CH632245A5 - Process for preparing novel prostaglandin derivatives possessing a 9-deoxy-6,9-epoxy functionality - Google Patents

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CH632245A5
CH632245A5 CH141677A CH141677A CH632245A5 CH 632245 A5 CH632245 A5 CH 632245A5 CH 141677 A CH141677 A CH 141677A CH 141677 A CH141677 A CH 141677A CH 632245 A5 CH632245 A5 CH 632245A5
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phenyl
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Frank Harris Lincoln
Roy Allen Johnson
Robert Charles Kelly
John Edward Pike
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Description

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandinderivaten zu entwik-keln, die entweder selbst eine pharmakologische Wirkung besitzen oder die als Zwischenprodukte bei der Herstellung s weiterer entsprechender Materialien eingesetzt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Jodverbindungen der Formel I
10
15
20
I
V-O-C-CH-L-Ri ' /
(I)
2s in welchen D ein Rest der Formel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandinderivaten mit 9-Deoxy-6,9-epoxy-Funktion.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden durch Jodierung und Cyclisierung von entsprechenden Ausgangsmaterialien, die eine Hydroxygruppe und eine Doppelbindung aufweisen, zunächst die entsprechenden neuen Jodverbindungen hergestellt. Diese können dann durch Umsetzung mit einem Dehydrojodierungsreagens in entsprechende Enoläther übergeführt werden, oder durch Dehalogenierung und Hydrolyse in eine Mischung aus einer entsprechenden Ketoverbindung mit dem Hemiketal übergeführt werden.
Die Prostaglandine und ihre Analogen sind bekannte orga- 4s nische Verbindungen, welche Abkömmlinge der Prostansäure sind.
Die Prostansäure weist die folgende Formel auf, in welcher auch die Numerierung der Kohlenstoffatome angegeben ist:
CH;
oder
CH2OR ia ist, worin
R13 ein Wasserstoffatom, der Tetrahydropyranylrest, der Tetrahydrofuranylrest, der 1-Äthoxyäthylester, oder eine
COOH
50 Gruppierung der Formel
H
55
Die in der vorliegenden Beschreibung aufscheinenden Formeln geben das spezielle optisch aktive Isomer wieder, welches die gleiche absolute Konfiguration wie PGEi aus Säugetiergeweben besitzt.
In den Formeln bezeichnen gestrichene Linien zum Cyclo-pentanring oder zur Seitenkette Substituenten in a-Konfigu-ration, das heisst unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Bindungslinien bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene.
Zur Hintergrundinformation siehe z.b. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und Pace-Asciak et al.,
Biochem. 10,3657(1971).
R14 -0 -C •
I
R
15
• C -R ir
I
R ie ist, in welcher
60 Ru ein Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, ein Cycloal-kylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 Alkylresten mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt,
65 R15 und R16 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder mit 1,2 oder 3 Alkylresten mit 1 -4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste bedeuten, oder
9
632245
Ris und Ri6 gemeinsam eine Gruppierung der Formel -(CKh)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c- bilden, in welcher a = 3, 4 oder 5, B = 1,2 oder 3 ist, und c = 1,2 oder 3 bedeutet, unter der Voraussetzung, dass b + c = 2,3 oder 4 ist, und Ri7 ein Wasserstoffatom oder den Phenylrest darstellt, L einen Rest der Formel
NH
Zt oder
(1) -(CH2)d-C(R2)2-
(2) -CH2-O-CH2-Y- oder
(3) -CH2CH=CH-
bedeutet, worin d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
die Reste R2
miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass der eine Rest R2 dann nicht die Bedeutung einer Methylgruppe aufweisen darf, wenn der andere Rest R2 ein Fluoratom ist,
Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -(CH2)k- bedeutet, worin k = 1 oder 2 ist,
Q eine der folgenden Gruppierungen
II /\
O, H H,
Rg ÔH
oder
Rs OH
10
15
ist, oder eine Gruppe der Formel
0
II
-CH-C-R10
20 I
R
11
ist, worin
Rs ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Ri einen der folgenden Reste darstellt:
(1) eine Gruppierung der Formel -COOR3,
in welcher
R3 ein Wasserstoffatom, ein pharmakologisch zulässiges Kation, ein Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest, ein Phenylrest der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 -4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Gruppierung der folgenden Formeln:
0
bedeutet, worin
Rio ein Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitro-25 phenyl-, p-Benzamidophenyl- oder ein 2-Naphthylrest ist, und
Rn ein Wasserstoffatom oder ein Benzoylrest ist,
(2) die Gruppe der Formel -CH2OH;
30
NH-C-CH3,
(3) eine Gruppe der Formel -CH2N(Rs)2,
worin die Reste
Ro miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoff-35 atomen bedeuten; oder
(4) die Gruppe der Formel
/NH-N
- < II
N—N
R4 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet: 45 (1) eine Gruppe der Formel
r£
50
55
"CgH2g~CH3
Re
»
in welcher die Gruppierung CgH2g einen Alkylenrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der 1-5 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist, die sich zwischen der Gruppe der Formel 60 -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe befindet, R5 und Rs miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste Rs und Rs nur dann ein Fluoratom ist, 65 wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom bedeutet,
(2) eine Gruppierung der Formel
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r'-QT
(T).
Ra in welcher die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluoratome, Chloratome, Trifluormethylreste oder Reste der Formel -OR7- bedeuten, worin R? ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,
s = 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 ist, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei der Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkyl-gruppen,
Z eine direkte Bindung, eine Oxagruppe der Formel -O- oder einen Alkylenrest der Formel CjHbj, der 1-9 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, wobei jedoch 1-6 Kohlenstoff-atome in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel CRsRö und dem Phenylring vorliegen müssen, und Rs und Ró die gleichen Bedeutungen aufweisen, die unter (1) genannt wurden, unter der Voraussetzung, dass jedoch keiner der beiden Reste Rs und Re ein Fluoratom sein darf wenn Z ein Sauerstoffatom ist; oder
(3) die Gruppierung der Formel
-ch2. xh2ch3 " c=c - .
W H
10
anderen bevorzugten Ausführungsart der vorliegenden Erfindung wird die Jodierung und Cyclisierung in einem organischen Lösungsmittelsystem durchgeführt, das Jod in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates enthält.
s Wie aus der Veröffentlichung im Journal of the American Chemical Society, 99,4182 (1977) ersichtlich ist, werden die Ausgangsmaterialien der Formel XIII vorzugsweise in Form ihrer cis-Verbindungen eingesetzt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart der vorlie-10 genden Erfindung wird daher als Ausgangsmaterial der Formel XIII die entsprechende cis-Verbindung der Formel
15
20
25
H I
C
\
L - R,
x-c-r4
V eine direkte Bindung oder einen Rest der Formel -CH2-darstellt,
W ein Rest der Formel -CHh- oder -CH2-CH2- ist, und X eine der folgenden Bedeutungen
(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -C=C- oder
(4) -CH2CH2-aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Jodverbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XIII
verwendet.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Ver-30 fahren zur Herstellung von Anoläthern der Formel II in welchen
Di eine Gruppierung der Formeln
R„
35
,0-c=ch
,w-ch=ch-l-ri
(XIII)
(II)
55
in welcher
D, L, Q, Ri, R4, V, W und X die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I,
einer Jodierung und Cyclisierung unter Bildung der Jodverbindung der Formel I unterwirft.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart der vorliegenden Erfindung wird die Jodierung und Cyclisierung der Ausgangsmaterialien der Formel XIII in einem wässrigen Medium durchgeführt, das Jod, Kaliumjodid und ein Alkali-metallcarbonat oder Bicarbonat enthält. Gemäss einer oder cfHsOH
® ist, und
L, Q, V, W, X, Ri und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man ausge-hend von einem entsprechenden Ausgangsmaterial der Formel XIII nach dem vorhin beschriebenen Verfahren zunächst durch Jodierung und Cyclisierung die entsprechende Jodverbindung der Formel Ia
11
632 245
^-O-C-CH-L-Ri JA
(la)
X-C-R4 '
q m welcher
Di, L, Q, V, W, X und Ri und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II,
herstellt, und diese Verbindung mit einem Dehydrojodie-rungsreagens umsetzt und in die Enoläther der Formel II überführt.
Die bevorzugten, bei diesem Verfahren in der zweiten Reaktionsstufe eingesetzten Dehydrojodierungsreagenzien sind tertiäre Amine, vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo(4,3,0)-nonen-5,1,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan oder 1,5-Diazabi-cyclo-(5,4,0)undecen-5. Weitere bevorzugte Dehydrojodierungsreagenzien sind Natrium- oder Kaliumperoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Silberacetat oder Tetra-al kylammoniumperoxide der Formel (Ri2>4N02, worin R12 einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Ein bevorzugter, nach diesem zuletzt genannten Verfahren hergestellter Enoläther der Formel II ist eine entsprechende Säure der folgenden Struktur VI
(fH2"CH2"CH2~COOH
(VI)
H
c=c '
H' ^C-(CH2)4-CH3
/ N
H S0H
bzw. das Natriumsalz dieser Säure oder der Methylester dieser Säure. Wenn man das Natriumsalz der Säure der Formel VI herstellt, dann erzeugt man dieses vorzugsweise in Form eines frei fliessenden Pulvers.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Mischung aus der Ketoverbindung der Formel IV
OH
W-C-CH^L-Ri
(IV)
mit dem entsprechenden Hemiketal der Formel III
OH
10
15
20
40
45
C-CHa-L-Ri
(III)
wobei in diesen Formeln
D, L, Q, V, W, X, Ri und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in den Verbindungen der Formel I.
Das Verfahren zur Herstellung der Mischung aus der Ketoverbindung der Formel IV mit dem entsprechenden Hemiketal der Formel III ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel XIII nach dem weiter vorne beschriebenen Verfahren durch Jodierung und Cyclisierung in eine Jodverbindung der Formel I
3
25
30
35
V-O-C-CH-L-Ri
7 /
(I)
überführt, in welcher
D und die Substituenten die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV, bzw. III,
und diese Jodverbindung einer Dehalogenierung und Hydrolyse unter Bildung einer Mischung aus der Ketoverbindung der Formel IV mit dem Hemiketal der Formel III unterwirft.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart dieses Verfahrens wird die Dejodierung der Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit Silbercarbonat und Perchlorsäure in einem inerten organischen Medium, vorzugsweise Tetrahy-drofuran, durchgeführt, wobei man vorzugsweise in Abwe-5» senheit von Licht arbeitet, und so eine Mischung erhält, die als Hauptkomponente die Ketoverbindung der Formel IV enthält.
Gemäss einer weiteren Ausführungsart dieses Verfahrens kann man die als Hauptkomponente die Ketoverbindung der ss Formel IV enthaltende Mischung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Methylenchlorid, lösen, wobei sich nach einigen Tagen das Gleichgewicht zwischen der Ketoverbindung der Formel IV und dem Hemiketal der Formel III einstellt.
«0 Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsart dieses oben beschriebenen zweistufigen Verfahrens wird die Dejodierung der Verbindungen der Formel I in alkoholischer Lösung, vorzugsweise Methanol, durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, «s durchgeführt, wobei man nach dem Ansäuern die Mischung aus der Ketoverbindung der Formel IV und der Hemiketal-verbindung der Formel III erhält, die als Verunreinigung noch die Säurform der Verbindung der Formel I enthält.
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Zu den nach den erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Prostaglandin-derivaten der Formel I, bzw. II, bzw. III, bzw. IV, gehören die folgenden Klassen an Verbindungen:
(a) PGFa-Verbindungen, wenn
12
wenn
D
(b) llß-PGFa-Verbindungen, wenn
D
io bedeutet.
Eine bevorzugte, nach dem einstufigen erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Jodverbindung der Formel I weist die folgende Formel V
IS
bedeutet,
(c) 11-Deoxy-ll-keto-PGFa-Verbindungen, wenn \
20
25
CH-CH-(CHa)s-C00H ? \
M
30
bedeutet,
auf, und diese Verbindung ist ein Derivat des PGFia und kann dementsprechend als 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFia bezeichnet werden.
D Diese Säure der Formel V fällt unter die allgemeine Formel 35 der Jodverbindung der Formel I, nämlich dann, wenn in den Jodverbindungen der Formel ID die Gruppe der Formel
40
ch2oh bedeutet,
(e) ll-Deoxy-PGFa-Verbindungen,wenn J^)
45
ist, L-(CH2)3- bedeutet, Q ÒH
50
ist, Ri -COOH bedeutet, Rs der n-Pentylrest ist, V eine Einfachbindung darstellt, W der Rest -CH2- ist und X trans-CH=CH- bedeutet.
Nach den zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren 55 werden also Enoläther der Formel II
(f) 11 -Deoxy-10,11 -Didehydro-PGFa-Verbindungen, wenn TN
V V x l —- r,
bedeutet und
(g) 11 -Deoxy-11 -hydroxymethyl-PGFa-Verbindungen,
(II)
13
632245
Hemiketale der Formel III
OH
v-a f)
^ ' C-CH2"L-Rì
-V-w
(III)
und Ketoverbindungen der Formel IV
•OH
W-C-CHj-L-Ri
(IV)
einkünften. Die 6-Hydroxyverbindungen (Hemi-Ketale) der Formel III und die 6-Ketoverbindungen der Formel IV werden als Derivate des PGFia benannt.
Bevorzugte nach den zweistufigen erfindungsgemässen 5 Verfahren hergestellte Verbindungen der Formeln II, III und IV sind dabei diejenigen, in welchen die Substituenten die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den bevorzugten nach dem einstufigen erfindungsgemässen Verfahren hergestellten unter die Formel I fallenden Säuren der weiter vorne angege-lo benen Struktur V. Die bevorzugten Enoläther der Formel II weisen also die folgende Struktur VI
CH2-CH2-CH2-C00H
a=ch
15
9 \
VI
20
25
/ C=c
OH Hy N>(CH2K-CH3
/ \ - ., H OH
hergestellt.
In diesen Verbindungen haben die Symbole D, L, Q, Ri, R4, V, W und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I und in den Enoläthern der Formel II, hat Di, die weiter vorne angegebene Bedeutung. Zweckmässigerweise ist jedoch in den Enoläthern der Formel II Ri dann keine Carboxylgruppe, wenn Di eine Gruppe der Formel auf, d. h. es sind Verbindungen, die als 9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFia bezeichnet werden können.
In der gleichen Weise sind bevorzugte Hemiketale der 30 Formel III diejenigen Säuren, welche die folgende Struktur VII
OH
ch-(ch2)4-cooh 0 \
35
vi
\
H OH,
L -(CH2)3-, R4 n-Pentyl, V eine Valenzbindung, W den Rest -CH2- und X trans-CH=CH- darstellen.
In den Enoläthern der Formel II muss ferner die Gruppe der Formel -L-Ri in trans-Konfiguration, bezogen auf die W-C-Bindung vorliegen, wie dies auch aus der Schreibweise dieser Formel ersichtlich ist.
In den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I, II, III und IV ist W in C-8-Stellung, V in C-9-Stellung und X in C-12-Stellung an den Cyclopentanring gebunden. In den Verbindungen der Formel III bezeichnet die Wellenlinie ~ die Bindung der Hydroxylgruppe in a- oder ß-Konfiguration.
Die Enoläther der Formel II werden als PGF2a-Derivate benannt, unabhängig von den Abwandlungen in der einen oder anderen Seitenkette, von V und W im heterozyklischen Ring oder dem Cyclopentanringsystem J)i, entsprechend den in der Prostaglandinchemie bekannten und üblichen Über45
aufweisen und die als 9-Deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGFia bezeichnet werden können.
In der gleichen Weise sind bevorzugte Keto-Verbindungen der Formel IV diejenigen Säuren, welche die folgende Formel so VIII
55
60
on . y
' CH2 - C - (CH2 ) 4-COOH
/\
vi i i
C=0L H C-C5H11
oh
H
OH
aufweisen, und diese Verbindungen können als 6-Keto-PGFia bezeichnet werden.
65 Die nach den erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formeln I, II, III und IV sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund eignen sich diese Ver-
632245
14
bindungen für pharmakologische Zwecke. Einige der biologischen Reaktionen sind: Die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, die Stimulierung der glatten Muskulatur, eine systemische Blutdrucksenkung, die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointesti-naler Wirkungen durch systemische Verabreichung von Pro-staglandinsynthetase-Inhibitoren.
Auf Grund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Säugetieren und Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie z. B Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Diese Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftungseigenschaften der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise eignen sich die Verbindungen zur Behandlung und Verhütung von Myo-card-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-opera-tiver Thrombosen, zum Offenhalten von implantierten Gefässen, und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnung durch Lipämie und anderer klinischer Zustände, bei welchen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder Hyperlipidämie verbunden sind. Weitere Anwendungen in vivo sind bei geriatrischen Patienten die Verhütung von zerebralen ischämischen Ausfallen und die Langzeit-Prophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfällen. Zu diesen Zwecken werden die Verbindungen systemisch verabreicht, z. B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen Wirkung, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Beim Zusatz dieser Verbindungen zu Gesamtblut gelangt man zu Anwendungen in vitro, wie z. B. bei der Lagerung von Gesamtblut zur Verwendung in Herz/Lungen-Maschinen. Das diese Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Organe, z. B. Herz und Nieren, zirkuliert werden, die einem Spender entnommen wurden und zur Verpflanzung bereitstehen. Sie sind auch brauchbar zur Herstellung von an Blutplättchen reichen Konzentraten zur Verwendung bei Throm-bocytopenie, Chemotherapie und Bestrahlungstherapie. Bei Anwendungen in vitro verwendet man 0,001-1,0 p,g/ml Gesamtblut.
Diese Verbindungen sind äusserst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Sie sind daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z. B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 Hg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar als hypotensive s Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschliesslich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 (xg/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 p.g/kg Kör-lo pergewicht pro Tag.
Diese Prostaglandinderivate sich auch brauchbar bei Säugetieren einschliesslich Menschen sowie bestimmten Nutztieren, z. B. Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensaftsekretion, womit die Bil-15 dung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, mit einer Infusionsdosis 20 von etwa 0,1 bis etwa 20 |ig/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres, der Häufigkeit und 25 Art der Verabreichung abhängt.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Pro-staglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden 30 zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, dass die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungs-35 hemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe einschliesslich PGEi, PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGEi und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispiels-40 weise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer 45 genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.
Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z. B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen so Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.
Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf 55 gleichem oder anderem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen vaginal in Form von Sup-positorien oder einer Vaginal Vorrichtung zur langsamen 60 Abgabe (siehe z. B. die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so verabreicht man auch das Prostaglandinde-rivat rektal. Das Prostaglandinderivat kann jedoch auch oral oder bei Frauen vaginal gegeben werden. Ist der Verabrei-65 chungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin der gleiche, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.
Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt bei
15
632 245
dieser Behandlung von verschiedenen Faktoren ab einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustnd des Patienten, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors und der Empfindlichkeit des Patienten auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darm Wirkung. So empfindet z. B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich vielmehr häufig in Art und Aus-mass. Es liegt daher im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Menschen oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung von Asthma. Sie sind beispielsweise nützlich als Bronchiendi-latoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie z. B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Krankheitszuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Supposito-rien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräten oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein- bis viermal täglich angewendet, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke werden diese Prostaglandine zweckmässig mit anderen Antiasthmatika kombiniert, beispielsweise mit Sym-pathomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Amino-phyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon).
Die wirksame Verabreichung beim Menschen erfolgt durch orale Inhalierung oder durch Aerosol-Inhalierung.
Zur Verabreichung durch orale Inhalierung mit üblichen Verneblern oder durch Sauerstoff-Aerosole empfiehlt sich die Bereitstellung des Wirkstoffs in verdünnter Lösung, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 1 Teil Wirkstoff zur Herstellung von etwa 100 bis 200 Gewichtsteilen Lösung. Übliche Additive zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Erzeugung isotonischer Medien können verwendet werden wiez. B. Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und dergleichen.
Zur Verabreichung in einer Treibmittel enthaltenden Dosiseinheit zum Inhalieren kann die betreffende Zubereitung den Wirkstoff in einem inerten Treibmittel (z. B.
Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorä-than) und einem co-Lösungsmittel wie Äthanol, Duftstoffen und Stabilisatoren suspendiert enthalten. Anstelle eines co-Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel wie z. B. Oleylalkohol verwenden. Geeignete Mittel für die Inhalie-rungstherapie sind z. B. in der US-PS 2 868 691 beschrieben.
Diese Verbindungen eignen sich auch zum Abschwellen der Nase und werden zu diesem Zweck in einer Menge von etwa 10 ng bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung peripherer Gefässkrankheiten bei Menschen. Unter peripheren Gefässkrankheiten werden Krankheiten der Blutgefässe ausserhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefässe verstanden, z. B. Erfrierungen, ischämische cerebrovasculäre Krankheiten, artheriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenleiden, Gangrän, das hepatorenale Syndrom, Ductus arteriosus, nicht-obstructive mesenterische Ischämie, Arteritis, Lymphangitis und dergleichen. Hierbei handelt es sich nur um Beispiele peripherer Gefässkrankheiten. Bei diesen Krankheiten werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht, wobei intravenöse oder intra-arterielle Injektion bevorzugt wird. Die Dosen liegen im Bereich von 0,01-1,0 |j.g, die bei Infusion pro Stunde oder bei Injektion 1 bis 4-mal täglich gegeben werden, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Die Behandlung wird 1 bis 5 Tage fortgesetzt, obgleich 3 Tage gewöhnlich zur Sicherstellung einer anhaltenden therapeutischen Wirkung ausreichen. Werden systemische oder Nebeneffekte beobachtet, so wird die Menge unter den Wert gesenkt, bei dem diese Nebeneffekte auftreten.
Diese Verbindungen sind daher brauchbar zur Behandlung peripherer Gefässkrankheiten in den Extremitäten bei Patienten mit Durchblutungsstörungen der Extremitäten, wobei die Behandlung zur Schmerzlinderung und beginnender Heilung von Geschwüren führt.
Eine eingehende Erörterung des Krankheitsverlaufs und der klinischen Beobachtungen bei peripheren Gefässkrankheiten und der bisher bekannten Behandlungsmethoden liefert die ZA-PS 74/0149, Derwent Farmdoc No. 58,400V. s. a. Elliott, et al., Lancet, 1975, S. 140-142.
Diese Verbindungen sind verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen, sowie beim Menschen, bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei tragenden Tieren bei intrauterinem Tod des Fötus etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Menge von 0,01 bis 50 ng/kg Körpergewicht pro Minute bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Ausstos-sung des Fötus, infundiert. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, wenn die natürlichen Wehen nicht begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderlichen Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind,
dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird das Prostaglandinderivat systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird durch ähnliche Verabreichung die Ausstossung eines Embryo oder Fötus während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung
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35
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45
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der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthaltenden hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der Zubereitungen angewandt, z. B. als Salbe, Lotion, Paste, Gel,
operativen Gynäkologie wie z. B. bei D und C (Zervikal- Spray oder Aerosol, wobei man Träger wie Petrolatum,
erweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Lanolin, Polyäthylenglycole oder Alkohole verwendet. Diese
Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen s Verbindungen machen als Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15
oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft Gew.% und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2% der Zuberei-
bei diagnostischen Verfahren, bei denen Erweiterung zur tungen aus. Ausser der topischen Verabreichung kann inji-
Gewebeuntersuchung erforderlich ist. In diesen Fällen wird ziert werden, z. B. intradermal, intra- oder perilösional oder das Prostaglandinderivat lokal oder systemisch angewandt. subkutan, wobei man entsprechende sterile Salzlösungen ver-
Das Prostaglandinderivat wird beispielsweise oral oder io wendet.
vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine Die Verbindungen sind auch brauchbar als Entzündungserwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen innerhalb 24 hemmer zur Verhütung chronischer Entzündungen bei Säu-Stunden, verabreicht. Auch kann die Verbindung intramus- getieren einschliesslich Schwellungen und anderen unanage-kulär oder subkutan in Mengen von etwa 1 bis 25 mg/ nehmen Wirkungen, wobei man die Behandlungsmethoden Behandlung gegeben werden. Die genaue Menge für diese is und -mengen gemäss der US-PS 3 885 041 anwenden kann. Zwecke hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten Die erfindungsgemässen herstellbaren 6-Keto-, Jod-äther-, oder Tieres ab. Enol-äther und Hemiketal-Verbindungen verursachen zahl-
Die Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als reiche der bei den älteren Prostaglandinverbindungen
Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorge- bekannten biologischen Reaktionen. Sie sind beispielsweise sehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst 20 überraschend stärker spezifisch und haben eine wesentlich und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu längere Dauer der biologischen Wirkung. Sie besitzen den den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und weiteren Vorteil, dass sie mit Erfolg oral, sublingual, intrava-
Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der ginal, buccal oder rektal verabreicht werden können,
Brunst erlaubt eine wirksamere Beeinflussung von Emp- zusätzlich zu den übrigen Methoden. Jedes dieser neuen Ana-fängnis und Wehen und ermöglicht dem Herdenbesitzer, dass 25 Ioga eignet sich daher anstelle der bekannten Prostaglandin-alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen Fa-Verbindungen für mindestens einen der bei diesen Verbingebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an düngen bekannten pharmakologischen Zwecke und ist überLebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prosta- raschend besser brauchbar, da es ein anderes und engeres glandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte von 0,1 bis 100 mg/Tier und kann mit anderen Mitteln wie 30 Prostaglandin. Es ist daher spezifischer in seiner Wirkung Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen und verursacht geringere und weniger unerwünschte Nebenhängen von der jeweiligen Tierart ab. So erhalten beispiels- effekte wie das bekannte Prostaglandin. Ferner kann man weise Stuten das Prostaglandinderivat 5 bis 8 Tage nach der häufig wegen der verlängerten Wirkung weniger und kleinere Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in Dosen der neuen Verbindungen zur Erzielung des regelmässigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode 35 gewünschten Ergebnisses anwenden.
behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig Wenn man nach dem einstufigen erfindungsgemässen Ver-werden. fahren Jodverbindungen der Formel I herstellt, dann können Diese Verbindungen erhöhen auch den Blutfluss in der diese im Rest D auch Schutzgruppen aufweisen, d. h. im Rest Säugetier-Niere, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des D muss R13 eine andere der angegebenen Bedeutungen aufUrins erhöht werden. Aus diesem Grund eignen sich die Ver- 40 weisen, als diejenige eines Wasserstoffatomes. Diese, aus bindungen zur Behandlung von Nierendisfunktion, insbe- dem Ausgangsmaterial der Formel XIII kommenden Schutzsondere bei Blockierung der Nierengefässschicht. Z. B. sind gruppen können nach der Durchführung des einstufigen die Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behe- erfindungsgemässen Verfahrens wieder abgespaltet werden, bung von Ödemen, die beispielsweise aus grossen Oberflä- wobei man dann entsprechende Jodverbindungen der chenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von 45 Formel I erhält, in welchen in dem Rest D die Gruppe R13 ein Schocks. Für diese Zwecke werden die Verbindungen vor- Wasserstoffatom bedeutet. In diesem Falle entspricht also der zugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 Rest Dder Gruppierung Di, wie sie im Zusammenhang mit bis 1000 Jig/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in den Verbindungen der Formel II definiert wurde.
einer Menge von 0,1 bis 20 jig/kg Körpergewicht pro Nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte VerMinute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen so bindungen, die noch Schutzgruppen aufweisen, werden im werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert allgemeinen als Ausgangsmaterialien zur Durchführung wei-oder infundiert in einer Menge von 0,05 bis 2 mg/kg Körper- terer Umsetzungen herangezogen, während die entspre-gewicht pro Tag. chenden, von den Schutzgruppen befreiten Verbindungen Diese Prostaglandinderivate sind auch brauchbar zur direkt als Wirkstoffe in pharmazeutischen Produkten einBehandlung proliferierender Hautkrankheiten bei Menschen ss setzbar sind.
und Haustieren wie Psoriase, atopische Dermatitis, nicht- Bei den zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren zur spezifische Dermatitis, primäre reizende Kontaktdermatitis, Herstellung der Enoläther der Formel II werden, wie bereits allergische Kontaktdermatitis, Zellcarcinom der Haut, lamel- erwähnt wurde, die zunächst erhaltenen Jodverbindungen lare Ichthyose, epidermolytische Hyperkeratose, pre- der Formel I einer Dehydrojodierung unterworfen. Diese maligne, durch Sonne induzierte Keratose, nicht-maligne «0 Dehydrojodierung wird vorzugsweise mit einem der weiter
Keratose, Akne und seborrhösche Dermatitis bei Menschen vorne genannten Dehydrojodierungsreagentien durchge-
und atopische Dermatitis und Räude bei Haustieren. Diese führt.
Verbindungen erleichtern die Symptome der proliferativen Anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas A wird das
Hautkrankheiten. Beispielsweise ist die Psoriase gebessert, einstufige erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der wenn eine schuppenfreie Psoriase-Läsion merklich an Dicke 6s Jodverbindungen der Formel I und das zweistufige erfin-
verloren hat oder sichtbar, jedoch unvollständig oder voll- dungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Hemiketale der ständig gereinigt ist. Formel III und der Keto-Verbindungen der Formel IV näher
Für diese Zwecke werden die Verbindungen topisch in erläutert:
17
632245
Schema A
W-CH=CH-L-Ri
In dem Schema A besitzt der Rest D die weiter vorne angegebenen Bedeutungen, und nach der Abspaltung von Schutzgruppen R13 kann dieser RestD in den Rest Di mit einer freien Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 übergeführt s werden.
In dem Reaktionsschema A haben die übrigen Substituenten die folgende Bedeutung:
XII i
10
1
(a)
V-0-CH-ÒH-L-Ri
L bedeutet
(1) -(CH2)d-C(R2)2-
(2) -CH2-O-CH2-Y- oder
(3) -CH2CH=CH-
15 wobei d eine Zahl von 0 bis 5, die Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor unter der Massgabe, dass ein Rest R2 dann nicht Methyl ist, wenn der andere Fluor bedeutet, und Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH2)k-, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, 20 bedeuten.
Q bedeutet
II /\
O, H H, R8 ÒH, oder Rs OH
25
OH
worin Rs Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Ri bedeutet
30
35
(1) -COOR3
(2) -CH2OH
(3) -CH2N(R9>oder
(4)
-c
/
NH-N
-N
xW-C-CHa-L-Ri
IV
■R.
IÎ
(c)
1
(d)
worin R3 (a) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, 40 (b) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (c) Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (d) den Phenylrest oder (e) einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,
0
II
■NH-C NH-C-CH3,
50
■R:
I 1 I
60 (h)
ff W
65
NH-C
O
II
-NH-C-CH3,
0
II
-(^""^-NH-C-NHs
632245
oder n> -CH-C-R10
I
Ri i worin Rio den Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und Rn Wasserstoff oder den Benzoylrest bedeutet, (m j Wasserstoff oder
(n) ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet und die Reste R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffoder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
R.-, bedeutet
I
0)
"CgH2,
,-CH,
R« R«
r
(2)
-c-z<3r
Re
(T )<
oder
(3)
-CH2^ .CH2CH3 c=c H H
worin CgM2g einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRsRs- und der endständigen Methylgruppe, Rs und R&, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Massgabe, dass einer der Reste Rs und Rö nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet und unter der weiteren Massgabe, dass weder Rs noch R« Fluor ist, wenn Z die Oxagruppe (-0-) darstellt, Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest Cjl hj, der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen CRsR<.- und dem Phenylring ist, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Triiluormethyl oder einen Rest der Formel -OR7-, worin R7 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und dass, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können.
V bedeutet eine Valenzbindung oder einen Rest -CH2-, W
einen Rest -(CHîJh-, worin h die Zahl 1 oder 2 ist, und X einen der Reste
(1) trans-CH=CH-s (2) cis-CH-CH-
(3) -C=C-oder
(4) -CH2CH2-.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen 10 sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloallcylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloallcylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclo-is propyl-, 2,2-Bimethylcyclopropyl-, 2,3-Biäthylcyclopropyl-,
2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-,
3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 3-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-,
2® 3-Isopropylcyclohexyl-,2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-PhenylbutyI-, 2-(l-Naphthyl-25 äthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)rest.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Di-chlorphenyl-, 2,4,6-T richlorphenyl-, p-Tolyl, m-Tolyl-, 3® o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethyl-phenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methyl-phenylrest.
Die Ausgangsmaterialien der Formel XIII von Schema A sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht her-35 stellbar. Bezüglich PGF2« vergleiche die US-PS 3 706 789, bezüglich 15-Methyl- und 15-Äthyl-PGF2«, die US-PS 3 728 382, bezüglich 16,16-Dimethyl-PGF2a die US-PS 3 903 131; bezüglich 16,16-Difluor-PGF2a-Verbindungen die US-PS 3 962 293 und 3 969 380; bezüglich 16-Phenoxy-4» 17,18,19,20-tetranor-PGF2a vergleiche Derwent Farmdoc No. 73279U; bezüglich 17-Phenyl-lS,19,20-trinor-PGF2a vergleiche Derwent Farmdoc No 31279T; bezüglich 11-Deoxy-PGF2a vergleiche Derwent Farmdoc No. 10695V; bezüglich PGB2 vergleiche die US-PS 3 767 813; bezüglich 2a,2b-4s Dihomo-PGF2a s. Derwent Farmdoc No. 61412S und US-PS 3 852 316 und 3 974 195; bezüglich 3-Oxa-PGF2« die US-PS 3 923 861; bezüglich 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a die US-PS-3 931 289; bezüglich substituierter Phenacylester s. Derwent Farmdoc No. 16828X; bezüglich substituierter Phe-s® nylester s. US-PS 3 890 372; bezüglich C-1-Alkoholen, das heisst 2-Becarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindungen, s. US-PS 3 636 120; bezüglich C-2-Tetrazoylderivaten s.
US-PSS 3 883 513 und 3 932 389; bezüglich Ä2-PGF2<x vergleiche Derwent Farmdoc No. 46497W und DOS 2 460 285; ss bezüglich 5,6-cis-PGF2a s. US-PS 3 759 978; bezüglich 2,2-Dimethyl-PGF2«-Analogen s. Derwent Farmdoc No. 59,033T und DOS 2 209 039; bezüglich 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2a s. US-PS 3 950 363; bezüglich 1 lß-PGF2a-Verbindungen s. US-PS 3 890 371; bezüglich 6® 11-Deoxy-PGF2a s. Derwent Farmdoc No. 10695V; bezüglich ll-Deoxy-ll-hydroxymethyl-PGF2as. US-PSS3 931 282 und 3 950 363; bezüglich 16-Methylen-PGF2a s. Derwent Farmdoc No. 19594W und DOS 2 440 919; bezüglich 17,18-Dide-hydro-PGF2a-Verbindungen s. US-PS 3920726; bezüglich es 3-(oder4-)Oxa-17,1 o-didehydro-PGF2a-Verbindungen s. US-PS 3 920 723; bezüglich 15-Oxo-PGF2a s. US-PS 3 728 382; bezüglich 15-Deoxy-PGF2a, s. Derwent Farmdoc No. 9239W; bezüglich 13,14-cis-Verbindungen s. US-PS
19
632 245
3 932 479; bezüglich 11-Deoxy-15-deoxy-PGF2« s. Derwent Farmdoc No. 5694U; bezüglich co-Homo-PGF2«-Verbin-dungen s. Derwent Farmdoc No. 4728W; und bezüglich 2,2-Difluor-PGF2a-Verbindungen s. Derwent Farmdoc No. 67438R.
Bezüglich der 2-Decarboxy-2-amino-PGF2a-Verbin-dungen wird auf den Nachtrag zu vorliegender Beschreibung verwiesen.
In Stufe (a) gemäss Schema A wird das Ausgangsmaterial der Formel XIII einer Jodierung und Zyklisierung unterworfen unter Bildung der Jodverbindungen der Formel I. Man verwendet zu diesem Zweck entweder ein wässriges System, das Jod, Kaliumjodid und ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat enthält, oder ein organisches Lösungsmittelsystem wie Methylenchlorid, das Jod in Gegenwart eines Alka-limetallcarbonats enthält. Die Umsetzung wird bei Temperaturen unterhalb 25°C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 5°C während 10 bis 20 Stunden durchgeführt. Dann wird die Reaktion mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat gestoppt und die Verbindung der Formel I wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
In Stufe (b) von Schema A wird die Jodverbindung der Formel I mit Silbercarbonat und Perchlorsäure in die 6-Keto-verbindung umgewandelt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Medium wie Tetrahydrofuran und wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt, sie benötigt normalerweise 15 bis 24 Stunden bei etwa 25°C. Die Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit von Licht ausgeführt.
In Stufe (c) gemäss Schema A wird die 6-Ketoverbindung der Formel IV in Lösung in ein Gleichgewicht aus den Verbindungen III und IV überführt. Dies erfolgt, indem man einfach eine Lösung der Verbindung IV in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Aceton oder Methylenchlorid herstellt und diese mehrere Tage stehen lässt. Das resultierende Gemisch wird dann eingeengt und zerlegt, beispielsweise durch Silikagelchromatographie, wobei man das Hemiketal der Formel III erhält.
Stufe (d) gemäss Schema A liefert ein weiteres Verfahren zur Herstellung des Hemiketals III. Dabei wird die Jodverbindung der Formel I in alkoholischer Lösung, z. B. in Methanol, mit wässrigem Alkalimetallhydroxid, z. B. Kaliumhydroxid, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30°C mehrere Stunden behandelt. Nach dem Ansäuern erhält man ein Gemisch aus der Säureform der Verbindung I und des Hemiketals III zusammen mit etwas Verbindung IV, die voneinander getrennt werden, z. B. durch Silikagelchromatographie oder durch fraktionierte Kristallisierung.
Die neuen Verbindungen der Formeln I, III und IV, worin Ri keine Carboxylgruppe ist, z. B. die Ester, bei denen R3 aus -COOR3 ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder ein durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest ist, werden aus den betreffenden Säuren der Formeln I, III und IV, das heisst Verbindungen, bei denen Ri = -COOH, nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise werden die Alkyl-, Cycloalkyl-und Aralkylester durch Umsetzung der Säuren mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff hergestellt. Z. B. erhält man mit Diazomethan die Methylester. Analog werden mit Diazoäthan, Diazobutan, l-Diazo-2-äthylhexan, Diazocy-clohexan und Phenyldiazomethan z. B. die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl-, Cyclohexyl- und Benzylester gebildet. Die Methylester werden bevorzugt.
Die Veresterung mit DiazokohlenWasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure umsetzt, die zweckmässig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Bevor-s zugt sollte der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger als zur Bewirkung der Veresterung erforderlich sein, insbesondere etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlen Wasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten 10 Methoden hergestellt werden, siehe z. B. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der neuen Verbindungen der Formeln I, III und IV 15 besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, gefolgt von einer Umsetzung dieses Salzes mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phen-20 äthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z. B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat 25 zusetzt.
Die Phenyl- und substituierten Phenylester der Verbindungen der Formeln I, III und IV werden hergestellt, indem man die Säure silyliert zwecks Schutz der Hydroxylgruppen, beispielsweise unter Ersatz jeder Hydroxylgruppe durch den 30 Rest -0-Si-(CH3)3. Hierbei kann auch die Carboxylgruppe in einen Rest -COO-Si-(CH3)3 überführt werden. Durch kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser wird die -COO-Si-(CH3)3-Gruppe in die Carboxylgruppe zurückverwandelt. Verfahren zur Durchführung dieser Sily-35 lierung sind bekannt und werden nachstehend noch beschrieben. Die anschliessende Behandlung der silylierten Verbindung mit Oxalylchlorid führt zum Säurechlorid, das mit Phenol oder dem substituierten Phenol umgesetzt wird unter Bildung eines silyierten Phenyl- oder substituierten 40 Phenylesters. Dann werden die Silylgruppen, z. B. der Formel -0-Si-(CH3)3, durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure in Hydroxylgruppen zurückverwandelt. Verfahren zur Ausführung dieser Umwandlung sind bekannt.
Anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas B wird das 45 zweistufige erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Enoläther der Formel II erläutert:
Schema B
50
60
65
w-ch=ch-l-rx xi i
632245
Schema B (Fortsetzung)
L — R.
I 1
In Schema B besitzen die Symbole xJ , L, Q, Ri, R4, V, W und X die in Verbindung mit Schema A angegebenen Bedeutungen.
In Stufe (a) von Schema B werden, wie nach Schema A, die Ausgangsmaterialien der Formel XIII einer Jodierung und Cyclisierung unterworfen unter Bildung der Jodverbindungen der Formel I.
In Stufe (b) gemäss Schema B wird die Jodverbindung I durch Umsetzung mit einem Dehydrojodierungs-Reagens in den Enoläther der Formel II überführt. Entsprechende Rea-gentien sind z. B. aus Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis», S. 1308, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967) bekannt. In der Stufe (b) bevorzugt man tertiäre Amine und folgende Reagentien: Natrium- oder Kaliumperoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natriumoder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Silberacetat und Tetra-alkylammoniumperoxide der Formel (Ri2)4N02, worin R12 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bevorzugte tertiäre Amine sind
1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5- («DBN»),
1.4-Diazabicyclo[2.2.2]octan («DABCO»), und
1.5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 («DBU»).
Weitere bevorzugte Reagentien sind Natrium- oder Kaliumperoxid und Tetramethylammoniumperoxid. Weitere Angaben über die Peroxide finden sich in Johnson und Nidy,
20
J. Org. Chem. 40,1680 (1975). Bei grösseren Ansätzen wird die elektrochemische Erzeugung des Peroxids empfohlen, vergleiche Dietz et al., J. Chem. Soc. (B), 1970, S. 816-820.
Die Dehydrojodierungsstufe wird in einem inerten organi-s sehen Medium wie Dimethylformamid ausgeführt und dünn-schichtenchromatographisch verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwindet. Die Reaktion verläuft bei 25°C und kann bei 40 bis 50°C beschleunigt werden.
Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemischs empfiehlt sich 10 die Aufrechterhaltung basischer Bedingungen, z. B. mit Tri-äthylamin, um eine saure Zersetzung oder Strukturveränderung des Produkts zu vermeiden. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisieren und Absonderung der in der Mutterlauge verbleibenden Verunreinigungen und Ausgangsmaterialien, ls oder durch Säulenchromatographie. Bei der chromatographischen Trennung wird eine mit Magnesiumsilikat (Florisil) gefüllte Säule gegenüber Silikagel bevorzugt. Die Zersetzung des Produkts wird vermieden, wenn man die Säule mit Tri-äthylamin vorbehandelt.
20 Estergruppen wir der p-Phenylphenacylrest an der C-l-Carboxylgruppe oder der 4-Brombenzoatrest an den Hydroxylgruppen an C-l 1 und C-l5 bleiben bei den Umwandlungen gemäss Schema B unverändert und liegen im Produkt der Formel II vor, falls sie im Ausgngsmaterial XIII 25 vorhanden waren. Die bevorzugte Methode zur Herstellung von Endprodukten II in Form von Estern geht aus von Jodverbindungen der Formel I, die die betreffenden Ester sind.
Besonders günstig zur Verabreichung sind wegen ihres Vorliegens als freifliessende Pulver und ihrer Löslichkeit die 30 Natriumsalze.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Jodverbindungen der Formel I, die Enoläther der Formel II, die Hemiketale der Formel III und auch die Ketoverbin-dungen der Formel IV können dann, wenn in ihnen Ri eine 35 Carboxylgruppe ist und Q die Gruppierung der Formel
H ÔH
40 bedeuten, zu der Herstellung der entsprechenden 1,15-Lac-tone herangezogen werden. So kann man beispielsweise die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zur Erzeugung des
45 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFia-l,15-lactones und des 9-Deoxy-6,9-epoxa-A5-PGFia-1,15-lactones heranziehen. Die Herstellung dieser Lactone unter Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge-50 stellten Verbindungen wird am Ende der Beschreibung unter Bezugnahme auf das Reaktionsschema C noch näher erläutert:
Obgleich die Schemata eine spezielle Konfiguration für 55 Ausgangsmaterialien und Produkte zeigt, eignen sich die Verfahrensstufen auch und nicht nur zur Anwendung auf die anderen optisch aktiven Isomeren und geometrischen cis-trans-Isomeren, sondern auch auf Gemische einschliesslich razemischer Gemische und Gemische enantiomerer Formen. 60 Werden optisch aktive Produkte angestrebt, so verwendet man optisch aktive Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte, oder, bei Verwendung razemischer Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte, in der Prostaglandinchemie bekannte Trennverfahren.
65 Die bei jeder Reaktionsstufe entstehenden Produkte sind häufig Gemische, die, wie dem Fachmann geläufig, in einer folgenden Stufe als solche verwendet oder gegebenenfalls in konventioneller Weise durch Fraktionieren, Säulenchroma
21
632 245
tographie, Flüssig/Flüssig-Extraktion oder dergleichen vor der Weiterverarbeitung getrennt werden können.
Im Hinblick auf eine optimale Kombination biologischer Eigenschaften, spezifischer Wirkung, Wirkungshöhe und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Formeln I bis IV bevorzugt. So ist vorzugsweise Q die Gruppierung y\
Rs OH,
wobei insbesondere bevorzugt Rs aus Wasserstoff oder Methyl besteht.
Eine weitere Bevorzugung bei den Verbindungen der Formeln I, III und IV bezüglich Ri besteht darin, dass R3 im Rest -COOR3 entweder aus Wasserstoff oder einem Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen besteht. Ferner ist R3 vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methyl- oder Äthylrest, wegen der optimalen Absorption nach der Verabreichung. Bei den Verbindungen der Formel II ist R3 vorzugsweise kein Wasserstoff, sondern ein Alkylester oder ein Salz eines pharmakologisch zulässigen Kations.
Aus Gründen der Beständigkeit bei längerer Lagerung ist ferner R3 vorzugsweise ein amidosubstituierter Phenylrest oder substituierter Phenacylrest.
Der Ring 3> ist vorzugsweise ein Rest oder
R4 is't vorzugsweise der n-Pentyl-, 1,1-Dimethylpentyl- oder 1,1-Difluorpentylrest, der Rest derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünn-schichtchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten. Unter «Einengen» wird das Konzentrieren bei vermindertem 5 Druck, vorzugsweise von weniger als 50 mm, und bei einer Temperatur unterhalb 35°C verstanden.
Präparat 1
11-Deoxy-10,1 l-didehydro-PGF2a-Methylester und dessen 10 9ß-Epimer; und 11-Deoxy-10,11-didehydro-PGF2ci und dessen 9ß-Epimer.
Ein Gemisch aus 1,74 g PGAî-Methylester und 12 ml Tetrahydrofuran wird bei —78°C mit 24 ml einer 10%igen Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol behandelt, ls Nach einstündigem Rühren bei —78°C werden 100 ml eines l:l-Gemisches aus Tetrahydrofuran und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zugegeben und es wird auf etwa 25°C erwärmt. Das Gemisch wird mit Natriumbisulfat ange- , säuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase 20 wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,8 g Produkt erhält. Dieses Rohprodukt wird einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindungen 25 in folgender Reihenfolge erhält:
11-Deoxy-10,1 l-didehydro-PGF2a-methylester, 11-Deoxy-10,11 -didehydro-9ß-PGF2a-methylester,
11 -Deoxy-10,11 -didehydro-PGF2a und 30 11 -Deoxy-10,11 -didehydro-9ß-PGF2a.
Beispiel 1
9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFia-Methylester (Formel I: L = -(CH2)3-, R. = -COOCH3, R4 = n-Pentyl, V - Valenz-35 bindung, W = -CH2-, X = trans-CH=CH-,
-CHa
-C2H4
-»■© <G>
40
oder
L besteht vorzugsweise aus einem der Reste -(CH2)3-, -(CH2)4- oder -(CH2)s-, insbesondere aus -(CH2)3-.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deutorochloroformlösungen mit Tetramethyl-silan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer Varian Modell MAT CH7 oder CEC Modell 110B oder einem Gaschromatograph/Massen-spektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 22 oder 70 ev) aufgenommen.
Unter «Skellysolve B» wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden. «Florisil» ist ein Magnesiumsilikat für chromatographische Zwecke, Hersteller Floridin Co; s. Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis» S. 393 John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967).
Unter dem Ausdruck Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen
4SQ = H OH).
Vergleiche Schema A, Stufe (a). Eine Suspension aus 2,0 g PGF2a-Methylester XIII in Form des 11,15-Bis-tetrahydro-pyranyläthers in 23 ml Wasser wird mit 0,7 g Natriumbicar-50 bonat behandelt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur resultierenden Lösung werden 1,93 g Kaliumjodid und 2,82 g Jod zugegeben und es wird 16 Stunden bei etwa 0°C gerührt.
Dann wird eine Lösung von 1,66 g Natriumsulfit und 0,76 g Natriumcarbonatin 10ml Wasserzugegben. Nach wenigen ss Minuten wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man hauptsächlich den Bis-tetrahydropyranyläther der Titelverbindung in Form eines Öls erhält (2,2 g). Die 60 Hydrolyse dieses Äthers in einem Gemisch aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (20:10:3) ergibt hauptsächlich die Titelverbindung, die durch Silikagelchromatographie weiter gereinigt wird; Rf 0,20 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 30:70). Die Peaks im 65 Massenspektrum liegen für die Verbindung I (Trimethylsi-lylderivat) bei 638,623,607,567,548,511 und 477.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der Formel XIII durch fol-
632245
22
gende Verbindungen XIII oder ihre C-l 1-Äther, so erhält man die entsprechenden Jodverbindungen I:
15-Methyl-PGF2a
15-Äthyl-PGF2a
16,16-Dimethyl-PGF2a 16,16-Difluor-PGF2«
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a
17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-PGF2a ll-Deoxy-PGF2a 2a,2b-Dihomo-PGF2o 3-Oxa-PGF2a
3-Oxa-l 7-phenyl-17,19,20-trinor-PGF2a.
10
15
Beispiel 2
6-Keto-PGFict-Methylester (Formel IV: D, L, Q, Ri, Ra, V, W und X wie in Beispiel 1).
Vergleiche Schema A, Stufe (b). Eine Lösung von 0,45 g des Methylesters der Jodverbindung von Beispiel 1 in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,250 g Silbercarbonat und 0,10 ml 20 90%iger Perchlorsäure behandelt und 24 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 25 ml Äthylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt 25 (0,41 g). Bei der Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve B (3:1) erhält man die Titelverbindung der Formel IV als das stärker polare Material, verglichen mit dem Ausgangsmaterial I. Das Produkt besteht aus einem Öl (0,32 g) vom Rf 0,38 (Dünnschichtchromatogramm 30 an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1). Infrarot-Absorption bei 1740 cm-1 für die Carbonylgruppe, NMR-Peaksbei 5,5,3,2-4,8,3,7,2,1-2,78.
Beispiel 3 35
9-Deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGFia-Methylester
(Formel III: J), L, Q, Ri, R4, V, W und X wie in Beispiel 1, ~
bedeutet Bindung in a- oder ß-Konfiguration.
Vergleiche Schema A, Stufe (c). Eine Lösung von 0,2 g der 40 6-Ketoverbindung IV gemäss Beispiel 2 in 10 ml Aceton wird 2 Tage bei etwa 25°C stehengelassen. Dann wird die Lösung eingeengt und einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindung III mit Rf 0,50 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 45 1:1) erhält.
Beispiel 4
9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFia (Formel I) und 9-Deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGFio (Formel III: J), L, Q, Ri, R4, V, W und X wie in Beispiel 1). so
Vergleiche Schema A, Stufe (d). Eine Lösung von 1,0 g der Jodverbindung I gemäss Beispiel I in 30 ml Methanol wird mit 20 ml 3n-wässriger Kaliumhydroxidlösung bei etwa 0°C ca. 5 Minuten und dann bei etwa 25°C 2 Stunden behandelt. Das Gemisch wird mit 25 ml 2n-Kaliumbisulfatlösung und ss 50 ml Wasser auf pH 1,0 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl (1,3 g) eingeengt. Das Öl wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Aceton/Methylenchlorid (30:70 bis 50:50). Dabei erhält man zunächst die Verbindung I und später die Verbindung III als stärker polare Fraktion.
Die Verbindung der Formel I ist ein Öl (0,33 g), Rf 0,33 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/ Methylenchlorid (1:1) + 2% Essigsäure); Infrarotabsorption bei 3360,2920,2860,2640,1730,1710,1455,1410,1380, 1235, 1185, 1075, 1050, 1015,970 und 730 cm-'. Peaks im
60
65
Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 681,625,606, 569,535,479 und 173.
Die Verbindung der Formel III ist ein Feststoff (0,113 g) vom F. 93 bis 98°C, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Skellysolve B 95 bis 105,2°C beträgt. Sie enthält kein Jod, Rf 0,13 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid (1:1) + 2% Essigsäure); Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 587,568,553, 497,485,478,407,395,388 und 173.
Die Verbindung der Formel III wird mit Diazomethan zum Methylester methyliert, der die gleichen Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 3 besitzt.
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 2 und 4, jedoch unter Ersatz der Jodverbindung I durch die im Anschluss an Beispiel I beschriebenen Jodverbindungen, so erhält man die betreffenden Verbindungen der Formeln IV und III. Wiederholt man das Verfahren vonBeispiel 3, jedoch mit den so erhaltenen Verbindungen IV, so erhält man ebenfalls die betreffenden Verbindungen III.
Beispiel 5
9-Deoxy-6,9-epoxy- A5-PGFia-Methylester (Formel II: L = -(CH2)3-, Q =
A
H OH,
Ri = COCH3, R4 = n-Pentyl, X - trans-CH=CH-,
V = Valenzbindung, W = Methylen).
Vergleiche Schema B. Ein Gemisch aus 0,25 g der Jodverbindung I (siehe Beispiel I), 0,25 ml 1,5-Diazobicyclo[4.3.0]-nonen-5 und 15 ml Benzol wird bei etwa 25°C 72 Stunden stehengelassen und dann 4 Stunden auf 45°C erwärmt. Das resultierende Gemisch wird abgekühlt und mit Eiswasser und wenig Diäthyläther vermischt, die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält (0,20 g). Beim Kristallisieren aus kaltem (- 10°C) Hexan werden 0,14 g Produkt erhalten, das bei etwa 25°C erweicht; Rf 0,51 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat); NMR-Peaks bei 5,5,4,57,3,8-4,3,3,62, 3,53 und 0,9 8; IR-Absorptionen bei 1755 und 1720 cm-1, Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 495, 479,439,423.2724,349,199 und 173.
Wiederholt man das Verfahren des obigen Beispiels, jedoch unter Ersatz von l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]nonen-5 durch l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5, unter Verwendung von 0,75 ml l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 auf 0,5 g der Jodverbindung, so erhält man 0,44 g Produkt.
Beispiel 6
9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFia-Methylester (Formel II: L = -(CH2)3-, Q =
A
H OH,
Ri = -COOCH3, R4 = n-Pentyl, X = trans-CH=CH-,
V = Valenzbindung, W = Methylen).
Vergleiche Schema B. Ein Gemisch aus 1,0 g der Jodverbindung I gemäss Beispiel 1,1,0 ml 1,5-Diazabi-cyclo[4.3.0]nonen-5 und 60 ml Benzol wird 20 Stunden auf etwa 42°C erwärmt. Dann werden 0,5 ml 1,5-Diazabi-cyclo[4.3.0]nonen-5 zugegeben und es wird noch weitere 6 Stunden erwärmt. Das Gemisch wird 60 Stunden bei etwa 25°C stehengelassen und dann erneut auf 40 bis 50°C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Eiswasser im Gemisch mit wenig Tropfen Triäthylamin
23
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gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 0,9 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält. Das Produkt wird in 8 ml Diäthyläther gelöst und aus kaltem (— 10°C) Hexan, das eine Spur Triäthylamin enthält, kristallisiert, wobei man 0,46 g Kristalle erhält, die bei 25°C breiig s werden. Weitere Kristallfraktionen (0,33 g) werden vereinigt und an einer mit Triäthylamin vorbehandelten Florisil-Säule chromatographisch gereinigt unter Verwendung von Hexan/ Äthylacetat/Triäthylamin (75:25:0,5), wobei mit 0,25% Triäthylamin enthaltendem Äthylacetat (50-75%)-Hexan eluiert i« wird. Dabei erhält man 0,21 g der Titelverbindung, die beim Abkühlen kristallisiert.
Beispiel 7
9-Deoxy-6,9-epoxy- A5-PGFia-MethyIester (Formel II). is
Vergleiche Schema B. Ein Gemisch aus 0,213 g 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFia-methylester der Formel I (siehe Beispiel 1) in 3 ml Dimethylformamid wird mit einer frischen Lösung von 0,45 g Kaliumperoxid in 10 ml Dimethylformamid, die 0,75 g Dicyclohexyl-18-krone-6 enthält, in einem M Eisbad behandelt. Nach etwa 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eis wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält, die den gleichen Rf-Wert im Dünnschichtenchromato- 25 gramm wie das Produkt von Beispiel 5 ergibt.
Das obige Produkt wird einer Säulenchromatographie an mit Triäthylamin (5%)-Methylenchlorid vorbehandeltem Florisil unterworfen. Das Produkt wird mit Äthylacetat/ Hexan/Triäthylamin (50:50:0,1) eluiert, wobei man 0,076 g 30 der Titel Verbindung vom Rf 0,45 erhält (Dünnschichtchroma-togramm an Silikagel in Äthylacetat/Methylenchlorid 3:7 unter Verwendung von mit Triäthylamin (5%)-Methylen-chlorid vorbehandelten Platten).
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter 35 Ersatz des Kaliumperoxids durch Natriumperoxid, Tetra-methylammoniumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcar-bonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumben-zoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natri-umtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, 40 Kaliumbicarbonat und Silberacetat, so wird ebenfalls die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8
9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFia-p-Phenylphenacylester 45 (Formel I) und
9-Deoxy-6,9-epoxy-PGF2a-p-Phenylphenacylester (Formel II).
A. Ein Gemisch aus 0,20 g der Jodverbindung der Formel
I gemäss Beispiel 4 (Säure), 0,50 g p-Phenylphenacylbromid, so 0,4 ml Diisopropyläthylamin und 10 ml Acetonitril wird 40 Minuten bei etwa 25°C gerührt. Es wird dann mit verdünnter wässriger Zitronensäure und gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ss wird einer Silikagel-Choromatographie unterworfen unter Eluieren mit Äthylacetat (25-100%)-SkellysoIve B, wobei man 0,20 g der 5-Jodverbindung gemäss Titel als farbloses Öl erhält.
B. 0,20 g des Produkts gemäss Teil A werden mit 0,4 ml 60 l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 in 15 ml Benzol 22 Stunden bei 42°C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Natriumchlorid enthaltendem Eiswasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,12 g der zweiten Titel Verbindung als Öl erhält. Das Öl wird 65 aus Benzol/Hexan kristallisiert. Sämtliche Fraktionen werden vereinigt und an einer mit Hexan/Äthylacetat/Tri-äthylamin (80:20:0,5) vorbehandelten Florisil-Säule chromatographisch getrennt unter Eluieren mit Äthylacetat, wobei man die Verbindung II als Öl erhält. Beim Kristallisieren aus Äther/Hexan erhält man 0,016 g Kristalle vom F. 71-72°C (Sinterung bei 65 bis 67°C).
Beispiel 9
9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFia-Methylester-11,15-bis(4-Brombenzoat) und
9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFia-Methylester-l 1,15-bis(4-Brombenzoat).
A. Ein Gemisch aus 0,4494 g der Jodverbindung I gemäss Beispiel 1 in 5 ml Pyridin, das in einem Eisbad gekühlt wird, wird mit 0,657 g 4-Brombenzoychlorid unter Rühren behandelt. Dann wird das Gemisch 16 Stunden stehengelassen und anschliessend in kalte 10%ige Schwefelsäure gegossen, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man 0,70 g der 5-Jodverbindung laut Titel als farbloses Öl erhält; NMR-Peaks bei 7,3-8,0,5,65,3,8-5,5, 3,65 und 0,9 ô.
B. 0,20 g des Produkts gemäss Teil A werden mit 0,4 ml l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 in 15 ml Benzol bei 42°C 22 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,18 g der zweiten Titel Verbindung als Öl erhält.
Die Herstellung wird wiederholt mit 0,50 g der Jodverbindung, 1 ml l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 und 25 ml Benzol.
Die vereinigten Produkte werden an einer mit Hexan/ Äthylacetat/Triäthylenamin(90:10:l) vorbehandelten Florisil-Säule chromatographisch getrennt unter Eluieren mit Hexan/Äthylacetat/Triäthylamin (90:10:0,25), wobei man 0,37 g der zeiten Titelverbindung als farbloses Öl erhält; NMR-Peaks bei 7,2-7,8,5,6,4,9-5,4,6,4,0,3,6 und 0,9 Ô.
Beispiel 10
Herstellung des 9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFia, Natriumsalz.
Die im Titel genannte Verbindung ist das Natriumsalz der Säure der folgenden Struktur VI
£«CK' ?*\
CH2-CH2-CH2-COOH
(VI)
X /H C «G
H'-" N;-(CHa)4-CHô y.s
H VQH
Dieses Natriumsalz wurde in Form eines weissen, frei fliessenden Pulvers erhalten.
Eine in Methanol/Wasser gelöste Probe zeigt praktisch keine Mobilität im Dünnschichtenchromatogramm an Silikagelplatten in Aceton-Methylenchlorid (3:7).
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1,2,3,5 und 7, jedoch mit entsprechenden Ausgangsmaterialien gemäss obiger Beschreibung, so erhält man die betreffenden Verbindungen der Formeln, I, II, III und IV, nämlich
9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFia-,
632245
24
9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFia-9-Deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGFia - und 9-Deoxy-6,9-epoxy-6-keto-PGFi-artige Verbindungen als Methylester, wobei Ri = -COOCH3, mit folgenden Merkmalen:
16-Methyl-,
16,16-Dimethyl-,
16-Fluor,
16,16-Difluor-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 16,16-Dimethyl-17,phenyl-18,19,20-trinor-, 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-, 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-,
13,14-Didehydro-, 16-Methyl-13,14-didehydro-, 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-,
16-Fluor-13,14-didehydro-,
16,16-Difluor-13,14-didehydro-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Difluor-17-phenyI-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 13,14-Dihydro-,
16-Methyl-13,14-dihydro-,
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-,
16-Fluor-13,14-dihydro-,
16,16-Difluor-13,14-dihydro-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-,
2,2-Difluor-16-methyl-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-,
2,2-Difluor-16-fluor-,
2,2-Difluor- 16,16-difluor-, 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 5 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 10 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 15 2,2-Difluor-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-, 20 2,2-Difluor-16-fluor-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-16,16-difluor-l 3,14-didehydro-,
2,2-Difluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 25 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-,
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-30 hydro-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-35 hydro-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-, 40 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
45 2,2-Difluor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-, 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-, 2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-, so 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
55 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-60 dihydro-,
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-,
6S 2,2-Difluor-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-l 6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
25
632245
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro-,
16-Methyl-cis-13,
16,16-Dimethyl-cis-13-,
16-Fluor-cis-13-,
16,16-Difluor-cis-13-,
17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-cis-l 3-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-cis-l 3-,
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
16-Fluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
16,16-Difluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-cis-13-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
2,2-Difluor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-methyl-cis-13-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-cis-13-,
2,2-Difluor-16-fluor-cis-13-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-cis-13-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-l 3-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyI)-18,19,20-trinor-cis-
13-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-, 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-l 3, 2,2-Difluor-16-methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-fluor-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
2,2-Difluor-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-cis-13-, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-, 3-Oxa-,
3-Oxa-16-methyl-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-,
3-Oxa-16-fluor-,
3-Oxa-16,16-difluor-,
3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-,
3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-,
3-Oxa- 17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-,
3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-,
3-Oxa-l 6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
3-Oxa-l 6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
3-Oxa- 16-phenoxy-18,19,20-trinor-,
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-13,14-didehydro-,
3-Oxa-l 6-methyl-13,14-didehydro-, 3-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-, s 3-Oxa-16-fluor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-16,16-difluor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
io 3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-15 hydro-,
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 2o 3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-l 6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 25 3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-,
3-Oxa-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-methyl-13,14-dihydro-,
3-Oxa-l 6,16-dimethyl-13,14-dihydro-,
30 3-Oxa-l 6-fluor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-16,16-difluor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-17-(m-trifluormethylpheny 1)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
35 3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
4o 3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-l 6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-45 13,14-dihydro-, 3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
so 3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-cis-13-,
3-Oxa- 16-methyl-cis-13-,
ss 3-Oxa-16,16-dimethyl-cis-13-,
3-Oxa-16-fluor-cis-13-,
3-Oxa-16,16-difluor-cis-13-, 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-l 7-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-, 60 3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-, 3-Oxa- 17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-, 3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 65 3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-, 3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
632 245
26
3-Oxa-16-(m-chIorphenoxy)-17,18,19,2.0-tetranor-cis-l 3-,
.--Oxa-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
i-Oxa-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-l 6-methyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-trns-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-fluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16,16-difluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trns-14,15-
didehydro-,
3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trns-14,15-didehydro-,
3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-l 7-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans- 14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-, 3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans- 14,15-didehydro-,
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trns-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans- 14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
13.14-dihydro-trans-14,15-dihydro-,
3-Oxa-l 6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-
dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-
dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-
14.15-didehydro-,
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans- 14,15-didehydro-.
Ebenso erhält man nach den Verfahren der Beispiele 1,2, 3,5 und 7, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien gemäss vorstehender Beschreibung, die betreffenden Verbindungen der Formeln I, II, III und IV, nämlich
9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFia-, 9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFia-, 9-Deoxy-6,9-epoxy-6-hydroxy-PGFia-und 9-Deoxy-6,9-epoxy-6-keto-PGFia-artige Verbindungen als Methylester, wobei Ri = -COOCH3, mit folgenden Merkmalen:
2,3-Didehydro-,
2,2-Dimethyl-,
2a,2b-Dihomo-,
4-Oxa-4a-homo-,
7a-Homo-,
11 -Deoxy-10,11 -didehydro-,
llß-,
11-Keto-,
11-Deoxy-,
11 -Deoxy-11 -methylen-,
11 -Deoxy-11 -hydroxymethyl-,
15ß-,
15-Keto-,
15-Deoxy-,
15-Methyl-15(S)-,
15-Methyl-15(R)- und
17,18-Didehydro-,
I. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF-Verbindungen Schema C zeigt die Stufen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen XIII von Schema A, worin Ri -CH2N(Rs>)2 bedeutet. Nach Schema C wird die PGF2a- oder 11-Deoxy-5 PGF2a-artige freie Säure der Formel CI in die verschiedenen 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Decarboxy-2-(substitu-iert-amino)-methyl-PGFa - oder -11-deoxy-PGFa-Verbin-dungen der Formeln CIV, CVI, CVII, CVIII, CIX oder CX überführt.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Schema C
HO
HO \
/
Re
Hq
HO.
CHs-Zi-COOH
CI
I
Y,-C—C-Rt
Ii H
Mi L1
0 0
II H
^CHa-Zx-C-O-C-Ri
Yi-C—C-Ry
II II
Mi Li
CI I
I
0
NH;
V ^
J Yi-C-C-RT
rfe II II
Mi Li
Cll I
\'
CH2-Zi-cH2NH2
CIV
/ Y 1 -C —C -R7 Re II II
Mi L,
HCï n 00
CH2-Zi-C-N=N=N
YI-C—C-R7
II. H
Re Mi Li
CV
27
632245
Schema C (Fortsetzung)
1
\ CH2-Zi-NH-COOR!
i-C— C-R7 II II
1
Re
Mi Li
!
HO
Y, -C—C-Rt
II II Li Mi
I
HO.
^CH2-Zi-NL2COORi
Yi-C -C-RT
II M
Rs Mi Li
HO
I
/
Ra
^ CH2-Zi~NL2L3
Mi L
Nach dem Verfahren von Schema C wird die Verbindung der Formel CI zunächst in ein gemischtes Anhydrid der Formel CII umgewandelt. Derartige gemischte Anhydride werden zweckmässig aus dem entsprechenden Chlorameisen-5 säurealkyl-, -aralkyl-, -phenyl- oder -substituiert-phenyl)-Ester in Gegenwart einer organischen Base (z. B. Triäthyl-C VI amin) hergestellt. Zu den Reaktionsverdünnungsmitteln gehören Wasser zusammen mit mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln (z. B. Tetrahydrofuran). Das 10 gemischte Anhydrid wird dann entweder in das Amid der Formel CHI oder das Azid der Formel CV überführt.
Zur Herstellung des PGF2«-artigen Amids CHI wird das gemischte Anhydrid CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid umgesetzt.
15 Die Verbindung der Formel CIII wird auch erhalten, wenn man die freie Säure nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Carbonsäuren in Carboxamide behandelt. Beispielsweise wird die freie Säure in den Methylester überführt (Anwendung bekannter Methoden, z. B. überschüssiges äthe-20 risches Diazomethan), worauf der Methylester nach solchen CVI I Methoden in das Amid CIII überführt wird, die am Beispiel der Umwandlung des gemischten Anhydrids CII in das Amid der Formel CIII beschrieben werden. Die 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a- oder -11-deoxy-25 PGF2a-artige Verbindung wird aus der Verbindung CIII durch Carbonyl-Reduktion gewonnen. Zu diesem Zweck verwendet man bekannte Methoden, beispielsweise Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid.
Aus der Verbindung der Formel CII kann auch das Azid 30 CV hergestellt werden. Diese Umsetzung wird zweckmässig in bekannter Weise mit Natriumazid ausgeführt, siehe z. B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis Bd. 1, S. 1041-1043, wo Reagentien und Reaktionsbedingungen zur Azidbildung beschrieben werden.
35 Das Urethan der Formel CVI wird aus dem Azid CV durch VIII Umsetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder substituierten Phenol gebildet. Verwendet man Methanol, so wird eine Verbindung der Formel CVI erhalten, worin Ri Methyl bedeutet. Aus diesem PG-artigen Produkt CVI wird 40 dann entweder das Produkt CVII oder CVIII hergestellt. Zur Herstellung des primären Amins der Formel CVII aus dem Urethan CVI werden bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise wird das Urethan CVI mit einer starken Base bei Temperaturen oberhalb 50°C behandelt, wobei etwa 45 Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid verwendet werden können.
Die Verbindung der Formel CVI kann auch zur Herstellung der Verbindung CVIII dienen. Bedeutet L2 einen Alkyl-CIX rest, so wird die Verbindung der Formel CVIII durch Reduk-50 tion des Urethans CVI, in welchem Ri Alkyl bedeutet, gebildet. Als Reduktionsmittel eignet sich für diesen Zweck Lithiumaluminiumhydrid.
Das Produkt der Formel CVIII dient zur Herstellung des Urethans CIX, wobei man das sekundäre Amin CVIII (L2 55 bedeutet Alkyl) mit einem Chlorameisensäurealkylester umsetzt. Die Umsetzung verläuft nach bekannten Methoden zur Herstellung von Carbamaten aus entsprechenden sekundären Aminen. Schliesslich erhält man das Produkt der Formel CX, worin L2 und L3 beide Alkyl bedeuten, durch 60 Reduktion des Carbamids CIX. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Methoden zur Herstellung der Verbin-CX dung CVIII aus der Verbindung CVI angewandt. Gegebenenfalls kann den verschiedenen Reaktionsstufen die Verwendung von Schutzgruppen Rio vorangehen, die später zur es Herstellung der verschiedenen obigen Produkte hydrolisiert werden müssen. Man verwendet die vorstehend beschriebenen Methoden zur Einführung und Hydrolyse von Schutzgruppen Rio.
632245
28
Die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel CII in Verbindungen CV und die daran anschliessenden Verbindungen führen zur Kür- (3)
zung der 8a-Seitenkette der Verbindung CI um ein Kohlenstoffatom. Das Ausgangsmaterial CI sollte daher so gewählt sein, dass die Methylengruppe kompensiert wird, die bei obigen Synthesestufen verbraucht wird. Wird z. B. ein 2a-Homo-Produkt angestrebt, so muss man ein entsprechendes 2a,2b-Dihomo-Ausgangsmaterial der Formel CI verwenden.
In Schema C bedeutet Yi trans-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2-,
Mi
/\ 15
(T).
. ■
wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T, Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T 10 gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann
Rs OH oder
/\
Rs OH
wobei Rs Wasserstoff oder Methyl ist, Li
R.3 R4, R.3 R.4,
oder ein Gemisch aus
R3 iti und R.3 R4,
wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass ein Rest R3 oder R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
Zi
(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,
(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-
(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
(7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-,
(8) -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-,
_ JT>,
20
25
bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und Xi einen Rest-CH2NL2L3, worin L2und L3 Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -COORi bedeuten, wobei Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
(9)
ch2-(ch2) -
9
o-(ch2) -,
9
wobei g die Zahl 1,2 oder 3 ist, Rt
(1) -(CH2)m-CH3,
~oT'
(2)
Beispiel IA
2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2a oder 2-nor-PGF2a-azid (Formel CV: Zi = -CH=CH-(CH2)3 oder CH=CH-(CH2)2, 30 Rs = Hydroxy, Yi = trans-CH=CH-, R3 und R4 von Li und Rs von Mi = Wasserstoff, R7 = n-Butyl).
A. Zu einerkalten (0°C) Lösung von 7,1 g PGF2a, 125 ml Aceton, 10 ml Wasser und 2,2 g Triäthylamin werden unter Rühren 3,01 g Chlorameisensäureisobutylester zugegeben.
35 Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann wird eine kalte Lösung von 7 g Natriumazid in 35 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird noch 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit ■ 40 Wasser, verdünnter Carbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck und einer Wasserbadtemperatur unterhalb 30°C eingeengt, wobei man das 2-nor-PGF2a-azid erhält.
B. 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2a wird in folgender 45 Reaktionsfolge erhalten: (1) Eine Lösung von 10 g t-Butyldi-
methylsilylchlorid, 9,14 g Imidazol und 3 g PGF2a in 12 ml Dimethylformamid wird in Stickstoffatmosphäre 24 Stunden magnetisch gerührt. Das resultierende Gemisch wird dann in oder einem Eisbad abgekühlt und die Reaktion wird durch Zusatz 50 von Eiswasser beendet. Dann wird das Gemisch mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das 55 Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, dabei erhält man den PGF2a-t-butyldimethylsilylester-9,l l,15-tris(t-butyldi-methylsilyläther); NMR-Absorptionen bei 0,20,0,30,0,83, 0,87,0,89,1,07-2,50,3,10-4,21 und 5,385. Charakteristische Infrarot-Absorptionen bei 970,1000,1250,1355,1460,1720 60 und 2950 cm-1.
(2) Zu einer magnetisch gerührten Suspension von 7,75 g Lithiumaluminiumhydrid in 18 ml Diäthyläther werden bei Raumtemperatur im Verlauf von 12 Minuten 8,71 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil (1) in 40 ml Diäthyläther 65 zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das resultierende Produkt in einem Eiswasserbad oder gekühlt, dann wird gesättigte Natriumsulfatlösung zugetropft, bis eine milchige Suspension entsteht. Das resultie-
29
632245
rende Produkt wird mit Natriumsulfat koaguliert und mit Diäthyläther verrieben, das Lösungsmittel wird abgesaugt.
Beim Einengen des Diäthyläthers im Vakuum werden 7,014 g 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF2a-9,11,15-tris-(t-butyl-dimethylsilyläther) erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,03, 5 0,82,0,87,1,10-2,60,3,30-4,30 und 5,378. Charakteristische IR-Absorptionen bei 775,840,970,1065,1250,1460,2895, 2995 und 3350 cm-1.
(3) 3,514 g p-Toluolsulfonylchlorid, 44 ml Pyridin und 7,014 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil (2) werden 3 Tage ,0 bei -20°C im Gefrierschrank stehengelassen. Man erhält so 7,200 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-PGF2a-
9,1 l,15-tris-(t-butyldimethylsilyläther), NMR-Absorptionen bei 0,10,0,94,0,97,1,10,2,50,4,03,3,80-4,80,5,45,7,35 und 7,88; IR-Absorptionen bei 775,970,1180,1190,1250,1360, ,s 1470,2900 und 2995 cm-1.
(4) 2,13 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil (3) werden in 42 ml eines Gemischs aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3:1:1), das 0,25 ml 10%ige wässrige Salzsäure enthält, gegeben. Nach kräftigem 16-stündigem Rühren bei Raum- 2o temperatur wird das Reaktionsgemisch homogen. Die resultierende Lösung wird dann mit 500 ml Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylacetat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,301 g eines Öls erhält. Das 25 Rohprodukt wird an 150 g mit Äthylacetat gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Äthylacetat erhält man 0,953 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-PGF20.
(5) 0,500 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil (4) in 5,0 ml 30 Dimethylformamid werden unter Rühren zu einer Suspension von 1,5 g Natriumazid in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Man rührt bei Raumtemperatur 3 Stunden, dann wird das Reaktionsgemisch mit 75 ml Wasser verdünnt und mit 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden 35 nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Diäthyläthers bei vermindertem Druck erhält man 0,364 g 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2<x. Eine charakteristische Azido-Infrarotabsorption wird bei 2110cm_1 beobachtet.
Beispiel 2A
2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a (Formel CVII: Zi = cis-CH=CH-(CH2)3-, Rs = Hydroxy, Yi = trans-CH=CH-R3 und R4 von Li und Rs von Mi = Wasserstoff, R? =
n-Butyl).
0,364 g rohes 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2« (siehe Beispiel 1A) in 12 ml Diäthyläther werden zu einer magnetisch gerührten Suspension von 0,380 Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diäthyläther zugegeben. Die Reaktionstempe- 50 ratur wird bei etwa 0°C gehalten, das Lithiumaluminiumhydrid wird im Verlauf von 4 Minuten zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 1 Vi Stunden gerührt und dann in ein Eisbad (0 bis 5°C) gestellt. Überschüssiges Reduktionsmittel wird mit 55 gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört. Nach beendeter Gasentwicklung wird das resultierende Produkt mit Natriumsulfat koaguliert und mit Diäthyläther verrieben, die festen Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, 60 wobei man 0,304 g eines hellgelben Öls erhält. Dieses Öl (100 mg) wird dann durch präparative Dünnschichtenchromatographie gereinigt, wobei 42 mg der Titelverbindung erhalten werden; NMR-Absorptionen bei 0,90,1,10-2,80, 3,28,3,65-4,25 und 5,458; charakteristische Infrarot-Absorp- 6s tionen bei 970,1060, 1460,2995 und 3400 cm-1. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 699,4786 und weitere Peaks bei 628,684,595,217 und 274.
40
45
II. 1,15-Lactone der Verbindungen der Formeln I, II, III u. IV: Die Herstellung eines 1,9-, 1,11- oder 1,15-Lactons ist naturgemäss relativ unkompliziert, wenn die 9-, 11- oder 15-Hydroxylgruppe die einzige freie Hydroxylgruppe darstellt, mit welcher die Carboxylfunktion ein Lacton bilden kann. Liegt mehr als eine Hydroxylgruppe vor, wie z.B. im PGF2«, so werden mit den zur Lactonbildung nicht benötigten Hydroxylgruppen gegebenenfalls vorher Derivate gebildet. Selektive Methoden zur Derivatbildung mit sämtlichen ausser einer Hydroxylgruppe eines Prostaglandins oder Prostaglandin-Analogen, das zwei oder mehr Hydroxylgruppen enthält, sind bekannt. Geeignete Derivate sind die zyklischen 9,11 -Phenyl- oder Butylboronate von 9a, 11 a-oder 9ß, 11 ß-Dihydroxy-prostaglandinen und -prostaglan-dinanalogen, Acylate wie das Acetat, Silyläther wie derTri-methylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- und Triphenylsilyläther und dergleichen. Diese funktionellen Derivate sind in der Prostaglandinchemie bekannt, sie werden stereoselektiv angewandt oder, falls dies nicht möglich, unter sorgfältiger Reinigung des Produktgemischs, wobei man die gewünschten Prostaglandine und Prostaglandin-Analoga mit geschützter Funktion erhält. Gegebenenfalls werden ein oder mehrere Hydroxylgruppen durch Oxidation zum Keton vor der Lactonbildung geschützt. Nach der Lactonbildung wird das Keton erneut reduziert, wobei man die freie Hydroxylgruppe gleicher Konfiguration oder umgekehrter Konfiguration wie in der ursprünglichen Verbindung erhält.
Nicht in allen Fällen ist es wesentlich, dass Hydroxylgruppen, die vorhanden sind, aber nicht an der Lactonbildung teilnehmen sollen, geschützt werden. Die Lactonbildung verläuft mit verschiedenen Geschwindigkeiten bei den verschiedenen Hydroxylgruppen, in Abhängigkeit von der Stereochemie, sterischen Hinderungen in der Nachbarschaft der Hydroxylgruppen und der Ringgrösse. Ferner ist es möglich, 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone voneinander zu trennen, wie nachstehend am Beispiel der PGF2a-l,9-, 1,11 und 1,15-lactone beschrieben. Zum Beispiel sind die 15-Methyl-15-hydroxy- und 16,16-Dimethyl-15-hydroxy-prostaglandin-analoga in der Nachbarschaft des C-15 ste-risch gehindert und die Lactonbildung mit der Hydroxylgruppe am C-l5 konkurriert daher nicht mit der Lactonbildung mit dem 9- oder 11-Hydroxylgruppen. Zur Herstellung eines Lactons mit einer gehinderten Hydroxylgruppe wie z.B. in 15-Methyl-15-hydroxy-oder 16,16-Dimethyl-15-hydroxy-Verbindungen müssen daher allfällige andere Hydroxylgruppen geschützt werden. Ferner muss man die Reaktionszeit solang ausdehnen, bis eine Analyse des Reaktionsge-mischs die Anwesenheit von erwünschtem Produkt anzeigt.
Prostaglandine, die als niedere Alkylester (z.B. Methyloder Äthylester), jedoch nicht in freier Säureform bekannt sind, können zur Lactonbildung durch chemische Hydrolyse in bekannter Weise in die freien Säuren überführt werden. Ist das Prostaglandin gegen eine chemische Hydrolyse unbeständig, wie z.B. der PGE2-Methylester, PGD2-Methylester oder dergleichen, so wird die freie Säure vorzugsweise durch enzymatische Hydrolyse hergestellt, beispielsweise nach dem Verfahren der US-PS 3 761356.
Unter diesen Einschränkungen und unter allfälligem Schutz gleichzeitig vorhandener Hydroxylgruppen, selektiver Hydrolyse der geschützten Hydroxylgruppen ohne Hydrolyse des gewünschten Lactons, Absonderung unerwünschter Produkte von den gewünschten Produkten und Abwandlung der Lactone durch nachfolgende bekannte Verfahren wie Oxidation, Reduktion, Alkylierung und dergleichen ist es möglich, die 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone von Prostaglandinen und Prostaglandin-Analoga von biologischer Bedeutung herzustellen.
Das bevorzugte Verfahren zur Lactonbildung zwischen der
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Carboxylgruppe und der 9-, 11 - oder 15-Hydroxylgruppe ist : as Verfahren von Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 96,5614 1974), s. a. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 97,653 (1975), das lachfolgend in Beispielen gezeigt wird. Auch andere Methoden können angewandt werden, z.B. die Verfahren von Masamure et al., J. Am. Chem. Soc. 97,3515 (1975) und Gerloch et al., Helv. Chem. Acta 57,2661 (1974). Die 1,15-Lactone der Verbindungen I, II, III und IV werden analog obigen Verfahren und folgenden Beispielen hergestellt:
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 in Nojull gemessen. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60 in Deutorochlo-roformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard gemessen.
Beispiel 1B
PGF2a-l,15-lacton
Eine Lösung von 5,5 g PGF2«und 1,79 g 1-Butanboron-säure in 150 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Dann wird etwa die Hälfte des Methylenchlorids bei Normaldruck abdestilliert. Mit frischem Methylenchlorid wird das Volumen auf 150 ml zurückgebracht. Dieses Abde-stillieren von Methylenchlorid, gefolgt von einem Zusatz von frischem Methylenchlorid, wird dreimal wiederholt, worauf sämtliches Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Dabei erhält man das 9,11 -zyklische Boronat des PGF2a als Rückstand.
Der Rückstand wird in 180 ml wasserfreiem, sauerstofffreiem Xylol gelöst und mit 5,128 g 2,2'-Dipyridyldisulfid und dann mit 6,27 g Triphenylphosphin versetzt. Nach 18 Stunden bei 25°C in Stickstoffatmosphäre zeigt eine dünn-schichtenchromatographische Analyse (Lösungsmittel Essigsäure/Methanol/Chloroform 10:10:80) vollständige Umwandlung in den Pyridinthiolester.
Die Xylollösung wird mit 300 ml sauerstofffreiem Xylol verdünnt und im Verlauf von 10 Stunden zu 3,2 g kräftig gerührtem, am Rückfluss siedendem Xylol in Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach beendeter Zugabe werden 100 ml Xylol abdestilliert und die Lösung wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Xylol wird im Vakuum (Badtemperatur 35°C) entfernt, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird in 500 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 100 ml gesättigter wässriger Natriumbi-carbonatlösung versetzt. Das Dreiphasengemisch wird 30 Minuten bei 25°C kräftig gerührt und dann im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumchloridlösung/Äthylacetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit ln-wässriger Kaliumbisulfatlösung und einmal mit Wasser, wässriger Natriumbicarbo-natlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt, wobei man ein viskoses gelbes Öl erhält, das an 500 g mit Säure gewaschener Kieselsäure (Mallinckrodt CC-4) chromatographiert wird. Die Säule wird mit 25% Äthylacetat/Hexan gepackt und mit 100 ml-Fraktionen aus 50% Äthylacetat/Hexan eluiert. Die das Produkt und keine prostaglandinähnlichen Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen 26 bis 40 werden vereinigt. Das Produkt wird aus 40 ml Äther/Hexan (1:1) kristallisiert, dabei erhält man das reine Lacton vom F. 110 bis 111°C.
Das Lacton zeigt eine IR-Absorption bei 3500,3370,3290, 3010,1700,1320,1310,1290,1260,1105,1080,1055,970 und 730 cm-1 und NMR-Peaks bei 6,00-5,75 (Vinyl; Multiplett, 2H), 5,75-4,95 (Vinyl und C-15H; Multiplett, 3H), 4,30-3,85 (CHOH; Multiplett, 2H) und 2,65 ppm (OH; breites Singulett beim Abkühlen feldabwärts verlagert, 2H). Das Massenspektrum des Bis-trimethylsilylderivats zeigt Fragmente bei 480 (M+), 465 (M-CHÎ), 436 (M-CO2), 409 (M-CsHn), 390,380, 364,328,217.
Analyse: C20H32O4
Ber.: C: 71,39; H: 9,59 Gef.: C: 70,73; H: 9,31.
Ersetzt man das Äther/Hexan-Gemisch bei Umkristallisieren durch Äthylacetat/Hexan, so erhält man PGF2a-l,15-lacton vom F. 110,0-111,7°C, [-a-gt0H -71°.
Beispiel 2B
17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-PGF2a-l, 15-lacton
Eine Lösung von 776 mg 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a und 225 mg 1-Butanboronsäure in 25 ml Methylenchlorid wird am Rückfluss erhitzt. Nach 15 Minuten lässt man das Methylenchlorid langsam abdestillieren. Sobald das Volumen etwa die Hälfte des Ausgangsvolumens erreicht hat, wird frisches Methylenchlorid zugegeben. Nach 90 Minuten wird sämtliches Methylenchlorid im Vakuum entfernt, wobei man das zyklische Boronat des Ausgangs-Prostaglandins erhält.
Das Boronat wird in 5 ml wasserfreiem sauerstofffreiem Xylol gelöst und mit 660 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid und 786 mg Triphenylphosphin versetzt. Nach 4 Stunden bei 25°C wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml wasserfreiem, sauerstofffreiem Xylol verdünnt und 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Xylol im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst, das 1 ml (11,6 Millimol) 30%iges wässriges Wasserstoffperoxid enthält, und bei 25°C mit einer Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonatin 10 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird 30Minuten kräftig gerührt und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumchloridlösung/Äthyl-acetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natri-umbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlö-sung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand aus rohem 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a-l,15-lacton eingeengt.
Das rohe Lacton wird gereinigt durch Chromatographieren an 400 g neutraler Kieselsäure, die mit Äthylacetat gepackt ist, wobei man mit 22 ml-Fraktionen aus Äthylacetat eluiert. Die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, dabei erhält man das gereinigte 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a-l,15-lacton. Das Lacton kristallisiert beim Verreiben und zeigt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan einen Schmelzpunkt von 116 bis 117°C.
Das Infrarot-Spektrum zeigt Peaks bei 3460,3400 Sch, 3020,1705,1650,1605,1495,1325,1300,1265,1150,1100, 1040,1020,1000,970 und 700 cm-1. Das Massenspektrum ergibt Fragmente bei m/e 370 (M-18), 352,334,308,298,261, 243,225 (kein M+-Peak erkennbar).
Analyse: C23H30O4
Ber.: C: 74,56; H: 8,16 Gef.: C: 74,27; H: 7,97.
Beispiel 3B
17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2-1,15-lacton
Eine Lösung von 735 mg 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2,
30
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
31
632 245
628 mg 2,2'-Dipyridyldisulfïd und 748 mg Triphenylphosphin in 10 ml wasserfreiem, sauerstofffreiem Xylol wird bei 25°C in Stickstoff 2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 400 ml wasserfreiem, sauerstofffreiem Xylol verdünnt, 2'/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und im Vakuum bei 30°C zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an 100 g neutraler Kieselsäure chromatographiert, welche mit 80% Äther/ Hexan gepackt ist und mit 8 ml-Fraktionen aus 80% Äther/ Hexan eluiert wird. Die gemäss Dünnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben gereinigtes 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2-1,15-lacton. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther/Hexan erhält man das reine Produkt vom F. 81 bis 83°C; IR-Peaks bei 3440,3000, 1725,1605, 1500, 1330,1240, 1160, 1145, 1085, 1045,975,745,725 und 700 cm"'. Das Massenspektrum zeigt Fragmente bei m/e 368 (M-18), 350,332, 297,296,277,264,259,241 (kein M+ erkennbar).
Beispiel 4B
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-1,15-lacton
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter Ersatz des PGF2a durch 16-Phen-oxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a, so erhält man ein Rohprodukt aus 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-1,15-lacton, das ein viskoses gelbes Öl darstellt.
Das Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographieren an neutraler Kieselsäure, welche mit 50% Äthylacetat/Hexan gepackt ist, unter Eluieren mit 50% Äthylacetat/Hexan und dann mit 70% Äthylacetat/Hexan. Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben kristallines 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-1,15-lacton. Das so erhaltene Lacton wird aus Äthylacetat/ Hexan umkristallisiert, dabei erhält man reines Produkt vom F. 185 bis 186°C. Das Massenspektrum des Trimethylsilylde-rivats zeigt einen Peak für M+ 516,2738 (Theoret. Wert für C28H44SÌ2O5:516,2727) und Fragmente bei m/e 501,426,423, 409,400,333,307,217 und 181.
Beispiel 5B
PGFia-1,15-lacton und 15-epi-PGFia-l,15-lacton
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter Ersatz des PGF2a durch PGFia, so erhält man als Rohprodukt ein viskoses gelbes Öl, das PGFia-1,15-lacton enthält.
Das Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographieren an 700 g neutraler Kieselsäure, die mit 50% Äthylacetat/Hexan gepackt ist, unter Eluieren mit 50% Äthylacetat/Hexan. Die ersten zwei Liter des Eluats werden verworfen, dann werden 100 ml-Fraktionen aufgefangen.
Ein in geringerer Menge zuerst aus der Säule eluiertes (Fraktionen 14 bis 19) Produkt, das gemäss Dünnschichtenchromatogramm homogen war, war das 15-epi-PGFia-1,15-lacton [(15R)-PGF2a-l,15-lacton], IR-Peaks bei 3450, 1730,1585,1250,1100,970 und 735 cm"1, NMR-Peaks (Stms 13) bei 5,85-5,05 (Vinyl und C-15; Multiplett, 3H; 4,25-3,85 (CHOH; Multiplett, 2H) und 3,30 ppm (Singulett), Verlagerung feldabwärts beim Abkühlen der Probe, OH; 2H).
Das später in den Fraktionen 21 bis 28 aus der Säule eluierte Produkt ergab reines PGFia-l,15-lacton. Das gereinigte PGFia-1,15-lacton kristallisiert nach dem Verreiben mit Äther und wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man eine reine Probe vom F. 105 bis 106°C erhält. Das IR-Spektrum zeigt Peaks bei v max 3520,3480,3380,1710, 1300,1290,1265,1250,1235,1160,1110,1075,1055,1000, und 965 cm-'; NMR-Peaks (5$g§13) bei 6.0-5,75 (Vinyl; Multiplett, 2H), 5,60-5,00 (C-15H; Multiplett, 1H), 4,25-3,80 (CHOH; Multiplett, 2H) und 3,08 ppm (OH; Singulett).
Beispiel 6B
13,14-Didehydro-8ß,9ß, 11 ß, 12a-PGF2a-1,15-lacton und 13,14-Didehydro-PGF2a-1,15-lacton.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch mk 13,14-Di-dehydro-8ß,9ß, 11 ß, 12a-PGF2« [auch als ent-13-Dehydro-15-epi-prostaglandin F2a bekannt, Verbindung 2 von J. Fried und C.H. Lin, J. Med. Chem. 16,429 (1973)] und 13,14-Didehydro-PGF2a anstelle von PGF2a, so erhält man die Titelverbindungen.
Beispiel 7B
13,14-Didehydro-8ß,9ß,l 1 ß,l2a-PGE2-1,15-lacton und 13,14-Didehydro-PGE2-1,15-lacton.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2B, jedoch mit 13,14-Didehydro-8ß, 11 ß, 12a-PGE2 [auch als ent-13-Dehydro-15-epi-PGE2 (aus 2a von J. Fried und C.H. Lin, J. Med. Chem. 16,429 (1973)] und 13,14-Didehydro-PGE2 anstelle von PGE2, so erhält man die Titelverbindungen.
Beispiel 8B
13,14-Dihydro-PGF2a-1,15-lacton
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter Ersatz des PGF2« durch 13,14-Dihydro-PGF2«, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 9B
( 15S)-15-Methyl-PGF2a-1,15-lacton
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter Ersatz des PGF2a durch (15S) 15-Methyl-PGF2aund Verlängerung der Reaktionszeit in am Rückfluss siedendem Xylol von 24 auf 48 Stunden, so erhält man das rohe (15S)-15-Methyl-PGF2a-l,15-lacton. Dieses rohe Lacton wird durch wiederholtes Chromatographieren und gegebenenfalls durch dünnschichtenchromatographische Reinigung gereinigt, wobei man in niedriger Ausbeute das (15S)-15-Methyl-PGF2a-1,15-lacton in praktisch reiner Form erhält.
Beispiel 10B
16,16-Dimethyl-PGF2a-1,15-lacton
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9B, jedoch mit 16,16-Dimethyl-PGF2a anstelle von ( 15S)-15-Methyl-PGF2a, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel IIB
Wiederholt man das Verfahren von Beisiel 4B mit 16-m-Trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a, 16-m-Chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a oder 16-p-Fluor-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a anstelle von 16-Phe-noxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a, so erhält man die entsprechenden 1,15-Lactone.
Beispiel 12B
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2B, jedoch unter Ersatz des PGE2 durch (16S)-16-Methyl-, (16R)-16-Methyl- und 16-Methylen-PGE2, so erhält man die betreffenden (16S)-16-Methyl-, (16R)-16-Methyl- und 16-Meth-ylen-PGE2-1,15-lactone.
Beispiel 13B 16,16-Dimethyl-PGE2-1,15-lacton Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3 B, jedoch mit 16,16-Dimethyl-PGF2a-1,15-lacton statt PGF2a-1,15-lacton, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 14B (15S)-15-Methyl-PGEî-1,15-lacton Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3 B, jedoch mit
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632245
32
( 15S)-15-Methyl-PGF2<x-1,15-lacton statt PGF2«-1,15-lacton, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 15B
11 -Deoxy-PGE2-1,15-lacton
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2B, jedoch unter Ersatz des PGE2 durch 11-Deoxy-PGE2, so erhält man die Titelverbindung.
Ersetzt man das PGE2 durch 11-Deoxy-PGEi, so erhält man das 1 l-Deoxy-PGEi-l,15-lacton.
Beispiel 16B
(15S)-11-Deoxy-15-methyl-PGE2-1,15-lacton und 11 -Deoxy-16,16-dimethyl-PGE2-1,15-lacton.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2B, jedoch unter Ersatz des PGE2 durch (15S) 11-Deoxy-15-methyl-PGE2 und 11-Deoxy-16,16-dimethyl-PGE2 und Verlängerung der Rückflusszeit in Xylol von 2 auf 48 Stunden, so erhält man die betreffenden 1,15-Lactone. Die rohen Lactone werden durch wiederholtes Chromatographieren und gegebenenfalls durch Dünnschichtenchromatographie gereinigt, weobei man in niedriger Ausbeute in praktisch reiner Form das (15S)-1 l-Deoxy-15-methyl-PGE2-l,15-lacton und 11 -Deoxy-16,16-dimethyl-PGE2-1,15-lacton erhält.
Beispiel 17B 1 l-Deoxy-PGF2<x-l,15-lacton Eine Lösung von 0,5 g 1 l-Deoxy-PGE2-l,15-lacton in 50 ml Methanol wird bei 0°C mit 500 mg Natriumborhydrid s behandelt, das in Abständen von 2 Minuten in 50 mg-Por-tionen zugegeben wird. Wässrige lm-Natriumbisulfatlösung wird zugesetzt, bis das Gemisch sauer ist, dann wird das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man einen xo 11-Deoxy-PGF2a-1,15-lacton enthaltenden Rückstand erhält. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an mit Säure gewaschener Kieselsäure gereinigt unter Verwendung von 1% Äthylacetat/Hexan bis 40% Äthylacetat/Hexan. Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromato-is gramm und durch Verseifung zum bekannten 11-Deoxy-PGF2ct als homogen beurteilt werden, werden vereinigt und ergeben das 1 l-Deoxy-PGF2a-l,15-lacton in praktisch reiner Form.
Analog erhält man bei Ersatz des 11 -Deoxy-PGE2-1,15-20 lactons durch (15S)-1 l-Deoxy-15-methyl-PGE2-l,15-lacton, 11 -Deoxy-16,16-dimethyl-PGE2-1,15-lacton, PGE2-1,15-lacton, (15S)-15-methyl-PGE2-l,15-lacton, 16,16-Dimethyl-PGE2-1,15-lacton und PGEi-1,15-lacton die 1,15-Lactone von (15S)-1 l-Deoxy-15-methyl-PGF2a, 11-Deoxy-16,16-25 dimethyl-PGF2<x,PGF2a,(15S)-15-Methyl-PGF2a, 16,16-Dimethyl-PGF2aund PGFia.

Claims (11)

    632245
  1. (1) trans-CH=CH-
    (1) eine Gruppe der Formel
    î"
    ~cgh2g -ch3 Re
    (1) eine Gruppierung der Formel -COOR3,
    in welcher
    R3 ein Wasserstoffatom, ein pharmakologisch zulässiges 45 Kation, ein Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest, ein Phenylrest der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Gruppierung der fol-50 genden Formeln:
    ch2or13
    60
    65
    r
    15
    r
    îe
    (1) -(CH2)d-C(R2)2-
    (1) trans-CH=CH-
    (1) eine Gruppe der Formel
    I5 '
    -C gHa g"CH3
    R0
    in welcher die Gruppierung CsFhg einen Alkylenrest mit 1 -9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der 1-5 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist, die sich zwischen der Gruppe der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe befindet, Rs und Rö miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste Rs und Rs nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom bedeutet,
    (1) -(CH2)d-C(R2>-
    (1) eine Gruppierung der Formel -COOR3,
    (1) trans-CH=CH-
    (1) eine Gruppierung der Formel -COOR3,
    in welcher
    R3 ein Wasserstoffatom, ein pharmakologisch zulässiges Kation, ein Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, ein 30 Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest, ein Phenylrest der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Gruppierung der folgenden Formeln:
    35 0 0
    CHa OR 13
    ist, worin
    R13 ein Wasserstoffatom, der Tetrahydropyranylrest, der Tetrahydrofuranylrest, der 1-Äthoxyäthylrest, oder eine Gruppierung der Formel
    H I
    — C-Rir
    Ri*-0-Ç
    Ri!
    R
    13
    / Vvi
    NH-C
    NH-C-CH3,
    45
    50
    NH-C
    0
    NH-C-CH3,
    ist, in welcher
    R14 ein Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7-12 55 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 Alkylresten mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt,
    Rts und Ri6 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoff- 60 atomen, Phenylreste oder mit 1,2 oder 3 Alkylresten mit 1 -4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste bedeuten, oder R15 und Rift gemeinsam eine Gruppierung der Formel -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c- bilden, in welcher a = 3, 4 oder 5, b = 1,2 oder 3 ist, und c = 1,2 oder 3 bedeutet, unter «5 der Voraussetzung, dass b + c = 2,3 oder 4 ist, und R17 ein Wasserstoffatom oder den Phenylrest darstellt,
    L einen Rest der Formel
    0
    // \ N
    f/ NX-CH=N-NH-C-NHa, . oder
    (1) -(CH2)d-C(R2)2-
  2. (2) cis-CH=CH-45 (3) -C=C- oder
    (2) eine Gruppierung der Formel
    ]-z<y(T)s
    Re in welcher die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 15 Fluoratome, Chloratome, Trifluormethylreste oder Reste der Formel -OR?- bedeuten, worin R? ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,
    s = 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 ist, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei der Reste T 20 eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkyl-gruppen,
    Z eine direkte Bindung, eine Oxagruppe der Formel -O- oder einen Alkylenrest der Formel CjFhj, der 1-9 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, wobei jedoch 1-6 Kohlenstoff-25 atome in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel CRäRs und dem Phenylring vorliegen müssen, und R5 und Rs die gleichen Bedeutungen aufweisen, die unter (1) genannt wurden, unter der Voraussetzung, dass jedoch keiner der beiden Reste Rs und R« ein Fluoratom sein darf wenn Z 30 ein Sauerstoffatom ist; oder
    35
    (2) die Gruppe der Formel -CH2OH;
    (2) -CH2-O-CH2-Y-oder 20 (3) -CH2CH=CH-
    bedeutet, worin d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
    die Reste R2
    25 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass der eine Rest R2 dann nicht die Bedeutung einer Methylgruppe aufweisen darf, wenn der andere Rest R2 ein Fluoratom ist,
    30 Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -(CH2)k- bedeutet, worin kl oder 2 ist,
    Q eine der folgenden Gruppierungen
    Ii /\
    35 O, H H,
    Rs ÖH,
    oder
    /\
    Rs OH
    ist, worin
    Rs ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    40 Ri einen der folgenden Reste darstellt:
    (2) cis-CH=CH-
    (2) eine Gruppierung der Formel
    Î'
    -c
    (T).
    "CH2-
    H"
    C=C'
    iCHaCHa H
    (2) die Gruppe der Formel -CH2OH;
    (2) -CH2-O-CH2-Y- oder
    2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Jodierung und Cyclisierung in einem wässrigen Medium, das Jod, Kaliumjodid und ein Alkalicar-bonat oder Bicarbonat enthält, durchführt, oder in einem organischen Lösungsmittelsystem, das Jod in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates enthält.
    (2) cis-CH=CH-
    (2) eine Gruppierung der Formel
    ■ -Çs
    - U-Qr(
    Rq in welcher die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
    Fluoratome, Chloratome, Trifluormethylreste oder Reste der Formel -OR7- bedeuten, worin R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,
    s = 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 ist, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei der Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkyl-gruppen,
    Z eine direkte Bindung, eine Oxagruppe der Formel -O- oder einen Alkylenrest der Formel CjH2j, der 1-9 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, wobei jedoch 1-6 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel CR5R6 und dem Phenylring vorliegen müssen, und Rs und Rö die gleichen Bedeutungen aufweisen, die unter (1) genannt wurden, unter der Voraussetzung, dass jedoch keiner der béiden Reste Rs und R6 ein Fluoratom sein darf, wenn ein Sauerstoffatom ist; oder
    (2) die Gruppe der Formel -CH2OH;
    (2) -CH2-O-CH2-Y- oder
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Jodverbindungen der Formel I
  3. (3) die Gruppierung der Formel
    -ch2, ^çh2ch3
    c=c.
    h" h
    V eine direkte Bindung oder einen Rest der Formel -CH2-darstellt,
    40 W ein Rest der Formel -CH2- oder -CH2-CH2- ist, und X eine der folgenden Bedeutungen
    (3) eine Gruppe der Formel -CH2N(R9)2,
    worin die Reste
    Rs miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten; oder
    (3) die Gruppierung der Formel
    35 in welcher
    Di, L, Q, V, W, X und Ri und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II,
    herstellt, und diese Verbindung mit einem Dehydrojodie-rungsreagens umsetzt und in die Enoläther der Formel II 4o überführt.
    (3) -C=C- oder
    (3) eine Gruppe der Formel -CH2N(R9)2,
    worin die Reste
    R9 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten; oder
    (3) -CH2CH=CH-
    bedeutet, worin d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
    die Reste R2
    miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass der eine Rest R2 dann nicht die Bedeutung einer Methylgruppe aufweisen darf, wenn der andere Rest R2 ein Fluoratom ist,
    Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -(CH2)k- bedeutet, worin k 1 oder 2 ist,
    Q eine der folgenden Gruppierungen
    45
    50
    55
    f \ ■ 11
    -V N>CH=N-
    NH-C-NHa,.oder ist, oder eine Gruppe der Formel
    60
    65
    ■CH-C-R10 \
    Rh bedeutet, worin
    Rio ein Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitro-phenyl-, p-Benzamidophenyl- oder ein 2-Naphthylrest ist,
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel XIII die entsprechende eis-Verbindung der Formel s
    (3) -C=C- oder
    (3) die Gruppierung der Formel
    "ch2.^ ^ch2ch3 c=c h"' h
    V eine direkte Bindung oder einen Rest der Formel -CH2-darstellt,
    W ein Rest der Formel -CH2- oder -CH2-CH2- ist, und X eine der folgenden Bedeutungen
    (3) eine Gruppe der Formel -CH2N(R9>2,
    worin die Reste
    R9 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten; oder
    3
    632245
    ist, oder eine Gruppe der Formel
    0
    II
    -CH-C-Rio i
    Rh bedeutet, worin
    Rio ein Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitro-phenyl-, p-Benzamidophenyl- oder ein 2-Naphthylrest ist, und
    Ri l ein Wasserstoffatom oder ein Benzoylrest ist,
    (3) -CH2CH=CH-
    V-O-C-CH-L-Rx
    / /
    (I)
    bedeutet, worin d 0 oder eine ganze Zahl vo n 1 bis 5 ist,
    die Reste R2
    miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und 10 Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass der eine Rest R2 dann nicht die Bedeutung einer Methylgruppe aufweisen darf, wenn der andere Rest R2 ein Fluoratom ist,
    Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel 15 -(CH2)k- bedeutet, worin k 1 oder 2 ist,
    Q eine der folgenden Gruppierungen in welchen
    D ein Rest der Formel
    20
    oder
    O, H H, Rs OH, oder Rs OH ist, worin
    Rs ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    Ri einen der folgenden Reste darstellt:
    25
  4. (4) -CH2CH2-,
    aufweist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren 50 gemäss Patentanspruch 1 die Jodverbindung der Formel I
    55
    y-0-C-CH-L-R,
    «0
    in welcher die Gruppierung CgH2g einen Alkylenrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der 1-5 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist, die sich zwischen der Gruppe der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe befindet, Rs und Rs miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste Rs und Rs nur dann ein Fluoratom ist,
    65
    in welcher
    D, L, Q, V, W, X sowie Ri und R4 die gleiche Bedeutung auf-
    632245
    (4) die Gruppe der Formel
    ,NH-N
    -.v II SN—N
    R4 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet:
    -c
    (4) -CH2CH2-,
    aufweist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Jodverbindung der Formel Ia
    20
    25
    30
    I
    ^-O-C-CH-L-Ri
    A „W
    (Ia)
    e in welcher die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluoratome, Chloratome, Trifluormethylreste oder Reste der Formel -OR7- bedeuten, worin R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,
    s = 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 ist, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei der Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkyl-gruppen,
    Z eine direkte Bindung, eine Oxagruppe der Formel -O- oder einen Alkylenrest der Formel Cjfhj, der 1-9 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, wobei jedoch 1-6 Kohlenstoff-atome in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel CRsRs und dem Phenylring vorliegen müssen, und Rs und Rö die gleichen Bedeutungen aufweisen, die unter (1) genannt wurden, unter der Voraussetzung, dass jedoch keiner der beiden Reste Rs und Rö ein Fluoratom sein darf wenn Z ein Sauerstoffatom ist; oder
    (4) die Gruppe der Formel
    /NH-N
    II
    SN—N
    R4 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet:
    4. Verfahren zur Herstellung von Enoläthern der Formel Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Gruppierung der fol-
    I
    ,0-C=CH
    (II)
    genden Formeln:
    20
    ■CHO
    25
    30
    0 0
    II /=\ II
    NH-C-CH3,
    in welcher
    Di eine Gruppierung der Formel
    * x
    ' \ ✓
    oA
    35
    40
    II
    ^ ^-NH-C-NH2
    a'.cc oder cfHaOH
    ist,
    Leinen Rest der Formel
    4
    II /% /\
    O, H H,
    L - R,
    verwendet.
    Rs OH, oder Rs OH
    ist, worin s Rs ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    Rt einen der folgenden Reste darstellt:
    (4) -CH2CH2-,
    aufweist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XIII
    ho
    I
    .V
    W-CH=CH-L-R
    X-C-R
    in welcher
    D, L, Q, Ri, R4, V, W und X die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I,
    einer Jodierung und Cyclisierung unter Bildung der Jodverbindung der Formel I unterwirft.
    (4) die Gruppe der Formel
    R4 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet: (1) eine Gruppe der Formel
    -<j) -CgH2g"CH3 Re in welcher die Gruppierungen CgEbg einen Alkylenrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der 1-5 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist, die sich zwischen der Gruppe der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe befindet,
    Rs und Ré miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste Rs und Rö nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom bedeutet,
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydrojodierungsreagens ein tertiäres Amin, vorzugsweise l,5-Diazabicyclo(4,3,0)nonen-5-, l,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan oder 1,5-Diazabicyclo(5,4,0)-
    45 undecen-5, oder Natrium- oder Kaliumperoxid, Natriumoder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat, Natrium- oder Kalium-bicarbonat, Silberacetat oder Tetraalkylammoniumperoxide 50 der Formel (Ri2)4NC>2, worin R12 einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verwendet.
    5
    632 245
    und
    Rh ein Wasserstoffatom oder ein Benzoylrest ist,
  6. 6
    oder das Natriumsalz dieser Säure oder den Methylester dieser Säure herstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Enoläther der Formel II eine Säure der folgenden Struktur VI
    55 " 'H -CH -CH2-C00H
    60
    65
    (VI)
    c=c
    H
    ^C-(CH2)4-CHS
    / s
    H OH
    632245
  7. 7
    632245
    /T\ml nh-c-ch3,
    o nh-c-nh2
    CH=N-MH-C-NH2, Oder ist, oder eine Gruppe der Formel
    0
    11 :
    -CH-C-Rio
    I
    Rh bedeutet, worin
    Rio ein Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitro-phenyl-, p-Benzamidophenyl- oder ein 2-Naphthylrest ist, und
    Rh ein Wasserstoffatom oder ein Benzoylrest ist,
    7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der Säure der Formel VI in Form eines frei fliessenden Pulvers herstellt.
  8. 8
    weisen wie in Formel II, bzw. IV,
    herstellt, und diese einer Dehalogenierung und Hydrolyse unter Bildung einer Mischung aus der Ketoverbindung der Formel IV mit dem Hemiketal der Formel III unterwirft.
    8. Verfahren zur Herstellung einer Mischung aus der Ketoverbindung der Formel IV
    oh w-c-ch^l-ri
    (iv)
    mit dem entsprechenden Hemiketal der Formel III
    (iii)
    wobei in diesen Formeln
    D ein Rest der Formel \ *\
    OR 13..
    <x oder ist, worin
    Ri3 ein Wasserstoffatom, der Tetrahydropyranylrest, der Tetrahydrofuranylrest, der 1-Äthoxyäthylrest, oder eine Gruppierung der Formel h
    I i
    #„-o-ç c-r17
    ist, in welcher
    Ru ein Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, ein Cycloal-kylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein Phenylrest, der s mit 1,2 oder 3 Alkylresten mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt,
    Ris und Ri6 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder mit 1,2 oder 3 Alkylresten mit 1-4 io Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste bedeuten, oder Ris und Ri6 gemeinsam eine Gruppierung der Formel -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CHz)c- bilden, in welcher a = 3, 4 oder 5, b = 1,2 oder 3 ist, und c = 1,2 oder 3 bedeutet, unter der Voraussetzung, dass b + c = 2,3 oder 4 ist, und 15 Ri7 ein Wasserstoffatom oder den Phenylrest darstellt, L einen Rest der Formel
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dejodierung der Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit Silbercarbonat und Perchlorsäure in einem inerten organischen Medium, vorzugsweise Tetrahydrofuran, durchfährt, vorzugsweise in Abwesenheit von Licht, und dass man dabei eine Mischung erhält, die als Hauptkomponente die Ketoverbindung der Formel IV enthält.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die als Hauptkomponente die Ketoverbindung der Formel IV enthaltende Mischung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Methylenchlorid, löst, wobei sich nach einigen Tagen das Gleichgewicht zwischen der Ketoverbindung der Formel IV und dem Hemiketal der Formel III einstellt.
    10
    wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom bedeutet,
    10
    15
    V eine direkte Bindung oder einen Rest der Formel -CH2-darstellt,
    W ein Rest der Formel -CH2- oder -CH2-CH2- ist, und X eine der folgenden Bedeutungen
    10 in welcher
    R3 ein Wasserstoffatom, ein pharmakologisch zulässiges Kation, ein Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest, ein Phenylrest ls der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 -4
    II
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    «0
    65
    632245
  11. 11. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dejodierung durchfährt, indem man die Verbindung der Formel I in alkoholischer Lösung, vorzugsweise Methanol, mit einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, behandelt und nach dem Ansäuern die Mischung aus der Ketoverbindung der Formel IV und der Hemiketalverbindung der Formel III erhält, die als Verunreinigung noch die Säureform der Verbindung der Formel I enthält.
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