NL8300921A

NL8300921A - Werkwijze ter bereiding van prostaglandinederivaten.

Info

Publication number: NL8300921A
Application number: NL8300921A
Authority: NL
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1976-02-04
Filing date: 1983-07-01
Publication date: 1983-07-01
Also published as: NL185515C; CA1160628A; NZ183050A; DE2702553A1; NL7700896A; FR2362833B1; MX4811E; GB1554044A; DE2702553C2; CA1179335A; JPS5295644A; FR2359125B1; FR2362834B1; HK9385A; FR2362833A1; IL51189A; NL185515B; CA1160627A; FR2362834A1; FR2359125A1

Description

«· * ' ' v*

Werkwijze ter bereiding van prostaglandinederivaten.

Prostaglandinen en analoga ervan zijn afgeleid van prostaanzuur, dat de structuur en atoomnumme-ring bezit als weergegeven in de formule 14 van het formuleblad.

Zoals zij zijn getekend, stel-5 len de formules een bepaald optisch actief isomeer voor met dezelfde configuratie als PGE^, dat is verkregen uit zoogdierweefseis.

In de formules geven bindingen in gebroken lijnen aan de cyclopentaanring of zijketen substituenten in α-configuratie aan, dat wil zeggen liggend onder het vlak van de 10 ring of de zijketen. Getrokken bindingslijnen geven substituenten aan in (3-fonfiguratie, dat wil zeggen liggend boven het vlak. Zie ook bijvoorbeeld Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) en Pace - Asciak et al., Biochem 10, 3657 (1971).

De uitivnding heeft betrekking 15 op verbindingen met formule l,3en4 waarin de formule 15, 16, 17,

18, 19, 20 of 21 voorstelt, waarin L

(1) -(CH2)d-C(R2)2- (2) -CH2-0-CH2-Y- of (3) -CH2CH=CH- 20 voorstelt, waarin dO, 1, 2, 3, 4 of 5 is, R2 waterstof, een methyl-groep of fluor voorstellen en al of niet gelijk zijn, met dien verstande dat één R2 geen methylgroep voorstelt wanneer de andere fluor is, y een valentiebinding of -(CH„), - voorstelt, waarin k 1 of 2 is; .. /\ --\ or Q O, Η H, R0 OH of R0 OH voorstelt, waarin R0 waterstof of een 4D o o o alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstelt, R^ de formules 22, 23, 24 of 25 voorstelt, waarin R^ (a) een alkylgroep met 1 t/m 12 koolstofatomen, (b) een cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatomen, (c) een aralkylgroep 30 i 8300921 * * ? \ . · L· met 7 t/m 12 'koolstofatomen, (d) een fenylgroep, (e) een fenylgroep, gesubstitueerd door 1,2 of 3 chlooratoraen of alkylgroepen net 1 t/ία U koolstofatomen, (f) de formule 26, (g) de formule 27» (h) de formule 28, (i) .. de formule 29» (j) de formule 30, (k) de formule 31, (l) de formule 32 5 waarin R1Q een fenyl-, p-broomfenyl-, p-bifenylyl, p-nitrofenyl-, p-benz- amidofenyl- of 2-naftylgroep en R waterstof of een benzoylgroep voorstel-; le-n, (m) waterstof of (n) een farmacologisch aanvaardbaar kation is en R^ 'waterstof of een. alkylgroep met 1 t/m U koolstofatomen voorstellen, ; die al of niet gelijk zijn; R^ de formule 33, 31* of 35 voorstelt, waarin 10 C L een alkyleengroep is met 1 t/m 9 koolstofatomen met 1 t/m 5 koolstof-δ atomen in de keten tussen en de eindstandige methylgroep* R*. en ! Rg waterstof, een alkylgroep met 1 t/m U koolstofatomen of fluor voorstellen en al of niet aan elkaar gelijk zijn, met dien verstande, dat van R,.

‘ en Rg de ene alleen fluor voorstelt wanneer de andere waterstof of fluor 15 is en verder met dien verstande, dat R,_ en Rg geen van heide fluor voorstellen wanneer Z oxa (-0-) is, waarin Z een oxa-atoom (-0-) of C.H-. voor-• 0 stelt, waarin C.H?. een valentiebinding of een alkyleengroep met 1 t/m 9 . koolstofatomen voorstelt met 1 t/m 6 koolstofatomen tussen CR^Rg- en de : fenylring, T een alkylgroep met 1 t/m 1» koolstofatomen, fluor, chloor»

20 een trifluormethylgroep of -0R^ voorstelt, waarin Ej waterstof of een alkylgroep met .1 t/m b koolstofatomen is en s 0,1,2 of 3 is, met dien verstande, dat ten hoogste 2 groepen T geen alkylgroep voorstellen en, dat wanneer s 2 of 3 is, de groepen T al of niet gelijk zijn, V een valentiebinding of -CHg- is, waarin W is, waarin h 1 of 2 is en X

2j (1) trans-CH=CH- - (2) cis-CH=CH- (3) -C=C- of (b) -CH2CII2-;voorstelt.

2o i Voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding zijn: (a) PGF verbindingen, wanneer \J de formule 15 voorstelt; · ct '-is \ (b) 11S-PGF verbindingen, wanneer }de formule ΐβ voorstelt; ,

a -U 'TN

(c) 11 -Deoxy-keto-PGF^ verbindingen, wanneer j de formule 17 voorstelt; 35 (d) 11-Deoxy-11-methyleen-FGF^ verbindingen, varmeerj^ de formule 18 voorstelt; 8300921.

t ;v - F~ - 3 - (e) 11-Deoxy-PGF verbindingen, wanneer X) de formule 19 voorstelt; ct (f) 11-Deoxy—10,11—dxdehydro—PGF^ verbindingen, wanneer^ de formule 20 voorstelt en (g) 11-Deoxy-11-hydroxymethyl-PGF wanneerj) de formule 21 voorstelt.

α Bijzondere voorbeelden van de verbindingen met de formule 1, 3 en 4 zijn respectievelijk 9-deoxy- 6,9-epoxy-5-jood-PGF^a met de formule 5; 9-deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy- PGF. met de formule 7 en 6-keto-PGF„ met de formule 8. la la

De verbindingen met de formule ^ 1, 3 en 4 zijn tussenprodukten voor de bereiding van verbindingen met de formule 2 waarin^ , L, O, R^, R4, V, W en X de boven aangegeven betekenissen hebben, met dien verstande, dat R^ geen -C00H voorstelt, wanneerD een groep met de formule 15, Q H OH, L -(CH^)een n-pentyl, V een valentiebinding, W-CH^-en X trans-CH=CH zijn.

^ In de verbindingen met de formule 2 geeft de golflijn/»/ de binding aan in cis- of transconfiguratie t.o.v. de W-C binding. In de formules 1-4 als hier weergegeven is W aan de cyclopentaanring gebonden op de C-8 plaats, V op de C-9 plaats en X op de C-12 plaats. In verbindingen met 20 de formule 3 geeft de binding aan van -OH in a- of β-configuratie.

De verbindingen met de formule 2 vormen het onderwerp van de Nederlandse octrooiaanvrage 77-00896. Bijzondere voorbeelden zijn 9-deoxy-6,9-epoxy-A^~PGF met de formule ltt 6, het natriumzout daarvan met de formule 47 en de methylester daarvan met de formule 48.

25

De verbindingen met de formule 2 bezitten farmacologische eigenschappen zoals remming van bloed-plaatjesaggregatie, stimulering van de gladde spier, systemische verlaging van de bloeddruk, remming van de afscheiding van maagsap, vermindering van de ongewenste nevenwerkingen op het maagdarmkanaal bij systemische toediening van prostaglandinesystetase-inhibitoren, bronchi verwijdende werking, remming van mediatoren zoals SRS-A en histamine, werking 35 8300921 - 4 - * t tegen perifere vaataandoeningen, en oestrusregulerende werking.

Deze eigenschappen worden ook toegeschreven aan de verbindingen met de formule 1, 3 en 4.

5 Deze verbindingen zijn van toepassing wanneer het gewenst is de opeenhoping van bloed-plaatjes te verminderen, het kleverige karakter van bloedplaatjes te verlagen en de vorming van thrombi bij zoogdieren, o.a. de mens, konijnen en ratten tegen te gaan of te verhinderen. Deze 10 verbindingen zijn bijvoorbeeld geschikte voor het behandelen en voorkomen van myocardiale infarcten, voor het behandelen en voorkomen van post - operatieve thrombose, voor het bevorderen van de hechting van vasculaire entingen na een chirurgische ingreep en voor het behandelen van aandoeningen, zoals atheroslerose, arteriosclerose, 15 bloedstollingsdefecten door lipemia en andere klinische aandoeningen, waarbij de eraan ten grondslag liggende etiologie gepaard gaat met lipide — onbalans of hyperlipidemia. Andere toepassingen in vivo zijn o.a. bij geriatrische patiënten voor het voorkomen van cerebrale ischemische attaques en langdurige profylaxe na 20 myocardiale infarcten en beroerten. Voor deze doeleinden worden deze verbindingen systemisch toegediend, bijvoorbeeld intraveneus, subcutaan, intramusculair en in de vorm van steriele inplantingen voor verlengde werking. Voor een snelle responsie, in het bijzonder in noodgevallen, wordt 25 » 8300921 • . t • _ * ^ · J · i, 5 ,.

gnn de intraveneuze wijze van toediening de voorkeur gegeven. Doses in het traject van ca 0*01-10 ng/kg lichaamsgewicht/dag worden toegepast, waar-- bij de juiste dosis afhangt van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patiënt of het dier en van de frequentie en de wijze van toediening. 5 .. - Bovendien levert toevoeging van deze verbindingen aan totaal bloed in vitro toepassingen op, zoals opslag van totaal bloed, dat wordt gebruikt in hart-long-machines. Verder kan men totaal bloed, dat deze verbindingen bevat, laten stromen door organen, bijvoorbeeld hart en nieren, die uit een donor zijn verwijderd en moeten worden ge- 10.' transplanteer!. Zij zijn ook van toepassing bij het bereiden van concentraten, die rijk zijn aan bloedplaatjes bij het behandelen van thombocyto-; penia, chemotherapie en bestralingstherapie. Bij in vitro toepassingen gebruikt men een dosis van 0,001-1,0 pg ml totaal bloed.

Deze verbindingen zijn uitzonderlijk actief bij het 15 veroorzaken van stimulering van de gladde spieren en ook sterk werkzaam _ bij het versterken van de werking van andere bekende stimulantia voor de gladde spieren, bijvoorbeeld oxytocische middelen en de verschillende ergotalkaloïden, met inbegrip van derivaten en analogs ervan. Daarom zijn zij van toepassing inplaats van of in combinatie met minder dan de. gebrui-20 kelijke hoeveelheden van deze bekende stimulantia voor de gladde spieren · bij v oorbeeld voor het verminderen van de symptomen van paralytische ileus of voor het regelen of voorkomen van atone bloeding uit de uterus na‘een abortus of verlossing, voor het bevorderen van de uitstoting van . de moederkoek en tijdens het kraambed. Voor dit laatstgenoemde doel wordt 25 de verbinding tcegediend door intraveneuze infusie onmiddellijk na de abortus of de verlossing in een dosis van ca 0,01 tot 50 pg/kg lichaamsgewicht /minuut totdat het gewenste resultaat is bereikt. Volgende doses worden gegeven door intraveneuze, subcutane of intramusculaire injectie of infusie tijdens het kraambed in een dosis van 0,01-2 mg/kg lichaansge-30 vicht/dag, waarbij de juiste dosis afhangt van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patient of het dier.

‘ · Deze verbindingen zijn van toepassing als hypotensie- ve middelen voor het verlagen van de bloeddruk bij zoogdieren en mensen.

t

Voor dit doel worden de verbindingen toegediend door intraveneuze infusie 35 met een snelheid van ca 0,01-50 pg/kg lichaomsgewicht/minuut of in enkelvoudige of meervoudige doses van ca 25 tet 500 pg/kg lichaamsgewicht/dag.

8300921 < * * ’ .· 6 * m .* v ♦

Deze prostaglandinederivaten zijn van toepassing bij zoogdieren, zoals de mens en bepaalde dieren, bijvoorbeeld honden en k varkens voor het verminderen en regelen van overmatige maagsapafscheiding, ί vaardoor zweervorming in het maagdarmkanaal wordt verminderd of vermeden 5 en de genezing van dergelijke zweren, die reeds in het maagdarmkanaal aanwezig zijn, wordt versneld. Voor dit doel worden deze verbindingen intraveneus, subcutaan of intramusculair geïnjecteerd of geinfuseerd in een infusiedosistraject van ca 0,1 - 20 pg/kg lichaamsgewicht/minuut of in een totale dagelijkse dosis door injectie of infusie van ca 0,01-10 *0 mg/kg lichaamsgewicht/dag, *;aarbij de juiste dosis afhangt van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patient of het dier en van de frequentie en de wijze van toediening.

Deze verbindingen zijn ook bruikbaar bij het verminderen van de ongewenste inwerkingen op het maagdarmkanaal, die het gevolg 15 zijn van systemische toediening van ontstekingen tegengaande prostaglandi-nesynthetase-inhibitoren en worden voor dat doel gebruikt door gelijk-• tijdige toediening van het prostaglandinederivaat en de ontstekingen.

, tegengaande prostaglandinesynthetase-inbibitor. Zie het Amerikaanse octrooischrift 3.781.1<29 voor een beschrijving, dat het door bepaalde 20 ; niet-steroïdale ontstekingen tegengaande middelen bij ratten opgewekte ( ulcerogene effect wordt verminderd door gelijktijdige orale toediening van bepaalde prostaglandinen van de E en de A reeks, met inbegrip van PGE^, PGEg, PGE^, 13,1^-dihydro-PGE^ en de. overeenkomstige 11-deoxy-FGE-, en -PGA-verbindingen. Prostaglandinen zijn bijvoorbeeld van toepassing bij 25 ' het verminderen van de ongewenste inwerkingen op het maagdarmkanaal, die ' het gevolg zijn van systemische toediening van indomethacine, fenylbutazon en aspirinen. Dit zijn stoffen, die in het bijzonder in het bovengenoemde 'Amerikaanse octrooischrift worden vermeld als niet-steroïdale, ontstekin- t gen tegengaande middelen. Het is ook bekend, dat zij prostaglandinesyn-30 thetase-inhibitoren zijn.

De ontstekingen tegengaande synthetase-inhibitor, bijvoorbeeld indomethacine, aspirine of fenylbutazon wordt toegediend op een van de wijzen, waarvan bekend is, dat deze een ontstekingsaandoening ; verlicht, bijvoorbeeld in een willekeurige dosis langs een van de bekende 35 wijzen voor systemische toediening.

Het prostaglandinederivaat wordt tegelijk met de 8300921

. * V

♦ --- » * * % 7 ontstekingen tegengaande prostaglandinesynthetase-inhibitor toegediend, al of niet langs dezelfde weg. Wanneer bijvoorbeeld de ontstekingen tegengaande stof oraal wordt toegediend, wordt het prostaglandinederivaat eveneens oraal toegediend ofwel rectaal in de vorm van een zetpil of, bij vrou-j wen, vaginaal in de vorm van een zetpil of vaginale inrichting voor langzaam. vrijkomen, bijvoorbeeld zoals beschreven in het Amerikaanse octrooi-. schrift 3.5^5·^39· Ook kan, wanneer de ontstekingen tegengaande stof : rectaal wordt toegediend, het prostaglandinederivaat eveneens rectaal . worden toegediend. Het prostaglandinederivaat kan verder goed 'oraal of, tg bij vrouwen, vaginaal worden toegediend. Het is van bijzonder gemak wanneer de toedieningsweg voor zowel de ontstekingen tegengaande stof als het prostaglandinederivaat dezelfde is, beide in ëén enkele doseringsvorm te combineren.

. De dosering van het prostaglandinederivaat bij deze 75 behandeling hangt af van een aantal factoren, o.a. het type, de leeftijd, het gewicht, geslacht en de medische toestand van het zoogdier, de aard en de dosering van de ontstekingen tegengaande synthetase-inhibitor, die aan het zoogdier moet worden toegediend en de gevoeligheid van het bepaalde toe te dienen prostaglandinederivaat. Niet elke mens die een ont-20 : stekingen tegengaande stof behoeft, ondervindt nl dezelfde ongunstige inwerkingen op het maagdannkanaal bij gebruik van de stof. De inwerkingen op het maagdarmkanaal zullen dikwijls in aard en mate verschillen. Het ' ligt echter binnen het herik van de behandelen geneesheer of dierenarts te bepalen, dat toediening van de ontstekingen tegengaande stof ongewenste 25 inwerkingen op het maagdarmkanaal bij de mens of het dier veroorzaakt en een werkzame hoeveelheid voor te schrijven van het prostaglandinederivaat voor het verminderen en daarna praktisch opheffen van deze ongewenste inwerkingen. · .

. Deze verbindingen zijn tevens van toepassing bij de behandeling van astma. Zij zijn bijvoorbeeld geschikt als middelen voor nu het verwijden van de bronchiën of als inhibitoren of mediatoren, zoals SRS-A en histamine, die vrijkomen uit cellen, die zijn geactiveerd door een antigsen-antilichaamccmplex, Zo regelen deze verbindingen krampen en vergemakkelijken zij de ademhaling bij aandoeningen, zoals bronchiole asthma, bronchitis, bronchiectase, longontsteking en emfyseem. Voor deze doeleinden worden deze verbindingen in verschillende doseringsvormen j 830 09 2 1 . . · 8 V ► 1 V 1 11 .toegediend, bijvoorbeeld oraal in. de vorm van tabletten, capsules of i vloeistoffen; rectaal in de vorm van zetpillen, parenteraal, subcutaan of :intramusculair, waarbij aan intraveneuze toediening de voorkeur wordt * t , i gegeven in noodsituaties; door inhaleren in de vorm van aerosolen of oplos- ·1 :singen voor verstuivers of door inblazen in de vorm van poeders. Doses van ! / ' :ca 0,01-5 rog/kg lichaamsgewicht worden 1-Π maal daags gebruikt, waarbij jde juiste dosis afhangt van de leeftijd, het gewicht, en de toestand van ' de patient en van de frequentie en de wijze van toediening. Voor het boven- ; genoemde doel kunnen deze prostaglandinen met voordeel worden gecombineerd 10 Imet andere anti-asthmamiddelen, zoals sympathomimetica (isoproterenol, : fenylefrine, efedrine, enz); anthinederivaten (theofylline én aminofylline) en corticosteroïden (ACTH en prednisolon).

' Deze verbindingen worden met succes aan menselijke asthmapatienten toegediend door oraal inhaleren of inhaleren van aerosol.

15 ! Voor het toedienen langs de orale inhaleringsweg 1 :met gebruikelijke verstuivers of door aerosoliseren met behulp van zuur-! stof, is het van voordeel het onderhavige werkzame bestanddeel in ver-! dunde oplossing te brengen, bij voorkeur in concentraties van ca 1 dl medicament voor het vormen van ca 100-200 gew.dln totale oplossing. Geheel 20 gebruikelijke toevoegsels kunnen worden gebruikt om deze oplossingen te ίstabiliseren of isotone media op te leveren, bijvoorbeeld natriumchloride, natriumcitraat, citroenzuur, natriumbisulfaat en dergelijke kunnen worden • gebruikt. .

^ ' Voor toediening als een zichzelf voortstuvende dosis- ! . i , 25 eenheid voor het. toedienen van het(werkzame bestanddeel m aerosolvorm, " ;die geschikt is voor de inhaleringstherapie kan het preparaat het werkzame bestanddeel gesuspendeerd in een inerte voortstuwingsstof (zoals een mengsel van dichloordifluormethaan en dichloortetrafluorethaan) bevatten, • te-zamen met een co-oplosmiddel, zoals ethanol, smaakmiddelen en. stabili-30 satoren. Inplaats van een co-oplosmiddel kan ook een dispergeermiddel, zoals oleylalcohol worden gebruikt. Geschikte middelen voor het toepassen van de aerosolinhaleringstherapietechniek zijn volledig beschreven in | bijvoorbeeld ..het Amerikaanse octrooischrift-2.868.691.

» · Ι Deze verbindingen zijn van toepassing bij zoogdieren 35 en ook bij de mens als middelen 'voor het vrijmaken van de neuskanalen en zij worden voor dit doel gebruikt in een dosering van ca 10 yg tot 10 mg/ml l - • s 830 09 2 1 f 1 . * - * . * 9 φ v van een. farmacologisch geschikte vloeibare drager of als een aerosolsproei-*middel, beide voor plaatselijke toepassing.

Deze verbindingen zijn ook geschikt voor het behan-: delen van periferale vaatziekten bij de mens. Onder periferale vaatziek-5 te wordt hier verstaan ziekte van een van de bloedvaten buiten het hart en ziekte van de lyrafvaten, bijvoorbeeld bevriezing, ischemische cerebro-vasculaire ziekte, artherioveneuze fistels, ischemische beenzweren, flebi-; tis, tekortschieten van de aders, gangreen, hepatorenaal syndroom, ductus . arteriosus, niet-obstructieve mesentere ischemia, arteritis lynphagitis 10 en dergelijke. Deze ziekten zijn alleen bij wijze van voorbeeld genoemd en zijn niet beperkend voor de aanduiding periferale vaatziekte. Voor deze aandoeningen worden de verbindingen volgens de uitvinding oraal of paren-teraal door injectie of infusie rechtstreeks'in een ader of slagader toegediend, waarbij aan intraveneuze of intra-arteriale injecties de voorkeur · 15 jwordt gegeven. De doseringen van deze verbindingen liggen tussen 0,01 en 1,0 pg/kg, toegediénd door infusie met een snelheid per uur of door injectie op een basis per dag, dat wil zeggen 1-¾ maal daags, waarbij de juiste dosis afhangt van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patient en van de frequentie en de wijze van toediening. De behandeling 20 'wordt 1 tot 5 dagen voortgezet, hoewel 3 dagen gewoonlijk voldoende is • voor het bereiken van een langdurende therapeutische werking. Ingeval systemische werkingen of nevenwerkingen worden waargenomen, wordt de dosering verlaagd tot beneden de drempel waarbij zich deze systemische ver- * kingen of nevenwerkingen voordoen.

25 Deze verbindingen zijn daarom geschikt voor het be handelen van periferale vaatziekten in de ledematen van mensen waarbij de bloedsomloop in deze ledematen tekort schiet. Een dergelijke behandeling levert overgaan van de pijn op en bevordert het genezen van zweren.

Voor een volledige bespreking van de aard en de 30 klinische manifestaties van periferale vaatziekte bij de mens en de tot • dusverre bekende methode voor de behandeling ervan met prostaglandinen worden verwezen naar het Zuid-Afrikaanse octrooischrift 7¾/01^9·(Derwent . Farmdoc Ko 58^00 V). Zie ook Elliott, et al., Lancet, 18 Januari 1975, blz. 11*Q-1U2. .

35 Deze verbindingen zijn van toepassing inplaats van oxytocine voor het inleiden van de baring bij zwangere vrouwen en vrouwe- 8300921.

. · .-4-. 10 .

* * · - lijke dieren,, zoals koeien, schapen en varkens, kort voor of aan het einde van dezvangerschapsperiode of bij zwangere dieren indien het foetus in

* I

' de uterus is afgestorven in een periode vanaf ca 20 weken voor het einde tot het einde van de zwangerschapsperiode. Voor dit doel wordt de verbin-5 ding intraveneus geinfuseerd in een dosis van 0,01-50 pg/kg lichaamsge- : wicht/minuut tot aan of tot dichtbij de beëindiging.van het tweede stadium van de baring, dat vil zeggen de uitstoring van het foetus, Deze verbindingen zijn bijzonder nuttig wanneer de vrouw een of twee weken eerder moest hebben gebaard en geen natuurlijke baring is begonnen of 12 tot 60 10 , uren nadat de vliezen zijn gescheurd en de natuurlijke baring nog niet is begonnen.. Een andere wijze van toediening is oraal.

Deze verbindingen zijn verder bruikbaar voor het regelen van de reproductieve cyclus bij menstruerende vrouwen en vrouve-lijke zoogdieren. Onder menstruerende vrouwelijke zoogdieren worden ver-15 , staan dieren, die volwassen genoeg zijn om te menstrueren, maar nog niet zo oud, dat een regelmatige menstruatie heeft opgehouden. Voor dat doel wordt het prostaglandinederivaat systemisch toegediend in een dosis van 0,01 mg tot ca 20 mg/kg lichaamsgewicht van het vrouwelijke zoogdier met voordeel gedurende een periode, die ongeveer begint ophet moment van de 20 ovulatie en ongeveer eindigt op het moment van de menstruatie of net voor . de menstruatie. Andere wijzen van toediening zijn intravaginaal en intrau-terus. Verder wordt een embryo en foetus uitgestoten door soortgelijke *v -· toediening van de verbinding tijdens het eerste of tweede derde deel van •de normale zwangerschapsperiode van het zoogdier.

25 Verder zijn deze verbindingen geschikt voor het ver wijden van de baarmoederhals bij al of niet zwangere vrouwen en vrouwelijke zoogdieren bij gyneacologie en obstetrie. Bij het inleiden van de baring en bij klinische abortus, die door deze verbindingen zijn veroorzaakt, wordt deze verwijding van de baarmoederhals eveneens waargenomen. In geval -30 len van onvruchtbaarheid is de door deze verbindingen veroorzaakte vervij-• ding van de -baarmoeder van nut bij het bevorderen van de beweging van het sperma naar de uterus. Verwijding van. de baarmoederhals door prostaglandinen is tevens van nut bij operatieve gyneacologie, zoals verwijding van de baarmoederhals en curetteren van de uterus, vaarbij mechanische verwijding 35 perforatie van de uterus, schèuren in de baarmoederhals of infecties kan veroorzaken. Het is ook van nut voor-diagnosedoeleinden,waarbij verwijding 83 0 0 9 2 1 . · ' V \ ^ % 11 noofzakelijk is voor veefselonderzoek. Voor deze doeleinden wordt het pros-taglandinederivaat locaal of systemisch toegediend.

Het prostaglandinederivaat wordt bijvoorbeeld oraal of vaginaal toegediend in doses van ca 5-50 mg per behandeling van een 5 volwassen vrouw» met 1 -5 behandelingen per periode van 2b uren. Ook kan de verbinding intramusculair of subcutaan worden toegediend in doses van ca 1-25 mg per behandeling. De juiste doses voor deze doeleinden hangen af van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patient of het : dier. .

10 Deze verbindingen zijn verder bruikbaar bij huis dieren als een miskraam veroorzakend middel (in het bijzonder bij mest-vaarzen) als middel voor het waarnemen van oetrus en voor het regelen of ' . synchroniseren van oestrus. Huisdieren zijn o.a. paarden, vee, schapen en varkens. Het regelen of synchroniseren van oestrus maakt een doelmatig 1 15 in de hand houden van zowel de conceptie als de baring mogelijk door de . veehouder in staat te stellen met al zijn vrouwelijke dieren binnen korte voorafbepaalde tussenpozen te fokken. Deze synchronisatie leidt tot ; een hoger percentage aan levende geboorten dan het bij de natuurlijke regeling bereikte percentage. Het prostaglandine wordt geïnjecteerd of in 20 ®en voeder toegediend in doses van 0,1-1-0 mg/dier en kan met andere . middelen, zoals steroïden, worden gecombineerd. De doseringsschema‘s x hangen af van de behandelde soort. Merries krijgen het prostaglandine derivaat bijvoorbeeld 5-8 dagen na de ovulatie en keren tot oetrus terug.

* Vee wordt met regelmatige tussenpozen gedurende een periode van 3 weken 25 behandeld.* waarbij al het vee tegelijkertijd tot oestrus komt.

Deze verbindingen verhogen de bloedstroming door de nieren van het zoogdier,waardoor het volume en het electrolytgehalte van de urine worden verhoogd. Daarom zijn deze verbindingen nuttig in gevallen. waarin de functie van de nieren tekortschiet, in het bijzonder geval-30 len van blokkering van het vaatbed van de nier. Deze verbindingen zijn bijvoorbeeld van nut voor het verlichten en verbeteren van oedeemgevallen, die het gevolg zijn van bijvoorbeeld grote brandwonden aan het oppervlak en bij de behandeling van shock. Voor deze doeleinden worden deze ver- • bindingen bij voorkeur eerst toegediend door intraveneuze injectie in een '35 dosering van 70-1000 ug/kg lichaamsgewicht of' door intraveneuze infusie in een dosis van 0,1-20 pg/kg lichaamsgewicht/minuut totdat het gewenste 8 3 0 0 9 2 1 * » « * ’ 12 · · * * »· > resultaat is bereikt. Volgende doses worden gegeven door intraveneuze, j ; intramusculaire of subcutane injectie of infusie in een dosis van 0,05-2 • mg/kg lichaamsgevicht/dag.

Deze prostaglandinederivaten zijn van toepassing 5 voor het behandelen van zich uitbreidende huidziekten bij de mens en huisdieren, met inbegrip van psoriasis’, atope dermatitis, niet-specifieke dermatitis, primaire irriterende contactdermatitis, allergische contact ' dermatitis, basale en geschubde cellencarcinoma van de huid, lamellaire • ichtyosis, epidermolytische hyperkeratosis, prekwaadaardige door de zon •jq veroorzaakte keratosis, niet-kwaadvaardige keratosis, acne en seborrh’eische : dermatitis bij mensen en atöpe dermatitis en schurft bij huisdieren.

, Deze verbindingen verlichten de symptomen van deze zich uitbreidende huidziekten; Psoriasis is bijvoorbeeld verlicht vanneer een schubvrije ‘ psoriaisbeschadiging merkbaar in dikte is afgenomen of merkbaar maar on-jej ; volledig vrij of geheel vrij is.

! Voor deze doeleinden worden deze verbindingen plaat- ' selijk als preparaten toegediend, die een geschikte farmaceutische drager tbevatten, bijvoorbeeld als smeersel, lotion, pasta, gel, sproeimiddel of aerosol, onder toepassing van topicale basis, zoals vaseline, lanoline, po-2q ' luetheenglycolen en alcoholen. Deze verbindingen vormen als werkzame bestanddelen ca 0,1-15 gew.$ van het preparaat, bij voorkeur ca 0,5-25».

' Naast de plaatselijke toediening kan injectie intradermaal, intra- of : perilesionaal of subcutaan worden toegepast onder gebruik van geschikte : steriele zoutpreparaten.

__ Deze 'verbindingen zijn van toeoassing als ontstekin- 2? tgen tegengaande middelen voor het verhinderen van chronische ontstekingen bij zoogdieren met inbegrip.van de zwelling en andere ongewenste werkingen ervan onder toepassing van behandelingsmethoden en doseringen, die in het algemeen in ovèreenstroming zijn met het Amerikaanse octrooischrift 30 3.885. OM.

Deze 6-keto-,. joodether-, enolether en hemiketaal-.verbindingen volgens de uitvinding brengen vele van de biologische responsies teweeg, die voor de bekende prostaglandineverbindingen bekend zijn. ‘•Zij zijn bijvoorbeeld verrassendervijze specifieker wat-het vermogen ^betreft en hebben een aanzienlijk langere biologische werkingsduur. Verder J / hebben zij het voordeel, dat zij met succes oraal, sublinguaal, intravagi- 8300921 * τ* 13 4 · • ¥ * - V · naai, buccaal of rectaal kunnen vorden toegediend naast de toediening ·’ volgens de gebruikelijke methoden. Élk van deze nieuwe analogs is daarom t van nut inplaats van de bekende prostaglandine verbindingen van het F^-type voor ten minste een van de ervoor bekende farmacologische doeleinden en 5. is verrassenderwijze en onverwacht nuttiger voor dat doel, omdat het een ander en nauwer spectrum van biologische werking heeft dan het bekende prostaglandine en daardoor specifieker in zijn werking is en geringere . en minder ongewenste nevenwerkingen vertoont dan het bekende prostaglandine.

> i Door de verlengde werking ervan kunnen bovendien dikwijls minder of klei-10 ? nere doses van deze nieuwe verbindingen worden gebruikt voor het bereiken- van het gewenste resultaat. . · i · ‘i5 ; , Bij de werkwijze ter bereiding van de verbindingen ' - met de formule 1, 3 en if wordt uitgegaan van een verbinding met de formu- : le 9, Waarin L, Q, Rj» R^ en ï de hierboven aangegeven betekenissen hebben, . met inbegrip van -C00H voor R^ en waarin de formule 36, 37, 17, 18, 19, 20 20 en 38 voorstelt, waarin R waterstof^” een tetrahydropyronylgroep, ► tetrahydrofuranylgroep, T-ethoxyethylgroep of een groep met de formule 39 * voorstelt, waarin R ^ een alkylgroep met 1 t/m 18 koolstofatonen, cyclo- N' ' alkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatonen, aralkylgroep met 7 t/m 12 koolstof- - atomen, een fenylgroep, al of niet gesubstitueerd door 1,2 of 3 alkylgroe- 25 pen. met 1 t/m lf koolstofatonen voorstelt, R en R^ al of niet aan elkaar : gelijk zijn en waterstof, een alkylgroep net 1 t/m lf koolstofatonen, een fenylgroep, al of niet gesubstitueerd door 1,2 of 3 alkylgroepen met 1 t/m if koolstofatonen voorstellen, of vanneer R,_ en tezamen vorden . 15 lo s genomen -(CH2Ja- of -(CH2}b-0-(CH2)c- voorstellen, waarin a 3,¾ of 5 is, 30 b 1, 2 of 3 en c 1, 2 of 3 is, met dien verstande, dat b plus c is 2, 3 ' of if en R waterstof of een fenylgroep voorstelt die men (a) jodeert en cycliseert men,waarbij een verbinding wordt gevormd met ί de formule 10, waarin "j^ , , Q, R^ .R^, V, W en X de hierboven aangege ven betekenissen hebben, waarna men 35 (b) het product uit trap (a) onderwerp aan dehalogenering en hydrolyse, 8 3 0 0 9 2 1 . 1¼ · V *· w * waarbij een ketoverbinding wordt gevormd me£de formule 12 en een hemi-ketaalverbinding met de formule 11, waarin J, L, Q, , Rj^» V, W, X en • % de hierboven aangegeven betekenissen hebben gevolgd door (c) scheiding van de producten.

5 Bij deze beschrijving van de werkwijze ter bereiding ; van de verbindingen met de formules 1,3 en k omvat^^ alle ringsystemen .hierboven aangegeven voor het symbool ]tezamen met die, waarin zich een blokkerende groep binnen het kader van aan C-11 bevindt. De ver-! kregen verbindingen, zoals weergegeven door de formules 10, 11 en 12 omvat- 10 ' ten de verbindingen met de formules 1, 3 en U, tezamen met die, waarin zich de blokkerende groep uit het uitgangsmateriaal met de formule 9 be-vindt. De verbindingen met blokkerende groepen zijn bruikbaar als tussen-• producten bij verdere omzettingen van de producten met de formule 10, 11 ! en 12. · » 15 !. . Voor de enolethers met de formule 12 gebruikt de .tmethode dehydrojodering van joodverbindingen met de formule 1. De werkwijze : omvat daarom de volgende trappen, waarbij men uitgaat van een verbinding :met de formule 13, waarin^J^, L, Q, R^, R^, V, W en X de hierboven aange-tgeven betekenissen hebben, met inbegrip van -C00H van : 20 ' (a) joderen en cycliseren, waarbij een. joodverbinding wordt gevormd met -.de formule 1, waarin , .L» Q, R^, R^, V, W en X de hierboven aangegeven - ' betekenissen hebben; ’ (b) dehydrojoderen van het product uit trap (a} met een tertiair amine of ï natrium- of kaliumsuperoxyde,. natrium- of kaliumcarbonaat, natrium- of i 25 : kaliumhydroxyde, natrium- of kaliumbenzoaat, natrium- of kaliumacetaat, · natrium- of kaliumtrifluoracetaat, natrium- of kaliumbicarbonaat, zilver-acetaat of een tetraalkylammoniumsuperoxyde met de formule (R^l^NC^, - waarin R^ een alkylgroep met 1 t/m U koolstofatomen is, als reagens, waarbij de enolethers worden gevormd en 30 [(c) scheiden van de producten.

: Uit schema A blijken de trappen voor het bereiden !van de producten met de formules 1, 3 en H volgens de uitvinding. i In schema A hebben de termen de volgende betekenis- ! sen: 35 j \ stelt de formule 15, 16, 17, 18, 1.9., 20 of 21 voor.

In die gevallen waarin verbindingen.zijn gewenst met 8300921 V ; 15 * • et > * de formules 10, 11 en 12, overeenkomens met de producten met de formules 1, 3 en k,'worden de C-11 hydroxylgroepen in de uitgangsverbinding 13 beschermd door blokkerende groepen R^ als hierboven gedefinieerd en vordt dan^^^als hierboven gedefinieerd.

^ .1 is (1) -(CH2)d-C(R2)2- (2) -CH2-0-CH2-Y- of (3) -CHgCH*CH- vaarin d is 1,2,3,¾ of 5i Rg waterstof, een methylgroep. of fluor voorstelt 10 en al of niet gelijk is, met dien verstande, dat de ene Rg geen methyl-groep voorstelt, vanneer de andere een methylgroep is en Y een valentie-binding of -(CHg)^- voorstelt, waarin k 1 of 2 is; Q is »A /\ /\ .

15 0, Η H, Rg OH of Rg OH, waarin Rg waterstof of een alkylgroep met 1 t/m k koolstofatomen voorstelt; R^ geeft de formule 22, 23, 2¾ of 25 weer, waarin R^ (a) een alkylgroep met 1 t/m 12 koolstofatomen, (b) een cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatomen, (c) een aralkylgroep met 7 t/m 12 koolstofatomen, (d) een ?0 fenylgroep, (e) een fenylgroep gesubstitueerd door 1,2 of 3 chlooratomen of alkylgroepen met 1 t/m U koolstofatomen, (f) een groep met de formule 26, (g) een groep met de formule 2T, (h) een groep met de form ule 28, (i) een groep met de formule 29, (j) een groep met de formule 30, (k) een groep met de formule 31, (l) een groep met de formule 32, waarin R een *5 . fenyl-, p-broomfenyl-, p-bifenyl-, p-nitrofenyl-, p-benzamidofenyl- of 2-naftylgroep voorstelt en R^ waterstof of een benzoylgroep is; (m) waterstof of (n) een farmacologisch aanvaardbaar kation voorstelt .en R^ waterstof of een alkylgroep met 1 t/m U koolstofatomen voorstelt, die al of niet aan elkaar gelijk zijn, R^ stelt een groep voor met. de formule 33, 23 3¾ of 35, waarin C H een alkyleengroep is met 1 t/m 9 koolstofatomen met g 1 t/m 5 koolstofatomen in de keten tussen -CR^Rg en de eindstandige methylgroep, waarin en Rg waterstof, een alkylgroep met 1 t/m k koolstofato-,men of fluor* voorstellen en al of niet aan elkaar gelijk zijn, met dien verstande, dat van en Rg de ene. alleen fluor voorstelt, wanneer de 35 andere waterstof of fluor is en verder met dien verstande, dat R^ of Rg geen van beide fluor voorstellen wanneer Z is oxa (-0-); Z een oxa-atoom 8300921 * * i 16 * * v * . · t _

(-0-) of C.H . voorstelt, waarin C/Ηχ. een valentiebinding is of een 0 — J J

alkyleengroep met 1 t/m 9 koolstofatomen net 1 t/m 6 koolstofatomen, tussen CRtjRg- en de fenylring; T een alkylgroep met 1 t/m h koolstofatomen, fluor, , chloor, een trifluormethylgroep of -OR^. voorstelt, waarin R^ waterstof 5 . of een alkylgroep met 1 t/m h koolstofatomen is en s is 0, 1,2 of 3, met dien verstande, dat ten hoogste 2 I's geen alkylgroep voorstellen en dat 'wanneer s 2 of 3 is de T's al of niet' aan elkaar gelijk zijn; V is een valentiebinding of -CIL-; W is -(CH_) waarin h 1 of 2 is en X is i 2 2 h (1) trans-CH=CH-10 t (2) cis-CH=CH- (3) -C=C- of · (U) -ch2ch2-.

Voorbeelden van alkylgroepen met 1 t/m 12 koolstof-tatomen zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, Ij octyl-, nohyl-, decyl-, undecyl-, dodecylgroep en isomere vormen ervan.

Voorbeelden van cycloalkylgroepen met 3 t/m 10 koolstofatomen, met inbe-'gri-p van door alkyl gesubstitueerde cycloalkylgroepen zijn de . cyclopropyl-, 2-methylcyclopropyl-, - 20 2,2-dimethylcyclopropyl-, i 2,3~diethylcyclopropyl-, 2-butylcyclopropyl-, cyclobutyl-,. · 2- methylcyclobutyl-, 25 3-propylcyclobutyl-, 2,3,^-triethylcyclobutyl-, cyclopentyl-, 2.2- dimethylcyclopentyl-, 3- pentylcyclopentyl-, 30 3-tert-butylcyclopentyl-, cyclohexyl-, fc-tert-butylcyclohexyl-, 3-isopropy1cyc1ohexy1-, 2.2- dimethylcyclohexyl-, 35 cycloheptyl-, cyclo-octyl-, 8300921 . * ' * . « 17 .

« ι v _ cyclononyl-, en cyclodecylgroep.

Voorbeelden van aralkylgroepen net 7 t/m 12 koolstofatomen zijn de benzyl-, 5 fenethyl-, 1-fenylethyl-, 2~fenylpropyl-, enylbutyl-, 3-f enylbutyl-, 10 2- (1 -naftylet hyl} -, en l-(2-naftylmethyl) groep»

Voorbeelden van fenylgroepen, gesubstitueerde door 1-3 chlooratomen of alkylgroepen met 1 t/m h koolstofatomen zijn de p-chloorfenyl-, . „ 15 n-chloorfenyl-, o-chloorfenyl-, 2,U-dichloorfenyl-, -- 2,1; ,6-trichloorfenyl-, p-tolyl-, ' 20 m-tolyl-, I o-tolyl-, p-ethylfenyl-, p-tert-butylfenyl-, 2,5-dimethylfenyl-, 25 k-chloor-2-methylfenyl-, : en 2,U-dichloor-3-nethylfenylgroep,

In schema A zijn de uitgangsstoffen met de formule 13 bekend of gemakkelijk met behulp van bekende methoden te verkrijgen.

Zie bijvoorbeeld voor PGF_ het Amerikaanse octrooischrift 3.706.789* 2a 30 voor 15-methyl- en 15-ethyl-FGF^ het Amerikaanse octrooischrift 3»728.382; voor 16,16-dinethyl-FGF^ het Amerikaanse octrooischrift 3.903.131, voor l6,l6-difluor-PGF_ verbindingen de Amerikaanse octrooi- 2a schriften 3.962.293 en 3.969*380, voor Ιβ-fenoxy-17»18,19,20-tetranor- PGF Derwent Farmdoc Kr. 732790, voor 17-fenyl-18,V9,20-trinor-PGF_ da da 35 Dervent Farmdoc Nr. 312791, voor 1-deoxy-PGF^ Derwent Farmdoc Kr. 10695V, voor FGDg het Amerikaanse octrooischrift 3*767*813, voor 2a,2b-dihomo- 8300921 * * * 18 PGF Derwent Farmdoc Nr. 61Ü12S en de Amerikaanse octrooischriften 2a · 3.852.316 en 3.97^.195, voor 3-oxa-PGF2a het Anerikaanse octrooischrift • 3.923.861, voor 3-oxa-17**fenyl-l8,19»20-trinor-PGF2a het Amerikaanse octrooischrift 3.931.289, voor gesubstitueerde fenacylesters Derwent Farmdoc 5 Nr. 16828X, voor gesubstitueerde fenylesters het Amerikaanse octrooischrift 3.890.372, voor C-1 alcoholen, dat vil zeggen 2-decarboxy-2-hydroxymethyl- verbindingen het Amerikaanse octrooischrift 3.636,120, voor C-2 tetrazo- lylderivaten de Amerikaanse octrooischriften 3.883.513 en 3.932.389, voor ‘ A2-PGF Derwent Farmdoc Nr. ^6^97^ en Duits Offenlegungsschrift 2.U60.285» I g - dtx voor 5,6-trans-PGF„ het Amerikaanse octrooischrift 3.7591978, voor 2,2-

. <iCX

dimethyl-PGF. analogs Derwent Farmdoc Nr. 59033T en het Duitse Offenle-2a gungsschrift 2.209.039, voor 9-deoxy-9-hydroxymethyl-PGF. het Amerikaanse da octrooischrift 3.950.363, voor 110-PGF^ verbindingen het Amerikaanse .octrooischrift 3.890.371, voor 11-deoxy-PGF Derwent Farmdoc Nr. 1069$ V, i 2a 15 voor 11-deoxy-1l-hydroxymethyl-PGF^ de Amerikaanse octrooischriften

;3.931.282 en 3.950.363, voor 1β-methyleen-PGF Derwent Farmdoc Nr. 1959JW

α * en het Duitse Offenlegungsschrift 2.^^0.919, voor 17»l8-didehydro-PGF2a verbindingen het Amerikaanse octrooischrift 3.920.726, voor 3-(of U-)oxa~ 17,18-didehydro-PGF verbindingen het Amerikaanse octrooischrift 3-920.723, 2a 20 voor 15-oxo-FGF- het Amerikaanse octrooischrift 3.728.382, voor 15-deoxy- 2a -PGF_ Derwent' Farmdoc Nr. 9239W, voor 13,1^-eis-verbindingen het Amerikaan- · 2a 1 se octrooischrift 3.932.^79, voor 11-deoxy-15-deoxy-PGF_ Farmdoc Nr. 569^8, t 2a 8300921.

" voor u-homo-PGF,. verbindingen Derwent Farmdoc Nr. U728W, voor 2,2-difluor- 2a.

: PGF^ verbindingen Derwent Farmdoc Nr. 67U38R.

25 . De uit gangs pro duct en van reactieschéma A met de formule 13, waarin de groep -CHgïKR^Jg voorstelt kunnen bereid worden volgens reactieschema G.

Schema G-betreft een methode waarmede het vrije zuur van het PGF,^ -of 11 -deoxy-PGF^-type met de formule 101 wordt omge- 30 zet in de verschillende verbindingen van het 2-decarboxy-2-aminomethyl- of 2-decarboxy-2-(gesubstitueerde amino)methyl-PGF - of 11-deoxy-PGF -type α α met de formules 10lt, 106, 107, 108, 109' of 110.

» . ! Met de. methode van schema G wordt de verbindingen net de formule 101 omgezet in een mengzuuranhydride met de formule .102.

35 Deze menganhydriden kunnen gemakkelijk worden bereid uit het overeenkomstige alkyl-, aralkyl-, fenyl- of gesubstitueerde fenylchloorformiaat bij . 19 .

t * aanwezigheid van een organische "base" (bijvoorbeeld triethylamine). Reac-‘ tieverdunningsmiddelen zijn. o.a. water, in combinatie met met water mengbare organische oplosmiddelen (bijvoorbeeld tetrahydrofuran). Dit meng- t ί anhydride wordt vervolgens omgezet in hetzij het amide van het PG-type 5 met de formule. 103 hetzij het azide van het PG-type met de formule 105.

Voor de bereiding van het amide van het P0F_ -type • 2 ft . (formule 103} wordt het mengzuuranhydride met de formule 102 in reactie ; gebracht met vloeibare ammoniak of ammoniumhydroxyde.

* ! Ook kan de verbinding met de formule 103 uit het f · 10 ; vrije zuur met de formule 101 worden bereid mert methoden, die bekend zijn | voor het omzetten van carboxyzuren in overeenkomstige carboxy-amiden.Het : .vrije zuur wordt bijvoorbeeld omgezet in een overeenkomstige methylester (onder toepassing van bekende methoden; bijvoorbeeld overmaat diazomethaan ; in ether) en een aldus bereide methylester wordt in het amide met de 15 formule 103 omgezet onder toepassing van de methoden, die zijn beschreven ‘ voor het omzetten van het mengzuuranhydride met de formule 102 in het amide met de formule 103· - Daarna wordt de verbinding van het 2-decarboxy-2- aminomethyl-PGFg - of 11-deoxy-FGF^-type met de formule 10U uit de ver-20 -/binding met de formule 103 bereid door reductie van de carbonylgroep. Voor . deze omzetting worden bekende methoden toegepast. Lithiumaluminiumhydride . kan bijvoorbeeld goed worden gebruikt.

De verbinding met de formule 102 wordt ook gebruikt •voor het bereiden van het azide met de formule 105· Deze reactie kan gemak-25 · kelijk worden uitgevoerd onder toepassing van natriumazide volgens beken de methoden. Zie bijvoorbeeld Fieser and Fieser, Reagents for Organic • Synthesis dl. 1, biz. 10^1-10^3, waarin reagentia en reactieomstandighe-den voor het vormen van azide worden besproken.

Tenslotte wordt het urethaan met de formule 106 30 bereid uit het azide net de formule 105 door reactie met een alkanol, aralkanol, fenol of gesubstitueerde fenol, Wanneer bijvoorbeeld methanol wordt gebruikt, wórdt de verbinding met de formule 106 bereid, waarin R^ ' een methyigrcep voorstelt. Dit product van het PG-type met de formule 106 . ' wordt daarna gebruikt bij de- bereiding van het product met hetzij de 35 formule 107» hetzij de formule 108.

Bij de bereiding van het promaire amine met de 8300921 • 20 » * » .

* ‘ " fermule 107 uit het urethaan met de formule 10$ worden bekende methoden toegepast. Zo wordt bijvoorbeeld behandeling van het urethaan met de formule 107 met sterke base bij temperaturen boven 50°C toegepast. Natrium-, kalium- of lithiumhydroxyde wordt bijvoorbeeld gebruikt.

5 Ook wordt de verbinding met de formule 1θ6 gebruikt ’•bij het bereiden van de verbinding met de formule 108. Zo wordt wanneer L.j een alkylgroep is de verbinding met de formule 108 bereid door reductie van het urethaan met de formule 106, waarin een alkylgroep is. Voor * dit doel is lithiumaluminiumhydride het bij voorkeur gebruikte reductie- 10 · middel.

ï *

Daarna wordt het product met de formule 108 gebruikt

' voor het bereiden van het overeenkomstige urethaan met de formule 109 r I

, door reactie van het secundaire amine met de formule 108 (waarin L een alkylgroep is) met een alkylchloorformiaat. De reactie verloopt aldus 15 ; volgens methoden, die bekend zijn voor de bereiding van carbamaten uit overeenkomstige secundaire aminen, Tenslotte wordt het product met de 1 ' « · t .· formule 110, waarin L^ en bei-de,een alkylgroep voorstellen, bereid - door reductie van het carbamiden met de formule 109· Dienovereenkomstig ; worden methoden toegepast, die hierboven zijn beschreven voor het berei-S0 den van de verbinding met de formule 108 uit de verbinding met de formule ;· 106. Zo geeft schema A een methode waarmede elk van de verschillende producten van het PGF^- of 11-deoxy-PGFg^- type volgens de uitvinding wordt ' bereid. Eventueel kunnen de verschillende hierin aangegeven reactietrap- " pen worden voorafgegaan door het gebruik van blokkerende groepen R^, 25 ' waardoor hun latere hydrolyse bij het bereiden van élk van de verschillen de hierboven genoemde producten noodzakelijk wordt. Methoden, die hierboven zijn beschreven voor het invoeren en hydrolyseren van blokkerende groepen R^ worden toegepast .

Tenslotte leiden de hierboven beschreven methoden • 30 voor. het omzetten van de verbinding met de formule 102 in die met de formule 105 en de verschillende erna komende verbindingen tot een verkorting van de 8o-zijketen van dé verbinding met de formule 101 met één kool-, stofatomen. Daarom moet het uitgangsmateriaal met de formule 101 zodanig worden gekozen, dat de methyleengroep, die bij de trappen van de hierboven 35 beschreven synthese wordt verbruikt, wordt gecompenseerd. Wannéér dus een 2a-homoproduct wordt gewenst moet een overeenkomstige 2a,2b-dihomo uitgangs- • * · 8 3 0 C 9 2 1 21 a « m * ♦ · · - materiaal net de formule 101 vorden gebruikt. · . In schema G stelt Y^ trans-CH=CH-, -CfC- of -CHgCJIg- voor, waarin Μ, >\ 1 y \ y \ ÓH of R' OH is, waarin R^_ waterstof of een methyl- 5 . /\ /\ groep is; stelt R^, R^ R^ of een mengsel van R^ R^ en /\ . · R^ 1¾ voor, waarin R^ en R^ waterstof, een methylgroep of fluor voorstellen en al of niet aan elkaar gelijk zijn, met dien verstande, dat 10 .van R^ en R^ de ene alleen fluor voorstelt, wanneer de andere waterstof of fluor is; stelt (1) cis-CHsCH-CH_-{CH„) -CIL·-, (2) cis-CK=CH-CH2-(CH2)g-CF2-, ‘ (3) cis-CK2-CH=CH-(CII2)g-CH2-, 15 1 (¾) -CH2)3-(CH2)g-CH2-, (5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-, .

(6) -Ciï2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, • (7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-, (8) -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-, 20 (9) de formule h2 of (10) de formule 1*3 voor, waarin g 1,2 of 3 is; stelt R^.

0) -(CH,) -CH,, v . c a . j : (2) de formule UU of . 25 (3) de formule 1*5 voor, waarin m is 1,2,3,¾ of 5, T is chloor, fluor, een trif luormethylgroep, een alkylgroep met 1 t/m 3 koolstof atomen of een alkoxygroep met 1 t/m 3 koolstof atomen en s 0,1,2 of 3 is, waarbij de • verschillende T's al of niet aan elkaar gelijk zijn, met dien verstande, • dat ten hoogste twee T’s geen alkylgroep voorstellen en verder met dien 30 . verstande, dat alleen de formule W voorstelt, waarin T en s de hier boven aangegeven betekenissen hebben, wanneer R^ en waterstof of een methylgroep voorstellen en al of niet aan elkaar gelijk zijn; ‘ stelt X.j -CH2NI»2L3 voor, waarin Dg en waterstof, een alkylgroep met •1 t/m U koolstofatomen of -COOR^ voorstellen, waarin de hierboven aan-35 gegeven betekenis heeft.

De 1,15-lactonen van de verbindingen met de formules 8300921 .. '22 • - «

η I

1,2,3 en 1+ worden "bereid als hieronder beschreven. De bereiding van 1,9- ; 1,11 of 1,15 lactonen is niet moeilijk, indien de 9-, 11- of 15-hydroxy1- groep de enige vrije hydroxylgroep is, vaarmede de carboxylfunctie kan ' lactoniseren. Wanneer meer dan êén hydroxygroep aanwezig is," zoals bij- 5 voorbeeld in FGFg^ vorc*en <*us de hydroxylgroepen, die piet nodig zijn voor lactónfunctie eventueel voor de lactonisering tot derivaten gemaakt.

Selectieve methoden van het selectief tot derivaten maken van alle behalve éên hydroxylgroep van een prostaglandine of . prostaglandine-analogon, die 2 of meer hydroxylgroepen bevat, zijn bekend.

. 10 Geschikte derivaten zijn de 9»11-cyclische feriyl- of -butylboronaten van 9α,11α- of 96,11β-digehydroxyleerde prostaglandinen en prostaglandine- ; analoga, acylaten, zoals acetaat, silylethers, zoals trimethylsilyl-, · · t-butyldimethylsilyl-, trifenylsilylether en dergelijke. Dergelijke func- ; -tionele derivaten zijn bekend in de prostaglandinechemie en zij worden 15 -met stereoselectiviteit, of wanneer geen stereoselectiviteit kan worden bereikt,, onder zorgvuldige zuivering van de verkregen mengsels gebruikt, ; waarbij men de gewenste functioneel beschermde prostaglandinen en prostag- landine-analoga verkrijgt, die verder in de voorbeelden zijn beschreven.

1 Eventueel worden een of meer hydroxylgroepen desgewenst beschermd door 20 oxydatie door een keton voor of na de lactonisatie. Na de lactonisatie I wordt het kêton weer gereduceerd, waarbij men een vrije hydroxylgroep 1 verkrijgt met dezelfde of de tegengestelde configuratie als de oorspronke- '· "lijk aanwezige hydroxylgroep. ·

Het is echter in alle gevallen essentieel de hydro- 25 xylgroepen te beschermen, die aanwezig zijn maar waarvan het niet gewenst is, dat zij aan de lactonvorming deelnemen. De lactonvorming treedt met verschillende relatieve snelheden op bij verschillende hydroxylgroepen, •afhankelijk van de stereochemie, de sterische hindering in de nabijheid van de hydroxylgroep en de afmeting van de ring. Bovendien is het mogelijk 30 1,9-, 1,11- en 1,15-lactonen te scheiden, zoals hieronder bij wijze van voorbeeld aanaegeven voor FGF. 1,9-, 1,11- en 1,15-lactonen. Zo worden *"* . dct . 15-methyl-1-5-hydroxy- en 16, l6-,dimethyl-15-hydroxyprostagl an dine-analoga sterisch gehinderd in. de nabijheid van C-15 en een lactónfunctie aan 15 wedijvert niet met lactónfunctie aan een 9- of 11-hydroxylgroep. Dienten-35 gevolge is het voor het maken van een lacton met een" gehinderde hydroxyl- . groep, zoals 15-methyl-15-hydroxy- of lé,l6-dinethyl-15-hydroxy-., essentieel, 8300921 « T *' *. · i 23 »«.·- dat andere eventueel'aanwezige hydroxylgroepen worden beschermd. Het is .· eveneens nodig de duur van de reactie te verlengen totdatanalyse van het reactiemengsel aantoont, dat een weinig gewenst product is gevormd.

• Prostaglandinen, die bekend zijn als de lagere 5 ‘ alkyl- (bijvoorbeeld methyl-, ethyl~)ester, maar niet als het vrije zuur ervan, kunnen op bekende wijze voor gebruik in lactonfunctie in het vrije ' zuur worden omgezet door chemische hydrolyse. Wanneer het betreffende . prostaglandine instabiel is t.o.v. chemische hydroxy, zoals de PGE^ methyl-. ester, PGD^ methylester en dergelijke, verdient het de voorkeur het vrije 1G | zuur te verkrijgen door enzymatische hydrolyse» bijvoorbeeld door toepas-. sing van de methode uit het Amerikaanse octrooischrift 3.Τβ 1.356.

Met deze beperkingen en mogelijkheden voor gelijktijdige bescherming door aanwezige hydroxylgroepen, selectief hydrolyseren van de functioneel beschermde hydroxylgroepen zonder hydrolyseren van het 15 : gewenste lacton, scheiden van ongewenste van gewenste producten en modifi ceren van de lactonen met chemische methoden, die voor de deskundige voor 'de hand liggen, zoals oxyderen, reduceren, alkyleren en dergelijke, is het .mogelijk de 1,9-, 1,11- en 1,15-lactonen van prostaglandinen en prostaglan-dine-analoga, die van biologisch belang zijn te bereiden.

20 De methode, die voor lactonfunctie tussen de carbo- nylgroep en de 9-, 11- of 15-hydroxylgroep de voorkeur verdient, is die : :beschreven door Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 96, 561k (lpjk) en verder

'V

beschreven door Corey et al,, J. Am. Chem. Soc. 97, 653 (1975) en verder 'zoals hier bij wijze van voorbeeld beschreven. Eventueel kunnen andere 25 methoden worden toegepast, zoals bijvoorbeeld die van Masamure et al., J.

Am. Chem. Soc. £7, 3515 (1975) en Gerloeh et al., Helv. Chem. Acta 57, 2661 (197¾).

In trap (a) van schema A wordt het uitgangsmateriaal 13 gejodeerd en gecycliseerd, waarbij men de joodverbindingen verkrijgt 30 .

met de formule 1. Voor dit doel gebruikt men ofwel een waterig systeem, dat jodium, kaliumjodium en een alkalicarbonaat of -bicarbonaat bevat ofwel een organisch oplosmiddelsysteem, zoals dichloormethaan, dat jodium bevat, bij aanwezigheid van een alkalicarbonaat. De reactie wordt uitgevoerd bij temperaturen beneden 25°C, bij voorkeur ca 0-5°C, gedurende 10-35 20 uren. Daarna wordt de reactie met natriumsulfiet en natriumcarbonaat . afgeschrikt en wordt de verbinding met de formule 1 uit het reactiemengsel 8300 9 2 1 .

* * , . j- 2k 9 · * * ♦ afgescheiden.

In trap (b) van schema A wordt de joodverbinding 1 omgezet in de 6-keto-verbinding door in aanraking brengen met zilver-carbonaat en perchloorzuur. De reactie wordt uitgevoerd in een inert orga-5 · nisch medium, zoals tetrahydrofuran en wordt gevolgd door DLC voor het bepalen van de voltooiing, normaal in 15-2U uren bij ca 25°C. Bij voorkeur wordt de reactie bij afwezigheid van licht uitgevoêrd.

In trap (c) van schema Λ wordt de 6-ketoverbinding k in oplossing in evenwicht gebracht met een mengsel van de verbindingen 10 met de formules 3 en U. Dit wordt bereikt door eenvoudig een oplossing . te bereiden van een verbinding met de formule U in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton of dichloormethaan en deze verscheidene dagen te laten staan. Het verkregen mengsel wórdt geconcentreerd en geschei-. den, bijvoorbeeld door chromatografie over silicagel, waarbij men het .15 hemi-ketaal met. de formule 3 verkrijgt.

Trap (d) uit schema A geeft een andere weg om tot • het hemi-ketaal met de formule 3 te komen. De joodverbinding met de formule 1 wordt verscheidene uren bij een temperatuur van 0-30°C in • alcoholische oplossing, bijvoorbeeld methanol, behandeld met waterig alka-20 lihydroxyde, bijvoorbeeld kaliumhydroxyde. Na aanzuren, verkrijgt men een mengsel van de zure vorm van de verbinding met de formule 1 en het kemi-ketaal met de formule 3 tezamen met eèn weinig van de verbinding met de formule U, welke verbindingen wordën gescheiden bijvoorbeeld door chroma-• ‘ tografie over silicagel of gefractioneerde kristallisatie.

25 De nieuwe verbindingen met de formules 1, 3 en U, waarin R^ geen -C00H is, bijvoorbeeld de esters, waarin R^ van -COOR^ een alkylgroep met 1 t/m 12 koolstofatomen, cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstof at omen, aralkylgroep met 7 t/m 12 koolstofatomen, een eventueel door 1-3 chlooratomen of alkylgroepen gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, 30 worden bereid uit de overeenkomstige zuren met de formules 1, 3 en 1» dat . ; wil zeggen, waarin R^ -C00H is met methoden, die in de techniek bekend zijn. De alkyl-, eycloalkyl- en aralkylesters worden bijvoorbeeld bereid • door reactie van de zuren met de geschikte diazokoolwaterstof. Wanneer bijvoorbeeld diazomethaan wordt gebruikt, worden de methylesters verkre- 35 gen. Een soortgelijk gebruik van bijvoorbeeld diazoethaan, diazobutaan, 1-diazo-2-ethylhexaan, diazocyclohexaan en fenyldiazomethaan levert de 8300921 . ’ 25 * ft f » · . . ethyl-, butyl-, 2-ethylhexyl-, cyclohexyl-, resp. benzylester op. Van deze esters, .verdienen de methyl- en ethylesters de voorkeur.

Verèstering met diazokoolvaterstoffen vordt uitgevoerd door mengen van een oplossing van de diazokoolwaterstof in een geschikt 5 inert oplosmiddel, bij voorkeur diethylether, met het zure reactiebestand-deel, met voordeel in al of niet hetzelfde inerte verdunningsmiddel. Nadat de verqsteringsreactie is voltooid, vordt het oplosmiddel afgedampt en de ester eventueel met gebruikelijke methoden gezuiverd, bij voorkeur door chromatografie. Het verdient de voorkeur, dat de aanraking van de zure TO reactiebestanddelen met de(diazokoolvaterstof niet langer duurt dan nodig is voor bet bereiken van de gewenste verestering, bij voorkeur ca 1 tot ca 10 minuten om ongewenste moleculaire veranderingen te vermijden. Diazokoolvaterstoffen zijn bekend of kunnen op bekende wijze worden bereid.

Zie bijvoorbeeld Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, N,Y.

T5 dl 8, biz. 3Ö9-391* (195*0·

Een andere methode voor het veresteren van de carbo-. xylrest van de nieuwe verbindingen met de formules 1, 3 en , omvat omzettingen van het vrije zuur in het overeenkomstige zilverzout, gevolgd door reactie van dit zout met een alkyljodide. Voorbeelden van geschikte jodiden 20 zijn methyljodide, ethyljodide, butyljodide, isobutyljodide, tert-butyljo-dide, cyclopropyljodide, cyclopentyljodide, benzyljodide, fenethyljodide en dergelijke. De zilverzouten worden op gebruikelijke wijzen bereid, bijvoorbeeld door oplossen van het zuur in koude verdunde waterige ammoniak, indampen van de overmaat ammoniak hij verlaagde druk, gevolgd door toevoe-' 25 gen van. de stoechiometrische hoeveelheid zilvernitraat.

De fenyl- en gesubstitueerde fenylesters van de . verbindingen met de formule 1,3 en worden bereid door silyleren van j het zuur ter bescherming van de hydroxylgroepen, bijvoorbeeld onder vervanging van elke -OH door -Q-Si-CCH^}^· Door dit te doen kan ook -C00H 30 worden veranderd in -COO-Si-(CH^) . Een korte behandeling van de gesily- leerde verbinding met water verandert -COO-Si-CCH^}^ weer in -C00H. Methoden voor deze silylering zijn bekend en worden hieronder besproken. Daarna levert behandeling van- de gesilyleerde verbinding met oxalylchloride het zuurchlorid'e op, dat met fenol of de geschikt gesubstitueerde fenol in reac-35 tie wordt gebracht en een gesilyleerde fenyl- of gesubstitueerde fenyl-ester cplevert. Daarna worden de silylgroepen, bijvoorbeeld -O-Si-iCH^)^ 8300 9 2 1 β ψ Λ . .26 . · weer terugveranderd in -OH door behandelen met verdund azijnzuur. Methoden voor deze omzettingen zijn bekend. .. · ^ ; Schema B beschrijft de trappen voor het bereiden van de producten met de formule 2 volgens de uitvinding.

5 In schema B hebbenj} , L, Q» R,, Rjj> V, W en X

de bij schema A aangegeven betekenissen.

In trap (a) van schema B worden, evenals in schema • A, de uitgangsstoffen 13 gejodeerd en gecycliseerd, waarbij men de jood-| verbindingen verkrijgt met de formule 1, 10 In trap (b) van schema B wordt de joodverbinding .1 omgezet in de enolèther-verbindingen met de formule 2 door deze met een j t f dehydrojodermgsreagens in aanraking te brengen. Voor dergelijke reagentia • zie bijvoorbeeld Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", ] biz, 13θ8, John Wiley and Sons, Inc. New fork, N.Y. (1967). Voor de reactie T5 i uit trap (b) wordt de voorkeur gegeven aan tertiaire aminen en aan n atrium-| of kaliumsuperoxyde-, natrium- of caliumcarbonaat-, natrium- of kalium-hydroxyde-, natrium- of kaliumbenzoaat-, natrium- of kaliumacetaat-, natrium- of.kaliumtrifluoracetaat-, natrium- of kaliumbicarbonaat-, zil-; veracetaat of een tetraalkylammoniumsuperoxydereagens met de formule 20 (Rjg waarin R^een alkylgroep met 1 t/m ^ koolstof atomen voórstelt.

! Van de tertiaire aminen verdienen ; 1,5-diazabicyclo/ U.3.o7noneen-5 ("DBN"), v 1 ,U-diazabicyclo/**2.2.27octaan ("DABCO"), ‘ en 26 ; 1 t5-diazabicyclo/"*5·^ *07undeceen-5 - ("DBU").

de voorkeur. Andere reagentia, die de voorkeur verdienen zijn natrium-’ of kaliumsuperoxyde en tetramethylammoniumsuperoxyde. Voor verdere bij-; zonderheden betreffende de superoxyden zie Johnson en Nidy,J, Org. Chem.

. 4θ, 1680 (1975)· Voor bereiding op ruimere schaal wordt aan de electro- t ...

30 chemische ontwikkeling van superoxyde de voorkeur gegeven. Zie Dietz et al.., J. Chem.Soc (B), I87O, biz. 816-820.

De dehydrojoderingstrap wordt uitgevoerd in een inert f · t • organisch medium, zoals dimethylformamide en wordt gèvolgd door DLC voor 5 het aangeven van het verdwijnen van uitgangsmateriaal. De reactie ver-, 35 loopt bij 25°C en kan worden versneld bij U0-50°C.

Bij het opwerken van het reactiemengsel is het van \ .8300921 V 27 * I » voordeel basische omstandigheden te handhaven, bijvoorbeeld met triethyl-amide om ontleding door zuur of structuurveranderingen van het product te vermijden. De zuivering wordt uitgevoerd door kristallisatie, gevolgd ' door afscheiden van onzuiverheden of uitgangs materiaal, dat in de moeder-5 loog is achtergebleven of door kolomchromatografie. Voor de chromatogra-fische scheiding wordt aan een kolom van magnesiumsilicaat ("Florisil") t.o.v. silicagel de voorkeur gegeven. Ontleding van het product wordt • vermeden door de kolom met triethylamine voor te behandelen.

. ' Estergro.epen, zoals de p-fenylfenacylgroep op de tO C-1 carboxylgroep of U-broombenzoaat op C-11 en C-15 hydroxylgroepen blijven onveranderd bij de omzettingen uit schema B en wanneer zij op t het uitgangsmateriaal met' de formule 13 aanwezig zijn, zijn zij ook aanwezig op het product met de formule 2. Voor de eindproducten met de formule 2, die esters zijn, is de bereidingsmethode, die de voorkeur verdient, «.

Ï5 ' * die uit joodverbindingen met de formule 1, die overeenkomstige esters : zijn. * : Van bijzonder nut voor toediening door hun vorm • als rulle poeders én het gemak waarmede zij oplossen, zijn natriumzouten.

Zij worden uit de esters met de formule 2 verkregen door verzepen met ge- 20 lijkwaardige hoeveelheden natriumhydroxyde in een oplosmiddel, bij voor-skeur een oplossing van alcohol en water, gevolgd door lyofiliseren . (vriesdrogen) van het mengsel, waarbij men het poedervormige product ver-'krijgt. De uitgangsesters zijn bij voorkeur alkylesters, waarvan de methyl-of ethylesters in het bijzonder aanbeveling verdienen.

25 De uitvinding omvat tevens de 1,15-lactonen verkre gen uit de verbindingen met de formules 1,2,3 en ^, waarin -COOH is y\ . j en Q H OH voorstelt, bijvoorbeeld 9-deoxy-6,9-epoxy-5-j ood-PGF^ , 1,15-lacton

iG

30 en 9-deoxy-6,9-epoxy-d^-PGF , 1,15-lacton.

iet

Voor de bereiding ervan worden methoden toegepast, die analoog zijn aan dié beschreven in een eerder ingediende Amerikaans octrooischrift. Zie dienaangaande het bijgaande aanhangsel.

35 Opgemerkt wordt, dat hoewel in de schema’s de formu les zijn getekend met een specifieke configuratie voor de reactxebestand- 8300921 • o « · 28 • -v delen en. producten, de methodetrappen niet alleen van toepassing zijn op de andere optisch actieve isomeren en cis/trans geometrische isomeren maar ook op mengsels, zoals racemische mengsels of mengsels van enantiomere ’ vormen.

5 Wanneer optisch actieve producten worden gewenst, worden optisch actieve uitgangsstoffen of tussenproducten gebruikt of wanneer racemische uitgangsstoffen of tussenproducten worden gebruikt, worden _ de producten op voor prostaglandinen bekend e wijzen ontleed.

De producten, die bij elke trap van de reactie 10 ! worden gevormd zijn dikwijls mengsels en, zoals aan de deskundige bekend, kunnen zij els zodanig worden gebruikt voor een volgende trap of eventueel met bekende methoden, zoals fractionering, kolomchromatografie, vloeistof-• vloeistofextractie en dergelijke, worden gescheiden.

Voor het verkrijgen van de optimale combinatie van 1 15 biologische responsie, specificiteit, vermogen en werkingsduur wordt aan bepaalde verbindingen binnen het kader van de -formules 1-1* de'voorkeur gegeven. Het verdient bijvoorbeeld de voorkeur, dat Q Rg OH is, waarbij ' het in het bijzonder de voorkeur verdient, dat Rg waterstof of een methyl-20 groep voorstelt.

' Nog een voorkeur voor de verbindingen met de formules ; 1,3 en & vat R, betreft is, dat R_ in -C00R, hetzij waterstof, hetzij een '· ·- . * 3 3 alkylgroep met 1 t/m U koolstof atomen voorstelt, in het bijzonder een * methyl— of ethylgroep,. voor een optimale absorptie bij toediening. Bij de 25 verbindingen met de 'formule 2 verdient het aanbeveling, dat R^ geen waterstof voorstelt, maar liever een alkylester of een zout van een farmacologisch aanvaardbaar kation.

Met het oog op de stabiliteit bij langdurige opslag · .verdient het ook aanbeveling, dat R^ een door amido gesubstitueerde fenyl-30 groep of gesubstitueerde fenacylgroep als hierin aangegeven in.

Wat variaties in'j''^') aangaat, verdient het de voorkeur, dartTy^ de formule 15, 17 of 19 weergeeft.

Wat variaties in R^ aangaat, verdient het aanbeveling, . dat Rjj een n-pentylgroep, 1,1 -dimethylpentylgroep, 1,1-difluorpentylgroep, 35 een groep met de formule hO of een groep met de fórmulehl voorstelt.

Wat variaties in L aangaat, verdient het de voorkeur, 8300921 t ' '. 29 * > -» r dat L -(Cir2)u- of -(CH2}5, in het bijzonder -(CH^- voorstelt.

De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgen- 1 de voorbeelden.

! De infrarood absorptiespectra zijn opgenomen met een 5 infrarood spectrofotometer van Perkin-Elmer, model U21. Tenzij anders is ^ aangegeven, zijn onverdunde (onvermengde) monsters gebruikt.

De KMR spectra zijn opgenomen met een Varian A-60, . A-60D of T-60 spectrofotometer in deuterochloroformoplossingen met tetra-! methylsilaan als inwendige standaard.

10 ; - . De massaspectra zijn opgenomen met een Varian Model • MAT CII7 Mass Spectrometer, een CEC Model 11 OB Double Focusing High Resolution Mass Spectrometer of een LKB Model 900Q Gas Chromatograph-Mass ’ Spectrometer (ionisatievoltage 22 of 70 ev).

Onder "zoutoplossing" wordt hier verstaan een vateri-15 ge verzadigde natriumchloride-oplossing, "Skellysolve B" is een mengsel van isomere hexanen. "DBN" is een afkorting van 1,5-diazabicyclo/”li.3.07 . noneen-5· "DABCO" is een afkorting voor 1,H-diazabicyclo/ 2.2.27 20 octaan.

"DBU" is een afkorting voor 1,5-diazabicyclo/*’5»^*07 ’ undeceen-5.

' "DIBAL" is een afkorting van di-isobutylaluminium- hydride.

fiïV

25 "Florisil ^ " is een chromatografisch magnesiumsili- caat bereid door de Floridin Co. Zie Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis" biz. 393, John Wiley and Sons, Inc., Hew York, N.Y. (19^7)· "DLC" is een afkorting voor dunne laag chromatografie. Chromatografie over silicagel omvat hier elutie, ver-30 zamelen van fracties en combineren van die fracties, waarvan bij DLC blijkt, dat zij het gewenste product, vrij van uitgangsmateriaal en onzuiverheden bevatten.

"Concentreren" vil zeggen concentreren onder verdaagde druk, bij voorkeur bij minder dan 50 mm en bij temperaturen beneden 35 35°C. · 8300921 • ' «. .

. 30 V > , , ·

Bereiding 1 ’ 11-Deoxy-1Ó,11-didehydro-PGF. , methylester en het 96-epimeer ervan en 11-deoxy-10,11-dxdehydro-PGF2a en het 9B-epimeer ervan »

Een mengsel van PGAg, methylester 0,7** g) en 12 ml .tetrahydrofuran vordt bij -78°C behandeld met 2h ml 10$ DIBAL in 90# 5 · tolueen. Ka 1 uur roeren bij -7Ö°C vordt het mengsel.afgeschrikt met 100 ml met tetrahydrofuran verzadigd vaterig ammoniumchloride (verhouding 1:1) en tot ca 25°C verwarmd. Het mengsel vordt met natriumbisulfaat 'aangezuurd * , en met ethylacetaat geextraheerd. De organische fase wordt met natriura- • bisulfaat, natriumcarbonaat en zoutoplossing gewassen, boven natriumsul- 10 . faat gedroogd en geconcentreerd, waarbij men 1,8 g verkrijgt.

_ Het ruwe product wordt onderworpen aan kolomchroma- tografie, waarbij de in de titel genoemde verbindingen worden afgescheiden' • in de volgorde: *' \ , 11~deoxy-10,11-didehydro-PGF. , • 2a 15 methylester, ί 1t-deoxy-10,11-didehydro-9S“PGF_ * 2o, ' t methylester, 11-deoxy-10,11-didehydro-PGFg^ en ! 1l-deoxy-*lO,11-didehydro-98-PGF0 · ... 2a · .

20 ( Bereiding 2 v 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2a of P-nor-PGF^^, azide (formule 105: I is CH=CH-(CH2)2 respectievelijk CH^lMCHgJg, Rg is een hydroxylgroep, is trans-CH=CK-, B^, en van de rest en R_ van de Mj rest stellen •j m * ! alle waterstof voor en R^ is een n-butylgroen_ ~ 25 . A. Aan een koude oplossing (0°C) van PGF " (7,1 g), 125 ml aceton, 10 ml water en 2,2 g triethylamine wordt onder roeren 3,01 g isobutylchloorformiaat toegevoegd. Het mengsel wordt ca 30 minuten bij 0°C geroerd, waarop een koude oplossing van.7 g natriumazide op 35 ral- • water wordt toegevoegd. Het mengsel wordt vervolgens 1 uur bij 0°C geroerd, 30 waarna het vordt verdund mat 300 ml water en met diethylether geextraheerd.

De organische lagen worden daarna gecombineerd, met water, verdunde carbo- , : naatoplossing en.verzadigde pekel gewassen, gedroogd en onder verlaagde ; druk geconcentreerd, waarbij de badtemperatuur beneden 30°C vordt gehouden, waarbij men 2-nor-PGF_ , azide verkrijgt.

2a 35 8300921.

' 31 B. 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGFg^ vordt bereid in de * volgende reactievolgorde: i (1) Een oplossing van t-butyldimethylsilylchloride (10 g), imidazool (9,1¾ β) en PGF„ (3 g) in 12 ml dimethylformamide wordt onder een stikstof-5 · atmosfeer 2¾ uren magnetisch geroerd. Daarna vordt het verkregen mengsel in een ijsbad gekoeld en vordt de reactie afgeschrikt-door de toevoeging van ijswater, Vervolgens wordt het verkregen mengsel met 150 ml water ver-. ; dund en met diethylether geextraheercl. De gecombineerde etherextracten ; worden daarna met water, verzadigd ammoniumchloride, een natriumchloride-10 oplossing gewassen en dan boven natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel 1 wordt onder vacuum verwijderd, waarbij men PGP^, t-butyldimethylsilyl- • ester, 9,11,15-tris-(t-butyldimethylsilylether) verkrijgt. KMR absorpties worden waargenomen bij 0,20, 0,30, 0,83, 0,87» 0,89, 1,07-2,50, 3,10-U,21 * ' ; en 5,38 δ* Karakteristieke infrarood absorpties worden waargenomen bij 15 . 970, 1000, 10β0, 1250, 1355, itéo, 1720 en 2950 cm"1.

.* (2) Aan een magnetisch geroerde suspensie van lithiumaluminiumhydride (7,75 g) in 18 ml diethylether wordt in 12 minuten bij kamertemperatuur druppelsgewijze 8,71 g toegevoegd van het reactieproduct uit bovenstaand deel (1) in 1*0 ml diethylether. Na 1 uur roeren hij kamertemperatuur, wordt het 20 . verkregen product in een ijswaterbad gekoeld en wordt verzadigd natrium- . sulfaat druppelsgewijze toegevoegd totdat een melkachtige suspensie ver- schijnt. Het verkregen product vordt gecoaguleerd met natriumsulfaat, met diethylether getritureerd en het oplosmiddel wordt door filtreren onder afzuigen verwijderd. Concentreren van de diethylether onder vacuum 25 ’ levert 7,01¾ g 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF , 9,11,15-tris-(t-butyldi- 2o , methylsilylether) op. KMR absorpties worden waargenomen bij 0,03, 0,82, 1,10-2,60, 3,30-1*,30 en 5,37 δ. Karakteristieke infrarood absorpties worden waargenomen bij 775» 8UO, 970, 1065, 1250, 1h60, 2895, 2995 en 3350 -1 r CH .

30 (3) p-Tolueensulfonylchloride (3,51¾ g), pyridine (¾¾ ml)·en het reactie- product uit deel (2), 7,01¾ g, worden 3 dagen bij -20°C in een vriezer . gezet. Daarna wordt 7,200 g 2-decarboxy-2-p-tolueensulfonyloxymethyl-• 9,11,15-tris-(t-butyldimethylsilylether) gewonnen.

• KMR absorpties worden waargenomen bij 0,10, 0,9^ 0,97, 1,10, 2,50, 2,50, 35 ^»03, 3,80^,80, 5,1*5, 7,35 en 7,80 d. Infrarood absorpties worden waar- j genomen bij 775, 970, 11Ö0, 1190, 1250, 1360, 11*70, 2900 en 2995 cm”1.

8300921 * ' ' 32 r „ q» » . ·» *. (1») Het reactieproduct uit deel (3), (2,13 g) wordt in 1*2 ml van een . _ mengsel van azijnzuur, tetrahydrofuran en water (verhouding 3:1:1), dat .; 0,25 ml 10JS waterig zoutzuur bevat, gebracht. Het reactiemengsel wordt • homogeen na 16 uren krachtig roeren bij kamertemperatuur. Daarna wordt de 5 'verkregen oplossing met 500 ml ethylacetaat verdund, met verzadigd natrium- • chloride en ethylacetaat gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder 'verlaagde druk ingedampt, waarbij men 1,301 g van een olie verkrijgt. Het ruwe product wordt gechromatografeerd over 150. g silicagel, op een kolom [gebracht met ethylacetaat. Bij elutie met ethylacetaat verkrijgt men 0,953 g 10 . 2-decarboxy-2-p-tolueensulfonyloxymethyl-PGF0 .

; {5) Het reactieproduct uit deel (1*), (0,500 g) in 5,0 ml dimethylform-amide wordt toegevoegd aan een geroerde suspensie van natriumazide (1,5 g) in 20 ml dimethylformomide. Het roeren bij kamertemperatuur wordt 3 uren • voortgezet. Daarna wordt het reactiemengsel met water (75 ml) verdund, 15 met diethylether (5Ö0 ml) geextraheerd en worden de etherextracten achter-!eenvolgens met water en verzadigd natriumchloride gewassen en boven natriumsulfaat gedroogd. Verwijderen van de diethylether onder verlaagde 'druk levert 0,361* g 2-decarboxy-2-azido-methyl-PGF_ op. Een karakteris- . . . . . -i α txeke azido mfraroodabsorptie wordt bij 2110 cm waargenomen 20 jBereiding 3 2-Decarboxy-2-aminomethyl-FGF2a (formule 125: Z^ is cis-CH=CH-(CH2)^~,

Rg een ..hydroxylgroep, Y^ trans-CH=CH-, en van de rest en R^ van de rest stellen alle waterstof voor en R^. is een n-tutylproen) _ . Ruw 2-decarboxy-2-azidoraethyl-PGF (Bereiding 3,- ♦ 2a 25 0,361* g) in 12 ml diethylether wordt toegevoegd aan een magnetisch .geroerde suspensièyan lithiumaluminiumhydride (0,380 g) in 20 ml diethylether. Het reactiemengsel wordt op ca 0°C gehouden en het toevoegen van 'lithiumaluminiumhydride vindt druppelsgewijze in 1* minuten plaats. Nadat het toevoegen voltooid is, wordt het verkregen mengsel 1,5 uur bij kamer-30 temperatuur geroerd en vervolgens in een ijsbad (0-5°C) gezet. De overmaat reductiemiddel wordt vernietigd door toevoegen van verzadigd natrium-. sulfaat. Na het ophouden van de gasontvikkeling wordt het verkregen product gecoaguleerd met natriumsulfaat, getritureerd met diethylether en worden vaste zouten af gefiltreerd. Het filtraat wordt gedroogd met natriumsulfaat 35 · en onder'verlaagde druk ingedampt waarbij men 0,30l* g verkrijgt van een enigszins gele olie. Deze olie (2Q0 mg) wordt vervolgens gezuiverd door 8300921 ♦ . 33 » ' preparatieve dunne laag chromatografie, waarbij men *»2 g van het in de <* titel genoemde product verkrijgt. KMR absorpties worden waargenomen bij '0,90, 1,10-2,80, 3,28, 3,65-^,25 en. 5*^5 δ· Karakteristieke infrarood ’absorpties worden waargenomen bij 970, 1θ6θ, ll;6o,.2995 en 3l*00 cn"^. Het 5 -massa spectrum vertoont een hoofdpiek bij 699,^786 en andere pieken bij '628, 68Π, 595, 217 en 27¾.

'I

Bereiding U PGF^. 1.15-1acton j Een oplossing van 5,5 g PGFg^ en 1,79 g 1-butaan- ™ ! boriumzuur in 150 ml methyleenchloride werd 15 minuten aan de terugvloei- ! koeler verhit. -Daarna werd ongeveer de helft van het methyleenchloride ! bij normale druk afgedestilleerd. Methyleenchloride werd weer toegevoegd ’om het volume tot de oorspronkelijke 150 ml terug te brengen. Deze cyclus- idestillatie van methyleenchloride, gevolgd door vervanging door vers *5 '.methyleenchloride werd driemaal herhaald, waarna het oplosmiddel in vacuo werd verwijderd en men het 9,11 -cyclische boronaat van PGF_ als residu ! 2a ! verkreeg.

. Het residu werd opgelost in 180 ml watervrije, zuur- ' stofvrije xyleen en behandeld met 5,128 g 2,2’-dipyridyldisulfide, gevolgd 20 \ door 6,27 g trifenylfosfien. Na 18 uren bij 25°C onder een stikstofatmos- t i jfeer toonde dunne laag chromatografische analyse van een gedeelte (oplos-Imiddel: een mengsel van 10 azijnzuur, 10 methanol en 80 chloroform) volle-; dige omzetting in de ypridinethiolester aan. ' · " . . De xyleenoplossing werd verdund met 300 ml zuurstof- · 25 jvrije xyleen en werd druppelsgewijze in 10 uren toegevoegd aan 3,2 liter .krachtig geroerd onder een stikstofatmosfeer aan de terugvloeikoeler verwarmde xyleen. Nadat de toevoeging was voltooid, werd 100 ml xyleen afge jdestilleerd en werd de oplossing 2h uren aan de terugvloeikoeler verhit. 'Vervolgens werd het reactiemengsel gekoeld en werd de xyleen in vacuo (bad-30 temperatuur 35°C) verwijderd, waarbij men een residu verkreeg. Dit werd . !opgenomen in 500 ml tetrahydrofuran en behandeld met 10 ml 30# vaterstof-Iperoxyde en 100 ml verzadigd, waterig natriumbicarbonaat. Het drie-fasen-ïmengsel werd 30 minuten krachtig geroerd bij 25°C en daarna in vacuo ' geconcentreerd, waarbij men een residu verkreeg. Dit werd opgenomen in 35 een mengsel van zoutoplossing en ethylacetaat en grondig met ethylacetaat 'geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd gewassen met 3 porties 8300921 ν'. 31 ψ t · ...

% 1Ν waterig kaliiimbi sulfaat en eenmaal met water, waterig natriumbicarbo- •naat en zoutoplossing. Na drogen boven natriumsulfaat werd het oplösmid- |del verwijderd, waarbij men een viskeuze gele olie verkreeg, die werd ge- chroiaatografeerd over 500 g met Mallinckrodt zuur gewassen CC—U silicium- 5 'dioxyde. De kolom werd gevuld met een mengsel van 25$ ethylacetaat en 75$ hexaan en geëlueerd .(100 ml; fracties) met een mengsel van 50$ ethylacetaat jen'50$ hexaan. Fracties 26-Uo, die het product en g’eeh aan prostaglandine ! verwante onzuiverheden bevatten werden gecombineerd. Het gewenste product . jwerd gekristalliseerd uit ^0 ml van een mengsel van ether en hexaan (ver-' | . · 10 'houding 1:1), waarbij men zuiverlacton verkreeg met een smeltpunt van !110-111°C, j . Het lacton vertoonde infrarood absorptie bij !3500, 3370, 3290, 3010, 1700, 1320, 1310, 1290, 1260, 1105, 1080, 1055, ! 970 en 730 cm ^ en KMR pieken bij 6,00-5,75 (vinyl; multiplet; 2ïl), ' 15 ;5,75-^,95 (vinyl en C-15H; multiplet; 3H), U,30-3,85 (CH0H; multiplet; 2H) 'en 2,65 dln.p.m. (OH; breed singlet; benedenwaarts verschoven bij koelen;

1 I

i2H), Het massa spectrum van het bistrimethylsilylderivaat vertoonde fragments bij U80 (M+), k65 (M-CH ), 1»36 (M-COg), U09 (M-C H^), 390, 380, 361», ' ‘238, 217.

• j' 20 Anal. Ber. voor C^O^: C, 71,39$; H, 9,59$.

Gevonden: C, 70,73$; H, 9,31$.

I · Op dezelfde wijze maar onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat en hexaan inplaats van een mengsel van ether en hexaan voor de herkristallisatie, verkreeg men PGF^ 1,15-lacton: smelt-25 :punt 110,0-11,7°C, /“a7nEt°H -71°. - ' !

iBereiding 5 'I

1 “ '1 17-Fenvl-18.19.20-t rinor-POF^, 1,15-lacton . |

| Een oplossing van 17-fenyl-l8,19,20-trinor-PGF

j 2a (776 mg) en 1-buta'anboriumzuur (225 mg), in 25 ml methyleenchloride werd '30 aan de terugvloeikoeler verhit. Ha 15 minuten liet men het methyleenchlori-ide langzaam afdestilleren. Vers methyleenchloride werd toegevoegd wanneer •het totale volume tot ongeveer de hel.ft van het oorspronkelijke volume iwas verminderd. Na 90 minuten werd al het methyleenchloride in vacuo ver- | . , . ... i jwijderd, waarbij men cyclisch boronaat van het uitgangsprostaglandme 35 'verkreeg.

i t ; Het cyclische boronaat werd opgelost in 5 ml water- 8300921.

» V . , 35 ' • > vrije, zuurstofvrije xyleen en behandeld met 2,2,-dipyridyldisulfide (660 mg) en trifenylfosfien (786 mg)·. Ka U uren op 25°C werd het reactie-iaengsel verdund met 500 ml vatervrije, zuurstofvrije xyleen en 18 uren aan ,de terugvloeikoeler verhit. De xyleen werd in vacuo verwijderd, waarbij 5 men een residu verkreeg. Dit werd opgenomen in 50 ml tetrahydrofuran, dat . 1 ml.30# waterig waterstofper*-oxyde (11,6 nmol) bevatte en bij 25°C behandeld met een oplossing van natriumbicarbonaat (1,68 g) in 10 ml water.

Dit mengsel werd 30 minuten krachtig geroerd en daarna onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men een residu verkreeg. Dit werd opgenomen tQ in een mengsel -van zoutoplossing en ethylacetaat en grondig met ethylacetaat geextraheerd. De gecombineerde extracten werden met waterig natrium-bisulfaat, water, waterig natriumbicarbonaat en zoutoplossing gewassen en vervolgens boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij men • een residu verkreeg van ruw 17-feny1-18,19,20-t rinor-PGF. ,. 1,15-lacton.

t 2a I

Het ruwe lacton werd gezuiverd door chromatografie .over 400 g neutrale silicagel, in de kolom gebracht en geëlueerd (22 ml fracties) met ethylacetaat. De fracties, die, gebaseerd en DLC, het product bevatten, werden gecombineerd, waarbij men gezuiverd 17-fenyl-18,19,20-1 trinor-PGFg^, 1,15-lacton verkreeg. Het lacton kristalliseerde bij tritu-2q ; reren en na twee herkristallisaties uit een mengsel van ethylacetaat en : hexaan vertoonde het een smeltpunt van 116-117°C.

I · Het infrarood spectrum vertoonde pieken bij 3^60, .3^00 sch, 3020, 1705, 1650» 1605, 1^95, 1325, 1300, 1265, 1150, 1100, 10U0, 11020, 1000, 970 en 700 cm 1 en het massa spectrum vertoonde fragmenten bij 1 25 370 352, 33l», 308, 298, 2βΐ, 2fc3, 225. (Geen piek werd waarge nomen ).

Anal. Ber. voor ^3^30¾1 C* 7l|>5^5 H, 8,16JS.

Gevonden: C, jhy2T%i K, 7,97 :Bereiding'6 3q 17-Fenyl-18,19.20-trinor-PGE_, 1,15-lacton ; Een oplossing van 17-fenyl-l8,19,20-trinor-PGE2 :(735 mg), 2,2'-dipyridyldisuifide (628 mg) en trifenylfosfien (7h8 mg) in ,10 ml vatervrije, zuurstofvrije xyleen werd 2 uren in een stikstofatmos-, feer bij 25°C geroerd. Daarna werd het mengsel verdund met 1;00 ml water- [ ·! r · 25 .vrije, zuurstofvrije xyleen, 2,5 uren aan de terugvloeikoeler verhit en onder vacuum bij 30°C ingedampt, waarbij men een residu verkreeg. Dit werd 8300921 '· » ’* ;. ' 36 · * v k gechromatografeerd over 100 g neutrale silicagel, op een kolom gebracht 'en geëlueerd (8 ml fracties) met een mengsel van 80# ether en 20# hexaan.

De fracties die volgens DLC homogeen product bevatten, verden gecombineerd, waarbij men gezuiverd 17-feny1-18,19,20-trinor-PGE^, 1,15-lacton verkreeg. . 5 Twee herkristallisaties uit een mengsel van ether en hexaan leverden zuiver product op met een smeltpunt van 81-83°C. Het infrarood spectrum vertoonde pieken bij 3*»*»0, 3000, 1725» 1605, 1500, .1330, 12*»Q, .1160, ; 11*»5, 1085, 10*+5, 975» 7*+5» 725 en 700cm ^ en het massa spectrum vertoonde fragmenten bij m/e 368 (M-18), 350, 332, 297» 296, 277, 26*», 259, 2*»1 15 ' (geen M+ duidelijk).

t * . Bereiding 7 l6-Fenoxy-17,l8.19,20-tetranor-PGF^ , 1,15-lacton

Met de methode van Bereiding b, maar onder toepas- ! sing van l6-fenoxy-17,18,19,20-tetranor PGF inplaats van PGF_ verkreeg 2a 2a 15 !men een ruw product van l6-fenoxy-17»l8,19,20-tetranor-PGF_ , 1,15-lacton 2a ! als een viskeuze gele olie.

‘1

Het ruwe product werd gezuiverd door chromatografie over neutrale silicagel in de kolom gebracht in een mengsel van 50# ' ethylacetaat en 5Ö# hexaan en geëlueerd met een mengsel van 50# ethylace-20 : taat en 50# hexaan, gevolgd door 70# ethylacetaat en 30# hexaan. De frac- :ties, waarvan bij DLC bleek, dat zij homogeen product bevatten, verden {gecombineerd, waarbij, men kristallijn l6-fenoxy-17»18,19,20-tetranor-, PGF_ , 1,15 lacton verkreeg. Het aldus verkregen' lacton werd herkristal- i 2a ; ; liseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan, waarbij men zuiver 25 'product verkreeg met een smeltpunt van 185-186°C. Het massa spectrum van ; [het trimethylsilylderivaat vertoonde een piek bij M+ 516.2738 (theorie = voor C^H^Si,^: 516,2727) en fragmenten bij m/e 501, *»26, *t23, *»09, j*»00, 333, 307, 217 en 181.

: Bereiding 8 30· ' PGF^ , 1,15-lacton en 15-eni-PGF. , 1,15-lacton :—1cr—— ---la·2—1- .

1 · Met de methode van Bereiding b maar onder toepas- I sing van PGF^ ^ inplaats van PGF^ verkreeg men een ruw product, dat PGF j 1,15-lacton als een viskeuze gele olie bevatte.

Het ruwe product werd gezuiverd door chromatografie 35 "over 700 g neutrale silicagel, op de kolom gebracht en geëlueerd met een 'mengsel van 50# ethylacetaat en 50# hexaan. De eerste 2 liter eluaat werden 8300921 * « : 3τ . .

* · » % * weggedaan, waarna fracties van 1-10 ml werden verzameld.

‘ Een minder voornaam product dat eerst uit de kolom ielueerde (fracties 1^-19), waarvan bij DLC bleek, dat het homogeen was, werd gecombineerd, waarbij men 15-epi-PGF.^, 1,15-lacton /“(l5R)-PGF2a, 5 1,15-lacton7 verkreeg. Het infrarood spectrum vertoonde pieken bij 3^50,'1730, 1585, 1250, 1100, 970 en 735 cm"1 en het KMR spectrum vertoonde pieken ) bij 5,85-5*05 (vinyl en C-15; multiplet; 3H; 25- iVlb '3,85 (CHOH; multiplet; 2H) en 3,30 din p.m (singlet, verschuift beneden- • waarts bij koelen van het monster; OK; 2H).

I - 10 ' Het voornaamste product, dat later uit de kolom ; elueerde (fracties 21-28) werd gecombineerd, waarbij men gezuiverd PGF^, j 1,15-lacton verkreeg. Het gezuiverde PGF^, 1,15-lacton kristalliseerde bij tritureren met ether en herkristallisatie uit een mengsel van ethyl-ί acetaat en hexaan leverde een zuiver monster op met een smeltpunt van 15 ’ 105-106°C.Het infrarood spectrum vertoonde pieken bij vmax 3520, 3^80, 3380, j1710, 1300, 1290, 1265, 1250, 1235, 1160, 1075, 1055, 1000 en 965 cm"1.

** CDC1 • Het KMR spectrum vertoonde pieken (^jg 3) bij 6,0-5,75 (vinyl; multiplet; ;2H; 5,60-5,00 (C-15H; multiplet; 1H), Ij,25-3,80 (CHOH; multiplet; 2Ή) en ;3»08 din p.m (OH; singlet).

20 lBereiding 9

!13,.1 k-Didehydro-Sg>93,113,12a-FGF0 1,15-lacton en 13,1^-didehydro-PGF

, 1,15-1 acton______________________________________________________ I Met de methode van Bereiding U maar onder toepas- sing van 13,1^-didehydro-δβ,96,11B,12a PGF^ (ook bekend als ent-13-dehydro- 25 :15-epi-prostaglandine F (verbinding 2 van J.Fried en CH Lin, «7. Med.

2a •Chem. 16, 1»29 (1973) en 13,1 U-didehydro-FGF_ inplaats van PGF verkrijgt da da men 13,1 ^-didehydro-8B,9B,Π β,12cc-PGF„ 1,15-lacton resuectievelijk 13,1 2a :didehy dra-PGF^ 1,15-lacton. . ' j .Bereiding 10 30 _13,lIf-Didehydro-8S,11B,12a-PGE2 1,15-lacton en 13,1*-didehydro-FGE2 1,15- .

• lacton _________________________ | . . Met de methode van Bereiding 2 maar onder toepas sing van 13,1^-didehydro-80,11B,‘12a-PGE2 (ook bekend als ent-13-dehydro- '15-epi-PGE2 (uit 2a van Fried en C.H. Lin, J. Med. Chem. J_6 ^29 (1973)) · i 35 .‘.en '13,l1*-didehydro- PGEg inplaats van PGEg, verkrijgt men 13,1^-didehydro- .

^6»11β,I2a-FGE2 1,15-lacton respectievelijk 13,1^-didehydro PGE2 1,15-lacton.

8300921 * 38 < I · ' '

Λ V

» ’ Bereiding 11 • 13. llj-Diriehydro-PGF.. IJ 5-lacton 5 dtX’^ ' ·.' Met de methode van Bereiding U, maar onder toepas sing van 13; 1 U-didehydro-PGF^ inplaats van PGF^ verkrijgt men 13* 1^»— 5 ‘ didehydro PGF 1,15-lacton

Bereiding 12 ' (15S)-15-Methyl POF,. 1J5-lacton ! Met de methode van Bereiding U, maar onder toepas- : sing van (15S) 15-methyl-PGF,^ inplaats van PGF,^ en verlengen van de 10 ! reactieduur bij het aan de terugvloeikoeler verhitten van xyleen van 2k I tot 1»8 uren verkrijgt men ruw (15S) 15-methyl PGF , 1,15-lacton. Het 2a ;ruve lacton wordt gezuiverd door herhaalde chromatografie en eventueel : verder gezuiverd met behulp ven DLC, waarbij men in lage opbrengst (15S)-| 15-taethyl-PGFg 1,15 in praktisch zuivere vorm verkrijgt.

15 Bereiding 13 . ' · ... * ; 16,16-Pimethyl PGF 1,15-lacton i- Met de methode van Bereiding 12 maar onder toepas- | sing van 16,15-dimetbyl PGF inplaats van 15-methyl PGF verkrijgt men j 2a 2a J 16,16-dimethyl PGF^ 1,15-laeton.

20 !Bereiding 1U ...

; ’ Met de methode van Bereiding 7, maar onder toepas- f < - ‘ : sing van 16-m-1rifluormethylf enoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF0 , 16-m-chloor- 2a jfenoxy-17,18,19,20-tetranor PGF^ en 16-p-f 1uorfenoxy-17,18,19,20-tetranor jPGFg^ inplaats van l6-fenoxy-17,18,19,20-tetranor PGF^^ verkrijgt men de 25 !overeenkomstige 1,15-lactonen. ' ’ .

;Bereiding 15 1 ♦ .

Met de methode van Bereiding U, maar onder toépas-‘sing van (16S) 16-methyl-, (16R) 16-methyl-,en 16-nethyleen PGE^ inplaats ;van PGEg verkrijgt men de overeenkomstige (16S) 16-methyl-, (16r)-16-30 'methyl, respectievelijk lé-methyleen PGE2 1,15-lactonen.

'.Bereiding 16 ; 1'6.15-Dimethyl PGE» 1,15-lacton ‘ I Met de methode van Bereiding 2, maar onder toepassing · jvan 16,16-dimethyl PGF^ 1,15-lacton inplaats van PGF^ 1,15-lacton, 35 !verkrijgt men· 16,16-dimethyl PGE2 1,15-lacton.

8 3 0 0 9 2 1 .: 39 > a * >

‘ ' Bereiding tT

15(S) 15-Methvl POE. 1.15-1acton

^ . * I

.; · Met de methode van. Bereiding 2piaar onder toepassing van (15S) 15-methyl PGF^ 1,15-lacton inplaats van PGF^^ 1,15-lacton, 5 : verkrijgt men (15s) 15-methyl PGE^ 1,15-lacton.

:Voorbeeld 18 1 Met de methode van Bereiding 2, maar onder toepas sing van 11-deoxy PGE^ inplaats van PGEgVerkrijgt men 11-deoxy-PGE^ 11.15- lacton.

^0 * Op dezelfde wijze levert vervanging van PGE^ door '11-deoxy FGE^ het PGE^, 1,15-lacton op.

:Voorbeeld 19 Γ 1 · '(15S) 11-Deoxy-15-methyl PGE^ 1,15-lacton en 11-deoxy 16,16-dimethyl PGE^, 11.15- lacton __ *5 ‘ Met de methode van Bereiding 2, maar onder toepas sing van (15S) 11-deoxy-15-methyl PGEg en 11-deoxy-16,16-dimethyl PGE^ [inplaats van PGE^ en verlengen van de periode van verhitten a'an de terug-ivloeikoeler in xyleen van 2 tot U8 uren, verkrijgt men de overeenkomstige ;1,15-lactonen. De ruwe lactonen worden gezuiverd door herhaalde chroma-20 «tografie en verder eventueel door zuiveren met behulp van DLC waarbij imen in lage opbrengst (15S) 11-deoxy-15-methyl PGEg 1,15-lacton respectievelijk 11-deoxy-16,16-dimethyl PGEg 1,15 lacton in praktisch zuivere vorm ! v |vérkrijgt.

|Bereiding 20 , ! 25 ‘11-Deoxv POF.^ 1,15-lacton i ΐ Een oplossing van 11-deoxy PGE„ 1,15-lacton (0,5 g) .in methanol (50 ml) wordt bij 0 C behandeld net natriumboriunhydride ί (500 mg) dat elke 2 minuten in een portie van 50 mg wordt tóegevoegd. Wa-jterig natriumbisulfaat (1M) wordt toegevoegd totdat het mengsel zuur is 30 en het product wordt .afgescheiden door extraheren met ethylacetaat. Het extract wordt gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men een residu .

ï :verkrijgt, dat 11-deoxy PGF 1,15-lacton bevat. ‘ t 2a i • Het residu wordt gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen silicagel onder toepassing van mengsels bestaande uit .35 ethylacetaat en 99* hexaan, oplopend tot Uo£ ethylacetaat en C0% hexaan. De fracties, waarvan bij DLC blijkt, dat zij homogeen product 8300 8 2 1 - -------- 1*0 · bevatten en kunnen vorden verzeept tot het bekende 11-deoxy PGF^ worden gecombineerd, waarbij men 11-deoxy- PGF_ 1,15-lacton in praktisch zuivere vorm. verkrijgt. ...

Op dezelfde wijze levert toepassing van (15S) 11-5 deoxy-15-methyl PGF 1,15-lacton, 11-deoxy-16,16-dimethyl PGE„ 1,15-lacton PGEg, 1,15-lacton, (15S) 15-methyl PGF,, 1,15-lacton, 16,16-dimethyl PGEg : 1,15-lacton en PGE^ 1,15-lacton inplaats van 11-deoxy PGE^ 1,15-lacton de ‘1,15-lacton of van (15S) 11-deoxy 15-methyl PGF_ , 11-deoxy-16,16-dimethyl • ; 2ct

, PGF , PGF , (15S) 15-methyl PGF. respectievelijk PGF, . cCt 2tt 2a 1<X

10 . Voorbeeld I

| ^ | ‘ 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jood-PGF. , methylester .(formule 1: L is -(CH0)-., R, • , . la c. i 1 j-COOHg» R^ een n-pentylgroep, V een valentiebinding, W -CHg-, X trans- ! ;CH=CH-, ij stelt de formule 15 voor en I __Q, is H ÓH). Zie schema A, trap (a).

; . * j Een suspensie van de PGFg^ methylester met de formule ^5 13 en de 11,15-bis(tetrahydropyranyl)ether ervan (2,0 g) in 23 ml water |wordt het natriumbicarbonaat (0,7 g) behandeld en in een ijsbad gekoeld.

• Aan de verkregen oplossing worden kaliumjodide (1,93 g) en jodium (2,82 g) toegevoegd en het roeren wordt 16 uren bij ca 0°C voortgezet. Daarna wordt jeen oplossing van natriumsulfiet (1,66 g) en natriumcarbonaat (0,γ6 g) in : 20 .10 ml water toegevoegd. Ra een paar minuten wordt het mengsel met chloro- jform geextraheerd. De organische fase vordt gewassen met zoutoplossing, ] " |boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij men hoofdzakelijk •de bis(tetrahydropyranyl)ether van de in de titel genoemde verbinding ver- jkrijgt; 2,2 g, een olie. Hydrolyse Van deze ether in een mengsel van azijn- j ί 25 j zuur, water en tetrahydrofuran (verhouding 20:10:3) levert hoofdzakelijk • : de in de titel genoemde verbinding op, die verder wordt gezuiverd door f . chronatografie over silicagel. R^, 0,20 (DLC over silicagel in een mengsel svan aceton en dichloormethaan (verhouding 30:70)). De massa spectraalpie- t :ken voor de verbinding met de formule 1 (TMS derivaat) liggen bij 638, 623,

30 ,607, 567, 5**8, 511 en kjj.· I

; - " * j ί Past men bij de methoden van voorbeeld I inplaats ;yan het uitgangsmateriaal, met de formule 13 de volgende verbindingen met ί . ide formule 13 of de C—11 ethers ervan toe, dan verkrijgt men de overeen- ’komstige joodverbindingen met de formule 1: 35 . 15-Methyl-PGF- 1 cCt

15-Ethyl-PGF

. . 2tt 8 3 0 0 9 2 1.

* ' v i*i ‘ * - * .

. - ' 16,16-Dimethyl-FGF_ s ttt 16,16-Difluor-PGF.

2a . 16-Fenoxy-17,18,19,20-t et ranor-PGF^ _ ί 7-Fenyl-18,19, 20-trinor-PGF^ 11—Deoxy-PGF_ 1 2a 5 2a,2b-Dihomo-PGF- 2a

- - 3-Oxa-PGF

2a i 3-Oxa-17-fenyl-l8,19,20-trinor-PCF2a

Voorbeeld II

6-Keto-PGF.^, methylester (formule 1»: L, Q, , R^, V, W en X hebben 10 de in Voorbeeld I aangegeven betekenissen). Zie schema A, trap (b)_ ; Een oplossing van de joodverbinding, methylester •met de formule 1 (voorbeeld I, 0,^5 g) in 20 ml tetrahydrofuran wordt be-.handeld met zilvercarbonaat (0,250 g) en perchloorzuur (90%, 0,10 ml) en 2¾ uren bij ca 25°C geroerd» Het mengsel wordt verdund met 25 ml ethyL- 15 ;acetaat en de organische fase wordt met verzadigde natriumcarbonaatop- ‘lossing en zoutoplossing gewassen, gedroogd en geconcentreerd‘tot een olie, 0,1;1 g» Scheiding door chromatografie over silicagel onder elutie met een mengsel van ethylacetaat en Skellysolve B (verhouding 3:1) levert de in de titel genoemde verbinding met de formule U op als een meer polair 20 materiaal dan het uitgangsmateriaal met de formule 1. Het product is een jOlie, 0,32 g, met R^ 0*33 (DLC boven silicagel in een mengsel van aceton ,en dichloormethaan (verhouding 1:1), infrarood spectraalpieken bij 17^0 : _1 •cm voor de carboxylgroep; KMR pieken bij 5»5, 3,2-k,8, 3,7» 2,1-2,7 5· .•Voorbeeld III ήγν 25 9-Beoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGF1a, methylester (formule 3: J » L, Q, R^ R^., V, ¥ en X hebben de in voorbeeld I aangegeven betekenissen en λ, geeft de binding in g- of B-configuratie aan)» Zie schema A, trap (c) . -Een oplossing van de 6-ketoverbinding met de formule 1» (voorbeeld II, 0,2 g) in 10 ml aceton laat men 2 dagen bij 25°C staan.

30 .Daarna concentreert men haar en onderwerpt haar aan chromatografie over silicagel, waarbij men de in de titel genoemde verbinding met de formule :3 verkrijgt met R^ 0,50 (DLC over silicagel in een mengsel van aceton en dichloormethaan (verhouding 1:1)}.

•Voorbeeld IV ' - . ί 35 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jood-FOF^ (formule 1) en 9~deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy- 8 5 0 0 9 2 1 _'___ Λ . - . .

' 1+2 Ψ* Λ

FGF^ (formule 3):^j^, I», Q, R^, R^, V, W en X hebben de in Voorbeeld I

aangegeven betekenissen). Zie schema A, tran (d)_._ _ | Een oplossing van de joodverbinding met de formule 1 (voorbeeld I, 1,0 g) in 30 ml methanol wordt ca 5 minuten bij ca 0°C en 5 daarna 2 uren bij ca 25°C behandeld met 20 ml 3N waterig kaliumhydroxyde.

. Het mengsel wordt met 1+5 ml 2N kaliumzuursulfaat en 50 ml water tot pH : 1,0 aangezuurd, met natriumchloride verzadigd en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase wordt met zoutoplossing gewassen, boven natrium- , sulfaat gedroogd en tot een olie geconcentreerd, 1,3 g. De olie wordt 1 8 J0 i onderworpen aan chromatografie over silicagel onder elutie met een mengsel van aceton en dichloormethaan (verhouding 30:70 tot 50:50), waarbij men eerst de verbinding met de formule 1 en daarna de verbinding met de formule 3 als een meer polaire fractie verkrijgt.

De verbinding met dé formule 1 is een olie, 0,33 g, . 15 . met R 0,33 (DLC over silicagel in een mengsel van aceton en dichloor- methaan (verhouding 1:1) plus 2% azijnzuur); infrarood spectraalpieken bij i 3360, 2920, 2860, 261+0, 1730, 1710, 11*55» 11* 10, 1380, 1235, 1185, 1075, | 1050, 1015, 970 en 730 cm”1 en massa spectraalpieken (TMS derivaat) bij ! 681, 625, 606, 569, 535, ^79 en 173. · .•*1 20 j De verbinding met de formule 3 is een vaste stof, I 0,113 g, smeltpunt 93-9ö°C, herkristalliseerd uit een mengsel van aceton : en Skellysolve B met een smeltpunt van 95-105,2°C, die geen jodium bevat *N , j en-0,13 vertoont (DLC over silicagel in een mengsel van aceton en • dichloormethaan (verhouding 1:1) plus 2% azijnzuur) en massa spectraal-25 ;'pieken (TMS-derivaat) bij 587, 568, 553, 1+97, 1+78, 1+07, 395, 388 en 173.

, | De hierboven genoemde verbinding met de formule 3 ι-wordt met diazomethaan geméthyleerd, waarbij de methylester wordt gevormd, : die eigenschappen vertoont overeenkomend mét het hier genoemde product ! uit voorbeeld III.

30 Past men bij de methoden uit de voorbeelden II en ' III _inplaats van de joodverbinding met de formule 1 de onder voorbeeld I ' genoemde joodverbindingen met de formule 1 toe dan verkrijgt men de overeen-| komstige verbindingen met de formule 1+ en de formule 3. Verder verkrijgt j men bij toepassen van de methoden uit voorbeeld III, maar toepassen van 35 'de aldus verkregen verbindingen met de formule 1+ eveneens met deze methode de overeenkomstige verbindingen mét de formule 3.

8300921 t * 0 - 43 -

Voorbeeld V

9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jood-PGF^,p-fenylfenacylester (formule 1) en 9-deóxy-6,9-epóxy-PFG2a-p-fenylfenacylester (formule 2).

2 A. Een mengsel van de joodzuur- verbinding met de formule 1 (voorbeeld IV, formule 1, 0,20 g), p-fenylfenacylbromide (0,50 g), 0,4 ml di-isopropylethylamine en 10 ml acetonitril wordt 40 minuten bij ca 25°C geroerd. Het wordt gemengd met verdund waterig citroenzuur en zoutoplossing en met jg ethylacetaat geextraheerd. De organische fase wordt gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt onderworpen aan chromatografie over silicagel onder elutie met mengsels van 25 - 100% ethylacetaat en 75 - 0% Skellysolve B, waarbij men de in de titel genoemde 5-jood-verbinding verkrijgt als een kleurloze olie, 0,20 g.

B. Het produkt uit bovenstaand deel A (0,20 g) wordt 22 uren bij 42°C behandeld met 0,4 ml DBN in 15 ml benzeen. Het reactiemengsel wordt gekoeld, gewassen met ijswater, dat natriumchloride bevat, boven magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot de tweede in de titel genoemde verbinding, 2Q een olie, 0,12 g. Deze olie wordt gekristalliseerd uit een mengsel van benzeen en hexaan. Alle fracties worden gecombineerd en onderworpen aan chromatografische scheiding op een met een mengsel van hexaan, ethylacetaat en triethylamine (verhouding 80:20:0,5) voorbe- [

R

handelde Florisil kolom, onder elutie met ethylacetaat, waarbij 22 men de verbinding verkrijgt met de formule 2, een olie. Kristallisatie uit een mengsel van ether en hexaan levert kristallen op, 0,016 g, smeltpunt 71 - 72°C (sintering bij 65 - 67°C).

Voorbeeld VI

9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jood-PGF. methylester 11, 15-bis (4-broomben- 3° la zoaat) ._ A. Een mengsel van de joodver- binding met de formule I (voorbeeld I, 0,494 g) in 5 ml pyridine, gekoeld in een ijsbad, wordt onder roeren behandeld met 0,657 g 4-broombenzoylchloride. Het mengsel wordt 16 uren geroerd en daarna 35 uitgegoten in koud 10 % zwavelzuur en met ethylacetaat geextraheerd.

83009 2 1 - 44 - * De organische fase wordt met natriumcarbonaatoplossing en zoutop lossing gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt onderworpen aan chromatografie over silicagel, waarbij men de in de titel genoemde 5-joodverbinding verkrijgt, 0,70 g, een kleurloze 5 olie met KMR pieken 7,3 - 8,0, 5,65, 3,8 - 5,5, 3,65 en 0,95.

Met de methoden uit de voorbeelden I, II, en III maar onder toepassing van overeenkomstige uitgangsstoffen als hierboven beschreven, bereidt men de verbinding met de formule f,3en 4 nl. verbindingen van het 9-deoxy-6,9-epoxy-5-jood-PGF. -, 10 α 9-deoxy-6,9-epoxy-ö-hydroxy-PGF^- en 9-deoxy-6,9-epoxy-6-keto-PGF ^-type, in methylestervorm, waarin is -COOCH^ met de volgende structurele kenmerken: 16-Methyl-; ^5 16,16-Dimethyl-; 16- Fluor-; 16.16- Difluor-; 17- Feny1-18,19,20-trinor-; 17-(m-trifluormethylfenyl)-18,19,20-trinor-; 2Q 17-(m-chloorfenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(p-fluorfenyl)-18,19,29-trinor-; 16-Methyl-17-fenyl-18,19,20-trinor-; 16.16- Dimethy1-17-feny1-18,19,20,trinor-; 16-Fluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-; 25 16,16-Difluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-; 16-Fenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-trifluormethylfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-chloorfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(p-fluorfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 2q 16-Fenoxy-18,19,2—trinor-; 16-Methoxy-16-fenoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-Didehydro-; 16 Methyl-13,14-didehydro-; 16.16- Dimethyl-13,14-didehydro-; 16-Fluor-13,14-didehydro- 35 16,16-Difluor-13,14-didehydro-; 8300921 9 » » ·* * . - 45 - t ) · * 17-Fenyl-10,19» 2 0-trinor-13,1¾ ~di dehydro-; i 17-(m-trifluonnethylf enyl )-18,19,20-trinor-13 f 1 ii-didehyd.ro-; f 17-(m-chloorf enyl )-18,19,20-trinor-13,1U-didehydro-; ί 17-( p-fluorf enyl) -18 ,19 * 20-trinor-13,1¾ -didehydro- ; * 5 16-Methyl-17-fenyl-18,19,20-trinor-13,1U-didehydro-; l6,l6-Dimethyl-17-fenyl-18,19,20-trinor-13 * 1 k-didehydro-; • 16-Fluor-17-f1enyl-18,19,20-trinor-l3 >1^-didehydro-; | 16,16-Difluor-17-fenyl-18,19,20-t rinor-13,1¾ -didehydr o-; 16-Fenoxy-17,18,19 j 20-t etranor-13,1 li-didehydro-; 10 · 16-(m-trifluormethylfenoxy)-17,18,19,20-t etranor-13,1 U-di dehydro-; l6-(m-chloorfenoxy)-17,l8,19»20-tetranor-13,1^-didehydro-; ^ 16-Fenoxy-18,19,20-t rinor-13,1 U-didehydro-; ! 16-Methyl-16-fenoxy-18,19,20-trinor-1311^-didehydro-; ! . 13,1^-Dihydro-; 15 ί l6-Methyl-13,1k-dihydro-; | 16,16-Dimethyl-13,1^-dihydro-; ( 16-Fluor-13 ,1^-dihydro-; j i 16,16-Difluor-13»1H-dihydro-; » ] 17-Fenyl-l8,19j20-trinor-13,1^-dihydro-i 20 t 17- (m-tri f luonnethylf enyl)-18,1 $ ,20-trinor-13 , 1U-dihydro-; : 17 - (m-chloorfenyl )-18,19} 20-t r inor-13,1 H-di hydro-; . | 17-(p-fluorfenyl )-18,19,20-t rinor-13,1 k-dihydro-; ^ : ' 16-Me thyl-17-f enyl-18,19,20-trinor-13,1¾-dihydro-; ί 16,16-Dimethyl-17 -f enyl-18,19,20-t rinor-13,1¾ -dihydro-; i { > 25 j l6-Fluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-l3,1^-dihydro-; j ; l6,l6-Difluor-17-fenyl-l8,19,20-trinor-13,1^-dihydro-; | , . ! ! *' 16-Fenoxy-1?, 18,19,20-t etranor-13,1^-dihydro-; ! l6-(Ei-trifluomethylfenoxy)-l7,l8,19,20-tetranor-13,1^-dihydro-; 16-(m-chloor f enoxy} -17,18,19,20-t et r anor-13,1 ^-dihydro-; 30 : l6-(p-fluorfencxy)-17,18,19»20-tetranor-13,1^-dihydro-; j 16-Fenoxy-18,19,20-trinor-13,1^-dihydro-; ’ l6-Kethyl-l6-fenoxy-l8,19,20-trinor-13,1^-dihydro-; | ' 2,2-Difluor-; j j 2,2-Difluor-16-methyl-; .

35 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-; . 2,2-Difluor-l6-fluor-; 8300921 . . ‘ ' - 46 - k ...

2.2- Difluor-l6,l6-difluor-; 2,2-Difluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-; 2.2- Dif luor-17-(m-trifluormethylf enyl)-18,19,20-t rinor-; 2.2- Difluor-17-(m-chloorfenyl)-l8,19,20-trinor-; j 2,2-Difluor-17-(p-fluorfenyl)~l8,19»20-trinor-; 2.2- Difluor-16-raethyl-17-fenyl-18,19,20-trinor-; I ' 2.2- Difluor-l6,l6-dimethyl-17-fenyl-l8,19,20-trinor-; I 2,2-Difluor-16-fluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-; • 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-fenyl-18,19»20-trinor-; 10 '; 2,2-Difluor-l6-fenoxy-17>18,19,20-tetranor-; J 2,2-Di fluor-16- (m-trif luormethylf enoxy)-17,18,19,20-t et ranor-; 2.2- Difluor-l6~(m-chloorfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; ! 2,2-Difluor-l6-(p-fluorfenoxy)-17»l8,19»20-tetranor-; 1 2,2-Difluor-l6-fenoxy-l8,19,20-trinor-; ( tj . 2,2-Difluor-l6-jnethyl-l6-fenoxy-l8,19,20-trinor-; ! 2,2-Difluor-16-methyl-16-fenoxy-18,19 > 20-trinor-; i 2,2-Di fluor-16-methyl-13,1^-didehydro- ·, ' » 1 2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-13,l1*-didehydro-; ! 2.2- Difluor-16-fluor-13,1^-didehydro-; 20 | 2,2-Difluor-l6,l6-difluor-13,lk-didehydro-; ; 2,2-Difluor-17-fenyl-l8,19»20-trinor-13»1^~didehydro-; .

I ' 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylfenyl)-l8,19»20-trnor-13,1^- •s.

|didehydro-; | 2,2-Difluor-17-(m-chloorfenyl)-18,19,20-trinor-13,1fc-didehydro-; 25 ί 2,2-Difluor-17-(p-flüorfenyl)-l8,19,20-trinor-13,lk-didehydro-; , . j 2,2-Di fluor-16-methyl-17-fenyl-18,19,20-trinor-13,1H-didehydro-; 2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-17-fenyl-l8,19,29-trinor-l3,1^-dide-;hydro-; 2,2,16-Trifluor-17-fenyl-18,19,20-trinor13,1U-didehydro-; 30 ! 2,2,16,16-Tetraf luor-17-f enyl-18,19,20-trinor-1 k, 13-di dehydro-; .j 2,2-Difluor-l6-fenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13,1l»-didehydro-; j 2,2-Difluor-l6-(m-trifluormethylfenoxy)-17,l8,19,20-tetranor- .

» j13,1^-didehydro-; . . -*·-- I * | 2,2-Difluor-16-(m-chloorfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,1^-di- , 35 :dehydro-; 2.2- Difluor-l6-fenoxy-l8,19»20-trinor-13,1^-didehydro-; 8300921 .

* ' ' .-47- * Γ ft 2.2- Difluor-16-methyl-16-fenoxy-18,19,20-trinor13,1U~didehydro-; • 2,2-Difluor-13,1 ^-di hydro-; : 2,2-Difluor-16-methyl-13 ,14-dihydro-; i 2.2- Difluor-16,16-dimethyl-13,1U-dihydro-; 5 - 2,2,l6-Trifluor-13,1^-dihydro-;' 2,2,ΐβ,ΐβ-Tetrafluor-l3,-dihydro-; · 2.2- Difluor-17-fenyl-18,19,2Q-trinor-13,1U—dihydro-; ! 2,2-Difluor-17-(ra-trifluormethylfenyl}-l8,19,20-trinor-13,l^- ; dihydro-; ; f 10 ; 2,2-Difluor-17-(Bi-chloorfenyl)-l8,19,20-trinor-13,1^-dihydro-; ί 2,2-Difluor-17-(p-fluorfenyl)-l8,19»20-trinor-13,1^-dihydro-; 1 2,2-Difluor-l6-methyl-17-fenyl-l8,19,20-trinor-13,1^-dihydro-; •| 2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-17-fenyl-l8,19»20-trinor-13,1^- idihydro-; · ; * 15 ! . 2,2,l6-Trifluor-17-fenyl-l8,19»20-trinor-13,1,i-dihydro-; t 2,2,16,16-Tetrafluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-13,1U-dihydro-; j . 2,2-Difluor-l6-fenoxy-17»l8,19>20-tetranor-13,1^-dihydro-; ; 2,2-Difluor-l6-(m-trifluormethylfenoxy}-17»l8,19,20-tetranor- =13,1^-dihydro-; I . .

20 2,2-Di fluor-16-( m-chloorfenoxy )-17 >18,19,20-t et ranor-13,1^- jdihydro-; . · | 2,2-Difluor-l6-(p-fluorfenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,1^-

*· I

. idihydro-; . , ' » - - · ! 2,2-Difluor-16-fenoxy-18,19,20-trinor-13,11-dihydro-; 25 j '2,2-Difluor-l6-isethyl-l6-fenoxy-l8,19»20-trinor-13,1^-dihydro-; . j s l6-Methyl-cis-13; ' j • ’ l6,l6-Dinethyl-cis-13-; 16-Fluor-cis-13-; ί l6,l6-Difluor-cis-13-; » * ,, 30 17-Fenyl-l8,19,20-trin6r-cis-13-; ! 17-(ia-trifluorniethylfenyl)-l8,19,20-trinor-cis-13-; ; j l7-(m-chloorfenyl)-l8,19»20-trinor-cis-13-; ί j t7-(p-fluorfenyl)-l8,19j20-trinor-cis-13-; I l6-Methyl-17-fenyl-l8,19,20-trinor-cis-13-; i 35 | l6,l6-Dimethyl-17-fenyl-l8,19,20-trinor-cis-13-; , l6-Fluor-17-fenyl-t8,19,20-trinor-cis-13-; 8300821 ' * r * - 48 - • i ► s * • lé,l6~Difluor-lT-’fenyl-l8,19>20-trinor-cis-13-; ; l6-Fenoxy-17»1öi V9*20-tetranor-cis-13-ï j l6-(m-trifluormethylfenoxy )-17il8l19,2o-tetranor-cis-13-; | l6-(m-chloorfenoxy)-17»l8,J9,20-tetranor-cis-13-; 5 · l6-(p-fluorfenoxy)-17 jlBj^^O-tetranor-cis-IS-; 16-Fenoxy-18,19,20-trinor-cis~13-» . t | ’ l6-Methyl-l6-fenoxy-l8,19,20-trinor-cis-13-> I 2,2-Difluor-cis-13-; 2.2- Difluor-16-methyl-cis-13-; 10 2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-cis-13-; 2.2- Difluor-16-fluor-cis-13-; 1 2,2-Difluor-l6,i6-difluor-cis-13-; | 2,2-Difluor-17-fenyl-l8,19,20-trinor-cis-13--; j 2-,2-Difluor-17-{nt-trifluormethylfenyl)-l8,19,20-trinor-cis-13-; ^5 2,2-Difluor-17-(m-chloorfenyl)-l8,19,20-trinor-cis-13-’; i · 1 2,2-Difluor-17-(p-fluorfenyl)-l8,19i20-trinor-cis-13-; ! 2,2-Difluor-l6-methyl-17-fenyl-l8,19»20-trinor-cis-13-; . 2,2-Difluor-l6,l6-dimethyl-17-fenyl-l8,19,20-trinor-cis-13-ï » j 2?2-Difluor-l6-fluor-17-fenyl-l8,19»20-trinor-cis-13-; ^ j 2,2-Difluor-l6,l6-difluor-17-fenyl-l8,19»20-trinor-cis-13-; ‘ 2,2-Difluor-l6-fenoxy-17»l8t19,20-tetranor-cis~13-; i j . ! ' | 2>2-Difluor-l6-(m-trifluormethylfenoxy)-17»l8,19>20-tetranor-* jcis-13-; _··; • · 2,2-Difluor-l6-(in-chloorfenoxy)-17,l8,l9»20-tetranor-cis-13-; ^ ! 2,2-Difluor-l6-(p-fluorfenoxy)-17»l8,19»20-tetranor-cis-13-; j j 2,2-Difluor-l6-fenoxy-l8,19,20-trinor-cis-13-; ; * 2,2-Difluor-16-raethy1-1é-fenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-; ! 2,2-Difluor-16-methyk-1é-fenoxy-18,19, 20-trinor-cis-13-; ' 1 I 3-0xa-; r 3-Oxa-lé-niethyl-; · , I 3-0xa-16,16-dimethyl-; ’3-0xa-l6-fluor-; ! 3-0xa-16,16-difluor-; ! · ’ ' ; | . 3-0xa-17-fenyl-l8,19,20-trinor-; · 35 ; 3-0xa-17-(in-triflüormethylfenyl)-l8,19>20-trinor-; 3-0xa-17-(m-chloorfenyl)r-l8,19»20-trinor-; i ^ * s 83009 2 1 . · > --49- \ ' 3-0xa-17-(p-fluorfenyl)-18,19,20-trinor-; 3-0xa-16-raethyl-17-fenyl-18,19»29-trinor-; 3-0xa-16,16-dimethyl-17-fenyl-T8,19»20-trinor-; 3-0xa-16-fluor-17-fenyl-18,19» 20-trinor-; 5 ’ 3-0xa-16,16-difluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-; ! 3-0xa-l6-fenoxy-17,l8,19»20-tetranor-; * · 3-Oxa-l6-(m-trifluormethylfenoxy)-l7»l8,19»20-tetronor-; : 3-0xa-l6-(m-cfcloorfenoxy)-17»l8,19»20-tetranor-; * 3-0xa-l6-(p-fluorfenoxy)-l7,l8,19,20-tetranor-; j 10 * "3-0xa-16-f enoxy-18,19,20-trinor-; ! I 3-0xa-l6-methyl-l6-fenoxy-l8,19»20-trinor-; f 3-0xa-13,1U-didehydro-; I 3-0xa-16-methyl-13,lU-didehydro-; | 3-Oxa-16,16-dimethyl-13,1^-didehydro-; ‘ " 15 : · 3-0xa-16-fluor-13»1^-didehydro-; I 3-0xa-16,16-difluor-13,1^-didehydro-; * i 3-0xa-17-fenyl-18,19,20-trinor-13,1k-didehydro-; f 3-0xa-17-(n-trifluormethylfenyl}-l8,19,20-trinor-13,lk-dide- ! hydro-j * 9 20 j 3-Oxa-17-(m-chloorfenyl)-18,19»20-trinor-13*1U-didehydro-; ! 3-0xa-17- (p-fluorf enyl) -18,19»2 0-t rinor-13,11*—didehydro-; i .

I 3-0xa-16-methyl-17-f enyl-18,19,20-trinor-13,1 U-didehydro-; , 3-0xa-16,16-dimethy1-17-fenyl-18,19,20-trinor-13,1U-didehydro .

I "* ..

3-0xa-16-fluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-13»1 ^-didehydro-; 25 ΐ 3-0xa-16,16-difluor-17-fenyl-18,19 »20-trinor-13»1U-didehydro-; i * ] 3-0xa-16-fenoxy-17,18,19»20-tetranor-13, l1*-di dehydro-; 3-0xa-l6-(n-trifluornethylfenoxy)-17» l8,19,20-tetranor-13,1^- ’dideKydrc-; k · I 3-0xa-16-(m-chloorfenoxy)-17,l8,19»20-tetranor-13,1H-didehydr o_; 30 3-0xa-16-f enoxy-18,19» 20-trinor-13,1^-di dehydro-; J 3-0xa-16-nethyl-l6-fenoxy-18,19» 20-trinor-13,1^-didehydro-; ! 3-0xa-l3,1^-dihydro-; 3-0xa-16-methyl-13,lU-dihydro-; i I 3-0xa-16,16-dimethyl-13,1^-dihydro-; ΐ * ’ ' 35 ! 3-0xa-l6-fluor-13,1k-dihydro-; 3-0xa-16,16-difluor-13,1^-dihydro-; 8300921 t f » ' V - 50 - * 3-0χα-17-fenyl-18,19,20-trinor-13,1•i-dihydro-; 3-Oxa-17-('ra-trifluormethylfenyl )-18,19,20-trinor-13,1 ^dihydro-; • ; 3-0xa-17*-(m-chloorfenyl )-1*8,19,20-trinor-13,1 ^-dihydro-; • 3-0xa-17-(p-fluorfenyl)-18,19,20-trinor-13,1¾-dihydro-; ^ 3-0xa-16-raethyl-17-fenyl-18,19,20%rinor-13,1H-dihydro-; 3-0xa-16,16-Dirae thyl-17-f enyl-18,19,20-t rinor-13,1 lt-dihydro-; 3-0xa-16-fluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-13,1¾-dihydro-; · , · 3-0xa-l6,l6-difluor-17-fenyl-l8,19,20-trino'r-13,^-dihydro-; | 3-Oxa-l6-fenoxy-17,1Ö,19,20-tetranor-13,^-dihydro-; > * . 3~Oxa-l6-(m-trifluonaethylfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13, ; dihydro-; . 3-0xa-16- (m-chloorfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13, ^-dihydro-; | 3-Oxa-l6-(p-fluorfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,^-dihydro-; I 3-Oxa-l6-fenoxy-l8,19,20-trinor-13,^-dihydro-; ^ I 3-Oxa-l6-methyl-ld-fenoxy-l8,19,20-trinor-13,^-dihydro-; ^

i 3-0xa-cis-13-J

t r 3-0xa-l6-methyl-cis-13-, I * *

j 3-Oxa-l6,l6-dimethyl-cis-13-J

* f . 3-0xa-l6-fluor-cis-13-; 2q 5 3-Oxa-l6,l6-difluor-cis-13-; .

[ '* 3-0xa-17-fenyl-l8,19,20-trinor-cis-13-i .

* 3-0xa-17-(m-'fcri:fluonnethylfenyl}-l8»19»20-trinor~cis-13-; I 3-Oxa-17-(m-chloorfenyl)-l8,19,2y-trinor-cis-13-; | 3r0xa-17-(p-fluorfenyl)-l8,19,20-trinor-cÏ3-13-; 25 ! 3-0xa-l6-methyl-17-fenyl-l8,19,20-trinor-cis-l3-; j i 3-0xa-l6,l6-dimethyl-17-fenyl-l8,19,20-trinor-cis-13-; I · 3-0xa-l6-fluor-17-:?enyl-l8,19»20-trinor-cis-13-; 3-0xa-16,16-difluor-17-fenyl-18,19,20-trinor-cis-13-j ' 3-0xa-l6-fenoxy-17,l8,19,20-tetranor-cis-13-; 2q' i. ' 3-0xa-l6-(m-trifluormethylfenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-cis-13-; 1 .3-Oxa-l6-(m-chloorfenoxy)-17»l8,19,20-tetranor-cis-13-; ; j 3-0xa-(p-fluorfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-; j I 3-0xa-l6-fenoxy-l8,19,20-trinor-cis-13-; j j 3-0xa-lé-methyl-l6-fenoxy-l8,19,20-trinor-cis-13-·, ! 25 3~Oxa-13,^-dihydro-trans-^,15-didehydro-; i · 3-0xa-l6-methyl-13,^-dihydro-trans-^,15-didehydro-; • , \ 8300821 » • * 4 - r * * .» _ 51 _ t v " . 1 « 3-0xa-16,16-dincthyl-13 j l^-dihydro-trans-1 ^, 15-didehydro-; 3-Oxa-l6-fluor-13, lit-dihydro-trans-lU, 15-dide hydro-; i 3-Oxa-16,16-difluor-l 3»1 ^-dihydro-t rans-1^, 15-didehydro-; ' 3-0xa-l7-fenyl-10,19»20-trinor~l3,1^-dihydro-trans-1^i, 15-dide- 5 hydrous 3-0xa-17-(m-trifluormethylfenyl)-18,19>20-trinor~13,1 U-dihydro-. tra-ns-1U, 1 5-didehydro-; 3-0xa-17-(m-chloorfenyl)-18,19»20-t rinor-13»1 *»-dihy dro-trans-! lU,15-didchydro-; i * * .

TO i 3-oxa-17-( p-fluo rfenyl) -18,1912 0-t rinor-13»T U -di hydr o -t r ans- i · . · ’ lA,15-didehydro-; I ’ 3-0xa-l6-methyl-17-fenyl-18,19,20-trinor-t3,1 Jt-dihydro-trans- ‘ · 1^1,15-di dehydro-; 3-0xa-l6,l6-Dinethyl-17-fenyl-l8,19»20-trinor-13,1^-dihydro- * 15 * trahs-llt, 15-didehydro-; | 3-0xa-16-fluor-17-f enyl-18,19,20-t rinor-13,1¼ -dihy dr o-t rans- ·! lU,15-didehydro-;; I · I 3-0xa-16,16-di fluor- 17-f enyl-18,19 »20-t rinor-13»1 lj-di hydro- ! _ . , trans-Ik,15-didehydro-; !· · " 20 I, 3-0xa-i6-fenoxy-17»l8,19»2Q-tetranor-13>lk&ihydro-trans-lk,15- i didehydro-; . · r ? ; 3-0xa-l6-(m-trifluormethylfenoxy )-17,18,19>20-tetranor-l3,1^- : dihydro-trans-lU,15-dihydro-; ’ . i [· · · > j | 3-Oxa-l6-(m-chloorfenoxy)-17»10,19»20-tetranor-13i ik-dihydro- I , 25 . ! trans-lk,15-didehydro-; · '. ; } - 3-0xa-l6-(p-fluorfenoxy)-17»l8,19»20-tetranor-13,lk-dihydro-trans- i lk,15-<& dehydro-; * 3-0xa-16-f enoxy-18,19,20-trinor-13»1k-dihydro-trans-1 k, 15-dide - hydro-; 30 3-0xa-16-ne thy 1-1 β-f enoxy-18,19,20-trinor-l3 ,1 k-dihydro-trans- 1U,15-didehydro-.

j Eveneens verkrijgt men met de methoden uit de ' : voorbeelden. I, II en III, 'maar onder toepassing van de overeenkom- i *· stige uitgangsmaterialen als hierboven beschreven de verbindingen met de ’ 35 fomule 1 , 3 en k, nl. verbindingen van het 83009 2 1 i * * · . * . - 52 - 9-deoxy-6,9-epoxy-5- jood-PGF^_ f ; 9-deoxy-6,9-epoxy-6-liydroxy-PCFlct- en . 9-deoxy-6,9-epoxy-6-keto-PGF -type 5 in methylestervorm, waarin R^ is -COOCH^, met de volgende structurele kenmerken: -v 2,3-Didehydro-; 2,2-Diraethyl-; * ! 2a,2b-Dihomo~; 10 H-Oxa-^a-homo-; I ·

Ta-Homo-; ï ' -!. 11-Deoxy-10,11-didehydro-; ...

j ne-i ! 11-Keto-; 15 · 11-Deoxy-; i · 11-Deoxy-11-methyleen-; .

11-Deoxy-11-hydroxymethyl-; | .156-; · ί 15-Keto-; 20 ! 15-Deoxy-; 15-Met hyl-15 (S) - ·, ; 15-Methyl-15(H)— en ! . 17»18-Didehydro-.

'n ’ * - i , i 25 i- ; .

t · .

! „ . ·. ; i . .... . . . ; * I * * * . .

r ί .

! · .

i . ...

ï * . . * i .

. i · · ! i . - . · · i - * - .

! . ' ·,' ' ·. . ' ‘ ' :·. .

I ^ “

* I

8300921

Claims

1. Werkwijze voor het bereiden van een prostatoglandinederivaat, met het kenmerk, dat 1, 3 tn men een verbinding met de formule/, of 4 waarin de formule 15, 16, 17, 18, 19, 20 of 21 voorstelt, waarin L 5 (1) -(CH2)d-C(R2)2- (2) -CH2-0-CH2-Y- (3) -CH2CH=CH- 10 voorstelt, waarin dO, 1, 2, 3, 4 of 5 is; R2 waterstof, een methyl- groep of fluor voorstellen en al of niet dezelfde betekenis hébben, met dien verstande, dat één R2 geen methylgroep voorstelt, wanneer de andere fluor is; Y een valentiébinding of -(CH^^.- voorstelt, waarin K 1 of 2 is; » /V *'\

15. O, Η H, R0 OH of Rq OH voorstelt waarin R0 waterstof of een o o o · alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstelt, R^ de formules 22, 23 24 of 25 voorstelt, waarin R^ waterstof of een alkylgroep met 1 t/m 12 koolstofatomen, cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatomen, aralkylgroep met 7 t/m 12 koolstofatomen, een al of niet met 20 1, 2 of 3 chlooratomen of alkylgroepen met 1 t/m 4 koolstofatomen gesubstitueerde fenylgroep, een groep met de formule 26, 27, 28, 29, 30, 31 of 32 voorstelt, waarin R^q een fenyl-, p-broomfenyl-, p-bifenylyl-, p-nitrofenyl-, p-benzamidofenyl- of 2-naftylgroep voorstelt en R^ waterstof of een benzoylgroep is of een farmacolo-25 gisch aanvaardbaar kation ervan en Rg waterstof of een alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstellen, die al of niet gelijk zijn; R^ de formule 33, 34 en 35 voorstelt, waarin CgH^g een alkyleengroep is met 1 t/m 9 koolstofatomen met 1 t/m 5 koolstofatomen in de keten tussen -CRj-Rg- en de eindstandige methylgroep, Rg en Rg waterstof, 30 een alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen of flyor voorstellen en al of niet aan elkaar gelijk zijn, met dien verstande, dat van Rg en R- de ene alleen fluor voorstelt, wanneer de andere waterstof of 6 fluor is en verder met dien verstande, dat Rg en Rg geen van beide 83 0 0 9 2 t ___ - 54 - fluor voorstellen, wanneer Z oxa (-0-) is, waarin Z een oxa - atoom (-0-) of CjH2j voorstelt, waarin CjH2j een valentiébinding of alky-leengroep is met 1 t/m 9 kool stof atomen met 1 t/m 6 kool stof atomen tussen CRj.Rg— en de fenylring, 1T een alkylgroep met 1 t/m 4 kool-5 stofatomen, fluor, chloor, een trifluormethylgroep of -0R? voorstelt, waarin R^ waterstof of een alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen is en s 0, 1, 2 of 3 is, met dien verstande dat ten hoogste twee groepen T gaan alkylgroep zijn en dat wanneer s 2 of 3 is de groepen T al of niet aaijfelkaar gelijk zijn, V een valentiebinding is 10 of -C^-/ w “^CH2^h" ^S' k 1 of 2 is, X (1) trans-CH=CH- ’ (2) cis-CH=CH- (3) -C=C- of 15 (4) -CH2CH- voorstelt en ^Lde binding is cis- of trans-configuratie aangeeft en enantiomeren daarvan bereidt op een voor het bereiden van analoge verbindingen gebruikelijke wijze. 20

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 9 waarin ^ , L, Q, Rj, R^, V, W en X de hierboven aangegeven betekenissen hebben,jodeert en cyclyseert, waarbij een joodverbinding wordt ge-25 vormd met de formule 1 waarinJ), L, Q, R^, R4, V, W en X de hierboven aangegeven betekenissen hebben.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 9 waarin 30 ^ de formule 36, 37, 17, 18, 19, 20 of 38 voorstelt, waarin R^ waterstof, een tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl-, 1-ethoxyethyl-groep is of een groep met de formule 39, waarin R^ een alkylgroep is met 1 t/m 18 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatomen, aralkylgroep met 7 t/m 12 koolstofatomen, een 35 fenylgroep al of niet gesubstitueerd met 1, 2 of 3 alkylgroepen met 8300921 1 t/m 4 koolstofatomen, R^ en R^g al of niet aan elkaar gelijk zijn en waterstof, een alkylgroep, een fenylgroep al of niet gesubstitueerd met 1, 2 of 3 alkylgroepen met 1 t/m 4 koolstof-atomen voorstellen of, tezamen genomen -(CH2)a- of -(CH2)^-0-5 (CH_) - voorstellen, waarin a is 3, 4 of 5, b is 1, 2 of 3 en & C c is 1, 2 of 3 met dien verstande, dat b plus c is 2, 3 of 4 en R^y waterstof of een fenylgroep voorstelt en de overige symbolen de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben^ (a) jodeert en cycllseeft, 10 waarbij men een verbinding verkrijgt met de formule 1 waarin , L, Q, Rj, R4, V, W en X de hierboven aangegeven betekenissen hebben? (b) het produkt uit trap (a) 15 onderwerpt aan dehalogenering en hydrolyse waarbij de keto- en hemi-ketaalverbindingen met respectievelijk de formule 4 en 3 worden gevormd en (c) de produkten scheidt.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 9-deoxy-6,9-epoxy-5-jood-PGF^ met de formule 5 bereidt.

5. Werkwijze volgens conclusie 25 1, met het kenmerk, dat men 9-deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGF^ met de formule J bereidt.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 6-kefo-PGF. met de formule 8 bereidt. - la 30

7. Werkwijze voor het vervaardigen van een farmaceutisch preparaat door een prostaglandine derivaat in een voor therapeutische toepassing geschikte vorm brengt, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel 35 een verbinding met de formule 1, 3 of 4 zoals omschreven in 8300921 V •s m in conclusie 1-6 mengsels of enantiomeren daarvan toepast.

8. Verbindingen, werkwijzen alsmede daarbij toegepast, verkrijgbare en verkregen verbin-5 dingen, en farmaceutische preparaten zoals beschreven in de be schrijving en voorbeelden. 8300921 I'/V-O-C —CH-L-R, V-O—C=CH~-L— Ri X-C-R,, 1 X_ C-R* 2 11 4 a q OH OH I. ’ „ V o \,-V— 0— C — CHa- L- R, II d—w/ Ί\ .W^-C-CH^-L-R,

3 JAx-C-R4 4 a » • Q Q 0—CH-CH-(CH^~ COOH λ) 3 0 ^ C= CH — (CH^S— COOH Vw" λ· "° ^ 5 <Xcc^ H 0H ' Hy ''C— CjHu HO / \ s “ OH ' H OH $ O^CH-iCH^-eOOH 0 ; \ : oh \ sK' X ,-CHe-C- (CH^- COOH >S-<" <k ,- ho' h' >~csh« /' ƒ=< , H^ ''OH 0H η /C\ C*h» 8 OH 7 H OH _ V ! "X W-CH-CH-L- R, —I 0 ,CH CH L Ri 'V v / --dxx - c- R4 }L in Ί II 9 fNx-c-fc lu Q OH a t s Q . ---v ,V-0-C-CH,-l— R, >.w^ d '11 83 0 0 9 2 1 —x _ c — r4 -t- i| a , - · ,-0 H HO , y ο , v ~Vj\ ,W-C — CHj—L— R, . ,W-CH=CH-L-R, _,^Sx-c-R4 '1? />V*X-c- —Rii .13 Q Q ι/'t coon ' , . , 16 17 & CC' <X 22 CHi 18 19 20 ch^oh 21 - CH*0H 23 ^ NH — N -CHjH(Rg]2 24 ^N_N25 '-O-nh-c-^nh-c-c^ 26 ΝΗ"0 -^~VnH-C-CHj —ft V- NH -C-NHe W w 27 W 28 w 29 0 o <^VcH=N-HH-C-NIHe -CH — C-R,„ 30 3] R" 32 Rr I Rs· (r) -C —CgHag-CIV /T~k^ h “CH^ ^CH2CH3

33 R* 34 η h 35 <^X' <^X <fX Rrt-o-c-c-R,? °R« 36 OR,, 37 c*or!j 38 R,s R,t 39 _ch,-o-/3 -c^-fY 8,5 0 0 9 2 f 40 _4 _. -Q^CH-(^)g q0pO-(CH,)g 42 43 44 / τλ oh rOl.-Q^· rf f 45 '•'X.^W-C-CHj-L-R, ï"R« 45 Q Q^- C-CH^CH^-COONa ' ! > o^. C»CH~ (CH^-COOCHi <X., Λν OH h' C^-(CUl)lt-CHi ^^0 = θ'Η ''OH OH h/ V_(chn 0¾ 47 43 h' "oh · j s i ! ? 8300921 nru.. rf— -« . * -> ______________________ —A— OH ./ V JV.W -CH=CH-L -R i /· \ v.__V 13 x-c-r4 -.--11-- Q (a) Ψ • < I . V-0-CH-ÓH-L-R, • tK ' .\w ' j 1 ^X-C-R4 \ II (b)\ o V \ OH 0 \ --rk II ^W-C-CHa-L-Ri (d) —^X-C-R4 / II Q lT(c) ' t V V-O-C-CHa-L-Ri /\ - j - w V—i^>SX-C-R4 3 II o 8300921 - r t ~ B- /OH V W-CH=CH-L-R! S(-C-R7 II 13 Q ; (a) - I • · I V-O-CH-CH-L-R! i 1 - D x-c-r4 1 II Q '-(b). V-0-C=CH-L-Ri > / • 1 \ --Y x-c-r4 Q ) 2 8300921 — G — , HO χCHz-Zi-COOH ,<X .Ri 101 . Mi Li V 0 o II |ï \ ,£H2 -Z i -C -0 -C -R i <X ' / Y i -C —C -Ry /.Re II II / Mi Li · / i Hq \\ 103 · V ,CH2-ll-c-nh2 & I Y i -C —C -R7 tfa II II Ma Li V HOx V ^CH2-Zl-CH2NH2 u / Y 1 ~C —C -R7 Re II :i M, L, V H° n eo \ .CH2-Zi-C-N=N-N Cl 105 y^Yi-C-C-Rr II II • Re Ml Li 83 0 0 9 a 1 V 40 —G~^vervol9^ HO V v · CH2-Z,-NH-COORi CC ^ 106 r Tt-C-C- r7 / II II \ Ra Ηχ Li i' HO CHs-Zi-NHs cc Yl-S-S-R7 107 Re i M * Li Mj HO \ /Ha-Zx-NHL2 / Cl ^ , Y i “C —C-RT iriQ Ra II II 108 Li Ht v Ho^ ‘ \ ^CHs-Z!-NLsCOOR! r^Yi-c-c-R7 ing II II · lu^ . , Re Hi Li HO ' - \ ^ CH2-Zi-NL2L3 IIP) Cl Y,‘S^CR7 Ra Hi Li 8300921