JPH027309B2 - - Google Patents

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JPH027309B2
JPH027309B2 JP8722982A JP8722982A JPH027309B2 JP H027309 B2 JPH027309 B2 JP H027309B2 JP 8722982 A JP8722982 A JP 8722982A JP 8722982 A JP8722982 A JP 8722982A JP H027309 B2 JPH027309 B2 JP H027309B2
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trans
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carbon atoms
yloxy
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JP8722982A
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JPS58203964A (ja
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Takashi Muryorin
Haniroku Myake
Takashi Yamato
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US06/392,676 priority patent/US4443478A/en
Priority to EP82303374A priority patent/EP0068871B1/en
Priority to DE8282303374T priority patent/DE3270976D1/de
Priority to AT82303374T priority patent/ATE19624T1/de
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物
に関する。 プロスタグランジン（以下PGと記す。）は次の
構造を持つプロスタン酸の誘導体であり、種々の
種類のPGが知られている。 PGは一般に薬理的性質を有する。例えば平滑
筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作用、利尿作
用、血小板凝集抑制作用、胃酸の分泌及び胃腸の
潰瘍を抑制する作用、気管支拡張作用、脂肪分解
阻害作用及び卵着床阻害作用を有する。 したがつて、高血圧、末梢循環障害、喘息及び
胃腸の潰瘍の予防と治療、血栓症及び心筋梗塞の
治療と予防、妊娠哺乳動物の分娩誘発及び中絶、
雌性哺乳動物の受精改善、発情調整、避妊及び月
経正常化に有効であり、又利尿剤として有効であ
る。 また最近では、ある種のPGが細胞保護作用を
有しており、細胞障害の治療剤（例えば肝臓障害
治療剤や膵臓障害治療剤）として有効であること
が知られている〔Gastroenterology、78巻、777
−781ページ（1980年）、同81巻、211−217ページ
（1981年）及びFolia Histochemica et
Cytochemica、18巻、311−318ページ（1980年）
参照のこと〕。 本発明者らは「天然」のPGの薬理作用を有す
るか、あるいはそれらの性質の１又はそれ以上の
性質でより強い活性を有するか、あるいは全く未
知の活性を有する新規な化合物を見いだすため幅
広い研究を行なつてきた結果、プロスタン酸の１
位のカルボキシル基をグリコロイル基
（
【式】）に置き換え、６位の炭 素原子にオキソ基を導入した新規化合物は、細胞
保護作用が選択的に強いことを見い出し、本発明
を完成した。 本発明は、一般式 （式中、R1は単結合もしくは炭素数１〜５の直
鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、R2は炭
素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又
は置換されていないか少なくとも１個の炭素数１
〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換され
ている炭素数４〜７のシクロアルキル基を表わ
し、13位と14位の炭素原子間の二重結合はトラン
スを表わす。ただし下記式 で示される化合物を除く。） で示される新規なプロスタグランジン類似化合物
及びそれらのシクロデキストリン包接化合物に関
する。 本明細書の構造式において、点線（‐‐‐）は、
一般的に認められている命名法の規則に従い、そ
れについている基が平面のうしろ側、すなわちα
−配置であり、太線（〓〓）は、それについてい
る基が平面の前側、すなわちβ−配置であり、波
線（）は、それについている基がα−またはβ
−配置あるいはそれらの混合物であることを示
す。 本発明は一般式（）で示されるすべての化合
物、すなわち光学活性な「天然型」又はその鏡像
体又はそれらの混合物、特に「天然型」とその鏡
像体の等量混合物からなるラセミ体に関するもの
である。 当業者にとつて明らかなように、一般式（）
で示される化合物は少なくとも４個の不斉中心を
有しておりこれら４個の不斉中心は８位、11位、
12位及び15位の炭素原子である。更にR1及びR2
基によつても、その他の不斉中心が生じる可能性
がある。よく知られているように不斉中心の存在
により異性体が生じる。しかしながら一般式
（）で示される化合物はすべて脂環式環の８位
と12位の炭素原子についている側鎖が互いにトラ
ンスであるような配置をもつている。従つて一般
式（）で示される化合物の８位と12位の炭素原
子についている側鎖がトランス−配置をもち、11
位と15位に水酸基を有する異性体及びそれらの混
合物が一般式（）で示される化合物の範囲に含
まれる。好ましい−R1−R2としては、例えばｎ
−ペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチ
ル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチ
ルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１−エ
チルペンチル、２−エチルペンチル、１−プロピ
ルペンチル、２−プロピルペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、１−メチルヘキシル、１，１−ジメチルヘキ
シル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、２−エチルヘプチル、ｎ−ノ
ニル、ｎ−ウンデシル、シクロブチル、１−プロ
ピルシクロブチル、１−ブチルシクロブチル、１
−ペンチルシクロブチル、２−プロピルシクロブ
チル、３−エチルシクロブチル、３−プロピルシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメ
チル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペ
ンチルエチル、２−シクロペンチルプロピル、２
−エチルシクロペンチル、２−プロピルシクロペ
ンチル、２−ブチルシクロペンチル、１−メチル
−３−プロピルシクロペンチル、２−メチル−３
−プロピルシクロペンチル、３−メチルシクロペ
ンチル、３−エチルシクロペンチル、３−プロピ
ルシクロペンチル、３−ブチルシクロペンチル、
シクロヘキシル、３−エチルシクロヘキシル、４
−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキ
シル、４−プロピルシクロヘキシル、２，６−ジ
メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、
（１−メチルシクロヘキシル）メチル、１−シク
ロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、
１−メチル−１−シクロヘキシルエチル、１−シ
クロヘプチルエチル基等があげられるが、より好
ましい−R1−R2は、ｎ−ペンチル、１−メチル
ペンチル、１，１−ジメチルペンチル、シクロブ
チル、シクロペンチル、３−メチルシクロペンチ
ル、３−エチルシクロペンチル、３−プロピルシ
クロペンチル、３−ブチルシクロペンチル、シク
ロヘキシル、４−プロピルシクロヘキシル基であ
る。 本発明に従えば、一般式（）で示されるPG
類似化合物は、一般式 （式中、R3は置換されていないか又は少なくと
も１個のアルキル基で置換されているテトラヒド
ロピラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−２
−イル基あるいは１−エトキシエチル基を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす） で示される化合物を酸性条件下で加水分解するこ
とにより得られる。この加水分解反応は一般によ
く知られており、例えば (1) 酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の如き有機酸の水溶液又は塩酸、
硫酸の如き無機酸の水溶液中、好適には水と混
和しうる有機溶媒、例えばメタノール又はエタ
ノールの如き低級アルカノール（好ましくはメ
タノール）又は１，２−ジメトキシエタン、ジ
オキサンもしくはテトラヒドロフランの如きエ
ーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン）存
在下温度から75℃の温度（好ましくは45℃以下
の温度）で、又は (2) メタノール又はエタノールの如き無水アルカ
ノール中ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフル
オロ酢酸の如き有機酸存在下10゜〜45℃の温度
で行なわれる。緩和な加水分解は、好ましくは
塩酸、水及びテトラヒドロフランの混合液、塩
酸、水及びメタノールの混合液、酢酸、水及び
テトラヒドロフランの混合液又はｐ−トルエン
スルホン酸と無水メタノールの混合液を用いて
行なわれる。 一般式（）で示される化合物は、一般式 （式中、１位と６位の炭素原子の絶対配置は各々
ＳまたはＲまたはRS混合物を表わし、すべての
記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、または一般式 （式中、１位の炭素原子の絶対配置は各々Ｓまた
はＲまたはRS混合物を表わし、すべての記号は
前と同じ意味を表わす。） で示される化合物を緩和な酸化反応に付すことに
より得られる。 好ましい緩和な中性条件での酸化反応は、例え
ば (1) クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の
如きハロゲン化炭化水素類又はトルエン中、0゜
から−30℃の温度でジメチルスルフイド−Ｎ−
クロロスクシンイミド錯体、チオアニソール−
Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、ジメチルスル
フイド−塩素錯体あるいはチオアニソール−塩
素錯体を用いて反応させたのち、トリエチルア
ミンで処理することにより行なわれる〔J.
Amer.Chem.Soc.、94、7586（1972）参照〕、又
は (2) クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の
如きハロゲン化炭化水素類中、室温から０℃の
温度、好ましくは０℃で三酸化クロム−ピリジ
ン錯体（例えばコリンズ試薬）を用いて行なわ
れるか、又は (3) アセトンと希硫酸とジヨーンズ試薬を用いて
室温から０℃の温度で行なわれる。 一般式（）及び一般式（）で示される化合
物は、一般式 （式中、１位、５位及び６位の炭素原子の絶対配
置は、各々が独立してＳまたはＲまたはRS混合
物を表わし、すべての記号は前記と同じ意味を表
わす。） で示される化合物を脱臭化水素反応に付した後、
酸性条件下で加水分解することにより得られる。 脱臭化水素反応に用いられる試薬はよく知られ
ており、例えば、１，５−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）、１，５−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）あるいは
１，４−ジアザビシクロ〔2.2.0〕オクタン
（DABCO）等の二環性アミン類あるいはアルカ
リ金属のアルコラート、例えばナトリウム又はカ
リウムの低級アルコラートが挙げられる。反応は
40から110℃の温度、好ましくは40から80℃の温
度で、アミン類を用いる場合は溶媒であつてもな
くてもよいが、好ましくはトルエン中又は無溶媒
がよく、アルコラートを用いる場合は同一の低級
アルカノールを溶媒に用いるのがよい。 酸性条件下での加水分解はR3基が脱離しない
ように注意しながら行なう必要がある。このよう
な酸性条件下での加水分解は、水と混和しうる不
活性有機溶媒、例えばジメトキシエタン、ジオキ
サン又はテトラヒドロフランの如きエーテル（好
ましくはテトラヒドロフラン）の存在下又は不存
在下、０から75℃の温度、好ましくは室温から０
℃の温度で有機酸の水溶液、例えば酢酸、プロピ
オン酸、シユウ酸又はｐ−トルエンスルホン酸の
水溶液、あるいは無機酸の水溶液、例えば希塩酸
又は希硫酸中で行なわれる。好適には酢酸、水及
びテトラヒドロフランの混合液、希塩酸及びテト
ラヒドロフランの混合液又は希塩酸を用いて行な
われる。 この加水分解によつて得られる化合物は、一般
式（）で示される化合物と一般式（）で示さ
れる化合物として得られる。当業者であれば、一
般式（）で示される化合物と一般式（）で示
される化合物が平衡状態で存在しうることがよく
理解される。 一般式（）で示される化合物は、一般式 （式中、５位及び６位の炭素原子の絶対配置は、
各々が独立してＳまたはＲまたはRS混合物を表
わし、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物に、（２，４−ジオキサ−３−
メチル−ヘキシル）−トリ−ｎ−ブチルスタナン
を付加反応させる公知の方法により得られる。こ
の反応は、不活性有機溶媒、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタンのようなエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタンのような炭化水素、またはそれらの混合
溶媒中、０〜−80℃の温度で、ｎ−ブチルリチウ
ム及び（２，４−ジオキサ−３−メチルヘキシ
ル）−トリ−ｎ−ブチルスタナンを用いて行なわ
れる。好ましくは、テトラヒドロフラン中、−78
℃で（２，４−ジオキサ−３−メチルヘキシル）
−トリ−２−ブチルスタナンにｎ−ブチルリチウ
ムのｎ−ヘキシル溶液を滴下し、得られた混合液
に一般式（）で示されるアルデヒド体のテトラ
ヒドロフラン溶液を滴下することにより行なわれ
る［J.Am.Chem.Soc.、100、1481（1978）参照の
こと］。 一般式（）で示される化合物は、一般式 （式中、５位及び６位の炭素原子の絶対配置は、
各々が独立してＳまたはＲまたはRS混合物を表
わし、R4は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖ま
たは分枝鎖アルキル基、好ましくはメチル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元反応に付すことにより得
られる。この還元反応には、例えばヘキサン、テ
トラヒドロフラン又はトルエン中、0゜から−80℃
の温度でジイソブチルアルミニウムハイドライド
（DIBAL）を用いることにより、好ましくはトル
エン中、−78℃の温度でDIBALを用いて行なわれ
る。 一般式（）で示される出発物質は特開昭533
−95958号及び同53−116365号明細書記載の方法
を用いることにより得られる。 一般式（）で示されるプロスタグランジン類
似化合物のシクロデキストリン包接化合物は、α
−あるいはβ−あるいはγ−シクロデキストリン
あるいはそれらの混合物を用い、日本特許第
790979号及び特開昭47−39057号明細書記載の方
法を用いることにより得られる。 シクロデキストリン包接化合物に変換すること
により一般式（）で示されるプロスタグランジ
ン類似化合物の安定性が増大し、かつ水溶性が大
きくなり、薬剤として使用する際好都合である。 なお、式（）で示される化合物は、前記した
一般式（）で示される化合物の製造方法と同様
にして得られるが、特開昭58−4762号明細書にも
詳しく記載されている。 一般式（）及び（）で示されるプロスタグ
ランジン類似化合物及びそれらのシクロデキスト
リン包接化合物は、プロスタグランジンに特有の
薬理作用は比較的弱いにもかかわらず細胞保護作
用が選択的に強く、かつ毒性が極めて少ないた
め、非常に有効な細胞障害治療剤（細胞障害に起
因するあらゆる器官及び組織の疾患に対する治療
剤）として用いることができる。すなわち一般式
（）及び式（）で示されるプロスタグランジ
ン類似化合物及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物は、細胞障害に起因する(1)消化器疾患
（例えば肝炎、脂肪肝、肝硬変、肝腫瘍のような
肝臓障害、膵炎のような膵臓疾患等）、(2)泌尿器
疾患（例えば腎炎、糖尿病腎症、膀胱炎、尿道炎
等）、(3)呼吸器疾患（例えば肺炎、蓄膿、鼻炎
等）、(4)循環器疾患（例えば不整脈、脳動脈瘤、
脳硬塞症等）、(5)血液疾患（例えば貧血等）及び
(6)その他の疾患（例えば糖尿病及びそれに起因す
る合併症等）の各種疾患の予防及び／または治療
に有効である。 例えば実験室の実験では、(i)四塩化炭素により
誘発されたラツトの肝障害（詳細な実験方法につ
いては特開昭58−164512号明細書に記載されてい
る。）に対して、２−デカルボキシ−２−グリコ
ロイル−６−オキソ−17S，20−ジメチル−
PGE1（以下、化合物Ａと略記する。）は50μｇ／
Kg動物体重の投与量で経口投与したとき、血漿中
のグルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ
（GOT）及びグルタミン酸ピルビン酸トランスア
ミナーゼ（GPT）の活性をそれぞれ58.0％及び
59.7％抑制し、また20μｇ／Kg動物体重の投与量
で皮下投与したとき、血漿中のGOT及びGPTの
活性をそれぞれ61.4％及び48.7％抑制し、２−デ
カルボキシ−２−グリコロイル−６−オキソ−15
−（３−ブチルシクロペンチル）−16，17，18，
19，20−ペンタノル−PGE1（以下、化合物Ｂと略
記する。）は、50μｇ／Kg動物体重の投与量で経
口投与したとき、血漿中のGOT及びGPTの活性
をそれぞれ54.9％及び48.6％抑制し、２−デカル
ボキシ−２−グリコロイル−６−オキソ−15−
（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，18，
19，20−ペンタノル−PGE1（以下、化合物Ｃと略
記する。）は、50μｇ／Kg動物体重の投与量で経
口投与したとき、血漿中のGOT及びGPTの活性
をそれぞれ46.7％及び45.1％抑制し、(ii)α−ナフ
チルイソチオシアナートにより誘発されたラツト
の肝障害（詳細な実験方法については特開昭58−
164512号明細書に記載されている。）に対して、
化合物Ａは100μｇ／Kg動物体重の投与量で経口
投与したとき、血漿中のGOT及びGPTの活性及
びビリルビン量をそれぞれ49.0％、53.7％及び
21.2％抑制し、化合物Ｂは100μｇ／Kg動物体重の
投与量で経口投与したとき、血漿中のGOT及び
GPTの活性及びビリルビン量をそれぞれ53.1％、
61.3％及び30.3％抑制し、化合物Ｃは100μｇ／Kg
動物体重の投与量で経口投与したとき、血漿中の
GOT及びGPTの活性及びビリルビン量をそれぞ
れ30.3％、41.7％及び15.2％抑制し、(iii)Ｄ（＋）−
ガラクトサミン塩酸塩により誘発されたラツトの
肝障害（詳細な実験方法については特開昭58−
164512号明細書に記載されている。ただし今回の
場合、ガラクトサミン塩酸塩は、375mg／Kg動物
体重の割合で６時間間隔で２回腹腔内投与し、最
初の投与から６、12、18、24、30、36及び42時間
目の計７回にわたつて本発明化合物を経口投与
し、ガラクトサミン塩酸塩の最初の投与から48時
間後に採血した。）に対して、化合物Ｂは100μ
ｇ／Kg動物体重の投与量で経口投与したとき、血
漿中のGOT及びGPTの活性及びビリルビン量を
それぞれ57.0％、54.0％及び63.0％抑制した。 これに対し、プロスタグランジンに特有の作
用、特に子宮筋収縮作用、血小板凝集抑制作用、
降圧作用は弱いものであつた。例えば実験室の実
験では、(i)化合物Ａ、Ｂ及びＣを妊娠20日目の雌
性ラツトに静脈内投与したとき、それぞれ20、50
及び20μｇ／Kg動物体重の投与量で妊娠ラツツト
の子宮筋の収縮を刺激し、(ii)化合物Ｂ及びＣは、
ヒトの血液を用いた場合、それぞれ3.6×10-3〜
7.2×10-2及び1.8×10-3〜1.8×10-2μｇ／mlの濃度
でアデノシン二リン酸（ADP）によつて誘発さ
れる血小板の凝集を50％阻害し、及び(iii)アロバル
ビタールで麻酔した犬の静脈内投与では、化合物
Ａは0.3及び0.5μｇ／Kg動物体重の投与量でそれ
ぞれ６及び15mmHgの血圧降下を示し、その作用
はそれぞれ14及び29分間持続し、化合物Ｂは0.5
及び1.0μｇ／Kg動物体重の投与量でそれぞれ20及
び47mmHgの血圧降下を示し、その作用はそれぞ
れ17及び40分間接続し、化合物Ｃは0.1及び0.2μ
ｇ／Kg動物体重の投与量でそれぞれ20及び35mm
Hgの血圧降下を示し、その作用はそれぞれ９及
び23分間持続した。 さらに、本発明化合物の毒性は非常に低いもの
であり、医薬品として十分安全に使用することが
できることが確認された。例えばマウスを用いた
急性毒性試験において、化合物Ａ、Ｂ及びＣの経
口投与におけるLD50値はそれぞれ10〜20、＞10及
び５〜10mg／Kg動物体重であり、非常に低いもの
であつた。 一般式（）及び（）で示されるプロスタグ
ランジン類似化合物及びそれらのシクロデキスト
リン包接化合物を、細胞障害治療剤として用いる
ためには、通常全身的あるいは局所的に、経口ま
たは非経口で投与される。投与量は年令、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人ひとり当り、１回につき0.1μｇ
〜100μｇ、好ましくは1μｇ〜50μｇの範囲で１日
１回から数回経口投与されるかまたは成人ひとり
当り、１回につき0.01μｇ〜50μｇ好ましくは0.1
〜20μｇの範囲で１日１回から数回非経口投与さ
れる。もちろん前記したように、投与量は種々の
条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない
量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要
な場合もある。 本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊
剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要
により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイ
ルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されう
る物質のカプセルとしてもよい。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート80、アラビア
ゴム、アルギン酸ナトリウム等がある。このよう
な組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤のような補助剤を含んでもよい。これらは例
えばバクテリア保留フイルターを通す過、殺菌
剤の配合または照射によつて無菌化される。これ
らはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無
菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される。外用液剤、軟コ
ウのような塗布剤、直腸内投与のための坐剤及び
腔内投与のためのペツサリー等が含まれる。 本発明に含まれる一般式（）で示される化合
物のうち、好ましいものとしては、例えば ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−16−メチル−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−16，16−ジメチル−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−シクロブチル−16，17，18，19，20−
ペンタノル−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−16−シクロペンチル−16，17，18，19，20
−ペンタノル−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−（３−メチルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−（３−エチルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−（３−ブチルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−シクロペンチル−16，17，18，19，20
−ペンタノル−PGE1、 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−（４−プロピルシクロヘキシル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGE1、 及びそれらのシクロデキストリン包接化合物が
挙げられる。 以下、参考例及び実施例により本発明を詳述す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお参考例及び実施例中の「TLC」、
「NMR」、「IR」及び「Mass」は、各々「薄層ク
ロマトグラフイ」「核磁気共鳴スペクトル」、「赤
外吸収スペクトル」及び「質量分析」を表わす。
クロマトグラフイによる分離の箇所に記載されて
いるカツコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または展
開溶媒を示す。特別の記載がない場合には、IR
は液膜法で測定し、NMRは重クロロホルム
（CDCl3）溶液で測定している。 参考例 １ 9α−アセトキシ−11α，15S−ジヒドロキシ−
15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノルプロスタ−シス−５，
トランス−13−ジエン酸メチルエステル（less
polarな異性体及びmore polarな異性体） 9α−アセトキシ−11α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−15S−ヒドロキシ−15−（３
−プロピルシクロペンチル）−16，17，18，19，
20−ペンタノルプロスタ−シス−５，トランス−
13−ジエン酸メチルエステル（特開昭52−27753
号明細書の参考例７に従つて合成した。）12.0ｇ、
メタノール200ml及びピリジンのｐ−トルエンス
ルホン塩300mgの混合液を50℃で８時間かきまぜ
た。反応終了後、混合物を減圧濃縮し、残留物に
酢酸エチル300ml及び飽和食塩水100mlを加え抽出
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝５：１）
で精製し次の物性値を有する標題化合物を得た。 (i) less polarな異性体 収量：3.22ｇ。 TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.23。 NMR：δ＝5.64−5.23（4H、ｍ）、5.10（1H、
ｍ）、4.02−3.76（2H、ｍ）、3.67（3H、ｓ）、
2.48（2H、幅広いｓ）、2.30（2H、ｔ）、2.05
（3H、ｓ）、2.55−1.03（22H、ｍ）、0.88（3H、
ｍ）。 IR（KBr法）：ν＝3500、2960、1735cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝450（M+）、432、419、414、
372、354、339、321、261、231、229。 (ii) more polarな異性体 収量：3.7ｇ。 TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.20。 NMR：δ＝5.64−5.23（4H、ｍ）、5.10（1H、
ｍ）、4.02−3.76（2H、ｍ）、3.67（3H、ｓ）、
2.57（2H、幅広いｓ）、2.30（2H、ｔ）、2.60
−1.03（22H、ｍ）、2.05（3H、ｓ）、0.88（3H、
ｍ）。 IR（KBr法）：ν＝3500、2960、1735cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝450（M+）、432、414、372、
354、339、321、261、231、229。 参考例１と同様にして次のような化合物を得
た。 (a) 9α−アセトキシ−11α，15S−ジヒドロキシ
−15−（３−ブチルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノルプロスタ−シス−５，
トランス−13−ジエン酸メチルエステル（less
polarな異性体及びmore polarな異性体） 出発物質：9α−アセトキシ−11α−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−15S−ヒド
ロキシ−15−（３−ブチルシクロペンチル）−
16，17，18，19，20−ペンタノルプロスタ−
シス−５，トランス−13−ジエン酸メチルエ
ステル（特開昭52−27753号明細書に従つて
合成した。）16.93ｇ。 (i) less polarな異性体 収量：3.03ｇ。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）：Rf＝0.7。 NMR：δ＝5.67（1H、dd）、5.49（1H、dd）、
5.37（2H、ｍ）、5.14（1H、ｍ）、3.91（2H、
ｍ）、3.68（3H、ｓ）、2.52（1H、ｍ）、2.31
（2H、ｔ）、2.07（3H、ｓ）、0.89（3H、ｍ）； IR（KBr法）：ν＝3480、1730、1717、1248、
972cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝464（M+）、446、428、386、
368。 (ii) more polarな異性体 収量：2.7ｇ。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）：Rf＝0.6。 NMR：δ＝5.64（1H、dd）、5.47（1H、dd）、
5.34（2H、ｍ）、5.12（1H、ｍ）、3.89（2H、
ｍ）、3.67（3H、ｓ）、2.51（1H、ｍ）、2.30
（2H、ｔ）、2.06（3H、ｓ）、0.88、（3H、
ｍ）。 IR（KBr法）：ν＝3450、1734、1247、978cm
-1。 Mass：ｍ／ｅ＝464（M+）、446、428、387、
386、368。 参考例 ２ 9α−アセトキシ−11α，15S−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−15−（３−プロ
ピルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−
ペンタノルプロスタ−シス−５，トランス−13
−ジエン酸メチルエステル 9α−アセトキシ−11α，15S−ジヒドロキシ−
15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノルプロスタ−シス−５，ト
ランス−13−ジエン酸メチルエステルのless
polarな異性体〔参考例１(i)で製造した。〕2.0ｇ、
ジヒドロピラン1.01ml及び塩化メチレン22mlの混
合液を氷浴で冷やしながらかきまぜた。反応液に
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた後、室
温で放置した。反応混合液にピリジンを数滴加え
た後、ジエチルエーテルで希釈し、水及び飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮して、次の物性値を有する標題化合物
の粗生成物2.49ｇを得た。 TLC（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：２）：
Rf＝0.34。 NMR：δ＝5.7−5.2（4H、ｍ）、5.1（1H、ｍ）、
4.7（2H、ｍ）、4.1−3.2（6H、ｍ）、3.67（3H、
ｓ）、2.04（3H、ｓ）、0.9（3H、ｍ）。 IR（KBr法）：ν＝1737、1245、1121、976cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝587、517、432、423、414。 参考例２と同様にして次のような化合物を得
た。 (a) 9α−アセトキシ−11α，15S−ビス（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−15−（３−ブ
チルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−
ペンタノルプロスタ−シス−５，トランス−13
−ジエン酸メチルエステル 出発物質：9α−アセトキシ−11α，15S−ジヒ
ドロキシ−15−（３−ブチルシクロペンチル）
−16，17，18，19，20−ペンタノルプロスタ
−シス−５，トランス−13−ジエン酸メチル
エステルのless polarな異性体〔参考例１(a)
(i)で製造した。〕2.88ｇ。 収量：3.59ｇ。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.47。 NMR：δ＝5.7−5.3（4H、ｍ）、5.05（1H、
ｍ）、4.8−4.5（2H、ｍ）、4.2−3.7（4H、ｍ）、
3.66（3H、ｓ）、3.47（2H、ｍ）、2.50（1H、
ｍ）、2.39（2H、ｔ）、2.04（3H、ｓ）、0.88
（3H、ｍ）。 IR：ν＝1738、1245、1020、977cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝548、530、517、499、446、
386。 参考例 ３ 9α−ヒドロキシ−11α，15S−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−15−（３−プロ
ピルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−
ペンタノルプロスタ−シス−５，トランス−13
−ジエン酸メチルエステル 9α−アセトキシ−11α，15S−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−15−（３−プロピ
ルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−ペン
タノルプロスタ−シス−５，トランス−13−ジエ
ン酸メチルエステル（参考例２で製造した。）
2.47ｇ、無水炭酸カリウム1.10ｇ及びメタノール
25mlの混合液を50℃で2.5時間激しくかきまぜた
後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を氷と1N
塩酸の混合物中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジアゾメタンのジ
メチルエーテル溶液を加えて減圧濃縮し、次の物
性値を有する標題化合物2.48ｇを得た。 TLC（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：２）：
Rf＝0.20。 NMR：δ＝5.7−5.2（4H、ｍ）、4.7（2H、ｍ）、
4.2−3.3（7H、ｍ）、3.67（3H、ｓ）、0.9（3H、
ｍ）。 IR：ν＝3500、1741、1021、976cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝576（M+）、545、527、492、474、
443。 参考例３と同様にして次のような化合物を得
た。 (a) 9α−ヒドロキシ−11α，15S−ビス（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−15−（３−ブ
チルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−
ペンタノルプロスタ−シス−５，トランス−13
−ジエン酸メチルエステル 出発物質：9α−アセトキシ11α，15S−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15
−（３−ブチルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノルプロスタ−シス−
５，トランス−13−ジエン酸メチルエステル
〔参考例２(a)で製造した。〕3.58ｇ。 収量：2.92ｇ。 TLC（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：
２）：Rf＝0.30。 NMR：δ＝5.6−5.3（4H、ｍ）、4.7（2H、ｍ）、
4.2−4.0（2H、ｍ）、3.75（2H、ｍ）、3.67
（3H、ｓ）、3.48（2H、ｍ）、2.32（2H、ｔ）、
0.88（3H、ｍ）。 IR：ν＝3500、1739、1022、976cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝506、488、457、404、386。 (b) 9α−ヒドロキシ−11α，15S−ビス（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−15−シクロ
ペンチル−16，17，18，19，20−ペンタノルプ
ロスタ−シス−５，トランス−13−ジエン酸メ
チルエステル 出発物質：9α−アセトキシ−11α，15S−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15
−シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノルプロスタ−シス−５，トランス−13
−ジエン酸メチルエステル（特開昭51−
122040号明細書参考例14に従つて合成した。）
2.04ｇ。 収量：1.61ｇ。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）：Rf＝0.33。 NMR：δ＝5.6−5.25（4H、ｍ）、4.70（2H、
ｍ）、4.1（2H、ｍ）、3.83（3H、ｍ）3.66（3H、
ｓ）、3.46（2H、ｍ）。 IR：ν＝3650−3200、2950、2860、1740、
1450、1440、1370、1350、1240cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝485、450、432、419、414、
401、381、360、348、330、297、276。 参考例 ４ ５−ブロモ−６，9α−エポキシ−11α，15S−
ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノルプロスト−トラン
ス−13−エン酸メチルエステル 9α−ヒドロキシ−11α，15S−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−15−（３−プロピ
ルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−ペン
タノルプロスタ−シス−５，トランス−13−ジエ
ン酸メチルエステル（参考例３で製造した。）
2.48ｇ、塩化メチレン31ml及びテトラヒドロフラ
ン3.95mlの混合液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド
0.85ｇを室温で一度に加え、１時間かきまぜた。
反応混合液をジエチルエーテル100mlで希釈し、
水及び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（シクロヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製して、次の物性値を有す
る標題化合物2.30ｇを得た。 NMR：δ＝5.7−5.2（2H、ｍ）、4.7（2H、ｍ）、
4.5（1H、ｍ）、3.67（3H、ｓ）、0.9（3H、ｍ）。 IR：ν＝1741、1022、982cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝555、553、、541、539、523、
521、470、468、452、450、426、424。 参考例４と同様にして次のような化合物を得
た。 (a) ５−ブロモ−６，9α−エポキシ−11α，15S
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−15−（３−ブチルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノルプロスト−トラン
ス−13−エン酸メチルエステル 出発物質：9α−ヒドロキシ−11α，15S−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15
−（３−ブチルシクロペンチル）−16，17，
18，19，20−ペンタノルプロスタ−シス−
５，トランス−13−ジエン酸メチルエステル
〔参考例３(a)で製造した。〕2.90ｇ。 収量：3.14ｇ。 NMR：δ＝5.7−5.25（2H、ｍ）、4.8−4.5（2H、
ｍ）、4.4−3.7（7H、ｍ）、3.69（3H、ｓ）、
3.48（2H、ｍ）、0.89（3H、ｍ）。 IR：ν＝1738、1018、977cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝568、566、555、553、535、
533、484、482、466、464、440、438、403。 (b) ５−ブロモ−６，9α−エポキシ−11α，15S
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−15−シクロペンチル−16，17，18，19，
20−ペンタノルプロスト−トランス−13−エン
酸メチルエステル 出発物質：9α−ヒドロキシ−11α，15S−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15
−シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノルプロスタ−シス−５，トランス−13
−ジエン酸メチルエステル〔参考例３(b)で製
造した。〕1.60ｇ。 収量：1.97ｇ。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）：Rf＝0.6。 NMR：δ＝5.68−5.3（2H、ｍ）、4.7（2H、
ｍ）、4.55（1H、ｍ）、3.68（3H、ｓ）、2.35
（2H、ｔ）。 IR：ν＝3600−3200、2940、2850、1735、
1440、1350、1320、1260、1240、1200、1130
cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝428、426、408、384、382、
377、359、357、347、315、311、304、297。 参考例 ５ ５−ブロモ−６，9α−エポキシ−11α，15S−
ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−15−（３−プロピルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノルプロスト−トラン
ス−13−エン−１−アール トルエン35mlに溶かした５−ブロモ−６，9α
−エポキシ−11α，15S−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−15−（３−プロピルシク
ロペンチル）−16，17，18，19，20−ペンタノル
プロスト−トランス−13−エン酸メチルエステル
（参考例４で製造した。）2.30ｇを−78℃に冷却
し、これにトルエンに溶かしたジイソブチルアル
ミニウムハイドライドの25％溶液2.6mlを滴下し、
同温度で30分間かきまぜた後、メタノール0.7ml
を注意深く加え、０℃に昇温し、水1.8mlを加え
て激しくかきまぜた。反応混合液に無水硫酸マグ
ネシウムを加え、過した後液を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製
して次の物性値を有する標題化合物2.1ｇを得た。 NMR：δ＝9.8（1H、ｔ）、5.7−5.2（2H、ｍ）、
4.7（2H、ｍ）、4.5（1H、ｍ）、0.9（3H、ｍ）。 IR：ν＝2725、1725、980cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝440、438、422、、420、396、
394。 参考例５と同様にして次のような化合物を得
た。 (a) ５−ブロモ−６，9α−エポキシ−11α，15S
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−15−（３−ブチルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノルプロスト−トラン
ス−13−エン−１−アール 出発物質：５−ブロモ−６，9α−エポキシ−
11α，15S−ビス（テトラヒドロピラン２−
イルオキシ）−15−（３−ブチルシクロペンチ
ル）−16，17，18，19，20−ペンタノルプロ
スト−トランス−13−エン酸メチルエステル
〔参考例４(a)で製造した。〕3.13ｇ。 収量：2.71ｇ。 NMR：δ＝9.78（1H、ｔ）、5.7−5.2（2H、
ｍ）、4.68（2H、ｍ）、4.54（1H、ｍ）、4.47
（2H、ｍ）、4.2−4.1（1H、ｍ）、4.1−3.7
（5H、ｍ）、2.5（2H、ｔ）、0.89（3H、ｍ）。 IR：ν＝2730、1726、1022、980cm-1。 Mass：ｍ／e454、452、410、408。 (b) ５−ブロモ−６，9α−エポキシ−11α，15S
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−15−シクロペンチル−16，17，18，19，
20−ペンタノルプロスト−トランス−13−エン
−１−アール 出発物質：５−ブロモ−６，9α−エポキシ−
11α，15S−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノルプロスト−トラ
ンス−13−エン酸メチルエステル〔参考例４
(b)で製造した。〕1.97ｇ。 収量：1.43ｇ。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）：Rf＝0.3。 NMR：δ＝9.98（1H、ｔ）、5.68−5.3（2H、
ｍ）、4.7（2H、ｍ）、4.55（1H、ｍ）、2.5（2H、
ｔ）。 IR：ν＝3650−3200、2950、2870、1725、
1450、1370、1350、1320、1240、1200、1130
cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝483、431、429、398、396、
380、354、352、345、329、327、317。 参考例 ６ １−ヒドロキシ−１−（２，４−ジオキサ−３
−メチルヘキシル）−５−ブロモ−６，9α−エ
ポキシ−11α，15S−ビス（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−15−（３−プロピルシク
ロペンチル）−16，17，18，19，20−ペンタノ
ルプロスト−トランス−13−エン テトラヒドロフラン40mlに溶かした（２，４−
ジオキサ−３−メチルヘキシル）−トリブチルス
タナン〔J.Am.Chem.Soc.、100巻、1481ページ
（1978年）に従つて合成した。〕3.06ｇの溶液を−
78℃に冷却し、これにヘキサンに溶かしたｎ−ブ
チルリチウムの1.6M溶液4.9mlを７分間かけて滴
下し、同温度で10分間かきまぜた後、得られた溶
液にテトラヒドロフラン12mlに溶かした５−ブロ
モ−６，9α−エポキシ−11α，15S−ビス（テト
ラヒドロフラン−２−イルオキシ）−15−（３−プ
ロピルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−
ペンタノルプロスト−トランス−13−エン−１−
アール（参考例５で製造した。）1.63ｇを10分間
かけてかきまぜながら滴下し、30分間かきまぜた
後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水及
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（シクロヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製して次の物性値を有する標
題化合物1.61ｇを得た。 NMR：δ＝4.8−4.2（2H、ｍ）、4.7（3H、ｍ）、
1.3（3H、ｄ）、1.2（3H、ｔ）、0.9（3H、ｍ）。 IR：ν＝3480、1132、1020、980cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝498、496、454、452。 参考例６と同様にして次のような化合物を得
た。 (a) １−ヒドロキシ−１−（２，４−ジオキサ−
３−メチルヘキシル）−５−ブロモ−６，9α−
エポキシ−11α，15S−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−15−（３−ブチルシク
ロペンチル）−16，17，18，19，20−ペンタノ
ルプロスト−トランス−13−エン 出発物質：５−ブロモ−６，9α−エポキシ−
11α，15S−ビス（テトラヒドロフラン−２
−イルオキシ）−15−（３−ブチルシクロペン
チル）−16，17，18，19，20−ペンタノルプ
ロスト−トランス−13−エン−１−アール
〔参考例５(a)で製造した。〕2.09ｇ。 収量：1.86ｇ。 NMR：δ＝5.7−5.2（2H、ｍ）、4.8−4.5（1H、
ｍ）、4.2−4.1（1H、ｍ）、1.33（3H、ｄ）、
1.22（3H、ｔ）、0.88（3H、ｍ）。 IR：ν＝3490、1135、1020、980cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝698、696、613、611、596、
594、502、500、447、445、444、442、468、
466。 (b) １−ヒドロキシ−１−（２，４−ジオキサ−
３−メチルヘキシル）−５−ブロモ−６，9α−
エポキシ−11α，15S−ビス（テトラヒドロフ
ラン−２−イルオキシ）−15−シクロペンチル）
−16，17，18，19，20−ペンタノルプロスト−
トランス−13−エン 出発物質：５−ブロモ−６，9α−エポキシ−
11α，15S−ビス（テトラヒドロフラン−２
−イルオキシ）−15−シクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノルプロスト−トラ
ンス−13−エン−１−アール〔参考例５(b)で
製造した。〕1.43ｇ。 収量：1.46ｇ。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）：Rf＝0.25。 NMR：δ＝5.68−5.3（2H、ｍ）、4.7（2H、
ｍ）、4.55（1H、ｍ）、4.15（1H、ｍ）、1.35
（3H、ｄ）、1.22（3H、ｔ）。 IR：ν＝3650−3200、2940、2870、1440、
1380、1340、1260、1240、1200、1130cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝455、453、440、438、411、
409、373、342、340、314、312。 参考例 ７ １，9α−ジヒドロキシ−１−（２，４−ジオキ
サ−３−メチルヘキシル）−11α，15S−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15−
（３−プロピルシクロペンチル）−16，17，18，
19，20−ペンタノルプロスト−トランス−13−
エン−６−オン １−ヒドロキシ−１−（２，４−ジオキサ−３
−メチルヘキシル）−５−ブロモ−６，9α−エポ
キシ−11α，15S−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−15−（３−プロピルシクロペン
チル）−16，17，18，19，20−ペンタノルプロス
ト−トランス−13−エン（参考例６で製造した。）
1.59ｇ、１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデ
セン−５ 3.4ml及びトルエン2.8mlの混合液を50
℃で14時間、さらに80℃で５時間処理した後、反
応混合液を氷冷下に冷ジエチルエーテルで希釈
し、冷1N塩酸とよく振りまぜた。有機層を水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
で精製して次の物性値を有する標題化合物1.14ｇ
を得た。 TLC（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１）：
Rf＝0.05。 NMR：δ＝5.8−5.2（2H、ｍ）、4.8−4.4（3H、
ｍ）、0.9（3H、ｍ）。 IR：ν＝3470、1708、1130、1020、977cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝603、545、501、416、407。 参考例７と同様にして次のような化合物を得
た。 (a) １，9α−ジヒドロキシ−１−（２，４−ジオ
キサ−３−メチルヘキシル）−11α，15S−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15−
（３−ブチルシクロペンチル）−16，17，18，
19，20−ペンタノルプロスト−トランス−13−
エン−６−オン 出発物質：１−ヒドロキシ−１−（２，４−ジ
オキサ−３−メチルヘキシル）−５−ブロモ
−６，9α−エポキシ−11α，15S−ビス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15−
（３−ブチルシクロペンチル）−16，17，18，
19，20−ペンタノルプロスト−トランス−13
−エン〔参考例６(a)で製造した。〕1.84ｇ。 収量：1.02ｇ。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）：Rf＝0.09。 NMR：δ＝5.5（1H、ｍ）、5.3（1H、ｍ）、4.7
−4.4（6H、ｍ）、4.1−3.2（12H、ｍ）、1.18
（3H、ｔ）、0.87（3H、ｍ）。 IR：ν＝3470、1710、1132、1018、976cm-1。 (b) １，9α−ジヒドロキシ−１−（２，４−ジオ
キサ−３−メチルヘキシル）−11α，15S−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15−
シクロペンチル）−16，17，18，19，20−ペン
タノルプロスト−トランス−13−エン−６−オ
ン 出発物質：１−ヒドロキシ−１−（２，４−ジ
オキサ−３−メチルヘキシル）−５−ブロモ
−６，9α−エポキシ−11α，15S−ビス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15−
シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペン
タノルプロスト−トランス−13−エン〔参考
例６(b)で製造した。〕1.45ｇ。 収量：920mg。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）：Rf＝0.1。 NMR：δ＝5.7−5.2（2H、ｍ）、4.7（2H、ｍ）、
4.55（1H、ｍ）、1.26（3H、ｄ）、1.2（3H、
ｔ）。 IR：ν＝3650−3100、2940、2860、1740、
1710、1440、1370、1340、1240、1200、1130
cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝561、533、521、503、475、
459、433、419、407、374、356、348。 参考例 ８ １−（２，４−ジオキサ−３−メチルヘキシル）
−11α，15S−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−15−（３−プロピルシクロペン
チル）−16，17，18，19，20−ペンタノルプロ
スト−トランス−13−エン−１，６，９−トリ
オン コリンズ試薬（塩化メチレン83ml、ピリジン
5.5ml、三酸化クロム3.36ｇ及びセライト17.5ｇか
ら調製した。）に、塩化メチレン13mlに溶かした
１，9α−ジヒドロキシ−１−（２，４−ジオキサ
−３−メチルヘキシル）−11α，15S−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−15−（３−プ
ロピルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−
ペンタノルプロスト−トランス−13−エン−６−
オン（参考例７で製造した）。1.1ｇを室温で加
え、20分間かきまぜた後、反応混合液に硫酸水素
ナトリウム−水和物25ｇを加え、10分間かきまぜ
た。反応液を無水硫酸マグネシウムの層を通して
別し、固体を塩化メチレンで３回洗浄し、得ら
れた有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（シクロヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）で精製し次の物性値を有する標
題化合物0.40ｇを得た。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：
Rf＝0.33。 NMR：δ＝5.8−5.3（2H、ｍ）、4.78（1H、ｑ）、
4.7（2H、ｍ）、4.08（2H、ｓ）、3.57（2H、ｑ）、
1.33（3H、ｄ）、1.17（3H、ｔ）、0.9（3H、ｍ）。 IR：ν＝1742、1717、1115、1080、1037、1023、
976cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝617、515、458、430、421、412、
404、386。 参考例８と同様にして次のような化合物を得
た。 (a) １−（２，４−ジオキサ−３−メチルヘキシ
ル）−11α，15S−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−15−（３−ブチルシクロペン
チル）−16，17，18，19，20−ペンタノルプロ
スト−トランス−13−エン−１，６，９−トリ
オン 出発物質：１，9α−ジヒドロキシ−１−（２，
４−ジオキサ−３−メチルヘキシル）−11α，
15S−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−15−（３−ブチルシクロペンチル）
−16，17，18，19，20−ペンタノルプロスト
−トランス−13−エン−６−オン〔参考例７
(a)で製造した。〕0.99ｇ。 収量：0.52ｇ。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）：Rf＝0.36。 NMR：δ＝5.6（1H、ｍ）、5.4（1H、ｍ）、4.83
（3H、ｍ）、4.78（1H、ｑ）、4.8−4.6（2H、
ｍ）、4.7−4.4（4H、ｍ）、4.2−4.0（1H、ｍ）、
4.09（2H、ｄ）、1.34（3H、ｄ）、1.19（3H、
ｔ）、0.88（3H、ｔ）。 IR：ν＝1743、1715、973cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝575、546、529、472、444、426、
421、418、400。 (b) １−（２，４−ジオキサ−３−メチルヘキシ
ル）−11α，15S−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノルプロスト−トラン
ス−13−エン−１，６，９−トリオン 出発物質：１，9α−ジヒドロキシ−１−（２，
４−ジオキサ−３−メチルヘキシル）−11α，
15S−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−15−シクロペンチル−16，17，18，
19，20−ペンタノルプロスト−トランス−13
−エン−６−オン〔参考例７(b)で製造した。〕
910mg。 収量：448mg。 TLC（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）：Rf＝0.5。 NMR：δ＝5.7−5.3（2H、ｍ）、4.78−4.65
（3H、ｍ）、4.1（1H、ｄ）、1.35（3H、ｄ）、
1.2（3H、ｔ）。 IR：ν＝3650−3100、2940、2870、1740、
1715、1450、1380、1350、1260、1200、1130
cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝575、519、490、473、421、
388、370、362、353、344。 実施例 １ １−ヒドロキシメチル−11α，15S−ジヒドロ
キシ−15−（３−プロピルシクロペンチル）−
16，17，18，19，20−ペンタノルプロスト−ト
ランス−13−エン−１，６，９−トリオン〔す
なわち２−デカルボキシ−２−グリコロイル−
６−オキソ−15−（３−プロピルシクロペンチ
ル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGE1〕 １−（２，４−ジオキサ−３−メチルヘキシル）
−11α，15S−ビス（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−15−（３−プロピルシクロペンチ
ル）−16，17，18，19，20−ペンタノルプロスト
−トランス−13−エン−１，６，９−トリオン
（参考例８で製造した。）0.38ｇ、65％酢酸水溶液
６ml及びテトラヒドロフラン0.6mlの混合液を50
℃で４時間かきまぜた後、反応混合液を酢酸エチ
ル120mlで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ（シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、さらにシク
ロヘキサンと酢酸エチル（２：１）の混合溶媒か
ら再結晶化を行い、次の物性値を有する標題化合
物0.111ｇを得た。 融点：88−91℃。 TLC（酢酸エチル：ギ酸＝80：１）：Rf＝0.16。 NMR：δ＝5.6（2H、ｍ）、4.23（2H、ｓ）、4.12
（1H、ｍ）、3.87（1H、ｍ）、2.79（1H、dd）、
2.65（1H、ｍ）、0.88（3H、ｍ）。 IR（KBr法）：ν＝3470、2860、1748、1730、
1707、1081、972cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝422、404、386、373、355、328、
309、293。 実施例１と同様にして次のような化合物を得
た。 (a) １−ヒドロキシメチル−11α，15S−ジヒド
ロキシ−15−（３−ブチルシクロペンチル）−
16，17，18，19，20−ペンタノルプロスト−ト
ランス−13−エン−１，６，９−トリオン〔す
なわち２−デカルボキシ−２−グリコロイル−
６−オキソ−15−（３−ブチルシクロペンチル）
−16，17，18，19，20−ペンタノル−PGE1〕 出発物質：１−（２，４−ジオキサ−３−メチ
ルヘキシル）−11α，15S−ビス（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−15−（３−ブチ
ルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−
ペンタノルプロスト−トランス−13−エン−
１，６，９−トリオン〔参考例８(a)で製造し
た。〕0.51ｇ。 収量：0.21ｇ。 融点：95−96℃。 TLC（酢酸エチル：ギ酸＝80：１）：Rf＝0.21。 NMR：δ＝5.60（2H、ｍ）、4.24（2H、ｓ）、
4.12（1H、ｍ）、3.86（1H、ｍ）、2.79（1H、
dd）、0.88（3H、ｍ）。 IR（KBr法）：ν＝3460、1748、1732、1710、
1288、970cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝418、400、382、369、293、
257、229。 (b) １−ヒドロキシメチル−11α，15S−ジヒド
ロキシ−15−シクロペンチル）−16，17，18，
19，20−ペンタノルプロスト−トランス−13−
エン−１，６，９−トリオン〔すなわち２−デ
カルボキシ−２−グリコロイル−６−オキソ−
15−シクロペンチル）−16，17，18，19，20−
ペンタノル−PGE1〕 出発物質：１−（２，４−ジオキサ−３−メチ
ルヘキシル）−11α，15S−ビス（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−15−シクロペ
ンチル−16，17，18，19，20−ペンタノルプ
ロスト−トランス−13−エン−１，６，９−
トリオン〔参考例８(b)で製造した。〕432mg。 収量：120mg。 融点：81−83℃。 TLC（酢酸エチル：ギ酸＝80：１）：Rf＝0.08。 NMR：δ＝5.57（2H、ｍ）、4.23（2H、ｓ）、
4.1（2H、ｑ）、3.95（1H、ｔ）、3.2−2.2
（12H、ｍ）、2.05−1.0（14H、ｍ）。 IR（KBr法）：ν＝3600−3100、2950、2860、
1760、1730、1710、1450、1400、1070cm-1。 Mass：ｍ／ｅ＝362、344、331、326、315、
293、257、229、201、148。 参考例 ９ ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−（３−ブチルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGE13mg、 ステアリン酸マグネシウム100mg、二酸化ケイ
素20mg、タルク10mg、繊維素グルコン酸カルシウ
ム（ECG）200mg及び微結晶セルロースを加え10
ｇとし、均一になるまでよく混合した後常法によ
り打錠して、１錠中に30μｇの活性物質を含む錠
剤100錠を得た。 参考例 10 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−（３−ブチルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGE13mgに乳糖を
加え全量を21ｇとし、均一になるまでよく混合し
たのち常法により３号ゼラチンカプセルに充填し
て１カプセル中に30μｇの活性物質を含むカプセ
ル100個を得た。 参考例 11 クロロホルム10mlに溶かした２−デカルボキシ
−２−グリコロイル−６−オキソ−15−（３−ブ
チルシクロペンチル）−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−PGE130mgをMCT（炭素数８から10の
脂肪酸トリグリセライド）100mlに加えてよく混
和した。減圧乾燥によりクロロホルムを除去した
後、ソフトカプセル成型機を用いて充填し、１カ
プセル中に30μｇの活性物質を含むソフトカプセ
ル1000個を得た。 参考例 12 ２−デカルボキシ−２−グリコロイル−６−オ
キソ−15−（３−ブチルシクロペンチル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGE1のα−シク
ロロデキストリン包接化合物６mg（活性成分の含
量としては500μｇ）を注射用蒸留水300mlに溶解
し、溶液を常法により殺菌消毒し、５ml容量のア
ンプルに３mlずつ注入して、１アンプル中に5μ
ｇの活性物質を含む注射剤100本を得た。 参考例 13 参考例９、10、11及び12と同様にして、２−デ
カルボキシ−２−グリコロイル−６−オキソ−
17S、20−ジメチル−PGE1を活性物質とする錠
剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤及び注射剤を
製造した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は単結合もしくは炭素数１〜５の直
    鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、R2は炭
    素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又
    は置換されていないか少なくとも１個の炭素数１
    〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換され
    ている炭素数４〜７のシクロアルキル基を表わ
    し、 13位と14位の炭素原子間の二重結合はトランス
    を表わす。ただし下記式 で示される化合物を除く。） で示されるプロスタグランジン類似化合物及びそ
    れらのシクロデキストリン包接化合物。 ２ R2が炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖ア
    ルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ R2が置換されていないか少なくとも１個の
    炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で
    置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル基
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R2が置換されていないか少なくとも１個の
    炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で
    置換されているシクロペンチル基である特許請求
    の範囲第３項記載の化合物。 ５ R1−R2基がｎ−ペンチル、１−メチルペン
    チル、１，１−ジメチルペンチル、シクロブチ
    ル、シクロペンチル、３−メチルシクロペンチ
    ル、３−エチルシクロペンチル、３−プロピルシ
    クロペンチル、３−ブチルシクロペンチル、シク
    ロヘキシルまたは４−プロピルシクロヘキシル基
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 化合物が２−デカルボキシ−２−グリコロイ
    ル−６−オキソ−15−（３−プロピルシクロペン
    チル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−PGE1
    である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７ 化合物が２−デカルボキシ−２−グリコロイ
    ル−６−オキソ−15−（３−ブチルシクロペンチ
    ル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−PGE1で
    ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８ 化合物が２−デカルボキシ−２−グリコロイ
    ル−６−オキソ−15−シクロペンチル−16，17，
    18，19，20−ペンタノル−PGE1である特許請求
    の範囲第４項記載の化合物。
JP8722982A 1981-06-29 1982-05-25 プロスタグランジン類似化合物 Granted JPS58203964A (ja)

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