CH637949A5 - Process for the preparation of novel sodium salts of prostaglandin derivatives - Google Patents
Process for the preparation of novel sodium salts of prostaglandin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CH637949A5 CH637949A5 CH206082A CH206082A CH637949A5 CH 637949 A5 CH637949 A5 CH 637949A5 CH 206082 A CH206082 A CH 206082A CH 206082 A CH206082 A CH 206082A CH 637949 A5 CH637949 A5 CH 637949A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- radicals
- sodium
- carbon atoms
- trinor
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- -1 iodo compound Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005914 dehydroiodination reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 3
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 244000309465 heifer Species 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical class [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-UHFFFAOYSA-O 8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1SC2C(NC(=O)CC=3SC=CC=3)C(=O)N2C(C(=O)O)=C1C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023095 Autosomal dominant epidermolytic ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 201000009040 Epidermolytic Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 208000004535 Mesenteric Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexano-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2CCCCC2OCCOCCOC2CCCCC21 BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003017 ductus arteriosus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 208000033286 epidermolytic ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- HVBMOWIJGLUCFB-UHFFFAOYSA-N l-15-epi-PGA2 methyl ester Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC HVBMOWIJGLUCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002266 mite infestation Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Natriumsalze von Prostaglandinderivaten, die aufgrund ihrer Löslichkeit zur Verabreichung besonders gut geeignet sind.
Die Prostaglandine und ihre Analogen sind in der Literatur beschriebene organische Verbindungen, welche Abkömmlinge der Prostansäure sind.
Die Prostansäure weist die folgende Formel auf, in welcher auch die Nummerierung der Kohlenstoffatome angegeben ist:
C00H
ist,
L einen Rest der Formel io (1) -(CH2)d-C(R2)2-
(2) -CH2-0-CH2-Y- oder
(3) -CH2CH=CH-bedeutet, worin d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die Reste R2 15 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass der eine Rest R2 dann nicht die Bedeutung einer Methylgruppe aufweisen darf, wenn der andere Rest R2 ein Fluoratom ist,
20 Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -(CH2)k- bedeutet, worin k 1 oder 2 ist,
Q eine der folgenden Gruppierungen
Die in der vorliegenden Beschreibung aufscheinenden Formeln geben das spezielle optisch aktive Isomer wieder, welches die gleiche absolute Konfiguration wie PGEX aus Säugetiergeweben besitzt. In den Formeln bezeichnen gestrichene Linien zum Cyclopentanring oder zur Seitenkette Substituenten in a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Bindungslinien bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene.
Zur Hintergrundinformation siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und Pace-Asciak et al., Biochem. 10,3657 (1971).
Ziel der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung von neuen Natriumsalzen von Prostaglandinderivaten, welche die für Prostaglandine typischen pharmakologischen Wirkungen zeigen und aufgrund ihrer guten Löslichkeit zur Verabreichung besonders geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Natriumsalzen von Prostaglandinderivaten der Formel I
L - COONa
O-OCH
25
O,
A
H H
/\
'\
Rg OH oder R8 OH
ist, worin
Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
30 R4 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet: (1) eine Gruppe der Formel
Rs
35 -C -CgH2g-CH3
Rs in welcher die Gruppierung CgH2g einen Alkylenrest mit 1-9 40 Kohlenstoff atomen bedeutet, der 1-5 Kohlenstoff atome in der Kette aufweist, die sich zwischen der Gruppe der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe befindet, R5 und R6 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder 45 Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste R5 und Rg nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom bedeutet,
(2) eine Gruppierung der Formel
(I)
55
i
-C-Z
i
Re
■Q-
(T).
in welchen
D: eine Gruppierung der Formeln
\ >■ \ s \ /
oh in welcher die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 60 Fluoratome, Chloratome, Trifluormethylreste oder Reste der Formel -OR7 bedeuten, worin R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,
s = 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1-3 ist, unter der , Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei der Reste T eine « andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, Z eine direkte Bindung, eine Oxagruppe der Formel -O-oder einen Alkylenrest der Formel CjH2j, der 1-9 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, wobei jedoch 1-6 Kohlenstoffatome
637 949
6
in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel CR5R6 und dem Phenylring vorliegen müssen, und
R5 und R6 die gleichen Bedeutungen aufweisen, die unter , (1) genannt wurden, unter der Voraussetzung, dass jedoch keiner der beiden Reste R5 und R6 ein Fluoratom sein darf, wenn Z ein Sauerstoffatom ist; oder
(3) die Gruppierung der Formel
-ch2x .ch2ch3 >c=c<(
H nH
V eine direkte Bindung oder einen Rest der Formel -CH2-darstellt,
W ein Rest der Formel -CH2- oder -CH2-CH2- ist, und X eine der folgenden Bedeutungen
(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH—
(3) -C=C- oder
(4) -ch2ch2—,
aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Natriumsalze der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Methylester der Formel II
CH2-CH2-CH2-C00CH5 £»CH
o \
r \
(IV)
H
! Q «=C ' OH H<- ^C-(CH2)^-CH3
S0H
L - COÛCH-
,0-C=CH
(Ii)
aufweist.
Vorzugsweise werden die Natriumsalze der Formel I, bzw. die bevorzugten Natriumsalze der Formel III in Form eines frei fliessenden Pulvers hergestellt.
20 Die Verseifung des Methylesters der Formel II mit dem Natriumhydroxid wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einer alkoholisch wässerigen Lösung. Nach dieser Verseifung kann man dann das Lösungsmittel und das Wasser aus dem gebildeten Natriumsalz entfernen, vor-25 zugsweise indem man das Produkt einer Lyophilisierung unterwirft.
Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterial benötigten ungesättigten Methylester der Formel II können durch Abspaltung von Jodwasserstoff aus den 30 entsprechenden monojodsubstituierten gesättigten Methylestern erhalten werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der Natriumsalze von Prostaglandinderivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet 35 ist, dass man eine Jodverbindung der Formel V
^0-C-CH- L-COOCH^
in welcher
Di L, Q, V, W, X, und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I, mit einer äquivalenten Menge an Natriumhydroxid verseift.
Ein bevorzugtes, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestelltes Natriumsalz der Formel I weist die folgende Formel III
9^
CH2-CH2-CH2-C00Na CH •
(V)
55
(in)
X-C-R«
in welcher
Di L, Q, V, W, X, und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I mit einem Dehydrojodierungsreagens umsetzt und den erhaltenen Methylester der Formel II
L COOCH,
c=c
H
OH H'
C-(CHa)^-CHa ys
H ,S0H
auf, und dieses ist erhältlich, indem man als Methylester der Formel II einen solchen verwendet, der die folgende Formel IV
;0-C=CH
(II)
X-C-R*
7
637 949
in welcher
Dj, L, QfV, W, X, und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I, mit einer äquivalenten Menge an Natriumhydroxid zu den Natriumsalzen der Formel I verseift.
Bei diesem Herstellungsverfahren kann man in der ersten 5 Verfahrensstufe als Dehydrojodierungsreagens ein tertiäres Amin, vorzugsweise l,5-Diazabicylo(4,3,0)nonen-5-, 1,4 Dia-zabicyclo(2,2,2)octan oder l,5-Diazabicyclo(5,4,0)-undecen-5, oder Natrium- oder Kaliumperoxid, Natrium- oder Kaliumcar-bonat, Natrium- oder Kaliumhydrixid, Natrium- oder Kalium- 10 benzoat, Natrium- oder Kaliumacetet, Natrium- oder Kalium-trifluoracetet, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Silberacetet oder Tetraalkylammoniumperoxide der Formel (Rn^NC^, worin R12 einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verwenden. 15
Zur Herstellung der bevorzugten Natriumsalze der weiter vorne angegebenen Formel III wird bei diesem Herstellungsverfahren als Jodverbindung der Formel V eine Verbindung der folgenden Formel VI
20
J
1
o J^CH-CH2-CH2-CH2-C00CH3
(VI)
/ c®c
OH . H' N>(CHa)4-CHa H OH
verwendet und diese mit einem Dehydrojodierungsreagens zu dem Methylester der Formel IV
30
CH2-CH2-CH2-C00CH3
0^H
, c=c
OH H' ^C-(CHa)4-CHa
/ \ _., H OH
4S
(a) PGFa-Verbindungen, wenn DL 1
bedeutet,
(b) llß-PGFa-Verbindungen, wenn Di bedeutet,
(c) 11-Deoxy-ll-keto-PGFa-Verbindungen, wenn Dj \
bedeutet,
(d) 11-Deoxy-ll-methylen-PGFa-Verbindungen, wenn Dj \
bedeutet,
(e) 11-Deoxy-PGFa-Verbindungen, wenn Dt \
\ /
bedeutet,
(IV)
(f) 1 l-Deoxy-10,ll-Didehydro-PGFa-Verbindungen, wenn Di
\
bedeutet und
(g) 11-Deoxy-l 1-hydroxymethyl-PGFa-Verbindungen, 53 wennÜ!
bedeutet.
umgesetzt und dieser anschliessend unter Bildung des Natriumsalzes der Formel III verseift.
Bei diesem Herstellungsverfahren wird vorzugsweise die Umsetzung mit dem Dehydrojodierungsreagens in einem inerten organischen Medium, beispielsweise in Dimethylformamid m ausgeführt. Beispielsweise kann man die Umsetzung mit dem Dehydrojodierungsreagens bei einer Temperatur von 25-50 °C durchführen und bei der Isolierung des Methylesters der Formel V ist es vorteilhaft, basische Bedingungen aufrecht zu erhalten.
6s Die beim zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren zur Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Herstellung der bevorzugten Natriumsalze der Formel III als Natriumsalze der Formel I sind Prostaglandinderivate, und zwar Ausgangsmaterial benötigten Jodverbindungen der Formel VI, sind sie welche die folgende Struktur aufweisen
CHs0H
8
werden dementsprechend als 9-Deoxy-6,9-epoxy- A5 -PGFla bezeichnet.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Natriumsalze der Formell, bzw. die bevorzugten Natriumsalze 5 der Formel III sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund eignen sich diese Verbindungen für pharmakologische VI Zwecke. Einige der biologischen Reaktionen sind: Die Inhibie-rung der Blutplättchen-Aggregation, die Stimulierung der glat-10 ten Muskulatur, eine systematische Blutdrucksenkung, die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen durch systemische Verabreichung von Prostaglandinsynthestase-Inhibitoren.
Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten ; 15 Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Besind also ein Methylester des PGFla, nämlich der Verbindung, kämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und un-die als Methylester von 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFla be- erwünschter physiologischer Zustände bei Säugetieren und zeichnet werden kann. Diese Jodverbindung der Formel VI fällt Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und unter die allgemeine Formel der Jodverbindungen der Formel zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie z.B. Mäu-V, nämlich dann, wenn in den Jodverbindungen der Formel V 20 sen> Ratten, Kaninchen und Affen.
D: die Gruppe der Formel Diese Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der
Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftungseigenschaften der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Ka-25 ninchen und Ratten. Beispielsweise eignen sich die Verbindungen zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zum Offenhalten von implantierten Gefässen, und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosklerose, Arterioskle-30 rose, Blutgerinnung durch Lipämie und anderer klinischer Zu-stände, bei welchen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem ist, L-(CH2)3-bedeutet, Q H OH ist, R5 der n-Pentylrest Lipid-Ungleichgewicht oder Hyperlipidämie verbunden sind, ist, V eine Einfachbindung darstellt, W der Rest -CH2- ist und Weitere Anwendungen in vivo sind bei geriatrischen Patienten Xtrans-CH=CH- bedeutet. die Verhütung von zerebralen ischämischen Ausfällen und die
In den beim einstufigen erfindungsgemässen Verfahren als 35 Langzeit-Prophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfäl-Ausgangsmaterial verwendeten und beim zweistufigen erfin- len. Zu diesen Zwecken werden die Verbindungen systemisch dungsgemässen Verfahren als Zwischenprodukt gebildeten Me- verabreicht, z,B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in thylestern der Formel n muss die Gruppierung der Formel Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur raschen
Wirkung, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse -L-COOCH3 40 Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,01
bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue in trans-Konfiguration, bezogen auf die W-C-Bindung vorlie- Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiegen. In den Estern der Formel II und auch in den Natriumsalzen res, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt, der Formel I ist W in C-8-Stellung, V in C-9 Stellung und X in Beim Zusatz dieser Verbindungen zu Gesamtblut gelangt
C-12-Stellung an den Cyclopentanring gebunden. 45 man zu Anwendungen in vitro, wie z.B. bei der Lagerung von
Die Methylester der Formel II und auch die Natriumsalze Gesamtblut zur Verwendung in Herz/Lungen-Maschinen. Das der Formel I sind Enoläther und sie werden als PGF2a-Derivate diese Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Organe, benannt, unabhängig von den Abwandlungen in der einen oder z.B. Herz und Nieren, zirkuliert werden, die einem Spender anderen Seitenkette, von V und W im heterozyklischen Ring entnommen wurden und zur Verpflanzung bereitstehen. Sie oder dem Cyclopentanringsystem Dj entsprechend den in der 50 sind auch brauchbar zur Herstellung von an Blutplättchen rei-Prostaglandinchemie bekannten und üblichen Übereinkünften. chen Konzentraten zur Verwendung bei Thrombocytopenie, Die bevorzugten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren Chemotherapie und Bestrahlungstherapie. Bei Anwendungen in vitro verwendet man 0,001-1,0 [ig/ml Gesamtblut.
Diese Verbindngen sind äusserst wirksame Stimulatoren der 55 glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkomalkaloiden einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Sie sind daher brauchbar anstelle von oder zusam-(III) 60 men weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten
Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstos-sung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die 65 letzteren Zwecke wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 [ig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende
637 949
CH-CH-(CH2)3-C00CH^
9 \ 3
/H
/ ^
HO H C-C5H11
/\
H OH
hergestellten Natriumsalze der Formel III
CH2-CH2-CH2-COONa C =CH ■
9 \
c =c
OH Hy ^C-(CH2)4-CHs
/\h
637 949
Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschliesslich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 Hg/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 (ig/kg Körpergewicht pro Tag.
Diese Prostaglandinderivate sind auch brauchbar bei Säugetieren einschliesslich Menschen sowie bestimmten Nutztieren, z.B. Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, mit einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 20 jxg/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prosta-glandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins zusammen mit dem entzündungshemmenden Prosta-glandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, dass die ulzerogene Wirkung von bestimmten,
nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe einschliesslich PGE^ PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGE! und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhi-bitoren bekannt.
Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.
Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder anderem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Sup-positorien oder bei Frauen vaginal in Form von Suppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so verabreicht man auch das Prostaglandinderivat rektal. Das Prosta-glandinderivat kann jedoch auch oral oder bei Frauen vaginal gegeben werden. Ist der Verabreichungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin der gleiche, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.
Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt bei dieser Behandlung von verschiedenen Faktoren ab einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors und der Empfindlichkeit des Patienten auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/ Darmwirkung. So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine 5 entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich vielmehr häufig in Art und Ausmass. Es liegt daher im Erfahrungsbe-reicht des Arztes der Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gaio strointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung von Asthma. Sie sind beispielsweise nützlich als Bronchiendila-15 toren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Krank-heitszuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, 20 Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituatio-25 nen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein- bis viermal täglich angewendet, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten 30 und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke werden diese Prostaglandine zweckmässig mit anderen Antiasthmatika kombiniert, beispielsweise mit Sympa-thomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) 35 und Corticosteroiden (ACTHund Prednisolon).
Die wirksame Verabreichung beim Menschen erfolgt durch orale Inhalierung oder durch Aerosol-Inhalierung.
Zur Verabreichung durch orale Inhalierung mit üblichen Verneblern oder durch Sauerstoff-Aerosole empfiehlt sich die 40 Bereitstellung des Wirkstoffs in verdünnter Lösung, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 1 Teil Wirkstoff zur Herstellung von etwa 100 bis 200 Gewichtsteilen Lösung. Übliche Additive zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Erzeugung isotonischer Medien können verwendet werden wie z.B. Na-45 triumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und dergleichen.
Zur Verabreichung in einer Treibmittel enthaltenden Dosiseinheit zum Inhalieren kann die betreffende Zubereitung den Wirkstoff in einem inerten Treibmittel (z.B. Gemisch aus Dich-50 lordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan) und einem co-Lösungsmittel wie Äthanol, Duftstoffen und Stabilisatoren suspendiert enthalten. Anstelle eines co-Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel wie z.B. Oleylalkohol verwenden. Geeignete Mittel für die Inhalierungstherapie sind z.B. in der US-55 PS 2 868 691 beschrieben.
Diese Verbindungen eignen sich auch zum Abschwellen der Nase und werden zu diesem Zweck in einer Menge von etwa 10 Hg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung 60 eingesetzt.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung peripherer Gefässkrankheiten bei Menschen. Unter peripheren Ge-fässkrankheiten werden Krankheiten der Blutgefässe ausserhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefässe verstanden, 65 z.B. Erfrierungen, ischämische cerebrovasculäre Krankheiten, artheriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenleiden, Gangrän, das hepatorenale Syndrom, Ductus ar-teriosus, nicht-obstructive mesenterische Ischämie, Arteritis,
637 949 10
Lymphangitis und dergleichen. Hierbei handelt es sich nur um len wird das Prostaglandinderivat lokal oder systemisch ange-
Beispiele peripherer Gefässkrankheiten. Bei diesen Krankhei- wandt.
ten werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral oder Das Prostaglandinderivat wird beispielsweise oral oder vagi-
parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene nal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwach-
oder Arterie verabreicht, wobei intravenöse oder intra-arteriel- 5 sene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen innerhalb 24 Stunden,
le Injektion bevorzugt wird. Die Dosen liegen im Bereich von verabreicht. Auch kann die Verbindung intramuskulär oder
0,01—1,0 [ig, die bei Infusion pro Stunde oder bei Injektion 1 subkutan in Mengen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben bis 4-mal täglich gegeben werden, wobei die genaue Menge von werden. Die genaue Menge für diese Zwecke hängt von Alter,
Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
und Art der Verabreichung abhängt. Die Behandlung wird 1 bis io Die Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als 5 Tage fortgesetzt, obgleich 3 Tage gewöhnlich zur Sicherstel- Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgese-lung einer anhaltenden therapeutischen Wirkung ausreichen. henen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Werden systemische oder Nebeneffekte beobachtet, so wird die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztie-Menge unter den Wert gesenkt, bei dem diese Nebeneffekte ren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulieauftreten. 15 rung oder Synchronisierung der Brunst erlaubt eine wirksamere Diese Verbindungen sind daher brauchbar zur Behandlung Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und ermöglicht dem peripherer Gefässkrankheiten in den Extremitäten bei Patien- Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbeten mit Durchblutungsstörungen der Extremitäten, wobei die stimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Behandlung zur Schmerzlinderung und beginnender Heilung Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf, von Geschwüren führt. 20 Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Eine eingehende Erörterung des Krankheitsverlauf s und deT Dosen.von 0,1 bis 100 mg/Tier und kann mit anderen Mitteln klinischen Beobachtungen bei peripheren Gefässkrankheiten wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hän-und der bisher bekannten Behandlungsmethoden liefert die gen von der jeweiligen Tierart ab. So erhalten beispielsweise ZA-PS 74/0149, Derwent Farmdoc No. 58,400V. s. a. Elliott, Stuten das Prostaglandinderivat 5 bis 8 Tage nach der Ovulation et al., Lancet, 1975, S. 140-142. 25 und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmässigen
Diese Verbindungen sind verwendbar anstelle von Oxytocin Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.
Kühen, Schafen und Schweinen, sowie beim Menschen, bei oder Diese Verbindungen erhöhen auch den Blutfluss in der Säunahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei tragenden Tieren bei in- getier-Niere, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins trauterinem Tod des Fötus etwa 20 Wochen vor dem Geburts- 30 erhöht werden. Aus diesem Grund eignen sich die Verbindunzeitpunkt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in gen zur Behandlung von Nierendisfunktior-, insbesondere bei einer Menge von 0,01 bis 50 [xg/kg Körpergewicht pro Minute Blockierung der Nierengefässschicht. Z.B. sind die Verbindun-bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, gen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, das heisst der Ausstossung des Fötus, infundiert. Die Verbin- die beispielsweise aus grossen Oberflächenverbrennungen redungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere 35 sultieren, und zur Behandlung von Schocks. Für diese Zwecke Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös in-noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem jiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 jx/kg Körpergewicht, oder Reissen der Membran, wenn die natürlichen Wehen nicht be- intravenös infundiert in einer Menge von 0,1 bis 20 [xg/kg Kör-gonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich. Diese pergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Emp- 40 Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan fängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren. Un- injiziert oder infundiert in einer Menge von 0,05 bis 2 mg/kg ter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche ver- Körpergewicht pro Tag.
standen, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife Diese Prostaglandinderivate sind auch brauchbar zur Be-
haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Men- handlung proliferierender Hautkrankheiten bei Menschen und struation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird das Prostagland- 45 Haustieren wie Psoriase, atopische Dermatitis, nicht-spezifische inderivat systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Dermatitis, primäre reizende Kontaktdermatitis, allergische
Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeit- Kontaktdermatitis, Zellcarcinom der Haut, lamellare Ichthyose,
raums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und epidermolytische Hyperkeratose, pre-maligne, durch Sonne in-
etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch duzierte Keratose, nicht-maligne Keratose, Akne und seborrhö-
intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Fer- so sehe Dermatitis bei Menschen und atopische Dermatitis und ner wird durch ähnliche Verabreichung die Ausstossung eines Räude bei Haustieren. Diese Verbindngen erleichtern die Sym-
Embryo oder Fötus während des ersten oder zweiten Drittels ptome der proliferativen Hautkrankheiten. Beispielsweise ist der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht. die Psoriase gebessert, wenn eine schuppenfreie Psoriase-Lä-
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung sion merklich an Dicke verloren hat oder sichtbar, jedoch un-
einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden 55 vollständig oder vollständig gereinigt ist.
weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferi- Für diese Zwecke werden die Verbindungen topisch in ei-
sche Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten nen geeigneten pharmazeutischen Träger enthaltenden Zube-
Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls reitungen angewandt, z.B. als Salbe, Lotion, Paste, Gel, Spray eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfrucht- oder Aerosol, wobei man Träger wie Petrolatum, Lanolin, Po-
barkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervi- <>0 lyäthylenglycole oder Alkohole verwendet. Diese Verbindun-
kalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum gen machen als Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% und
Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikaler- vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 % der Zubereitung aus. Ausser
Weiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie der topischen Verabreichung kann injiziert werden, z.B. intra-
z.B. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), dermal, intra- oder perilösional oder subkutan, wobei man ent-
wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, 65 sprechende sterile Salzlösungen verwendet.
Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist Die Verbindungen sind auch brauchbar als Entzündungs-auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen Erwei- hemmer zur Verhütung chronischer Entzündungen bei Säuge-
terung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. In diesen Fäl- tieren einschliesslich Schwellungen und anderen unangenehmen
11
637 949
Wirkungen, wobei man die Behandlungsmethoden und -mengen gemäss der US-PS 3 885" 041 anwenden kann.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Natriumsalze der Formel I, bzw. die bevorzugten Natriumsalze der Formel III verursachen zahlreiche der bei den älteren Pro-staglandinverbindungen bekannten biologischen Reaktionen. Sie sind beispielsweise überraschend stärker spezifisch und haben eine wesentlich längere Dauer der biologischen Wirkung. Sie besitzen den weiteren Vorteil, dass sie mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, zusätzlich zu den übrigen Methoden. Jedes dieser neuen Analoga eignet sich daher anstelle der bekannten Prostaglan-din-Fa-Verbindungen für mindestens einen der bei diesen Verbindungen bekannten pharmakologischen Zwecke und ist überraschend besser brauchbar, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin. Es ist daher spezifischer in seiner Wirkung und verursacht geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte wie das bekannte Prostaglandin. Ferner kann man häufig wegen der verlängerten Wirkung weniger und kleinere Dosen der neuen Verbindungen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses anwenden.
Bei dem einstufigen erfindungsgemässen Verfahren wird der Methylester der Formel II zur Bildung des Natriumsalzes der Formel I verseift. Bei dem zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren wird in der ersten Stufe der Methylester der Formel II hergestellt, indem man die Jodverbindung der Formel V
H J
C00CH-
(v)
in welcher
Dj L, Q, V, W, X, und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I einer Jodwasserstoffabspaltung unterwirft, indem man diese Jodverbindung der Formel V mit einem Dehydrojodierungsreagens umsetzt.
Die als Ausgangsmaterial benötigte Jodverbindung der Formel V kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der folgenden Formel XIII
ho
1 \ w-ch=ch-l- C00CŒL
XIII
c-r4
in welcher
Db L, Q, V, W, X und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I, unter Bildung der Jodverbindung der Formel V jodiert und zyklisiert.
Die in diesem Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien der Formel XIII sind entweder bereits bekannte Verbindungen oder sie sind nach bekannten Arbeitsverfahren leicht herstellbar. Es sei hiezu auf die folgenden Veröffentlichungen ver-5 wiesen:
Bezüglich PGF2<x vergleiche die US-PS 3 706 789, bezüglich 15-Methyl- und 15-Äthyl-PGF2o, die US-PS 3 728 382, bezüglich 16,16-Dimethyl-PGF2adie US-PS 3 903 131; bezüglich 16,16-Difluor-PGF2a-Verbindungen die US-PS 3 962 293 îound 3 969 380; bezüglich 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a vergleiche Derwent Farmdoc No. 73279U; bezüglich 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a vergleiche Derwent Farmdoc No. 31279T; bezüglich ll-Deoxy-PGF2a vergleiche Derwent Farmdoc No. 10695V; bezüglich PGD2 vergleiche die US-15 PS 3 767 813; bezüglich 2a,2b-Dihomo-PGF2ct s. Derwent Farmdoc No. 61412S und US-PS 3 852 316 und 3 974 195 ; bezüglich 3-Oxa-PGF2a die US-PS 3 923 861 ; bezüglich 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a die US-PS 931 289; bezüglich substituierter Phenacylester s. Derwent Farmdoc No. 2016828X; bezüglich substituierter Phenylester s. US-PS 3 890 372; bezüglich C-l-Alkoholen, das heisst 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindungen s. US-PS 3 636 120; bezüglich C-2-Tetrazoylderivaten s. US-PSS 3 883 513 und3 932 389; bezüglich A2-PGF2a vergleiche Derwent Farmdoc No. 25 46497W und DOS 2 460 285; bezüglich 5,6- eis -PGF2a s. US-PS 3 759 978; 2,2-Dimethyl-PGF2ct-Analogen s. Derwent Farmdoc No. 59,033T und DOS 2 209 039; bezüglich 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2a s. US-PS 3 950 363; bezüglich 11 ß-PGF2a-Verbindungen s. US-PS 3 890 371; bezüglich liso Deoxy-PGF2a s. Derwent Farmdoc No. 10695V; bezüglich 11-Deoxy-ll-hydroxymethyl-PGF2as. US-PSS 3 931 282 und 3 950 363; bezüglich 16-Methylen-PGF2a s. Derwent Farmdoc No. 19594W und DOS 2 440 919; bezüglich 17,18-Didehydro-PGF2ct-Verbindungen s. US-PS 3 920 726; bezüglich 3-(oder 35 4-)Oxa-17,18-didehydro-PGF2a-Verbindungen s. US-PS 3 920 723; bezüglich 15-Oxo-PGF2as. US-PS 3 728 382; bezüglich 15-Deoxy-PGF2a, s. Derwent Farmdoc No. 9239W; bezüglich 13,14-cis-Verbindungen s. US-PS 3 932 479; bezüglich ll-Deoxy-15-deoxy-PGF2os. Derwent Farmdoc No. 5694U; 40 bezüglich œ-Homo-PGF2a-Verbindungen s. Derwent Farmdoc No. 4728W; und bezüglich 2,2-Difluor-PGF2a-Verbindungen s. Derwent Farmdoc No. 67438R.
Das Ausgangsmaterial der Formel XIII wird dann einer Jo-dierung und Zyklisierung unterworfen, um das Ausgangspro-45 dukt der Formel V zu erhalten. Man kann zur Durchführung der Jodierung und Zyklisierung entweder ein wässriges System, das Jod, Kaliumjodid und ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat enthält, oder ein organisches Lösungsmittelsystem wie Methylenchlorid, das Jod in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats so enthält, verwenden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen unterhalb 25 °C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 5 °C während 10 bis 20 Stunden durchgeführt werden. Dann wird zweckmässigerweise die Reaktion mit Natriumsulfit und Natriumcarbonat gestoppt und die Verbindung der Formel V wird aus dem Reak-55 tionsgemisch isoliert.
Bezüglich der Substituenten, die in den Ausgangsmaterialien der Formel XIII, V und II auftreten können und auch bezüglich der Substituenten, die in den Natriumsalzen der Formel I zu finden sind, seien die folgenden Beispiele gegeben: 60 Der Rest R8 kann unter anderem die Bedeutung eines Al-kylrestes mit 1—4 Kohlenstoffatomen aufweisen und in Gruppierungen der Formel r5 I
65 -C-CgH2g-CH3
R6
637 949
bzw. der Formel
12
Schema i
-c-z i
Re
<3
-(T).
können ferner die Reste R5 und Rg ebenfalls Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen sein und auch Substituenten T im Phenyl-kern der zuletzt genannten Struktur können die Bedeutung von Alkylresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen bzw. Alkoxyresten mit 1-4 Kohlenstoffatomen aufweisen. Als Beispiele für derartige Alkylreste bzw. den Alkylteil der Alkoxygruppe seien die folgenden genannt:
Methylreste, Äthylreste, Propylreste und Butylreste.
Wie bereits weiter vorne erwähnt wurde, weist in der zuletzt genannten Struktur der Phenylrest 0,1,2 oder 3 Substituenten T auf, wobei diese miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Fluoratome, Chloratome, Trifluormethylreste oder Reste der Formel -OR7 bedeuten, worin R7 ein Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, wobei jedoch nicht mehr 25 als 2 der Reste T eine andere Bedeutung besitzen dürfen als diejenige von Alkylgruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige substituierte Phenylreste sind die folgenden:
ein unsubstituierter Phenylrest, p-Chlorphenyl-, m-Chlor-phenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-To-lyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dime-thylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-me-thylphenylrest.
Die Methylester der Formel XIII, V, bzw. II können aus den entsprechenden freien Säuren nach bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann man die entsprechenden freien Säuren durch Umsetzung mit Diazomethan in die entsprechenden Methylester überführen. Die Veresterung mit Dia- 40 zomethan erfolgt zweckmässigerweise indem man eine Lösung des Diazomethanes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure umsetzt, die zweckmässig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung kann man das Lösungsmittel abdunsten und den Ester in konventioneller Weise reinigen, vorzugsweise durch Chromatographieren. Bevorzugt sollte der Kontakt der Säure mit dem Diazomethan nicht länger als zur Bewirkung der Veresterung erforderlich sein, insbesondere etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Molekülverände- so rungen zu vermeiden.
Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgrup-pe unter Bildung des entsprechenden Methylesters besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, gefolgt von einer Umsetzung dieses Salzes mit Methyljodid. Die Silbersalze können nach konventionellen Methoden hergestellt werden, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünnten wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.
W-CB=CH- L-Rx
XIII
3 '
i
V-O-CH-CH-L-Ri l i W
v
V-(b)
V-0-C= CH-L-Ri
Ii
In dem nachfolgenden Reaktionsschema wird die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien der Formel II erläutert. In diesem Reaktionsschema bedeutet Rx die Gruppierung-COOCH3.
In dem vorangegangenen Reaktionsschema haben die Sybo-le Db L, Q, R4, V, W und X die gleiche Bedeutung, wie in den so Natriumsalzen der Formel I.
In der Stufe (a) des vorangegangenen Reaktionsschemas werden die Verbindungen der Formel XIII einer Jodierung und Zyklisierung unterworfen, wobei man die Jodverbindungen der Formel V erhält. Bevorzugte Arbeitsweisen und Materialien zur 65 Durchführung dieser Jodierung und Zyklisierung wurden weiter vorne bereits erläutert.
In der Stufe (b) des Rekationsschemas wird dann die Jodverbindung der Formel V durch Umsetzung mit einem Dehy-
13
637 949
drojodierungs-Reagens in den Enoläther der Formel II überführt. Entsprechende Reagentien sind z.B. aus Fieser and Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», S. 1308, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967) bekannt. In der Stufe (b) bevorzugt man tertiäre Amine und folgende Reagentien: Natrium- oder Kalimperoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natrium- oder Kalimacetat, Natrium- oder Kaliumtrifluorace-tat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Silberacetat und Tetraal-kylammoniumperoxide der Formel (Ri2)4N02, worin R12 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bevorzugte tertiäre Amine sind l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5-(«DBN»),
1.4-Diazabicyclo[2.2.2]octan («DABCO»), und
1.5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 («DBU»).
Weitere bevorzugte Reagentien sind Natrium- oder Kaliumperoxid und Tetramethylammoniumperoxid. Weitere Angaben über die Peroxide finden sich in Johnson und Nidy, J. Org. Chem. 40,1680 (1975). Bei grösseren Ansätzen wird die elektrochemische Erzeugung des Peroxids empfohlen, vergleiche Dietz et al., J. Chem. Soc. (B), 1970, S. 816-820.
Die Dehydrojodierungsstufe wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Medium wie Dimethylformamid ausgeführt und dünnschichtenchromatographisch verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwindet. Die Reaktion verläuft bei 25 °C und kann bei 40 bis 50 °C beschleunigt werden.
Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemischs empfiehlt sich die Aufrechterhaltung basischer Bedingungen, z.B. mit Triäthyl-amin, um eine saure Zersetzung oder Strukturveränderung des Produkts zu vermeiden. Die Reinigung kann durch Kristallisieren und Absonderung der in der Mutterlauge verbleibenden Verunreinigungen und Ausgangsmaterialien, oder durch Säulenchromatographie erfolgen. Bei der chromatographischen Trennung wird eine mit Magnesiumsilikat (Florisil) gefüllte Säule gegenüber Silikagel bevorzugt. Die Zersetzung des Produkts wird vermieden, wenn man die Säule mit Träthylamin vorbehandelt.
In der Stufe (b) wird bei der Abspaltung des Jodwasserstoffes das Ausgangsmaterial der Formel II in Form der entsprechenden Transverbindung gebildet, d.h. in diesem Ausgangsmaterial der Formel II befindet sich die Gruppe der Formel -L-R1; in welcher also Rx die Gruppe -COOCH3 bedeutet, in der trans-Stellung zu der Bindung W-C. Entsprechend liegen dann nach der Durchführung der Verseifung dieser Methylester der Formel II die Natriumsalze der Formel I ebenfalls als transisomere vor.
Werden optisch aktive Methylester der Formel II angestrebt, so verwendet man optisch aktive Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte, oder es werden bei Verwendung raze-mischer Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte, in der Prostaglandinchemie bekannte Trennverfahren durchgeführt.
Die bei jeder Reaktionsstu fe entstehenden Produkte sind häufig Gemische, die, wie dem Fachmann geläufig, in einer folgenden Stufe als solche verwendet oder gegebenenfalls in konventioneller Weise durch Fraktionieren, Säulenchromatographie, Flüssig/Flüssig-Extraktion oder dergleichen vor der Weiterverarbeitung getrennt werden können.
Die nach dem vorangegangenen Reaktionsschema erhaltenen Methylester der Formel II werden dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren unter Bildung der Natriumsalze der Formel I verseift. Wie bereits erwähnt, wird diese Verseifung mit einer äquivalenten Menge an Natriumhydroxid durchgeführt, vorzugsweise in einer wässrig alkoholischen Lösung und zweckmässigerweise wird anschliessend das erhaltene Gemisch einer Lyophilisierung unterworfen und man kann so das Natriumsalz der Formel I in Form eines frei fliessenden Pulvers herstellen.
Im Hinblick auf eine optimale Kombination biologischer Eigenschaften, spezifischer Wirkung, Wirkungshöhe und Wirkungsdauer werden bestimmte Natriumsalze der Formel I bevorzugt hergestellt.
s Beispielsweise sind solche Natriumsalze der Formel I bevorzugt, in welchen Q die Gruppierung der Formel
/\
Rg OH,
10
ist, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Dabei ist eine bevorzugte Bedeutung für den Rest Rs ein Wasserstoffatom oder der Methylrest. Es sind ferner Natriumsalze der Formel I bevorzugt, in wel-i5 eher Dj ein Rest der Formeln oder
25 ist.
In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Natriumsalzen der Formel I ist ferner der Rest R4 vorzugsweise der n-Pentyl-, 1,1-Dime thylpentyl- oder 1,1-Difluorpen-tylrest, oder der Rest der Formel
30
35
•ch:
-S«
oder
~c:
40 Ferner bedeutet in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Natriumsalzen der Formel IL vorzugsweise einen der folgenden Reste -(CH2)3-, -(CH2)4- oder -(CH2)5-, wobei von diesen Gruppierungen die Gruppe -(CH2)3- speziell bevorzugt ist.
45 Ein speziell bevorzugtes, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestelltes Natriumsalz der Formel I weist also, wie bereits weiter vorne erwähnt wurde, die folgende Formel III
50 CH2-CH2-CH2-COONa
55
60
<X »
(in)
OH H'C C NMCHah-CHe
Y/ ,SOH
auf.
6S Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.
In diesen Beispielen wird die Herstellung von Methylestern der Formel II beschrieben, die bèi der Durchführung des erfin-
637 949
dungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterialien benötigt werden und ferner wird auch die Verseifung dieser Methylester der Formel II nach dem erfindungsgemässen Verfahren unter Bildung der erwünschten Natriumsalze der Formel I erläutert.
In diesen Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deutorochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektro-meter Varian Modell MAT CH7 oder CEC Modell 110B oder einem Gaschromatograph/MassenspektrometerLKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 22 oder 70 ev) aufgenommen.
Unter «Skellysolve B» wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden. «Florisil» ist ein Magnesiumsilikat für chromatographische Zwecke, Hersteller Floridin Co; s. Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis» S. 393 John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967).
Unter dem Ausdruck Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchro-matogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten. Ferner wird unter «Einengen» das Konzentrieren bei vermindertem Druck, vorzugsweise von weniger als 50 mm, und bei einer Temperatur unterhalb 35 °C verstanden.
Beispiel 1
Herstellung von ll-Deoxy-10,ll-didehydro-PGF2a-Me-thylester und dessen 9ß-Epimer; und ll-Deoxy-10,ll-didehy-dro-PGF2aund dessen 9ß-Epimer. Anhand dieses Beispiels wird die Herstellung eines Ausgangsmateriales der Formel XIII des vorangegangenen Reaktionsschemas erläutert:
Ein Gemisch aus 1,74 g PGA2-Methylester und 12 ml Te-trahydrofuran wird bei — 78 °C mit 24 ml einer 10%igen Diiso-butylaluminiumhydridlösung in Toluol behandelt. Nach einstündigem Rühren bei — 78 °C werden 100 ml eines l:l-Ge-mischs aus Tetrahydrofuran und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zugegeben und es wird auf etwa 25 °C erwärmt. Das Gemisch wird mit Natriumbisulfat angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Na-triumbisulfatlösung, Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,8 g Produkt erhält. Dieses Rohprodukt wird einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindungen in folgender Reihenfolge erhält: 11-Deoxy-10,1 l-didehydro-9 ß-
ll-Deoxy-10,ll-didehydro-PGF2a-methylester, PGF2a-me-thylester,
ll-Deoxy-10,ll-didehydro-PGF2aund 11 -Deoxy-10,11 -didehydro-9 ß-PGF2a.
Beispiel 2
Herstellung des 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFla-Methyl-esters.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Jodverbindung der Formel V, die als Ausgangsmaterial beim zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt wird und es sei in diesem Zusammenhang auch auf die Verbindung der entsprechenden Formel V im weiter vorne angegebenen Rekationsschema verwiesen.
In dieser Formel V bedeutet, wie bereits erwähnt wurde, Rx eine Gruppierung der Formel -COOCH3 und die weiteren Substituenten haben die folgende Bedeutung:
14
L = —(CH2)3— R4 = n-Pentyl V = Valenzbindung W = -CH2-5 X = trans-CH=CH, D1 =
10
Q =
/\ )
H OH
Die in diesem Beispiel beschriebene Jodierung und Zyklisierung ist die Stufe (a) des weiter vorne angegebenen Reaktionsschemas.
Eine Suspension aus 2,0 g des entsprechenden PGF2a-Me-20 thylesters, der unter die Formel X3II des vorangegangenen Reaktionsschemas fällt, wird in Form des 11,15-Bis-tetrahydropy-ranyläthers in 23 ml Wasser mit 0,7 g Natriumbicarbonat behandelt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur resultierenden Lösung werden 1,93 Kaliumjodid und 2,82 g Jod zugegeben und es 25 wird 16 Stunden bei etwa 0 °C gerührt. Dann wird eine Lösung von 1,66 g Natriumsulfit und 0,76 g Natriumcarbonat in 10 ml Wasser zugegeben. Nach wenigen Minuten wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge-30 trocknet und eingeengt, wobei man hauptsächlich den Bis-tetra-hydropyranyläther der Titelverbindung in Form eines Öls erhält (2,2 g). Die Hydrolyse dieses Äthers in einem Gemisch aus Es-sigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (20:10:3) ergibt hauptsächlich die Titelverbindung, die durch Silikagelchromatographie 35 weiter gereinigt wird; Rf 0,20 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 30:70). Die Peaks im Massenspektrum liegen für die Verbindung v (Trimethylsilyl-derivat) bei 638,623,607,567,548,511 und 477.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter 40 Ersatz des Ausgangsmaterials der Formel XIII durch folgende Verbindungen XIII oder ihre C-l 1-Äther, so erhält man die entsprechenden Jodverbindungen I:
15 -Methyl-PGF2a 15 -Äthyl-PGF2o 4516,16-Dimethyl-PGF2a 16,16-Difluor-PGF2a 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a 17 -Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a 1 l-Deoxy-PGF2c[
50 2a,2b-Dihomo-PGF2a 3-Oxa-PGF2a
3-öxa-17-phenyl-17,19,20-trinor-PGF2a.
55 Beispiel 3
Herstellung des 9-Deoxy-6,9-A5-PGFla-Methylesters. Die im Titel genannte Verbindung stellt einen beim einstufigen erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial einsetzbaren Methylester, bzw. beim zweistufigen erfindungsge-60 mässen Verfahren in der ersten Stufe hergestellten Methylester der Formel II dar.
Das hier beschriebene Dehydrojodierungsverfahren stellt die Stufe (b) des vorangegangenen Reaktionsschemas dar, wobei in dem Produkt der Formel II Rx die Gruppierung der For-65 mei COöCH3 ist. Die weitere Bedeutung der Symbole ist die folgende:
L = -(CH2)3—
R4 = n-Pentyl
15
637 949
V = Valenzbindung W = -CH2-X = trans-CH=CH,
Di =
q =
A )
H OH
Ein Gemisch aus 0,25 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 hergestellten Jodverbindung der Formel V, 0,25 ml 1,5-Diazobicyclo [4.3.0]-nonen-5 und 15 ml Benzol wird bei etwa 25 °C 72 Stunden stehen gelassen und dann 4 Stunden auf 45 °C erwärmt. Das resultierende Gemisch wird abgekühlt und mit Eiswasser und wenig Diäthyläther vermischt, die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält (0,20 g). Beim Kristallisieren aus kaltem (—10 °C) Hexan werden 0,14 g Produkt erhalten, das bei etwa 25 °C erweicht;
R£ 0,51 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat); NMR-Peaks bei 5,5,4,57,3,8-4,3,3,62,3,53 und 0,9ô; IR-Absorptionen bei 1755 und 1720 cm- \ Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 495,479,439, 423.2724,349,199 und 173.
Wiederholt man das Verfahren des obigen Beispiels, jedoch unter Ersatz von l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]nonen-5 durch 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5, unter Verwendung von 0,75 ml l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 auf 0,5 g der Jodverbindung, so erhält man 0,44 g Produkt.
Beispiel 4
Herstellung des 9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PFGla-Methyl-esters.
Die im Titel genannte Verbindung ist identisch mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Methylester.
Anhand dieses'Beispiels wird eine andere Ausführungsart der Dehydrojodierung des entsprechenden Ausgangsmaterials der Formel V beschrieben.
Ein Gemisch aus 1,0 g der Jodverbindung der Formel V, die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 erhalten wurde, sowie aus 1,0 ml 1,5 Diazabicylo [4.3.0]nonen-5 und 60 ml Benzol wird 20 Stunden auf etwa 42 °C erwärmt. Dann werden 0,5 ml l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 zugegeben und es wird noch weitere 6 Stunden erwärmt. Das Gemisch wird 60 Stunden bei etwa 25 °C stehengelassen und dann erneut auf 40 bis 50 °C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Eiswasser im Gemisch mit wenigen Tropfen Triäthylamin gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 0,9 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhält. Das Produkt wird in 8 ml Diäthyläther gelöst und aus kaltem (—10 °C) Hexan, das eine Spur Triäthylamin enthält, kristallisiert, wobei man 0,46 g Kristalle erhält, die bei 25 °C breiig werden. Weitere Kristallfraktionen (0,33 g) werden vereinigt und an einer mit Triäthylamin vorbehandelten Florisil-Säule chromatographisch gereinigt unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat/Triäthyl-amin (75:25:0,5), wobei mit 0,25% Triäthylamin enthaltendem Äthylacetat (50-75 %)-Hexan eluiert wird. Dabei erhält man 0,21 g der Titelverbindung, die beim Abkühlen kristallisiert.
Beispiel 5
Herstellung des 9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFla-Methyl-esters.
Der im Titel genannte Methylester ist wiederum mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Methylester identisch.
Anhand dieses Beispieles wird eine weitere Ausführungsart des im Reaktionsschema beschriebenen Schrittes (b) erläutert, also der Dehydrojodierung des entsprechenden Ausgangsmate-5 riales der Formel V unter Bildung des Esters der Formel II.
Ein Gemisch aus 0,213 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 hergestellten 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFla-me-thylesters der Formel V in 3 ml Dimethylformamid wird mit einer frischen Lösung von 0,45 g Kaliumperoxid in 10 ml Dime-io thylformamid, die 0,75 g Dicyclohexyl-18-crown-6 enthält, in einem Eisbad behandelt. Nach etwa 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält, die 15 den gleichen Rf-Wert im Dünnschichtenchromatogramm wie das Produkt von Beispiel 3 ergibt.
Das obige Produkt wird einer Säulenchromatographie an mit Triäthylamin (5 %)-Methylenchlorid vorbehandeltem Flori-sil unterworfen. Das Produkt wird mit Äthylacetat/Hexan/Tri-20 äthylamin (50:50:0,1) eluiert, wobei man 0,076 g der Titelverbindung vom R£ 0,45 erhält (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/Methylenchlorid 3:7 unter Verwendung von mit Triäthylamin (5 %)-Methylenchlorid vorbehandelten Platten).
25 Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des Kaliumperoxids durch Natriumperoxid, Tetramethylammoniumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbenzoat, Kaliumben-zoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Ka-30 liumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und Silberacetat, so wird ebenfalls die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
35 Herstellung des 9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFla-Natrium-salzes.
Anhand dieses Beispiels wird das erfindungsgemässe Ver-seifungsverfahren näher erläutert, und zwar wurde der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3 hergestellte Methylester der 40 Formel II unter Bildung des gewünschten Endproduktes der Formel I verseift.
Ein Gemisch aus 0,30 g 9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFla-methylester und 5 ml Methanol wird mit 9 ml 0,01n-Natrium-hydroxidlösung behandelt und 72 Stunden bei etwa 25 °C ge-45 rührt. Die Lösimg wird dann mit 5 ml Wasser verdünnt, auf etwa — 75 °C gefroren und über Nacht lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung als weisses freifliessendes Pulver.
Das obige Verfahren wird mit grösseren Mengen wiederholt. Aus 0,150 g des Enoläther-methylesters erhält man so 0,155 g der Titelverbindung als weisses freifliessendes Pulver. Eine in Methanol/Wasser gelöste Probe zeigt praktisch keine Mobilität im Dünnschichtenchromatogramm an Silikagelplatten in Aceton-Methylenchlorid (3:7), verglichen mit dem Ausgangsmaterial vom Rf 0,45 (Dünnschichtenchromatogramm an 55 Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 3:7 an mit Triäthylamin-(5 %)-Methylenchlorid vorbehandelten Platten).
Wiederholt man das Verfahren gemäss den Beispielen 2,3 und 5, jedoch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien der Formel XIII, so erhält man weitere Methylester der Formel 60 V, bzw. Methylester der Formel II. Man erhält also entsprechende 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFla-, 9-Deoxy-6,9-epo-xy-A5-PGFla-Verbindungen, und zwar mit den folgenden Merkmalen:
16-Methyl-,
65 16,16-DimethyI-,
16-Fluor,
16,16-Difluor-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-,
637 949
16
17-(m-Trifhiormethylphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-,
16-Methyl-17-pheny 1-18,19,20-trinor-,
16,16-Dimethyl-17, phenyl-18,19,20-trinor-, 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-, 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-,
13,14-Didehydro-, 16-Methyl-13,14-didehydro-, 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-,
16-Fluor-13,14-didehydro-,
16,16-Difluor-13,14-didehydro-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-, 17-(m-TrifluormethyIphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 17-(p-Fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro, 16-Phenoxy-18,19-20-trinor-13,14-didehydro-, 16-Methyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 13,14-Dihydro-,
16-Methyl-13,14-dihydro-,
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-,
16-Fluor-13,14-dihydro-,
16,16-Difluor-13,14-dihydro-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(m-Trifhiormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Fluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-,
2,2-Difluor-16-methyl-,
2,2-Di£luor-16,16-dimethyl-,
2,2-Difluor-16-fluor-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-,
2,2-Difhior-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-l 6-fluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,2ö-tetra-
nor-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, s 2,2-Difluor-16-methyI-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro-, 2,2-DifIuor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-16-fluor-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-16,16-difluor-13,14-didehydro-, io 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-DifIuor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-,
15 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyL-18,19,20-trinor-13,14-20 didehydro-,
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-.18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehy-25 dro-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluonnethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14 didehydro-,
30 2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro-, 35 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-, 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-, 2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluör-17-(m-trifIuormethylphenyl)-18,19,20-trinor-40 13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difiuor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-,
45 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 50 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-l7,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-16-(m-trifluorinêthylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-dihydro-, 55 2,2-Difluor-16-(itt-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14 dihydro-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 60 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
16-Methyl-cis-13,
16,16-Dimethyl-cis-13-,
16-Fluor-cis-13-,
6516,16-Difluor-cis-13-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-, 17-(m-Trifhiormethylphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
17
637 949
17-(p-FIuorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
16-Methyl-17-phenyl-lg,19,20-trinor-cis-13-,
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
16-(m-TrifluormethyIphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13 -,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
2,2-Difluor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-methyl-cis-13-,
2,2,-Difluor-16,16-dimethyl-cis-13-,
2,2-Difluor-16-fluor-cis-13-,
2,2-Difluor-16,16-difIuor-cis-13-,
2,2-Difluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-cis-l 3-,
2,2-Difluor-17-(m-trifIuormethylphenyl)-18,19,20-trinor-cis-
13-,
2,2-Difluor-17-(m-chIorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
2,2,-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13,
2,2,-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor~cis-13-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-fhior-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-
nor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-,
3-Oxa-16-methyl-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-,
3-Oxa-16-fluor-,
3-Oxa-16,16-difluor-,
3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-17-(m-trifluormethyIphenyl)-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-16-methyl-17-phenyI-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-16,16-diiîuor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 3-Oxa-13,14-didehydro-,
3-Oxa-16-methyl-13,14-didehydro-, 3 -Oxa-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-, 3-Oxa-16-fluor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-l 6,16-difluor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehy-dro-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
3 -Oxa-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-methyl-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-fluor-13,14-dihydro-,
3 -Oxa-16,16-difluor-13,14-dihydro-,
3-Oxa- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di-
hydro-,
3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-
dro-,
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihy-dro-,
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
3-Oxa-cis-13-,
3 -Oxa-16-methyl-cis-13 -,
3-Oxa-16,16-dimethyl-cis-13-,
3-Oxa-16-fluor-cis-13-,
3-Oxa-16,16-difluor-cis-13-,
3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
cis-13-,
3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
3-Oxa-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-,
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-,
3-Oxa-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-methyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3 -Oxa-16-fluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16,16-difluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-
didehydro-,
3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-trans-14,15 -didehydro-,
3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15 -didehydro-,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637 949
18
9-Deoxy-6,9-epoxy-A5-PGFlo-Verbindungen genannt. 2,3-Didehydro-,
2,2-Dimethyl-,
2a,2b-Dihomo-,
5 4-Oxa-4a-homo-,
7a-Homo-,
1 l-Deoxy-10,11-didehydro-,
llß-,
11-Keto-,
io 11-Deoxy-,
11-Deoxy-l 1-methylen-,
11-Deoxy-l 1-hydroxymethyl-,
15ß-,
15-Keto-,
15 15-Deoxy-,
15-Methyl-15(S)-,
15-Methyl-15(R)- und 17,18-Didehydro-,
3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-trans-14,15 -didehydro-,
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
13.14-dihydro-trans-14,15-dihydro-,
3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihy-dro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihy-dro-trans-14,15-didehydro-,
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-
14.15-didehydro-,
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15 -didehydro-,
Als Beispiele für weitere Methylester der Formel V, bzw. der Formel II seien die folgenden 9-Deoxy-6,9-epoxy-5-jod-PGFlct-Verbindungen und
20 Die Verseifung der entsprechenden Methylester der Formel II nach dem Verfahren des Beispieles 6 liefert dann die entsprechenden Natriumsalze der Formel I.
C
Claims (10)
- (1) trans-CH=CH—(1) eine Gruppe der Formel4045RsI-C-CgH2g-CH3ReL - COONa i •O-OCH(i)in welcher die Gruppierung CgH2g einen Alkylenrest mit 1-9 Kohlenstoff atomen bedeutet, der 1-5 Kohlenstoff atome in der Kette aufweist, die sich zwischen der Gruppe der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe befindet, R5 und so R6 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoff atomen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste R5 und R6 nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein 55 Fluoratom bedeutet,(1)-(CH2)d-C(R2)2-(1) eine Gruppe der Formel R5I-C-CgH2g-CH3 R6in welcher die Gruppierung CgH2g einen Alkylenrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der 1—5 Kohlenstoffatome in der(ii)in welcherDi L, Q, V, W, X, und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen(1)-(CH2)d-C(R2)2-
- (2) cis-CH=CH-(2) eine Gruppierung der Formel60Rf-c-z(T).in welcher die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluoratome, Chloratome, Trifluormethylreste oder Reste der637 949(2) -CH2-0-CH2-Y- oder 20 (3) -CH2CH=CH-bedeutet, worin d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, un-25 ter der Voraussetzung, dass der eine Rest R2 dann nicht die Bedeutung einer Methylgruppe aufweisen darf, wenn der andere Rest R2 ein Fluoratom ist,Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -(CH2)k-bedeutet, worin k 1 oder 2 ist,30 Q eine der folgenden GruppierungenH A /\ /\O, H H Rg OH oder R8 OH35 ist, worinR8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R4 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet:2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Natriumsalz der folgenden Formel IIICH2-CH2-CH2-COONa?\=CH<XH(in)i C=C ' OH C-(CHß)4-CHSH . SQHherstellt, indem man einen Methylester der Formel IVÇH -CH -CH -C00CH,£=CH(2) cis-CH=CH-(2) eine Gruppierung der Formel io. f-CT"'Re in welcher die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluoratome, Chloratome, Trifluormethylreste oder Reste der 20 Formel -OR7 bedeuten, worin R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen ist,s = 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1-3 ist, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei der Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, 25 Z eine direkte Bindung, eine Oxagruppe der Formel —O-oder einen Alkylenrest der Formel CjH2j, der 1-9 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, wobei jedoch 1-6 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel CR5R6 und dem Phenylring vorliegen müssen, undRs und R6 die gleichen Bedeutungen aufweisen, die unter (1) genannt wurden, unter der Voraussetzung, dass jedoch keiner der beiden Reste R5 und R6 ein Fluoratom sein darf, wenn Z ein Sauerstoffatom ist; oder(2) -CH2-0-CH2-Y- oder2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Natriumsalzen von Pros-taglandinderivaten der Formel IL - co on a0-C=CH(I)in welchenDj eine Gruppierung der Formeln/oder ist,L einen Rest der Formel
- (3) -C=C- oder(3) die Gruppierung der Formel-CH2v yCH2CH3>=C\H HV eine direkte Bindung oder einen Rest der Formel -CH2-darstellt,W ein Rest der Formel -CH2- oder -CH2-CH2- ist, und X eine der folgenden Bedeutungen3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz in Form eines frei fliessenden Pulvers herstellt.3637 949wie in Formel I, mit einer äquivalenten Menge an Natriumhydroxid verseift.(3) —C=C— oder(3) die Gruppierung der Formel-CH2X ,CH2CH3/C=C\H H40 V eine direkte Bindung oder einen Rest der Formel -CH2-darstellt,W ein Rest der Formel -CH2- oder -CH2-CH2- ist, undX eine der folgenden Bedeutungen 45 (1) trans-CH=CH—(3) -CH2CH=CH-bedeutet, worin d 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass der eine Rest R2 dann nicht die Bedeutung einer Methylgruppe aufweisen darf, wenn der andere Rest R2 ein Fluoratom ist,Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -(CH2)k— bedeutet, worin k 1 oder 2 ist,Q eine der folgenden GruppierungenKette aufweist, die sich zwischen der Gruppe der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe befindet, R5 und R6 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder 5 Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste R5 und nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom bedeutet,
- (4)-CH2CH2-,aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Jodverbindung der Formel Vnet, dass man in der ersten Verfahrensstufe als Dehydrojodie-rungsreagens ein tertiäres Amin, vorzugsweise 1,5-Diazabicy-clo(4,3,0)nonen-5-, l,4-Diazabicyclo(2,2,2)octanoder 1,5-Diazabicyclo(5i4,0)-undecen-5, oder Natrium- oder Kaliurn-5 peroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbenzoat, Natrium- oder Kaliumacetet, Natrium- oder Kaliumtrifluoracetet, Natriumoder Kaliumbicarbonat, Silberacetet oder Tetraalkylammo-niumperoxide der Formel (Ri2)4N02, worin R12 einen Alkylrest io mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verwendet.4Formel -OR7 bedeuten, worin R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,s = 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1—3 ist, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei der Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen,Z eine direkte Bindung, eine Oxagruppe der Formel -O-oder einen Alkylenrest der Formel CjH2j, der 1-9 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, wobei jedoch 1-6 Kohlenstoff atome in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel CR5R6 und dem Phenylring vorliegen müssen, undRs und R6 die gleichen Bedeutungen aufweisen, die unter (1) genannt wurden, unter der Voraussetzung, dass jedoch keiner der beiden Reste Rs und R6 ein Fluoratom sein darf, wenn Z ein Sauerstoffatom ist; oder4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung des Methylesters mit dem Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einer alkoholisch-wässrigen Lösung vornimmt.(4) -CH2CH2-,aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechen-5o den Methylester der Formel IIO,/\ /\ /\H H Rg OH oder Rg OHL - CQ0CH-ist, worinRg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R4 eine der folgenden Gruppierungen bedeutet:
- 5637 949dierungsreagens in einem inerten organischen Medium, vorzugsweise in Dimethylformamid ausführt.5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1—4, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Verseifung Lösungsmittel und Wasser aus dem gebildeten Natriumsalz entfernt, vorzugsweise indem man das Material einer Lyophilisierung unterwirft.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Natriumsalzen von Pro-staglandinderivaten der Formel IL einen Rest der Formel
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeich- gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Dehydrojo-
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Natriumsalz der folgenden Formel IIICH„-CH -CH -COONa 15 | 2 2 2=CH(III)Hc—c *„ ÜH H/ " "^-(CHa^-CHa h "OHherstellt, indem man als Jodverbindung der Formel V eine Ver-30 bindung der folgenden Formel VI.0-C-CH- L-COOCH-d i35^-CH-CH2-CH2-Ch2-C00CH5(V)40H(VI)in welcherD t L, Q, V, W, X, und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I, mit einem Dehydrojodierungsreagens umsetzt und den erhaltenen Methylester der Formel IIL - COOCH-r,0 -C=CH450 *OH . H' ^C-lCHa ) 4-CHa \/ S0Hverwendet und diese mit einem Dehydrojodierungsreagens zu dem Methylester der Formel IVch2-ch2-ch2-cooch3
- 9 a(IV)/Hc-cOH H' ^C-CCHaJ^CHs H^ N0HinweicherDx L, Q, V, W, X, und R4 die gleiche Bedeutung aufweisen 65 umsetzt und diesen anschliessend unter Bildung des Natriumsal-wie in Formel I, mit einer äquivalenten Menge an Natriumhy- zes der Formel III verseift.droxid zu den Natriumsalzen der Formel I verseift. 9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6-8, dadjirch9 \(IV)HX-C-R,in welchen eine Gruppierung der FormelnCH;oder ch2oh ist,C=C'Hy VxC-(CHa )^-CHa N0H .verseift.
- 10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6-9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Dehydrojodierungsreagens bei einer Temperatur von 25—50 °C durchführt und bei der Isolierung des Methylesters der Formel V basische Bedingungen aufrecht erhält./oder chsoh
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65511076A | 1976-02-04 | 1976-02-04 | |
| US71696976A | 1976-08-23 | 1976-08-23 | |
| US71696076A | 1976-08-23 | 1976-08-23 | |
| US71677176A | 1976-08-23 | 1976-08-23 | |
| US71677076A | 1976-08-23 | 1976-08-23 | |
| US71697276A | 1976-08-23 | 1976-08-23 | |
| US72554876A | 1976-09-22 | 1976-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH637949A5 true CH637949A5 (en) | 1983-08-31 |
Family
ID=27569874
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH141677A CH632245A5 (en) | 1976-02-04 | 1977-02-04 | Process for preparing novel prostaglandin derivatives possessing a 9-deoxy-6,9-epoxy functionality |
| CH206082A CH637949A5 (en) | 1976-02-04 | 1982-04-02 | Process for the preparation of novel sodium salts of prostaglandin derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH141677A CH632245A5 (en) | 1976-02-04 | 1977-02-04 | Process for preparing novel prostaglandin derivatives possessing a 9-deoxy-6,9-epoxy functionality |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5936911B2 (de) |
| BE (1) | BE851122A (de) |
| CA (3) | CA1160627A (de) |
| CH (2) | CH632245A5 (de) |
| DE (1) | DE2702553C2 (de) |
| FR (3) | FR2359125B1 (de) |
| GB (1) | GB1554044A (de) |
| HK (1) | HK9385A (de) |
| IL (1) | IL51189A (de) |
| MX (1) | MX4811E (de) |
| NL (2) | NL185515C (de) |
| NZ (1) | NZ183050A (de) |
| SE (1) | SE435281B (de) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1583961A (en) * | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
| JPS537665A (en) * | 1976-05-11 | 1978-01-24 | Wellcome Found | Novel ether* its preparation and its use |
| GB1595056A (en) * | 1976-10-12 | 1981-08-05 | Wellcome Found | Pharmaceutical combination |
| AU511711B2 (en) * | 1976-12-30 | 1980-09-04 | Upjohn Company, The | 6-Oxo and 5, 6-Dihalo prostaglandin analogues |
| FI71138C (fi) * | 1976-12-31 | 1986-11-24 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner |
| AU524786B2 (en) * | 1977-03-07 | 1982-10-07 | The Upjohn Company | Prostacyclins |
| JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
| JPS6022710B2 (ja) * | 1977-09-16 | 1985-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| DE2743283A1 (de) * | 1977-09-27 | 1979-04-05 | Hoechst Ag | Neue prostacyclin-analoga |
| IT1088036B (it) | 1977-11-25 | 1985-06-04 | Erba Carlo Spa | 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| DE2811950A1 (de) * | 1978-03-18 | 1979-12-13 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
| IT1099575B (it) * | 1978-07-20 | 1985-09-18 | Erba Carlo Spa | 20-metil-13,14-deidro-pgi2' suoi sali e suoi 16s- e 16r-metil derivati |
| DE2834248A1 (de) * | 1978-08-04 | 1980-02-28 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate in der delta 2-pgf tief 2 und delta 2-pge tief 2 -reihe |
| US4180657A (en) * | 1978-08-14 | 1979-12-25 | The Upjohn Company | Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds |
| JPS56122372A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-25 | Toray Ind Inc | Prostaglandin i2 derivative |
| DE3029984C2 (de) * | 1980-08-08 | 1983-12-15 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
| CH648556A5 (de) * | 1981-03-11 | 1985-03-29 | Hoffmann La Roche | Fluorprostacycline. |
| JPS595155A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンｄ類似化合物 |
| CA1324129C (en) * | 1987-04-30 | 1993-11-09 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the f series |
| US5221763A (en) * | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
| US5591887A (en) * | 1987-04-30 | 1997-01-07 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
| AU619543B2 (en) * | 1988-05-11 | 1992-01-30 | Sucampo Ag | Use of 15-ketoprostaglandin e or f compounds for uterine contraction |
| US5185374A (en) * | 1988-05-11 | 1993-02-09 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Use of 15-ketoprostaglandin E or F compounds for uterine contraction |
| MX2012000889A (es) | 2009-07-28 | 2012-02-13 | Ono Pharmaceutical Co | Compuesto biciclico y uso del mismo para propositos medicos. |
| US9029574B2 (en) | 2011-01-27 | 2015-05-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic compound and use thereof for medical purposes |
| CN116143742A (zh) * | 2023-02-27 | 2023-05-23 | 广州楷石生物科技有限公司 | 依前列醇一氧化氮供体药物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2351112A1 (fr) * | 1975-10-21 | 1977-12-09 | Wellcome Found | Derive de prostaglandine et medicament contenant ce derive |
| JPS537665A (en) * | 1976-05-11 | 1978-01-24 | Wellcome Found | Novel ether* its preparation and its use |
| MX4813E (es) * | 1976-06-01 | 1982-10-19 | Upjohn Co | Procedimiento para preparar analogos de prostaglandinas |
| AU511711B2 (en) * | 1976-12-30 | 1980-09-04 | Upjohn Company, The | 6-Oxo and 5, 6-Dihalo prostaglandin analogues |
-
1976
- 1976-12-30 IL IL51189A patent/IL51189A/xx unknown
-
1977
- 1977-01-11 NZ NZ183050A patent/NZ183050A/xx unknown
- 1977-01-22 DE DE2702553A patent/DE2702553C2/de not_active Expired
- 1977-01-25 CA CA000270416A patent/CA1160627A/en not_active Expired
- 1977-01-27 GB GB3314/77A patent/GB1554044A/en not_active Expired
- 1977-01-28 NL NLAANVRAGE7700896,A patent/NL185515C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-01 SE SE7701045A patent/SE435281B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-03 JP JP52010332A patent/JPS5936911B2/ja not_active Expired
- 1977-02-03 FR FR7703076A patent/FR2359125B1/fr not_active Expired
- 1977-02-04 BE BE174693A patent/BE851122A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-04 CH CH141677A patent/CH632245A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-26 FR FR7732283A patent/FR2362834A1/fr active Granted
- 1977-10-26 FR FR7732282A patent/FR2362833A1/fr active Granted
- 1977-11-04 MX MX775413U patent/MX4811E/es unknown
-
1978
- 1978-10-26 CA CA000349868A patent/CA1160628A/en not_active Expired
- 1978-10-26 CA CA000349870A patent/CA1179335A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-04-02 CH CH206082A patent/CH637949A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-01 NL NL8300921A patent/NL8300921A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-01-31 HK HK93/85A patent/HK9385A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL185515C (nl) | 1990-05-01 |
| NL8300921A (nl) | 1983-07-01 |
| CA1160628A (en) | 1984-01-17 |
| NZ183050A (en) | 1979-06-08 |
| DE2702553A1 (de) | 1977-08-18 |
| NL7700896A (nl) | 1977-08-08 |
| FR2362833B1 (de) | 1980-08-08 |
| MX4811E (es) | 1982-10-19 |
| GB1554044A (en) | 1979-10-17 |
| DE2702553C2 (de) | 1986-02-20 |
| CA1179335A (en) | 1984-12-11 |
| JPS5295644A (en) | 1977-08-11 |
| FR2359125B1 (fr) | 1985-11-15 |
| FR2362834B1 (de) | 1980-08-08 |
| HK9385A (en) | 1985-02-08 |
| FR2362833A1 (fr) | 1978-03-24 |
| IL51189A (en) | 1985-08-30 |
| NL185515B (nl) | 1989-12-01 |
| CA1160627A (en) | 1984-01-17 |
| FR2362834A1 (fr) | 1978-03-24 |
| FR2359125A1 (fr) | 1978-02-17 |
| IL51189A0 (en) | 1977-02-28 |
| SE7701045L (sv) | 1977-08-05 |
| CH632245A5 (en) | 1982-09-30 |
| JPS5936911B2 (ja) | 1984-09-06 |
| BE851122A (fr) | 1977-08-04 |
| SE435281B (sv) | 1984-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH637949A5 (en) | Process for the preparation of novel sodium salts of prostaglandin derivatives | |
| EP0299914B1 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2753986C2 (de) | 6-Oxo-PGE&darr;1&darr;-derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2826096A1 (de) | Prostaglandinanaloga | |
| US4180657A (en) | Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds | |
| DE2850304A1 (de) | Prostacyclinzwischenprodukte und -analoge | |
| DE2638827A1 (de) | Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta | |
| DE2720998C2 (de) | ||
| DE2809452A1 (de) | Prostaglandin-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2746932C2 (de) | ||
| CH634831A5 (en) | Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins. | |
| CH640847A5 (en) | Process for preparing analogues of 5,6-dihydroprostacyclin | |
| CA1215973A (en) | 5 fluoro pg1 compounds | |
| CH639378A5 (de) | Prostaglandin-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| CH623569A5 (de) | ||
| CH632743A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit einer 4,5-doppelbindung. | |
| DE3006032C2 (de) | ||
| DE2320552A1 (de) | 4,5-dihehydro-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2542686A1 (de) | 2a,2b-dihomo-15-methyl- und -15- aethyl-pgf-und pge-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| CH630898A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
| US4211879A (en) | Esters of prostacyclin-type compounds | |
| CH630897A5 (en) | Process for preparing novel prostaglandin analogues having a triple bond between C-13 and C-14. | |
| CH631719A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prostacyclin-analogen. | |
| JPS5940392B2 (ja) | プロスタサイクリン様構造をもつ生成物の製法 | |
| CH630352A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |