチル−プロスタ−４，５，１３−）ランス−トリエン−１８−イン酸メチルエステルから表題化合物が油状物質として得られる。

工Ｒ：　３６００．３４１５．２９５５．２８８４．１９７８．１７１０．１０２２．９７４／ｒｘ。

例１２（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｂ、１６Ｒ８）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ −１６，２０−ジメチル−グロスター４．５．１３−トランス−トリエン−１８ −イン酸メチルエステル例１と同様にして（９Ｂ、ＩＩＲ，１５ｓ、１６Ｒｓ）−１６、２０−ジメチル −９−ヒドロキシ−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロスタ−４，５，１３−）ランス−トリエン−１８−イン酸メチルエステル１．２０．９から表題化合物３８０１ｎ９が油状物質として得られる。

工ｐ、：５６００．３４００．２９５５．１９７８．１７３２．１０２２．９７６／ａｎ。

表題化合物を製造するための出発物質は（２Ｒ８Ｉ３ａＲ，４Ｒ，ＳＲ，６＆Ｅｌ）−４−（（１）−（３ｓ。

４ＲＢ）−４−メチル−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１−ノネン−６−イニル〕−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ（１））フラン−２−オールから例１ａにより得られる。

例１３（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｂ、１６Ｒ８）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ −ｔｇ、２ｏ−ジメチルプロスタ−４，５，１３−）ランス−トリエン−１８− イン酸例３と同様にして（９ＲｉｌＲ，１５Ｓ、１６Ｒｓン−９−クロル−１１，１５ −ジヒドロキシ−１６゜２０−ジメチル−ゾロスター４．５．１３−）ランス− トリエン−１８−イン酸メチルエステルから表題化合物が油状物質として得られる。

工Ｒ：　３６００．３４０９．２９５２．２８８０．１９７８．１７１１．１０２３．９７６／ｃｍ。

例１４（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロ１’−１６，１６−ジメテルー９−フルオル−ゾロスター４．５．１３−）ランス−トリエン酸ジクロルメタン２０＋ＩＬｔ及びピリジン０．５ｄ中の（９Ｓ。

１１Ｒ，１５Ｒ）−１６，１６−シメチルー９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス −（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロスタ−４，５，１！ｌ−トランス−トリエン酸メチルエステル１．２５　＃の溶液に一７０℃でジエチルアミノ三弗化硫黄（ＤＡＳＴ　）　Ｑ、３ｍｌを一７０℃で加え、１５分後に更にＤＡＳＴ　Ｑ、１ｍｊ＋を加える。更に、１５分後５チ炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍを加え、冷却浴を取り除き、２０°Ｃで１０分間強力に攪拌し、次いでジクロルメタンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真を中で濃縮する。残分を酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５／３５／１０）からなる混合物２０ゴと共に２４時間攪拌し、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィーにより精製する。（９Ｒ１１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−１６゜１６−Ｓ７メチル−９−フルオルプロスタ−４、５。

１３−）うｙス−）！Ｊエン酸メチルエステル４１０ｒｎ９が油状物質として得られる。エステルを鹸化するためにメタノール’ｌＱｍｌ中に溶かし、水２ゴ中に溶かした水酸化カリウム５００ｍｇを加え、２０℃で４時間放置する。引き続き、真空中で＃！Ｌ、水で希釈し、クエン酸でｐＨ４とし、ジクロルメタンで抽出する。抽出液を食塩液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。表題化合物３７０■が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００，３４２０．２９４８．２８７８．１９７６．１７１０．１０２２．９７８／α。

例１５（９Ｒ，ＩＩＲ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６− フニノキシー１７　、１８゜１９．２０−テトラツループロスタ−４，５，１３ −トランス−トリエン酸例１４と同様（して（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１６−フェノキシ−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７゜１８．１９．２０−テトラツループロスタ−４，５゜１３−４ランス−トリエン酸メチルエステル１．１５ｇから表題化合物６３５１′ｎ９が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００．３４２０．２９５５．２８８９．１９７８．１７０８．１６０１．１５８８．１０２３、（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ、１（ＳＲ８）−１１，１５ −ジヒドロキシ−１６，２０−ジメチル−９−フルオルゾロスター４．５．１３ −）ランス−トリエン−１８−イン酸例１４と同様にして（９日、１１Ｒ，１５Ｂ。

１６Ｒ８）−１６，２０−ジメチル−９−ヒドロキシ−ｉｉ、ｉｓ−ビス−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ゾロスター４，５．１！ｌ−トランス− トリエン−１８−イン酸メチルエステル８１０ηから表題化合物２３５　ｆｌが油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００．３４１８．２９４９．２８２２．１９７６．１７１０，１０２！ｌ、９７８／α。

例１７（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ゾヒＦロキシー９−フルオル−１６− フエツキシー１７　、１８゜１９．２０−テトラツルーノロスター４．５．１３ −トランス−トリエン酸フェナシルエステル（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−フルオル−１６−フエツキシー１７　、１８゜１９．２０−テトラツループロスタ−４，５，１３−トランス−トリエン酸２１０Ｉｎ９をアセトン１０ｄ中に溶カシ、ω−ブロムアセトフェノン１３９η及びトリエチルアミン１゜５ゴと混合し、２０℃で１夜攪拌する。

エーテルで希釈し、順次水及び食塩水と振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をシリカゾル上ジクロルメタン／１０１ア七トンでクロマトグラフィーを行なうことにより精製し１表題化合物１９５ｆｆ＋９が油状物質として得られる。

工Ｒ：３６００，３０１０．２９４８．１９７８．１７０８（幅広）、１６００，１５８８．１１６９．１０２２．９７４／儂。

盲　公　ｆｌ　＊　煽　牛ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｈａｌはα−又はβ−位塩素 −又は弗素原子を表わし、Ｒ１は基ＣＨ２Ｏ又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ２は水素原子、アルキルー、シクロアルキルー、アリールー又は複素環基を表わす）を表わすか、又はＲ１は基▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ３は酸残基又は基Ｒ２を表わす）を表わし、かつＡは−ＣＨ２ −ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基又は遊離又は官能的に変換した▲数式、化学式、表等があります▼基（ここで、ＯＨ−基はα−又はβ−位であつてよい）を表わし、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結合を表わすか、又はＤは場合により弗素原子により置換されていてよい炭素原子数１〜１０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキレン基を表わし、かつＥは酸素−又は硫黄原子、直接結合、−Ｃ≡Ｃ−結合又は−ＣＲ６＝ＣＲ７−基（ここで、Ｒ６及びＲ７は異なつており、水素原子、塩素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす）を表わし、Ｒ４は遊離又は官能的に変換したヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキルー、ハロゲン置換アルキルー、シクロアルキルー、場合により置換されたアリールー又は複素環基を表わし、かつＲ２が水素原子を表わす場合、その生理学的に認容性の塩基との塩を表わす〕の９−ハロゲン−プロスタン誘導体。
２．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｈａｌはα−又はβ−位塩素 −又は弗素原子を表わし、Ｒ１は基ＣＨ２ＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ２は水素原子、アルキルー、シクロアルキルー、アリールー又は複素環基を表わす）を表わすか、又はＲ１は基▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ３は酸残基又は基Ｒ２を表わす）を表わし、かつＡは−ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基又は遊離又は官能的に変換した▲数式、化学式、表等があります▼基（ここで、ＯＨ−基はα−又はβ−位であつてよい）を表わし、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結合を表わすか、又はＤは場合により弗素原子により置換されていてよい炭素原子数１〜１０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキレン基を表わし、かつＥは酸素−又は硫黄原子、直接結合、−Ｃ≡Ｃ− 結合又は−ＣＲ６＝ＣＲ７−基（ここで、Ｒ６及びＲ７は異なつており、水素原子、塩素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす）を表わし、Ｒ４は遊離又は官能的に変換したヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキルー、ハロゲン置換アルキルー、シクロアルキルー、場合により置換されたアリールー又は複素環基を表わし、かつＲ２が水素原子を表わす場合、その生理学的に認容性の塩基との塩を表わす〕の９−ハロゲン−プロスタン誘導体を製造するために、自体公知法で、式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、９−ＯＨ基はα−又はβ− 位であつてよく、かつＲ１は基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環基を表わす）又は基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ３は酸残基、アルキルー、シクロアルキルー、アリールー又は複素環基を表わす）を表わし、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＲ５はすでに前記のものを表わす〕の化合物を、予じめＲ４及びＷ中の遊離ＯＨ基を保護した後、四塩化炭素／トリフエニルホスフイン、ヘキサクロロエタン／トリフエニルホスフイン又はジエチルアミノ三弗化硫黄と反応させるか、又は９−ヒドロキシ基を９−スルホン酸エステルに変換した後、弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと反応させ、引き続き任意の順序で保護されたヒドロキシ基を遊離し、かつ／又は遊離ヒドロキシ基をエステル化し、エーテル化し、かつ／又は二重結合を水素添加し、かつ／又はエステル化カルボキシル基（▲数式、化学式、表等があります▼）を鹸化し、かつ／又は遊離カルボキシル基（Ｒ２＝Ｈ）をアミド（▲数式、化学式、表等があります▼）に変換し、かつ／又は遊離又はエステルカルボキシル基（▲ 数式、化学式、表等があります▼）を還元することを特徴とする９−ハロゲン− プロスタン誘導体の製法。
３．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｈａｌはα−又はβ−位塩素 −又は弗素原子を表わし、Ｒ１は基ＣＨ２ＯＨ又は▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ２は水素原子、アルキルー、シクロアルキルー、アリールー又は複素環基を表わす）を表わすか、又はＲ１は基▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ３は酸残基又は基Ｒ２を表わす）を表わし、かつＡは−ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、Ｗは遊離又は官能的に変換したヒドロキシメチレン基又は遊離又は官能的に変換した▲数式、化学式、表等があります▼基（ここで、ＯＨ−基はα−又はβ−位であつてよい）を表わし、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結合を表わすか、又はＤは場合により弗素原子により置換されていてよい炭素原子数１〜１０の直鎖、分枝鎖又は環状アルキレン基を表わし、かつＥは酸素−又は硫黄原子、直接結合、−Ｃ≡Ｃ− 結合又は−ＣＲ６＝ＣＲ７−基（ここで、Ｒ６及びＲ７は異なつており、水素原子、塩素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす）を表わし、Ｒ４は遊離又は官能的に変換したヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキルー、ハロゲン置換アルキルー、シクロアルキルー、場合により置換されたアリールー又は複素環基を表わし、かつＲ２が水素原子を表わす場合、その生理学的に認容性の塩基との塩を表わす〕の９−ハロゲン−プロスタン誘導体１種以上及び常用の助剤及び担体からなる医薬品。