JPS595155A - プロスタグランジンｄ類似化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタグランジンＤ類似化合物、その
製造方法及びそれらを含有する抗腫瘍剤に関する。

プロスタグランジンは次の、構造をもつブロスタン酸の
誘導体である。

種々のタイプのブロスタグ２ンジンが知られており、そ
のタイプは脂環式環の構造と置換基に依存する。例えば
、プロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）、Ｅ（ＰＧＥ）及び
Ｄ（ＰＣＤ）の脂環式環はそれぞれ次の構造をもつ。

前記の構造式中もしくは本明細書中の他の構造式中の点
線は、一般的に認められている命名法の規則に従い、そ
れＫついている基が源平面のうしろ側すなわちα−配置
であり、太線４はそれについている基が埠平面の前側す
なわちβ−配置であり、波線〜はそれについている基が
α−またはβ−配置であることを示す。

それらの化合物は脂環式環の８位と１２位についている
側鎖上の二重結合の位置によって開発類すレル。ｐＧ−
１化合物はＣ１３−Ｃ□４間にトランス二重結合（トラ
ンス−Δ１３）をもちＰＧ−２化合物はｃ５−ｃ６間に
ど３二重結合と０□３−Ｃ１４間にトランス二重結合（
ｚｘ−Δ５、トランス−Δ１３）をもつ【いる。例えば
、プロスタグランジンＤ、（ＰＧＤｌ）及びプロスタグ
ランジンＤ、（ＰＧＤ２）は、それぞれ次の構造式で示
される。

Ｕｔｉ　　　　（ＰＧ、Ｄｌ） 更にプロスタグランジンの脂環式環の１２位についてい
る脂肪族基から１つまたはそれ以上のメチレン基が除去
されたとき、その化合物は、有機命名法の一般則に従っ
てツルーブロスタグ２ンジンとして知られており、除去
されたメチレン基の数は、「ノル」の接頭語の前にジー
あるいはトリー等をつけて示される。

プロスタグランジンは一般に薬理的性質を有する。例え
ばそれらは、平滑筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作
用、利尿作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血
小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用を有する。したが
って高血圧症、血栓症、喘息及び胃腸の潰瘍の治療、妊
娠哺乳動物の分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防、また
利尿剤として有効である。それらは、動物体内の生体内
ヘプロスタグランジンを分泌する各組織中にごく微量存
在する脂溶性物質である。

本発明者らは、「天然」のプロスタグランジンの薬理作
用を有するか、またはそれらの性質のひとつまたはそれ
以上の性質で、より強い活性を有するか、あるいは「天
然」のプロスタグランジンには全く見られないような性
質を有する新規１よ化合物を見い出すため１幅広い研究
を行った結果、ＰＧＤｌの６位の炭素原子にオキソ基（
すなわち＝０）が導入された新規なＰＧ０１類似化合物
（６−ケ）−ＰＧＤ１類似化合物）、さらにそれらの化
合物の１５位の炭素原子についている水酸基が脱水され
、ＣＩ２−０１３間と０□４−０□５間に二重結合が導
入された新規なＰＧＤ類似化合物、さらには、それらの
化合物の９位の炭素原子についている水酸基が脱水され
、Ｃ，−Ｃ□。間に一、ｙｘ−二重結合が導入された新
規なＰＧＤ類似化合物が、「天然」　のプロスタグラン
ジンが有する薬理的性質は有さないか、または非常に弱
いのに反し、抗腫瘍作用が篤くほど強いことを見い出し
本発明を完成した。

従来よりＰＧＤ類似化合物に関する出願はいくつかなさ
れている。例えば特開昭５２−４２８５６号明細臀には
、１２位以下の脂肪族基に種々の置換基が導入された化
合物が、さらに同５１−１３１８５９号、同５２−８３
３５１号、同５２−８９６４８号。

同５２−８９６４９号、同５２−８９６５０号及び同５
４−１４１７５１号明細書には、ＰＧＤの１位について
いるカルボン酸が種々の官能基で置換された化合物が開
示され【いる。そのほかにもいくつかの出願が存在する
が、いずれの出願も、その範囲に我々の提供する６−ケ
）　−ＰＧＤ１類似化合物を全く含まない。もちろんそ
れらの化合物の１５位についている水酸基または９位と
１５位についているふたつの水酸基が脱水され、それぞ
れ二重結合が導入された化合物も今まで全く見い出され
ておらず新規化合物である。

さらに重要なことは、本発明化合物は、公知のＰＧＤ　
類似化合物には全く見い出されなかった新規な作用、す
なわち抗１１９ｉ瘍作用を有している点にある。前記し
た公開明細省では、一般のプロスタグランジンに知られ
ていた薬理的性質を単に述べるにとどまり、抗腫瘍作用
に着目した出願は皆無である。

すなわち、本発明は、一般式 〔式中、［Ａ）は１式 で示される基を表わし、Ｃ８３−０１４−Ｃ□、は、（
１）　　（Ａ）が式（ｎ）で示される基を表わす場合に
は、式 で示される基を表わし、 （ｉ）　　Ｉ：Ａ）　カ式（釦または（ＩＶ）で示され
る基を表わす場合圧は、式 ％式％（） で示される基を表わし、Ｒは水素原子または炭素数１〜
１２の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ１は単
結合もしくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキレ
ン基を表わし、Ｒ２は炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖
アルキル基、置換されていないかまたは少なくともひと
つの炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換
されている炭素数４〜７のシλロアルキル基、あるいは
置換されていないかまたは少なくともひとつのハロゲン
原子、トリフルオロメチル基または炭素数１〜４の直鎖
または分枝鎖アルキル基で置換されているフェニル基ま
たはフェノキシ基を表わし、式ＯＶ）において、Ｃ３−
Ｃｌｏ間の二重結合は２を表わし。

式（■において、Ｃ１３”１４間の二重結合はＥを表わ
し、式（Ｖｌ）Ｋオイテ、Ｃ１２−Ｃｌ３間及びＣ１４
’１５間の二重結合は、それぞれ独立したものであって
、Ｅ、　Ｚまたはそれらの混合物（すなわちＥＺ）を表
わす。ただしＲ１が単結合を表わす場合　Ｒ２は置換ま
たは無置換のフェノキシ基を表わさないものとする。〕 で示されるＰＣ，Ｄ類似化合物、及びそれらのシクロデ
キストリン包接化合物、及びＲが水素原子な表わす場合
には、その酸の非毒性塩、及びそれらの化合物の製造方
法、及びそれらの化合物を有効成分として含有する抗腫
瘍剤に関する。

本発明化合物としては、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される６−ケ）−ＰＧＤ１類似化合物、及び一般式 Ｈ Ｏ （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、及び一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物が含まれる。

一般式（１）で示される化合物には、いくつかの不斉炭
素が存在する。例えば一般式（１，）で示される化合物
には、４個の不斉炭素（すなわち、８位、９位、１２位
及び１５位の炭素原子）が存在し、一般式（Ｉ　ｂ）で
示される化合物では、８位及び９位の炭素原子が不斉炭
素であり、さらに一般式（Ｉｃ）で示される化合物では
、８位のそれが不斉炭素である。さらにＲ，Ｒ１及びＲ
２が表わす種々の置換基のアルキル部分が分枝鎖である
場合には、その他の不斉炭素が生じる可能性がある。し
かしながら、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は
、不斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混
合物をも含有するものであ・る。

一般式（１）において、Ｒが表わす炭素数１〜１２のア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、はメチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
テシル、ウンデシル、ドテシル基及びそれらの異性体が
挙げられ、好ましいＲは水素原子または炭素数１〜４の
アルキル基であり、より好ましいＲは水素原子またはメ
チルまたはエチル基である。

一般式（Ｉ）において、Ｒ１が表わす炭素数１〜５のア
ルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、はンタメチレン基及びそれらの異
性体が挙げられ、好ましいＲ１は単結合またはメチレン
またはエチレン基である。

一般式（Ｉ）において、Ｒ２が表わす炭素数１〜８のア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基及びそれ
らの異性体が挙げられ、好ましくは、無置換であるかあ
るいは１個または２個のメチルまたはエチル基で置換さ
れたブチル、きメチル、ヘキシル基である。

一般式（Ｉ）において、Ｒが表わす置換または無置換の
シクロアルキル基としては、シクロブチル、シクロブチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基及びひとつまた
はそれ以上のメチル、エチル、プロピル、ブチル、はメ
チル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル基で置換され
たシクロブチル、シクロはメチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル基が挙げられ、好ましくは、無置換である
かあるいは１個のメチル、エチル、プロピルまたはブチ
ル基で置換されたシクロブチル、シクロはメチルまたは
シクロヘキシル基である。

一般式（）ｌＩＣおいて、Ｒが表わす置換または無置換
のフェニルまたはフェノキシ基としては、フェニル、フ
ェノキシ基及びひとつまたはそれ以上のフッ素原子、塩
素原子、トリフルオロメチル基。

メチル、エチル、プロピルまたはブチル基で置換された
フ髪ニルまたはフェノキシ基が挙げられ、好ましくは、
無置換であるかあるいは１個の塩素原子、トリフルオロ
メチル基、メチル基またはエチル基で置換されたフェニ
ルまたはフェノキシ基である。

一般式（Ｉ）において、好ましいＲ１−Ｒ２としては、
ブチル、−！：ンチル、１−メチルはメチル、２−メチ
ルペンチル、６−メチルペンチル、１．１−ジメチルペ
ンチル、１−エチルインチル、２−エチルペンチル、ヘ
キシル。

１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−エチル
ヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、２−メチル
ヘプチル、２−エチルヘプチル、シクロブチル、１−プ
ロピルシクロブチル、１−ブチルシクロブチル、３−エ
チルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、シクロ
はメチル、シクロインチルメチル、２−シクロはメチル
エチル、６−エチルシクロベンチル、５−−ｊ’ロピル
シクロペンチル。

６−ブチルシクロインチル、シクロヘキシル、シクロヘ
キシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、４−メチル
シクロヘキシル、４−エチルシクロブチル、　４−７’
ロピルククロヘキシル、４−７’チルシクロヘキシル、
ベンジル、２−７：ｒ−ニルエチル、４−メチルベンジ
ル、４−エチルベンジル、フェノキシメチル、２−フェ
ノキシエチル、６−クロロフェノキ７メチル、４−クロ
ロフェノキシメチル、３−トリフルオロメチルフェノキ
シメチル、４−トリフルオロメチルフェノキシメチル、
４−メチルフェノキシメチル、４−エチルフェノキシメ
チルが挙げられる。

さらに一般式中において、Ｃ１３’１４−Ｃｌ３が式め
で示される基を表わす場合には、１５位の炭素原子につ
いている水酸基の好ましい配置はα−配置である。

本発明に従えば、すべての記号が前記と同じ意味を表わ
す一般式（Ｉｃ）で示される本発明化合物は、一般式（
Ｉａ）で示される本発明の６−ケ）−ＰＧＤ。

類似化合物を、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、または
それらの２以上の混合溶媒中、酸の水溶液、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸の如き無機酸または酢酸、
プロピオン酸、シュウ酸の如き有機酸の水溶液を用いて
、溶媒の還流温度で反応させることにより製造される。

好適には、テトラヒドロフラン中、１規定塩酸を用いて
還流させることにより製造される。

すべての記号が前記と同じ意味を表わす一般式（１ａ〕
及び一般式（Ｉｂ）で示される本発明化合物は、（式中
、Ｒ３は置換されていないかまたは少なくとも１個のア
ルキル基で置換されているテトラヒドロピラン−２−イ
ル基またはテトラヒドロフラン−２−イル基あるいは１
−エトキシエチル基、好ましくはテトラヒドロピラン−
２−イル基を表わし、Ｒ４は低級アルキル基、好ましく
はメチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わし、６位の絶対配置はＲまたはＳまたはＲ８混合物
であることを示す。） で示される化合物を酸性条件下で加水分解することによ
り、一般式（Ｉａ）で示される化合物と一般式（Ｉｈ）
で示される化合物の混合物として製造される。

酸性条件下での加水分解は、例えば （１）　　酢［、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の如き有機酸の水溶液又は塩酸、硫酸、リ
ン酸の如き無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる
有機溶媒、例えばメタノール又はエタノールの如き低級
アルカノール（好ましくはメタノール）、又は１．２−
ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフ
ランの如きエーテル（好ましくはテトラヒドロフラン）
の存在下に室温から７５Ｃの温度（好ましくは４５Ｃ以
下の温度）で、又は （２）メタノール又はエタノールの如き無水低級アルカ
ノール中ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸
の如き有機酸の存在下１０〜４５Ｕの温度で行なわれる
。加水分解は、好ましくは希塩酸及びテトラヒドロフラ
ンの混合液、希塩酸及びメタノールの混合液、酢酸、水
及びテトラヒドロフランの混合液、リン酸、水及びテト
ラヒドロフランの混合液、又は７）−）ルエンスルホン
酸及び無水メタノールの混合液を用いて行なわれる。

得られた生成物は、通常の分離手段１例えばシリカゲル
の薄層またはカラムによるクロマトグラフィあるいは高
速液体クロマトグラフィ等を用いることにより、一般式
（１ａ）で示される化合物と一般式（Ｉｈ）で示される
化合物を分離することができる。

この加水分解によって得られる一般式（■α）で示され
る化合物はその互変異性体である一般式Ｃ１，，’）で
示される化合物と、また一般式（Ｉｈ）で示される化合
物はその互変異性体である一般式（Ｉｂつで示される化
合物と平衡状態で存在しうろことは、当業者であればよ
く理解されることである。

〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わし、一般
式（Ｉａつ及び＜Ｉｂ’）において、６位の絶対配置は
ＲまたはＳまたはＲ８混合物であることを示す。〕一般
式（■）で示される化合物は、一般式（式中、すべての
記号は前記と同じ意味を表わし、６位の絶対配置はＲま
たはＳまたはＲ８混合物であることを示す。） で示される化合物の１１位についている水酸基をオキソ
基に酸化することによって製造される。このような酸化
反応はよく知られており、例えば（，１南江堂発行亀谷
哲治編著［有機合成化学■合成編ＩＪ１７Ｓ〜２０６は
−ジ（昭和５１年８月１日）、又は （ｂＩ　　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ＋　Ｉｎｃ
、社（米国）発行［Ｇｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｊ
第１巻（１９７１年）、第２巻（１９７４年）、第６巻
（１９７７年）のセクション４８又は１６８に詳しく記
載されている。特忙好ましい緩和な中性条件下での酸化
は、例えばジメチルスルフィド−Ｎ−クロロスクシンイ
ミド錯体、チオアニソール−Ｎ−クロロスクシンイミド
錯体、ジメチルスルフＪドー塩素錯体、チオアニソール
−塩素錯体〔以上。

Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｇｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　９４　、７
５８６　（１９７２）参照〕、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド９−：）メチルスルホキシド錯体（Ｊ、Ａｍｅ
ｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　８７　、５６６１（１
９６５）参照〕、ピリジニウムクロロクロマート（（３
５Ｈ，ＮＨＣｒＯ３（ＩＪ）（：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２６４７（１９７５）参照〕、
無水硫酸−１リジン錯体（Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　８９−５５０５　
（１９６Ｄ参照〕、塩化クロミＡ／　（Ｊ、Ａｍｅｒ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｅ３ｏｃ、ｅ　９７　＊　５９２９（１
９７５）参照〕、三酸化クロム−ピリジン錯体（例えば
コリンズ試薬）、ジョーンズ試薬又はクロム酸溶液（三
酸化クロム、硫酸マンガン、硫酸及び水より製造）等を
用いて行なわれるが、好適には、コリンズ試薬またはジ
ョーンズ試薬を用いる酸化反応が用いられる。コリンズ
試薬を用いる酸化反応は、クロロホルム、塩化メチレン
、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化水素中室源からＯＣ
の温度、好ましくはＯＣで行なわれ、またジョーンズ試
薬を用いる酸化反応は、通常室温以下の温度で行なわれ
る。

一般式（■）で示される化合物は、一般式（式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わし、Ｃ３−Ｃ６間の二
重結合はＺを示す。）で示される化合物の５位にアルコ
キシ基（すなゎちＯＲ基）を導入することにより製造さ
れる。

この反応は、メタノールまたはエタノールのような、Ｒ
４に相当する低級アルカノール中、０から５０Ｃの温度
、好まし２．＜は室温で、有機酸１例えば酢酸、プロピ
オン酸またはシュウ酸、あるいは無機酸１例えば塩酸を
用いて行なわれる。この反応においては、ＯＲ３基が加
水分解を受けないよう注意深く行う必要がある。

一般式（［）で示される化合物は、一般式（式中、Ｒは
炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし
、Ｘはヨウ素原子または臭素原子を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わし％５位及び６位の絶対配置
は、各々が独立してＲまたはＳまたはＲ８混合物である
ことを示す、） で示される化合物を、脱ハロゲン化水素反応に付し、所
望により、得られたエステルなケン化反応に付してカル
ボン酸とすることにより製造される。

脱ハロゲン化水素反応に用いられる試薬はよく知られて
おり、例えば、１．５−ジアザビシクロ（５，４，０）
ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１．５−ジアザビシクロ（
４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）あるいは１．４−ジ
アザビシクロ（２，２，０）オクタン（ＤＡＢＣＯ）等
の二環性アミン類あるいはアルカリ金属のアルコラード
、例えばナトリウム又はカリウムの低級アルコラードが
挙げられる。反応は室温から１１０Ｃの温度、好ましく
は室温から８０Ｕの温度で、アミン類を用いる場合には
溶媒はあってもなくてもよいが、好ましくはトルエン中
又は無溶媒がよく、アルコラードを用いる場合には同一
の低級アルカノールを溶媒に用いるのがよい。

Ｒが水素原子を表わす一般式（ＩＸ）で示される化合物
は、Ｒが炭素数１〜１２のアルキル基を表わす一般式＜
■）で示される化合物を公知の方法でケシ化することＫ
より製造される。

好適なケン化は、ナトリウム、カリウム、リチウムのよ
うなアルカリ金属、またはカルシウム、ノ１＋）ラムの
ようなアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液を用いて、
メタノール、エタノールのような炭素数１〜４の低級ア
ルカノール中、または炭素数１〜４の低級アルカノール
とジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類
との混合溶媒中、−１０Ｃから室温、好ましくは室温で
行なわれる。

このようにして得られた。Ｒが水素原子を表わす一般式
（［）で示される化合物は、後述の塩の製法を用いて、
ナトリウム塩の形で単離精製を行い、次の反応に供する
ことが好ましい。

一般式（Ｘ）で示される化合物は、一般式Ｈ （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を、ハロゲン化反応と環化反応を同時に
行なう反応に付すことにより製造される。

この反応は、（：）一般式（Ｘ）で示される化合物のＸ
がヨウ素原子を表わす場合には、ピリジン中、ヨウ素を
用いて、室温からＤＣの温度で反応させるか、または塩
化メチレン、クロロホルムのような不活性有機溶媒中、
ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩の
存在下、またはアルカリ金属の炭酸水素塩の水溶液の存
在下、ヨウ素を用いて、室温からＯＣの温度で反応させ
ることにより行なわれ、（１）　　一般式（Ｘ）で示さ
れる化合物のＸが臭素原子を表わす場合には、非プロト
ン性有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジエチルエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒
中、−３０〜７０Ｃの温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ドまたはＮ−ブロモアセトアミドを用いて行なわれる。

好適には、一般式（ＸＩ）で示される化合物の塩化メチ
レン溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、こ
れら二層をｏｃで激しくかきまぜながら、ヨウ素の塩化
メチレン溶液をゆっくり滴下することにより行なわれる
。

一般式（ＸＩ）で示される化合物は、次の図式に示され
る一連の反応工程によって製造することかできる。図式
中、Ｒ５は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基
あるいはフェニル基、好ましくはルーメチル基またはフ
ェニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。

図　　式 （ ： 図式中の各工程はすべて公知の反応により行なわれる。

例えば工程（−）は塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素またはテトラヒドロフランのような不活性有機溶
媒中、モレキュラーシーブス５Ａまたは４Ａの存在下、
Ｒ’　Ｋ相当するボロン酸、例えばフェニルボロン酸（
ＰｈＢ（ＯＨ）２）またはブチルボロン酸〔ルーＢμＢ
（ＯＨ）２）と還流温度で反応させることにより行なわ
れる（　Ｊ、Ｇ、Ｓ、Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍ、ｓ　６５Ｂ”−−ジ（１９７５年）及びＰｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　９巻、１０９は−：）（
１９７５年）参照のこと。〕。

工程〔ｂ〕は不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル中、縮合剤、例えばＦ−
）ルエンスルホン酸、硫醒、トリフルオロ酢酸の存在下
、２．３−ジヒドロピラン、２．６−シヒＰロフラン、
エチルビニルエーテル等を用いて室温から一３０ｔ？の
温度で行なわれる。好適には塩化メチレン中、ピリジン
のｐ−トルエンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下、２．６−ジヒドロピランを用いて室温で
行なわれる。

工程〔Ｃ〕は炭素数１〜４のアルカノール水溶液、例え
ば含水メタノールまたは含水エタノール中、６０Ｃ以下
の温度、好ましくは４５〜５０ｃで過酸化水素水と反応
させることＫより行なわれる。

上記工程（ａ）、（ｂ）及び〔Ｃ〕　　は途中で精製す
ることなく、連続的に反応さぜることかできる。

前記図式に示される一連の反応工程において。

出発物質として用いられている一般式（ｍ）で示される
化合物はＰＧＦ２類似化合物として公知であるが、一般
式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の１１位及び１５位についているＯＲ３
基を、一般式（■）で示される化合物を一般式（１，）
及び（Ｉｈ）で示される化合物に加水分解するために用
いた反応条件により水酸基に変換することにより製造す
ることができる。

一般式（ＸＩ）で示される化合物は、以下に示される文
献及び特許公開明細１に記載された方法またはそれらの
自明な類似方法により製造することができる。すなわち
、 （１）　　−Ｒ”−Ｒ２基がはメチル基を表わす場合に
は、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｇｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、９１．
５６７５　（１９６９）又は同誌、Ｙλ、３９７（１９
７０）に記載された方法、（２）　　−Ｒ”−Ｒ２基が
アルキル基を表わす場合には、特開昭４７−４２６７５
．４８−５４０６８．４８−６４０７５．４９−１２４
０４８．５０−９５２５０゜５０−９６５４５又は５０
−１０１３４０号の明細書に記載された方法、 （３）　　−Ｒ’−Ｒ２基のＲ２がシクロアルキル基を
表わす場合には、特開昭４９−１０９５５！１．５〇−
９５２５０，５０−９６５４５，５０−１２３６４７，
５０−１４８３３９，５１−１２２０４０，５１−１２
５２５６，５０−２７７５３又は５３−２５５４４号の
明細書に記載された方法、 （４１−Ｒ−Ｒ基のＲかフェニル基又はフェノキシ基を
表わす場合には、特開昭５０−９５２５０．５０−９６
５４３．５１−５９８４１．５１−１０１９６１又は５
２−２５７４５号の明細書に記載された方法により製造
される。

一般式（１１で示されるプロスタグランジンＤ類似化合
物のシクロデキストリン包接化合物は、α−１β−ある
いはγ−シクロデキストリンあるいはそれらの混合物を
用いて日本特許第７９０９７９号及び特開昭４７−３９
０５７号明細書記載の方法を用いることにより得られる
。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより
一般式中で示されるプロスタグランジンＤ類似化合物の
安定性が増大する。

Ｒが水素原子を表わす一般式中で示される化合物は、所
望九より公知の方法で塩に変換される。

塩は非毒性の塩であることが好ましい。ここで非毒性の
塩とは動物の組織に対して比較的無害で、治療に必要な
量を用いたとき一般式（１）で示される化合物の有効な
薬理的性質がそのカチオンにより生じた副作用によって
損なわれないようなカチオンの塩を意味する。塩は水溶
性であることが好ましい。適当な塩には、例えばナトリ
ウム又はカリラムの如きアルカリ金属の塩、カルシウム
又はマグネシウムの如きアルカリ土類金属の塩、アンモ
ニウム塩及び薬学的に許容される（非毒性の）アミン塩
が含まれる。カルボン酸とそのような塩を形成する適当
なアミンはよく知られており、例えば理論上アンモニア
の１個あるいはそれ以上の水素原子を他の基に置き換え
て得られるアミンが含まれる。その基は１個以上の水素
原子が置換されているときは同じでも異なってもよいが
、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３のヒ
ドロキシアルキル基から選ばれる。適当な非毒性アミン
塩は、テトラメチルアンモニウムの如きテトラアルキル
アンモニウムの塩、及びメチルアミン塩、ジメチルアミ
ン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フ
ェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミ
ン塩、ジェタノールアミン塩、リジン塩、又はアルギニ
ン塩の如き他の有機アミン塩が挙げられる。

塩は、Ｒが水素原子を表わす一般式（１１で示される酸
を公知の方法、例えば適当な溶媒中で一般式（１）で示
される酸と適当な塩基１例えばアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の水酸化物あるいは炭酸塩、水酸化アンモニ
ウム、アンモニア又は有機アミンを理論量ずつ反応させ
て得られる。塩は溶液を凍結乾燥するか、あるいは反応
溶媒に充分不溶であるならばＰ遇するか、あるいは必要
ならば溶媒を一部除去した後に８１遇することにより単
離される。

一般式＋１）で示されるプロスタグランジンＤ類似化合
物、及び一般式（１１で示される化合物の７クロデキス
トＩＪン包接化合物、及び一般式（１１において、Ｒが
水素原子を表わす場合にはその酸の非毒性塩は、プロス
タグランジン罠特有の薬理作用、例えば血圧降下作用、
血小板凝集抑制作用、子宮筋の収縮を刺激する作用、下
痢作用を全く示さないか、またはそれらの作用が非常に
弱いものであるにもかかわらず、抗腫瘍作用が篤くほど
強力で、しかも毒性は極めて少ないため、腫瘍、例えば
白血病及び固型ガンに対する予防効果、治療効果及び延
命効果な目的とする非常に有効で理想的な抗腫瘍剤とし
て用いることができる。

例えば、実験室の実験では、ヒト骨髄性白血病細胞（Ｈ
Ｌ−／）Ｏ）を用いた、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの増殖抑制
試験において、本発明化合物は優れた抑制効果を示した
。以下にその実験方法と結果を示す。

ヒト骨髄性白血病細胞（ＨＬ−６０）を用（・た増殖抑
制試験く実験方法〉 ヒトの骨髄性白血病細胞を用いた増殖抑制試験はよく知
られた方法で行った。すなわちヒト骨髄性白血病細胞（
ＨＬ−６０）を、１０チの仔牛脂児血清含有のＲＰＭＩ
培養液に加え、培養液中の細胞数をＩ　Ｘ　１０’個／
―に調製し、本発明化合物のエタノール溶液５μｍ〜を
加えた後、６７Ｃで４日間静置培養した。対照としてエ
タノール０．１チを加えた培養液も同様に培養した。培
養後トリ・（ンプルー染色法で染色し、生細胞数を測定
して対照に対する抑制率を求めた。結果を下表に示す。

表：ヒト骨髄性白血病細胞（ＨＬ−６０）一般式（Ｉ）
で示されるプロスフグランジンＤ類似化合物、及びそれ
らのシフロブキストリ／包接化合物、及びそれらの非毒
性塩を抗腫瘍剤として用いるには、通常全身的あるいは
局所的に、経口または非経口で投与される。投与量は年
令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によ
り異なるが、通常成人ひとり当り、１回につき５ダ〜５
００ｍ９の範囲で１日１回から数回経口投与されるかま
たは成人ひとり当り、１回にっき５００／ｊｇ−〜５０
ダの範囲で１日１回から数回非経口投与、好ましくは静
脈内投与される。もちろん前記したように、投与量は種
々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合も
ある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
におい【は、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒト９０キシプロピルセルロース、！
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよい
、錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース。

ヒｒロキシプロビルメチルセルロースフタレートなどの
胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい
し、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラチン
のような吸収されうる物質のカプセル剤としてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤１例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、堕裏剤を含有し【いてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤。

乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては例え
ば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。。

非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のよう
な植物油、エタノールのようなアルコール類、ホＩＪノ
ルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
もよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通
す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される
。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無
菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することも
できる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される。外用液剤、軟コウのような塗布剤、直
腸内投与のための坐剤及び腔内投与のための４ツサリー
等が含まれる。

本発明に含まれる一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
、好ましいものとしては、例えば。

６−ケドーＰＧＤ、メチルエステル、 １６−メチル−６−ケ）−ＰＧＤ□メチルエステル、１
６．１６−ジメチル−６−ケトーＰＣｒＤ１メチルエス
テル、１７ｓ２０−：）メチル−６−ケドーＰＯＤ１メ
チルエステル、１５−（１−ブチルシクロブチル）−１
６，１７，１８，１９，２０−インタツルー６−ケドー
λ…１メチルエステル、１５−シクロ堅ンチルー１６．
１７．１Ｂ、１９．２０−はフタノル−６−ケトーＰＧ
Ｄ１メチルエステル。

１５−（３−プロピルシクロペンチル）　−１６，１７
，１８，１９゜２０−ペンタノルー６−ケドーＰＧＤ１
メチルエステル、１５−（４−メチルシクロヘキシル）
　−１６，１７，１８，１９゜２０−４ンタノルー６−
ケト−ＰＧＤ　１メチルエステル。

１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラツル
ー６−ケトーＰＧＤ１メチルエステル、 １６−フニノキシー１７．１８．１９．２０−テトラツ
ルー６−ケト−ＰＧＤ　１メチルエステル、 １６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，
２０−テトラツルー６−ケト−ＰＧＤ　、メチルエステ
ル、１６−（３−１リフルオロメチルフエノキシ）−１
７，１８゜１９．２０−テトラツルー６−ケ）−ＰＯＤ
□メチルエステル、（１４ＥＺ）−（９α）−６，１１
−ジオキソ−９−ヒドロキシプロピル−１２＊１４　　
）エン酸メチルエステル、（１４ＥＺ）−（９α）−６
，１１−ジオキソ−９−ヒドロキシ−１６−メチルプロ
スタ−１２，１４−−、＞エン酸メチルエステル、ル、 ］Ｚ、１４−ジエン酸メチルエステル、（１４ＥＺ）−
（９Ｃ１）−６，１１−：）オキソ−９−ヒ）−”ｏ＝
？ｚ−１６−（３−クロロフェノキシ）　−１７，１８
，１９，２０−テトラノルプロスタ−１２＊１４−ジエ
ン酸メチルエステル、２０−テトラノルプロスタ−１２
，１４−ジエン酸メチルエステ／Ｉ／。

（９Ｚ、１４ＥＺ）−６，１１−：）オキツブ０スター
９．１２．１４−トリエン酸メチルエステル、 （９Ｚ、１４ＫＺ）−６，１１−ジオキソ−１６−メチ
ルプロスタ−９，１２，１４−）ジエン酸メチルエステ
ル、（９Ｚ、１４ＥＺ）−６，１１−ジオキソ−１６，
１＜５−ジメチルプロスタ−９，１２，１４−トリエン
酸メチルエステル、（９Ｚ、　１４ＫＺ）　−６，１１
−ジオキソ−１７、２０−ジメチルプロスタ−９，１２
，１４−）ジエン酸メチルエステル、９．１２．１４−
）ジエン酸メチルエステル、（９Ｚ、１４ＫＺ）−６，
１１−ジオキ）−１５−ＶりＣ１＜７ｆｋ−１６，１７
，１８，１９，２０−−！フタノルプロスタ−９，１２
，１４−トリエン酸メチルエステル、 （９Ｚ、１４ＥＺ）−６，１１−ジオキソ−１５−（３
−プａ　ヒルＶクロはメチル）−１＜Ｓ、１７．１Ｂ、
１９．２０−−’！ンタノルプロスター９．１２．１４
−）ジエン酸メチルエステル、（９Ｚ、１４ＥＺ）−６
，１１−ジオキソ−１５−（４−メチルシクタ−９，１
２，１４−トリエン酸メチルエステル、ン酸メチルエス
テル。

（９Ｚ、１４ＥＺ）−６，１１−：）オキソ−１６−フ
ニノキシー１７゜１８．１９．２０−テトラノルプロス
タ−９，１２，１４−）ジエン酸メチルエステル、 １４−）ジエン酸メチルエステル。

及びそれらに相当するエチルエステル、及びそれらに相
当するカルボン酸〔すなわち、一般式（Ｉ）において、
Ｒが水素原子を表わす化合物〕が挙げられる。

以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお
参考例及び実施例中の［ＴＬＧＪ１’−ＮＭＲＪ、「Ｉ
　ＲＪ及び［ＭａｓｓＪは、各々「薄層クロマトグラフ
ィ」「核磁気共鳴スペクトル」、「赤外吸収スばクトル
」及び「質量分析」を表わす。クロマトグラフィによる
分離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は使用した
展開溶媒を示す。特別の記載がない場合には、ＩＲは液
膜法で測定し、ＮＭＲは重クロロホルム（ＣＤＣ１３）
溶液で測定している。

参考例　１ （５ｚ、１３Ｋ）−（９α、１１α、１５Ｓ）−９，１
１−ジヒドロキシ−１５−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）ゾロスター５．１３−：）エン酸メチルニ
スデル乾燥塩化メチレン２５ｍ１に溶カルたＰＧＦ２ａ
メチルエステル１？とフェニルボロン酸４ｏｑｍｙの溶
液にモレキュラーシープス４Ａ（２０〜２５粒）を加え
て、１時間還流した。室温まで冷却した後反応混合物を
ｒ過し、得られたＰ液に２．６−：）ヒドロピラン０．
３８２ｉｄ及びピリジンのｐ−トルエンスルホン酸塩７
０．３ｗを加え、−夜かきまぜた。

反応混合物に酢酸エチル９０ｄを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。

得られた残留物をメタノール１０ｄに溶かし、水４０ゴ
及び６０チ過酸化水素水４１ｎノを加え、４５〜４８Ｃ
に加温した。室温まで冷却した後減圧濃縮し、得られた
残留物を酢酸エチル５Ｑｍｌで抽出し、水及び飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マダネ７ウムで乾燥後減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（
浴″出溶媒、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合液）で
精製し、次の物性値を有する標題化合物９１６ダを得た
。

ＴＬＣ（−：ンセ：ｙ　：酢酸−ｃチ＃＝１　：　２　
）　：　Ｒｆ　＝０．４１゜ＮＭＲ二δ＝５．６５〜５
．１６（４Ｈ，）ＩＮ）、４．７１（ＩＨ，７Ｋ）、３
．６６（３Ｈ，＃）、４．２４〜５．３５　（５Ｈ、ｍ
　）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。

ＩＲ：ｙ＝３４４０，２９４０．１７４０，１４３２ｍ
−”。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝　４３４．４２１，４０６゜
参考例１と同様にして次のような化合物を得た。

（ａｔ　　（５Ｚ、１３Ｋ）−（９ｃｔ、１１α、１５
Ｓ、１７８）−９，１１−０ヒドロキシ−１５−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメ
チルプロスタ−５＊　１５−　：）エン酸メチルエステ
ル 出発物質：　１７８．２０−：）メチル−ＰＧＦ２αメ
チルエステル。

ＴＬＧ（ベンゼン：酢酸エチル＝１　：　２　）　：　
Ｒｆ＝０．４６゜ＮＭＲ：δに５．７〜５．２（４Ｈ，
ｍ）、４．７　（Ｉ　Ｈ、屏）、３．６（３１（、ｚ）
、４．２〜３．３（５Ｈ，ｍ）。

１．０〜０．８　（６Ｈ、ｍ　）。

ＩＲニジ＝５４４０．２９３８．１７３７儂　。

Ｍａｓｓ　：　ｒｎ／ａ　＝４６２゜ （ｂｌ　　（５Ｚ、１３ｇ）−（９α、１１α、１５８
）−９，１１−：）ヒドロキシ−１５−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１５−（６−プロピルシク
ロはメチル）−１６，１７，１８，１９゜２０−インタ
ノルプロスタ−５＊　１５−　：）エン酸メチルエステ
ル 出発物質：　１５−（３−／ロピルシクロはメチル）　
−１６゜１７．１Ｂ、１９．２０−ペンタノルーにＦ２
αメチルエステル。

ＴＬＣ（はンゼン：酢酸エチル＝１　：２）　：Ｒｆ＝
０．４５゜ＮＭＲ：δ＝５．７〜５．２（４Ｈ，７１Ｌ
）、４．７　（Ｉ　Ｈ−〇、３．７（３）１．ＪＰ）、
４．２〜”ｓ、５ｃ５Ｈ，ｍ）％０．９（３Ｈ，ｔ）。

工Ｒニジ＝５４４０．２９６５．１７３５　ｃｍ’　”
　。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝４７４゜ （Ｃ）　　（５Ｚ、１３Ｋ）−（９α、１１α、１５Ｓ
）−９，１１−ジヒドロキシ−１５−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６−フェニル−１７，１Ｂ
、１９．２０−テトラノルプロスタ−５，１ｓ−ｙエン
酸メチルエステル 出発物質：１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−
テトラツルーＰＧＦ２ｃ１メチルエステル ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝１　：　２　）　：Ｒ
７＝０．４０゜ＮＭＲ：δ＝７．５〜７．１　（５）１
．ｍ）、５．７〜５．２　（４Ｈ、ｆｉ　）。

４．７（ＩＨ，屏）、５．６（６Ｈ，り、、４．２〜５
．５Ｃ５Ｈ，ｍ）。

工Ｒニジ＝３３５０％２９３７，１７６７ａｎ　　。

Ｍａｓｓ　：　ＩＩＬ／ｇ　＝　４５４゜（ｄ）　（５
Ｚ）、１３Ｅ）−（９α、１１α、１５Ｒ）−９，１１
−：）ヒｒ。

キシ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９
，２０−テトラノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチ
ルエステル出発物質：１６−（３−クロロフェノキ７）
　−１７＃１８．１９゜２０−テトラツルーＰ　ＧＦ　
２ａメチルエステルＴＬＯ（ベンゼン：酢酸エチル＝１
　：２）　：Ｒｆ＝０．４０゜ＮＭＲ：δ＝７．６〜６
．７（４Ｈ，７１Ｌ）、５．７〜５．２　（４Ｈ−リ、
４．７〜３．８　（８Ｈ、Ｗ　）、３．７（３Ｈ，Ｊ）
。

工Ｒニジ＝５４４０．２９６５．１７３７，１６００ｃ
ｐｎ−”。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／　ａ　＝５０４ａ 参考例　２ （１３ｇ）−（５Ｒ３，６Ｒｓ、５＋α、１１α、１５
Ｂ）−５−ヨード−６゜９−エポキシ−１１−ヒドロキ
シ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フ
ロスト−１３−エン酸メチルエステル 塩化メチレン１５ｄＫ溶かしたＰＧＦ２（１１体（参考
例１で製造した。）７００１ｖに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液１５Ｒ７！を加えて、ＯＣで激しくかきまぜた
後、塩化メチレン１５ｍ／に溶かしたヨウ素４６２〜を
かきまぜながら４０分間かけ【滴下し、同温度でさらに
２０分間かきまぜた。反応混合液をジエチルエーテルで
希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒、ルーヘキサンと
酢酸エチルの混合液）でｎ製して、次の物性値を有する
標題化合物８１５〜を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２　：　１　）　
：　Ｒ７＝０．３５゜ＮＭＲ：δ＝５．８〜５．２（２
Ｈ，ｍ）、４．８〜４．３　（２Ｈ、隅）、５．６６Ｃ
５Ｈ，り、１．０〜０．７（３Ｈ，ｍ）。

ＩＲニジ＝６４６０．２９６０．１７６５．１４３５ｃ
ｍ−１゜Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝　４７６，４５８，
４６２゜参考例２と同様にして次のような化合物を得た
。

（Ｏｌ　　（１３Ｅ）　−（５Ｒ８、６Ｒ８，９α、１
１α、１５８，１７８）−５−ヨー）’−６．９−エポ
キシー１１−ヒドロキシ−１５−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）　−１７，２０−：）メチルプロス
ト−１３−エン酸メチルエステル 出発物質：参考例１（ａ）で製造したＰＧＦ、ａ体。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２　：　１　）　
：Ｒｆ＝０．３６゜ＮＭＲ：δ＝５．６〜５．３（２Ｉ
（，７７Ｌ）、４．８〜４．３（２Ｈ−リ。

３．６８（３ｔ（、ＪＰ）、１．０〜（１，８６（６）
１　、風）。

ＩＲニジ＝５４７０．２９４０．１７６８．１０２１０
２Ｏ”’。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝　５０４，４８６゜（ｂ）（
１３Ｅ）−（５Ｒ８，６Ｒ３，９ａ、１１α、１５Ｓ）
−５−ヨーＹ−６，９−エポキシ−１１−ヒト９０キン
−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
５−（３−ゾロピルシクロインチル）−１６，１７，１
８，１９，２０−はフタノルプロスト−１６−エン酸メ
チルエステル 出発物質；参考例１（ｈ）で製造したＰＧＦ２ｃ１体。

ＴＬＯ（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２　：　１　）　
：　Ｒｆ＝０．５６゜ＮＭＲ：δ＝５．８〜５．２（２
Ｈ，ｇ）、４．８〜４．４（２Ｈ，７Ｋ）、３．６６（
３Ｈ，ｚ）、０．８８（３Ｈ，ｌ）。

工Ｒニジ＝３４６０．２９６０．１７３５ｃＩＫ　。

Ｍａｓｓ　：ｍ／＊、＝５１６，４９８゜（Ｃ１（１３
Ｅ）−（５Ｒ８，６Ｒ８，９α、１１α、１５８）−５
−ヨード−６，９−エポキシ−１１−ヒドロキシ−１５
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−フ
ェニル−１７，１Ｂ、１９゜２０−テトラノルプロスト
−１６−エン酸メチルエステル出発物質：参考例１（Ｃ
）で製造したＰＧＦ２ａ体。

ＴＬＧ（酢酸エチル＝ｔＬ−ヘキサン＝２：１）：ＩＶ
＝０．６４゜ＮＭＲ：δ＝７．５〜７．１　（５Ｈ，７
１１）、　５．７〜５．２（２Ｈ，？ｌｌ）、４．８〜
４．３（２Ｈ，痛）、３．６６（３Ｈ，＃）。

工Ｒニジ＝５４６０．２９３５．１７６７傭　。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ａ　＝　４９６，４７８゜（ｄ）（
１３Ｋ）−（５Ｒ８，６Ｒ８，９α、１１α、１５Ｒ）
−５−ロード−６，９−エポキシ−１１−ヒドロキシ−
１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）　−１
６−（５−クロロフェノキ７）　−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスト−１６−エン酸メチルエステ
ル 出発物質：参考例１（ｄ）で製造したＰ　ＧＦ　２Ｂ体
。

ＴＬＯ（酢酸エチルニルーヘキザン＝２：１）：Ｒｆ＝
０．３３゜ＮＭＲ：δ＝１′５〜６．７（４Ｈ，扉）、
５．８−１５．２（２Ｈ，展）、４．８〜４．３　（２
Ｈ、ｍ　）。

ＩＲ：ｙ＝！、４６０．２９３０．１７３６，１６０［
１ｍ　　０Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｌ　＝　５４６，５２８
゜参考例　ろ （５２，１３Ｋ）−（９ｃｔ、１１（１，１５３）−６
，９−−ｒ−ボキＶ−１１−ヒト９０キシ−１５−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロスタ−ｓ、ｉ
６−ジエン酸メチルエステル窒素雰囲気下、トルエン１
ｍｌに溶かした５−ヨード体（参考例２で製造した。）
ろ００Ｔｎ９に１．５−ジアザビシクロ［５，４，０）
ウンデセン−５１１ｎｔを室温で加えて、１８時間かぎ
まぜた後、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾
燥後減圧濃縮して、次の物性値を有する標題化合物２６
１■を粗生成物として得た。得られた生成物は精製する
ことなく次の反応に供した。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２：１）：Ｒｆ＝
０．４７゜ＩＲ：Ｖ＝５４５０．２９６０．１７６５．
１６９０ｃｒｒＬ　０Ｍａｓｓ　：ｍ／’　＝４５［］
、４３２，４１９゜参考例６と同様にして次のような化
合物を得た。

（ａ）　（５２，１１）　　（９α、１１ａ、１５８．
１７Ｓ）−６ｅ９−：ｒ−ｙｔ！キシ−１１−ヒドロキ
シ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
１７，２０−ジメチルプロスタ−５＃１３−シエン酸メ
チルエステル 出発物質：参考例２（ｔＬ）で製造した５−ヨード体。

ＴＬ（１５（酢酸エチル：ｒＬ−ヘキサン＝２　：　１
　）　：Ｒｆ＝０．４８゜ＩＲ：ｙ＝３４４０．２９６
５．１７６８．１６９８ｃｒｒＬ０Ｍａｓｓ　：　２８
７ｇ　＝４７８，４６０，４４７゜（ｈ）　（５Ｚ、１
３Ｅ）−（９ｃ１．１１（ｆｆｉ、１５８）　−６，９
−ｙ−４キシ−１１−ヒドロキシ−１５−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１５−（３−プロピルシ
クロインチ／Ｉ／）−１６，１７，１Ｂ、１９．２０−
ペンタツルプロスタ−５，１６−ジエン酸メチルエステ
ル 出発物質：参考例２（ｈ）で製造したら一ヨード体。

ＴＬＯ（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２：１）：Ｒｆ＝
０．４８゜ＩＲ：ｙ＝′５４５０．２９６０．１７５６
．ｌ５９２ｃＲ。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｌ　＝４９　Ｃ１，４７２，４５９
゜（Ｃ）　（５Ｚ、１３Ｋ）−（９ｄ、１１ｄ、１５Ｓ
）　−６，９−：ｘ−、Ｉキｖ　−１１−ヒドロキシ−
１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６
−フェニル−１７，１Ｂ、１９．２０−テトラノルプロ
スタ−５，１５−”エン酸メチルエステル出発物質：参
考例２（ｃ）で製造した５−ヨード体。

ＴＬＯ（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２：１）：Ｒ／＝
０．４５゜ＩＲ：ｙ＝３４５０．２９６２．１７６７．
１６９２ｃｍ−”。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝４７０．４５２，４６９゜（
ｄ）　　（５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１１ｃｔ、１５Ｒ
）−６，９−−ｃホキシー１１−ヒドロキシ−１５−（
テ）ラヒト９０ピランー２−イルオキシ）−１６−（３
−クロロフェノキシ）−１７゜１８．１９．２０−ナト
２ノルプロスター５，１６−ジエン酸メチルエステル 出発物質：参考例２（ｄ）で製造した５−ヨード体。

ＴＬＣ（酢酸エチル：３−ヘキサン＝２　：　１　）　
：Ｒｆ＝０．４５゜ＩＲニジ＝５４５０．２９６２．１
７６６．１６９６．１６００ぼ。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝５２０．５０２，４８９゜参
考例　４ （１，１Ｓｇ）−（６Ｒ８，９α、１１α、１５Ｓ）−
６−メドキシー６．９−エポキシ−１１−ヒドロキシ−
１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フロス
ト−１６−エン酸メチルエステル窒素雰囲気下、メタノ
ール４−に溶かした６、９−エポキシ−５−エン酸体（
参考例６で製造した。）２１２１１Ｉｇに酢酸０．１ｄ
を加えて、室温で１時間かきまぜた後、酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗浄し。

乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（溶出溶媒、ルーへキサンと酢酸エチルの混
合液）で精製して５次の物性値を有する標題化合物１９
５■を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２：１）：Ｒ７＝
０．４１及び０．６８゜ ＮＭＲ：δ＝５．７〜５．２　（２Ｈ、ＷＬ）、４．７
〜４．３　（２Ｈ、ｆｉ　）　。

３．６８（３Ｈ，＃）、６，２６及び３．１４（５Ｈ，
各々Ｊ？）、１．０〜０．７（１，罵）。

工Ｒニジ＝３４６０．２９６０．１７！１５．１４３５
ｃｍ−’。

Ｍａｓｓ　ニア１１．＾＝４５１，４２０，６８０゜参
考例４と同様にし【次のような化合物を得た。

（ａ）（１３ｇ）−（６Ｒ８，９ｃｔ、１１ｃ！、１５
８．１７Ｓ）−６−メｌ−シー６．９−エポキシ−１１
−ヒドロキシ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）　　１７＊２ｏ−ｙメチルプロスト−１！ｌ−
エン皺メチルエステル出発物質：参考例６（α）で製造
した６、９−エポキシ−５−エン酸体。

ＴＬＣ（酢酸エチルニル−ヘキサン＝２：１）：Ｒ７＝
０．４２及び０．６９゜ ＮＭＲ：δ＝５．６〜５．５　（２Ｈ、ｍ　）、４．７
〜４．３　（２Ｈ、ｍ　）、６．６６（５Ｈ，す、６．
２３及び３．１４（３Ｈ，各々Ｉ）、１．００〜０．８
７（６Ｈ−〇。

ＩＲニジ＝３４７０．２９３０．１７３８ｃ＋＋ｔ−１
゜Ｍａｏｓ　：　ｒｎ／ａ　＝　４７９，４４８゜（ｈ
）（１３Ｅ）−（６Ｒ８，９α、１１α、１５Ｓ）−６
−メドキシー６゜９−エポキシ−１１−ヒドロキシ−１
５−（ナト２ヒドロピランー２−イルオキシ）−１５−
（３−−１１／ロピルシクロベンチル）−１６，１７，
１８，１９，２０−ペンタツルプロスト−１！１−エン
酸メチルエステル 出発物質：参考例３（ｂ）で製造した６、９−エポキシ
−５−エン酸体。

ＴＬＧ（酢酸エチル：？Ｌ−ヘキサン＝２：１）：Ｒ７
＝０．４２及び０．６９゜ ＮＭＲ：　Ｊ＝５．７〜５．２　（２Ｈ、７１１）、４
．７〜４．３　（２Ｈ、ｓ　）、５．６８（３１（、す
、６．２６及び！１．１４　＜　５Ｈ、各々ＪＰ）、０
．９（３Ｈ，ｔ）。

工Ｒニジ＝５４６０．２９３０．１７５６ｃｒｔｔ−”
。

Ｍａｓｓ　：　ｎｔ／ｌ　＝４９１，４６０゜（Ｃ）（
１３Ｅ）−（６Ｒ８，９α、１１α、１５Ｓ）−６−メ
ドキシー６゜９−エポキシ−１１−ヒドロキシ−１５−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキｚ）−１６−フェ
ニル−１７，１８゜１９．２０−テトラノルプロスト−
１３−エン酸メチルエステル出発物質：参考例６（Ｃ）
で製造した６、９−エポキシ−５−エン酸体。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２　：　１　）　
：Ｒｆ＝０．４０及び０．６７゜ ＮＭＲ：δ＝７．５〜７．１　（５Ｈ−リ、５．７〜５
．２　（２Ｈ、ｍ　）、４．７〜４．５（，２ｔ（ｓｍ
）、３．６８（５１（、＃）、６．２２及び！ｔ、１２
（３Ｈ，各々ＪＰ）。

ＩＲニジ＝３４＜５Ｏ５２９６２，１７３７ｃｍ　　。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　＝　４７１．４４０゜（ｄ）（
１３ｇ）−（６ＢＳ、９α、１１α、１５Ｒ）−６−メ
ドキシー６゜９−エポキシ−１１−ヒドロキシ−１５−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−＜３
−クロロフェノキシ）　−１７，１８，１９，２０−ナ
ト２ノルプロズトー１６−エン酸メチルエステル 出発物質：参考例３　（ｔＬｉで製造した６、９−エポ
キシ−５−エン酸体。

ＴＬＣ（酢酸エチ／Ｉ／　：　ｎ　−ヘキサ７＝２　：
　１　）　：Ｒ７＝０．３９及び０．６６゜ ＮＭＲ：δ＝Ｚ５〜６．７　（４Ｈ、ｍ）、５−７〜５
．５　（２Ｈ、７７１）、４．７〜４．５（２Ｈ，講）
、３．６７（３Ｈ，ＪＦ）、６．２５及び３ｊ６（３Ｈ
，各々ｌ）。

ＩＲニジ＝３４６０．２９６０．１７６５．１６００ｃ
ｍ−’。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝５２１，４９０゜参考例　５ （１３Ｅ）−（６Ｒ８，９α、１５Ｓ）−６−メドキシ
ー６．９−エポキシ−１１−オキソ−１５−（テトラヒ
ト９０ピラン−２−イルオキシ）フロスト−１５−エン
酸メチルエステル窒素雰囲気下、塩化メチレン２２１ｄ
にピリジンｔ２ｒｎ１．さらＶＣ＝酸化クロり７４０Ｗ
ｖを室温で加えて、１５分間かきまぜた後、同温度でセ
ライト五４Ｌｔを加えてＯＣに冷却し、塩化メチレン３
−に溶かした１１−ヒドロキ７体シ参考例４で製造した
。月７８〜を一度に加えた後、ＯＣで１５分間かきまぜ
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、セライ°ト
をＰ別し、Ｐ液を水、５チ硫酸鋼水溶液及び飽和食塩水
で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒、ルーへキサンと
酢酸エチルク混合液）で精製して１次の物性値を有する
標題化合物１６０〜を得た。

ＴＬＧ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ＃＝２：１）：Ｒｆ＝
０．３［及び０．６５゜ ＩＲ：Ｗ＝２９５０．１７３５．１４６０ａｒｔ−’。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｌ　＝　４８０．４４９．４４８゜
参考例５と同様にして次のような化合物を得た。

（ａ）（１３Ｅ）−（６Ｒ８，９α、１５８，１７８）
−６−メドキシー６．９−エポキシ−１１−オキソ−１
５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，
２０−ジメチルプロスト−１６−エン酸メチルエステル 出発物質：参考例４（ａ）で製造した１１−ヒドロキシ
術ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１　）
　：Ｒ／＝０．６９及び０．６６゜ 工Ｒニジ゛＝２９３０．１７５６ｃｍ−”。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ａ　＝　４７６゜ （ｂｌ　　（１３Ｅ）−（６ｆ侶、９α、１５Ｓ）−６
−メドキシー６．９−エポキシ−１１−オキソ−１５−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１５−（５
−ｉロピル７クロはメチル）−１６，１７，１８，１９
，２０−ペンタツルプロスト−１５−エン酸メチルエス
テル 出発物質：参考例４（ｈ）で製造した１１−ヒドロキシ
体。

ＴＬＯ（ａ　−ヘキｆ　ン：　酢Ｒエチ／’＝２　：　
１　）　：　Ｒｆ　＝０．３９及び０．６６゜ ＩＲ：ｖ＝２９５０．１７３５　ｃｙｕ−”。

Ｍａｓｓ　二ｍ／ａ　＝４８８゜ （Ｃ１（１３）！：）−（６Ｒ８，９α、１５Ｓ）−６
−メドキシー６．９−エポキシ−１１−オキソ−１５−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−フェ
ニル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト−
１６−エン酸メチルエステル出発物質：参考例４（Ｃ）
で製造した１１−ヒドロキシ体。

ＴＬＣ（ｎ−へキサン＝酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝
０３７及び０．６４゜ ＩＲニジ＝２９５０．１７５６ｃｍ−”。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝４６８゜ （ｄ）（１！ＩＫ）−（６Ｒ８，９ｄ、１５Ｒ）−６−
メ）−？シー６．９−エポキシ−１１−オキソ−１５−
（テトラヒＶロビランー２−４ルオキシ）−１６−＜５
−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テ覧
うノルプロストー１３−エン酸メチルエステル 出発物質：参考例４（ｄ）で製造した１１−ヒドロキシ
体。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキｔ７　：　酢酸ｘｆｋ＝２　：　１　
）　：Ｒｆ＝０．３６０．３３゜ 工Ｒニジ＝２９３０．１７６７．１６００ｃ＋ａ−’。

Ｍａｓｓ’　：　ｍ／ａ　＝５１８゜ 実施例　１ （１）（１３ｇ）−（９α、１５Ｓ）−６，１１−ジオ
キソ−９，１５−ジヒドロキジブロスト−１６−エン酸
メチルエステル（スなわち　６−ケ）−４’ＣＤ、メチ
ルエステル）及び（１）（１４ＥＺ）−（９α）−６，
１１−ジオキソ−９−ヒト９０キシプロスタ−１２，１
４−：）エン酸メチルエステルテトラヒドロフラン０．
５　ｍに溶かした６、９−エポキシ体（参考例５で製造
した。）１６０ηに６５％酢酸水溶液５ｄを加え、８０
Ｃで１０分間かきまぜた後、反応混合液を氷水で希釈し
、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶
出溶媒、ルーヘキサンと酢酸エチルの混合液）で精製し
て、次の物性値を有する標題化合物（１）を４２■及び
標題化合物軸）を１ｏＷｖ得た。

標題化合物（１） ＴＬＯ（酢酸エチ／Ｉ／　：　３−ヘキサン＝２：１）
：Ｒ７＝０．１９゜ＮＭＲ：δ＝５．７２〜５．３４（
２Ｈ，落入４．９８〜４．７２Ｃ捧Ｈ２町、４．６４〜
４．５２（捧Ｈ”、ｓ）、４．２０〜４．０１（ＩＨ，
ｍ）、６．６７（ＩＨ，＃）、　　１．０〜［１，８（
３Ｈ，＊）。

ＩＲ；ｙ＝３４５０．２９６０．１７６０．１７１５．
１４５５ｃａ　０Ｍａｓｓ　二ｒｎ／、、＝３６４．６
４６，６６３゜標題化合物（ｍｌ ＴＬＣ（酢酸エチル；ルーヘキサン＝２：１）：Ｒｆ＝
０．４７゜ＮＭＲ：δ；Ｚ０２〜６．８６（ＩＨ，ｍ）
、６．６５〜６．０２（２）（、ｓ）。

５．００〜４．８０（ＩＨ−）、６．８４〜３．６５（
１）ｔ、ｓ）、３．６５（３Ｈ，＃）、１．０〜０．８
　（３Ｈ、屏）。

ＩＲ：　Ｉ／＝５４５０．２９６０．１７３０．１７１
０．１６２０゜１６００．１２００．９７５ｃｍ。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝　５６４　（Ｍ”）、６４６
．６６６゜実施例１と同様にし℃次のような化合物を得
た。

（ａ）（１１（１３Ｋ）−（９（！、１５８．１７８）
−６，１１−ジオキソ−９，１５−ジヒＶロキシー１７
．２０−ジメチルプロスト−１６−エン酸メチルエステ
ル（スなわち　１７８．２０−：）メチル−６−ケドー
ＰＧ、Ｄ　、メチルエステル）及び（［１（１４ＥＺ）
−（９α、１７８）−６，１１−ジ、ｔ＊／−９−ヒド
ロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−１２，１４−
ジエシ酸メチルエステル 出発物質；参考例５（α）で筬遺した６、９−エポキシ
体。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ｒＬ−ヘキサン＝２　：　１　）
　：Ｒ７＝０．２０゜ＮＭＲ：δ＝５．７〜５．３６（
２Ｈ，ｙａ）、　５．００〜４．７５（）ｕ、ｍ）、４
．５８（μＨ，７＋１）、４，２０〜４．０２（１）（
−〇。

３．６８（３Ｈ，＃）、１．００〜０．８９（６Ｈ、ｆ
ｉ）。

工Ｒニジ＝３４７０．２９４０．１７５７ｃｐｔｔ−”
。

Ｍａｓｓ　：ｍ／’　＝５９２，６７４，６６１゜標題
化合物（１） ＴＬＣ（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２：１）：Ｒｆ＝
０．４８゜ＮＭＲ：δ＝７００〜６．８７（ＩＨ，７＋
１）、　６．３５〜６．０４（２Ｈ，ｍ）、５．００〜
４．８５（ＩＨ，藩）、５．６６（３Ｈ，＃）、１．０
０〜０．９０（６Ｈ，７Ｋ）。

工Ｒニジ＝３４５０．２９６５．１７６８％１７０５．
１６２５゜１６０５ＣＩｌｌ　。

Ｍａｓｓ　：　ｎｇ／ａ　＝　３７４，６４６゜（ＡＸ
Ｉ）　　（１！ＩＥ）−（９α、１５Ｓ）−６，１１−
ジオキン−９，１５−ジヒドロキシ−１５−（３−プロ
ピルシクロはメチル）−１６，１７，１Ｂ、１９．２０
−ペンタツルプロスト−１６−王ン酸メチルエステル（
すなわち　１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１
６，１７，１Ｂ、１９．２０−インタノル−６一ケ）−
ＰＧＤ１メチルエステル）及ヒ（１）　　（１４ＥＺ）
−（９α）−６，１１−ジオキン−９−ヒドロキシ−１
５−Ｃ６−プロピルシクロペンチル’）−１６，１７，
１８゜１９．２０−−！フタノルプロスタ−１２，１４
−ジエン酸メチルエステル 出発物質：参考例５（ｂｌで製造した６、９−エポキシ
体。

標題化合物（１） ＴＬＣ（酢酸エチル；ルーへキサン＝２：１）二Ｒｆ＝
０．２０゜ＮＭＲ：　ａ＝５−７５〜５．５０（２Ｈ，
ｍ）、４−９８〜４．７０（’ＡＨ，ｌＬ）、４．６０
〜４．５０Ｃ捧Ｈ，７１＆）、４．１０（ＩＨ，簿）。

３．６８（３Ｈ，＃）、　０．８８（３Ｂ、　ｔ）。

ＩＲニジ＝５４５０．２９５５．１７５２．１７１６ｃ
＊　。

Ｍａｓｓ　：　ｍｌａｇ　＝　４０４，６８６．６７３
゜標題化合物（１） ＴＬＧ（酢酸エチル；ルーヘキサン＝２：１）：Ｒｆ＝
０．４８゜ＮＭＲ：　ａ＝７．０５〜６．８５（ＩＨ，
ｍ）、６．５５〜６．００（２）１．Ｋ）、５．００〜
４．８０（ＩＨ，ｓ）、　５．６６Ｃ３Ｈ，＃）。

０．８９（３Ｈ，ｔ）。

ＩＲニジ＝５４５０．２９５０．１７３２．１７１２．
１６２６．１６０６ｃＩＩＬ０ Ｍａｓｓ　：　ｍｌａ　＝　３８６，６５５゜（ＣＸＩ
）　（１３Ｋ）−（９α＊１５Ｓ）−６ｅ１１　　”／
オキソー９．１５−ジヒドａキシ−１６−フェニル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト−１３−エ
ン酸メチルエステル（すなわち　１６−７エールー１７
．１８．１９．２０−テトラツルー６−ケト−λＷ　メ
チルエステル）及び （１１（１４ＥＺ）−（９α）−６，１１−ジオキソ−
９−ヒドロヤシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタ−１２，１４−）エン酸メチ
ルエステル出発物質：参考例５（Ｃ）で製造した６、９
−エポキシ体。

標題化合物（１） ＴＬＧ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２　：　１　）　
：Ｒｆ＝０．１８゜ＮＭＲ：δ＝７．５〜７．１　（５
Ｈ、ｍ）％５．７０〜５．６４（２Ｈ，ｍ）、４．９０
　（捧ｔ（、ｓ）、　４．５２ＣμＨ０簿）。

３．６６Ｃ５Ｈ，Ｉ）。

工Ｒニジ＝３４７０．２９４０．１７６６ＣＩｌｌ０Ｍ
ａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝　５８４，３６６．６５６゜標
題化合物軸） ＴＬＧ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサｙ＝２　：　１　）　
：Ｒｆ＝０．４６゜ＮＭＲ：δ＝７．５〜７．１　（５
Ｈ、ｓ　）、７．００〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．５
５〜６．０４（２Ｈ−〇、５．０（１〜４．８６（ＩＨ
，ｍ入５−６６＜５Ｈ，ｚ）。

エＲニジ＝５４６０．２９３０．１７り２，１７１０．
１６２０．１６００ｃＩＩＬ　。

Ｍａｓｓ　：　ｗ＋／ａ　＝　３６６．６３５゜（ｄＸ
Ｉ）　　（１３Ｅ）−（９α、１５Ｒ）−６，１１−ジ
オキソ−９，１５−ジヒｒロキシー１＜５−（３−クロ
ロフェノキシ）　−１７゜１８．１９．２０−テトラノ
ルプロスト−１６−エン酸メチルエステル（ｔなりち　
１６−Ｃ５−１０ロフエノキシ）−１７，１８，１９，
２０−テトラツルー６−ケトーＰＧＤ１メチルエステル
）及び （１１（１４１ＣＺ）−（９ｄ）−６，１１−ジオ＊７
−９−ヒｌ”ａキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）
　−１７，１８，１９゜２０−テトラノルプロスタ−１
２，１４−：）エン酸メチルエステル 出発物質：参考例５（ｄ）で製造した６、９−エポキシ
体。

標題化合物（１） ＴＬＣ（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２：１）：Ｒ７＝
０．１７゜ＮＭＲ：δ＝７．３〜６．７　（４Ｈ、ｊｌ
ｌ）、　５．７〜５．３　（２Ｈ、ｍ）、４．８６（Ｈ
）Ｉ、簿）、４５６Ｃ捧Ｈ，ｙａ）、五９５（２Ｈ，ｄ
）、３．６８（３Ｈ，＃）。

ＩＲ：ｙ＝３４５０．２９６０．１７６０．１７１６．
１６００ｃｍ　。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　＝４３４．４１６，４０６゜標
題化合物（１１ ＴＬ（３（酢酸エチル：ルーヘキサン＝２：１）：ＩＶ
＝０．４５゜ＮＭＲ：δ＝７．３〜６．７　（５Ｈ、ｆ
ｉ）、６．４０〜６．０５　（２Ｈ，７Ｍ　）、４．９
５　（Ｉ　Ｈ，屏）。

工Ｒニジ＝５４５０．２９５０．１７６０．１７１０．
１６２０　。

１６００ｃＩＩＬ０ Ｍａｓｓ　：　ｍ／ａ　＝４１６，６８５゜実施例　２ （９Ｚ、１４ＥＺ）−６，１１−ジオキンプロスタ−９
，１２，１４−トリエン酸メチルエステル テトラヒドロフラン０．５−に溶かした６−ケドーＰＧ
Ｄ、メチルエステル（実施例１で製造した。）２２■に
１規定塩酸０．５ｄ加えて、６０分間還流した後、反応
混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（溶出溶媒。

ルーへキサンと酢酸エチルの混合液）で精製して。

次の物性値を有する標題化合物５ＷＩ９を得た。

ＴＬＧ（ルーへキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒ７＝
０．４７゜ＮＭＲ：δ＝７．７０〜７．５２（ＩＨ，ｍ
）、７．００−６．９０（ＩＨ，ｔｘ）、６．４５〜６
．０６　（５Ｈ、ｍ）、４．０６〜３．９２（ＩＨ，７
１１）、３．６９　（３Ｈ、ｚ　）、　３．１０〜２．
９０（ＩＨ，翼）、１．０〜０．８　（３Ｈ、ｍ）。

ＩＲニジ＝２９３０．１７６５．１７１０．１６９０．
１６５０　ｔｘ−”０Ｍａｓｓ：ｍ／１＝３４６（Ｍ　
　）、６１５゜実施例２と同様圧して次のような化合物
を得た。

（ａ）（９Ｚ、１４ＥＺ）−（１７８）−６，１１−ジ
オキン−１７，２０ジメチルプロスタ−９，１２，１４
−トリエン酸メチルエステル 出発物質：実施例１（α）で製造した１７３．２０−ジ
メチル−６−ケドーＰＧＤエメチルエステル ＴＬＣ（ｒＬ−ヘキサン：酢（ｌｌｌエチ＃＝　１　：
　１　）　：Ｒｆ＝０．４８゜ＮＭＲ：δ＝７．６２〜
７．５３　（Ｉ　Ｈ、７１Ｌ）、６．９４（ＩＨ，ｄ）
。

６．４０〜６．０７（５Ｈ、＠　）、４．００（ＩＨ，
ｍ）、３．６８（３Ｈ，＃）、２．９７Ｃ１Ｈ，ｄｄ）
、１．００〜０．９０（６Ｈ，扉）。

ＩＲニジ＝２９５０．１７３８．１６９６．１６３０　
ｃｍ−”。

Ｍａｓｓ　：ｍ／ｅ　＝３７４（Ｍ”）、６４３゜（Ａ
）　　（９Ｚ、１４ＥＺ）−６，１１−：）：ｋＦ７−
１５−　（３−プロヒルシクロペンチル）−１６，１７
，１８，１９，２０−ペンタツルプロスタ−９，１２，
１４−）リエン酸メチルエステル出発物質：実施例１（
ｈ）で製造した１５−（ｔ−プロピルシクロペンチル）
　−１６，１７，１Ｂ、　１９．２０−ペンタノルー６
−１ト−ＰＧＤ、メチルエステル。

ＴＬ（３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ
＝０．４８゜ＮＭＲ：δ＝Ｚ６８〜７−５２（ＩＨ−リ
、６．９６（ＩＨ，ｄ）、６．４２〜６．０８（３Ｈ，
ｆｉ）、４．００（ＩＨ，屏）、３．６８（６Ｈ，＃）
、２．９９（ＩＨ，ｄｄ）、０．８９（３Ｈ，ｔ）。

工Ｒニジ＝２９３２．１７６６．１７１０．１６９２．
１６６２ｃＩＩＬ０Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｇ　＝　３８６
　ＣＭ”）、６５５゜（Ｃ）　（９Ｚ、１４ＥＺ）−６
，１１−：）オキソ−１６−フェニル−１７，１Ｂ、１
９．２０−テトラノルプロスタ−９，１２，１４−トリ
エン酸メチルエステル 出発物質：実施例１（Ｃ）で製造した１６−フェニル−
１７，１８゜１９．２０−テトラツルー６−ケトーＰＧ
Ｄ１メチルエステル。

ＴＬＯ（＋％−へキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ
＝０．４６゜ＮＭＲ：δ＝７．５４〜６．９０　（７Ｈ
、ｍ）、６．４０〜６．０３　（！ＩＨ、ｍ　）、４゜
０５（ＩＨ，溝）。

ＩＲニジ＝２９３０．１７５６．１７１０．１６９０．
１６５０ｃｘ−’。

ＭａｓｓＣｃん＝３６６　（Ｍ”）、３６５゜（ｊ）　
（９Ｚ、１４ＥＺ）−６，１１−ジオ＊７−１６−＜５
−１１ＣＩフエノキシ）−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタ−９，１２，１４−）　リエン酸メチ
ルエステル出発物質：実施例１（ｄ）で製造した１６−
（３−クロロフェノキシ）　−１７，１８，１９，２０
−テトラツルー６−ケトーＰＧＤ１メチルエステル。

ＴＬＣ（ルーヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒ７＝
０．４５゜ＮＭＲ：δ＝７．６０（ＩＨ，ｔＬｄ）、７
．６〜６．７　（５）Ｉ−リ、６．４５〜６．０５（５
ｔ（、ｍ）、４．０５（ＩＨ−リ。

ＩＲ：ｌ’＝２９５０．１７６５．１７１２．１６９２
．１６６０．１６００儂　。

Ｍａｓｓ　：ｒｌＬ／ｇ　＝４１６　（Ｍ”）、　３８
５゜実施例　６ エタノール５Ｎに溶解した６−ケドーＰＧＤ□メチルエ
ステル１ｔを微結晶セルロース５？によく混合し、十分
乾燥させた後、ステアリン酸マグネシウム１００１ｖ、
　　二酸化ケイ素２ｏＩＩｋｙ、ＩＩ　ｖ　／１０ダ、
繊維素メルコン酸カルシウム（ＥＧＧ）２００ηを加え
、さらに微結晶セルロースを加えて全量を１（ｌとし、
均一になるまでよく混合した後、常法により打錠して、
１錠中に１０１１９の活性物質を含む錠剤１００錠を得
た。

実施例　４ ６−ケドーＰＧＤ１メチルエステルのα−シクロデキス
トリンとβ−シクロデキストリンの包接化合物〔α−シ
クロデキストリン２４　を及びβ−シクロデキストリン
１ｔを水２００１１！７！に溶解させ、これに６−ケド
ーＰＧＤ、メチルエステル１１００ｙを加え【十分Ｋか
きまぜた後減圧濃縮して製造した。〕を注射用蒸留水１
５０ｄＫ溶解し、常法により無菌１過し、５ｄアンプル
に１．５ｄ−ｊつ分注し、凍結乾燥することにより、１
アンプル中に１９の活性物質を含む注射用固型製剤１０
０本を得（ほか３名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、（Ａ）は、式 で示される基を表わし、Ｃ１３−Ｃ１４−Ｃ１５は、（
   １）　　（Ａ）が式（１）で示される基を表わす場合に
   は、式 で示される基を表わし。 （１）　　（Ａ）が式（１）または（ＩＶ）で示される
   基を表わす場合には、式 で示される基を表わし、Ｒは水素原子または炭素数１〜
   １２の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし　Ｒ１は単
   結合もしくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキレ
   ン基を表わし、Ｒは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖ア
   ルキル基、置換されていないかまたは少なくともひとつ
   の炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換さ
   れている炭素数４〜７のシクロアルキル基、あるいは置
   換されていないかまたは少なくともひとつのハロゲン原
   子、トリフルオロメチル基または炭素数１〜４の直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル基で置換されているフェニル基また
   はフェノキシ基を表わし、式（ｍＶ）において、　Ｃ，
   −Ｃ□。間の二重結合は２を表わし、式Ｍにおいて、Ｃ
   □３−Ｃ１４間の二重結合はＥを表わし、式（Ｖｌ）に
   おいて、Ｃ□２−Ｃｌ３間及びＣ□４−ｃｍ５間の二重
   結合は、それぞれ独立したものであって、Ｅ、　Ｚまた
   はそれらの混合物（すなわちＥＺ）を表わす。ただしＲ
   １が単結合を表わす場合、Ｒ２は置換または無置換のフ
   ェノキシ基を表わさないものとする。〕 で示されるプロスタグランジンＤ類似化合物、またはそ
   れらのシクロデキストリン包接化合物、またはＲが水素
   原子を表わす場合には、その酸の非毒性塩。 ２、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、　　Ｒが水素原子または炭素数１〜４の直鎖または
   分枝鎖アルキル基である特許請求の範囲第１項乃至第４
   項のいずれかの項に記載の化合物。 ６、　　Ｒが水素原子、メチル基またはエチル基である
   特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかの項に記載
   の化合物。 ７、ｘがＺ禿−ビニレン基である特許請求の範囲第１項
   乃至第６項のいずれかの項に記載の化合物。 ８、Ｘがエチレン基である特許請求の範囲第１項乃至第
   ７項のいずれかの項に記載の化合物。 ９　化合物が６−ケ）−ＰＧＤ、メチルエステルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、　　化合物が１７８．２０−ジメチル−６−ケド
   ーＰＧＤ１メチルエステルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １１　　化合物が１５−（３−プロピルシクロペンチル
   ）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー６−
   ケドーＰＧＤ　、メチルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １２、化合物が１６−フェニル−１７，１８，１９，２
   ０−ナト２ツルー６−ケドーＰＧＤ１メチルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、化合物が１６−（３−クロロフェノキシ）−１７
   ゜１８．１９．２０−テトラツルー６−ケトーＰＧＤ、
   メチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １４、　　化合物が（１４１１ＣＺ）−（９α）−ｔ５
   ．１１−ジオキン−９−ヒドロヤシプロスタ−１２，１
   ４−ジエン酸メチルエステルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １５、　　化合物力（１４ＫＺ）−（９（１，１７Ｓ）
   −６，１１−ジオキン−９−ヒドロキシ−１７，２０−
   ジメチルプロスタ−１２，１４−ジエン酸メチルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、化合物が（１４ＥＺ）−（９（１）−＜Ｓ、１１
   −ジオキン−９−ヒ）’ｏ−ｖ−シ１５　　（３ニア’
   ロピルシクロはメチル）−１＜Ｓ、１７．１８．１９．
   ２０−ペンタツルプロスタ−１２，１４−ジエン酸メチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７、　　化合物が（１４ＥＺ）−（９α）−６，１１
   −ジオキン−９−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，
   １８，１９，２０−テトラノルプロスタ−１２，１４−
   ジエン酸メチルエステルである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １８、化合物が（１４１ｉ：Ｚ）−（９α）−６，１１
   −ジオキソ−９−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェ
   ノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
   タ−１２，１４−：）エン酸メチルエステルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １９　化合物が（９２，１４ＥＺ）−６，１１−ジオキ
   ソプロスタ−９，１２，１４−トリエン酸メチルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０、化合物が（９２，１４ＥＺ）−（１７８）−６，
   １１−ジオキソ−１７，２０−ジメチルプロスタ−９，
   １２，１４−トリエン酸メチルエステルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２１、　　化合物力（９Ｚ、１４ＥＺ）　　６Ａ１−：
   ）オキソ１５−（３−プロピルシクロにメチル）−１６
   ，１７，１８，１９゜２０−ペンタツルプロスタ−９，
   １２，１４−）リエン酸メチルエステルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２２、　　化合物力（９Ｚ、１４ＥＺ）　　６−１１−
   ジオキソ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−
   テトラノルプロスタ−９，１２，１４−）リエン酸メチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６、化合物が（９Ｚ、１４ＥＺ）−６，１１−ジオキ
   ソ−１６−（６−クロロフェノキシ）　−１７，１８，
   １９，２０−テトラノルプロスタ−９，１２，１４−）
   　ＩＪエン酸メチルエステルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２４、一般式 （式中、Ｒ３は置換されていないかまたは少なくとも１
   個のアルキル基で置換されているテトラヒドロピラン−
   ２−イル基またはテトラヒドロフラン−２−イル基ある
   いは１−エトキシエチル基を表わし、Ｒ４は低級アルキ
   ル基を表わし、その他の記号は特許請求の範囲第１項記
   載と同じ意味を表わし、６位の絶対配置はＲまたはＳま
   たはＲ８混合物であることを示す。） で示される化合物を酸性条件下で加水分解することを特
   徴とする一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物、及び一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。 ２５、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物な醒の水溶液中で反応させることを特
   徴とする、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。 ２６、一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示されるプロスタグランジンＤ類似化合物、またはそ
   れらのシクロデキストリン包接化合物、またはＲが水素
   原子を表わす場合には、その酸の非毒性塩を有効成分と
   して含有する抗腫瘍剤。