JPS6377885A

JPS6377885A - イソカルバサイクリン類の製法

Info

Publication number: JPS6377885A
Application number: JP61219117A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Noyori; 良治野依; Masaaki Suzuki; 正昭鈴木; Seiji Kurozumi; 精二黒住
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-09-19
Filing date: 1986-09-19
Publication date: 1988-04-08
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: JPH0714948B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】く技術分野〉本発明はイソカルバサイクリン類の製法及びその原料に
関する。さらに詳細には９−デオキシ−９−ホルミル−
５，６−デヒドロＰＧＥＺ類から新規なシリル化カルバ
サイクリン類を経由してイソカルバサイクリン類を方法
に関する。

〈技術昔日〉カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン（ＰＧと略記することがある）１２　　（Ｐ
ＧＩ２　）の６，９−位の酸素原子がメチレン基で置換
されたプロスタグランジン１２類縁体であり、分子内に
エノールエーテルの部分構造を有する天然のプロスタグ
ランジン■２に比較して化学的に安定であるために抗血
栓剤等の医薬品として有用な化合物である。近年、カル
バサイクリンの二手結合異性体の一種であるイソカルバ
サイクリン、すなわち、９（０）−メタノ−△６（９区
沖プロスタグランジンＩｌ類がこの同族体の中でも最も
強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、医薬品
としての応用が期待されるようになった［池上ら、テト
ラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　
１ｅｔｔｅｒｓ）　、　３３．３４９３及び３４９７　
（１９８３）ならびに特開昭５９−１３７４４５号およ
び５９−２１００４４号参照参照］。従来、かかる９（
０）−メタノ−ΔＧ（Ｍ）−プロスタグランジンＩｔ　
　（イソカルバサイクリン）の製法に関しては数例知ら
れており、その方法の概要と用いられた鍵合成中間体、
および報告書をまとめて例記すると（１）　　池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅ
ｔｒａｈｅｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、　２４．３４
９３　（１９８３）およびケミストリー・レターズ（Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）１９８４、１
０６９：６日鍵中間体　　　　　　イソカルバサイクリン（２）　　
池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）　、　２４．３４９７
（１９８３）　：鍵中間体（３）池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・フサ
イエティー。ケミカル・コミュニケーション（Ｊ、　Ｃ
ｈｅｎ＋　、　Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　）　、　１９８４．１６０２　
：鍵中間体　　　　　　イソカルバサイクリン（４）柴
崎ら、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｃｌ
ｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、　２５゜５０８７　（
１９８４）　　：ケミストリーレターズ（Ｃｈｅｍ、Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）　　５７９（１９８４）　　：鍵中間体ＯＨ（５Ｈイソカルバサイクリン（５）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　　１−ｅｔｔｅｒｓ）　。

２５、１０６７　（１９８４）および特開昭：　６０−
９４９３４＠　：鍵中間体　　　　　　イソ力ルバサイ
タリン（６）小島ら、グミカル・アンド・フ７−マシュ
ーテイカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ　）　、　３２．２８６６　（１９８４）　二鍵
中間体　　　　　（ＩＵり一イソ力ルバサイクリン（７
）小島ら、特開昭６０−２８９４３号二鍵中間体　　　
　　　　　　　（ｄｕ）−イソカルバサイクリン）８）
板肉ら、日本薬学会第１０６年会講演要旨果　０３７９
　（１９８６）：（９）　　理工ら、日本薬学会第１０
６年会講演葭旨集ｆ）３７９　　＜１９８６）　：（ト
））間材ら、日本薬学会第１０６年会講演要旨集Ｄ３８
０　　（１９８６）　：鍵中間体　　　　　　　　　イ
ソカルバサイクリンの１０方法がある。

これら１０種類の方法のうち、方法（１）と方法（５）
はＰＧＥ２を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導
き、さらに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリン
を得るもので工業的な製法とはいいがたい。また、方法
（２）と方法（３）は、いずれも、対応する出発原料、
および鍵中間体を得るために高価なコーリーラクトンか
ら多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、必ずしも
工業的に有利な方法とはいえないという難点がある。な
お方法（６）および方法（７）は最終生成物がｄｕ１体
でしか得られず医薬品化を意図する製法としては論外の
方法である。

方法（４）はその出発原料が本発明者らの方法により光
学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノ
ンから容易に得られるばかりでなく（特開昭５７−１５
５１１６号公報参照）、その出発原料から鍵中間体への
誘導も工業的に何ら問題なく製造できる方法である。し
かし、鍵中間体から最終のイソカルバサイクリン類へ到
る工程において、有機水銀化合物の使用や、位首特異性
の喪失、さらには分離不可能の副生成物の混入等の数々
の難点のために全収率が低くなり実用的、工業的製造法
とはなり難いという大きな難点がある。また方法（８）
は鍵中間体からのイソカルバサイクリンの誘導は最も有
利であり実用性が高いが、出発原料からの鍵中間体の工
程数が比較的長いという難点がある。

方法（９）は生成物であるイソカルバサイクリン製造時
にカルバサイクリンが副生ずるという欠点がある。また
方法（ｉｏ）は出発原料から最も短い工程数でイソカル
バサイクリンを製造しうるちのであるが収率が低く、工
業的に満足しうる方法とはいえない。

〈発明の目的〉本発明の目的はイソカルバサイクリン類の工業的な製造
を可能とする新規な製法を提供することにある。（尚、
本明ＩＩ書中、化合物の命名は原則的にＰＧ命名法によ
る。）〈発明の構成および効果〉本発明者らは上述した諸点に着目し、上記目的にあった
９（Ｏ）−メタノ−△Ｇ　（Ｍ）−ブロスタグランジン
１１類（イソカルバサイクリン類）の実用的な新規製造
法を見出すべく鋭意研究した結果、本発明に到達したも
のである。すなわち本発明は、（１）　　下記式［Ｔコで表わされる化合物、その鏡像体又はそれらの任意の割
合の混合物であるシリル化カルバサイクリン類を酸で処
理し、必要により脱保護反応、加水分解反応および／又
は塩生成反応に付することを特徴とする下記式［ＩＩ］Ｒで表わされる化合物、その鏡像体或いはそれらの任意の
割合の混合物であるイソカルバサイクリン類の製法であ
り、好ましくは（２当該シリル化カルバサイクリン類が、下記式［［］で表わされる化合物、その鏡像体或いはそれらの任意の
割合の混合物である９−置換−５，６−デヒドロＰＧＥ
２類を、トリーｎ−ブチル錫ヒドリドとｔ−ブチルペル
オキシドとの存在下に反応せしめて得られたものである
、上記第１項記載のインカルバサイクリン類の製法であ
り、更に好ましくは、（３）　　当該９−置換−５，６−デヒドロＰＧＥＺ類
が、下記式［ＩＶ］Ｃｌ−１０で表わされ９−デオキシ−９−ホルミル−５，６−デヒ
ドロＰＧＥＺ類に、下記式［Ｖａ　］又は［ＶｂコＲ’　Ｒ２Ｒ３Ｓｉ　Ｌｉ　　　　　−［Ｖａ　］（Ｒ
’　　Ｒ２Ｒ３Ｓｔ　　）Ｑ　　（Ｌ）２−Ｑ　　ＣＩ
Ｊ　　Ｌ！・・・・・・　［Ｖｂ　　］で表わされるリチウム化合物を反応せしめ、次いで二硫
化炭素で処理した後、下記式［Ｖｌ　］Ｒ９Ｘ　　　　
　　　　・・・・・・［ＶＩ］で表わされるハロゲン化
合物と反応せしめて得られたものである上記第（２項記
載のイソカルバサイクリン類の製法であり、またその中
間生成物である前記シリル化イソカルバサイクリン類で
ある。

従って、本発明方法の最も好ましい態様としては、下記式［ＩＶ］ＨＯＯＲ” で表わされ９−デオキシ−９−ホルミル−５，６−デヒ
ドロＰ　Ｇ　Ｅ　Ｚ類に、下記式［ａ］又はＣＶｂ　］ＲＩ　Ｒ２Ｒ３Ｓｉ　Ｌｉ　　　　　−−・・・・［Ｖ
ａ　］（Ｒ’　Ｒ’　Ｒ３Ｓｉ　）Ｑ　　（Ｌ）２−Ｑ
　Ｃｔｌ　Ｌｉ・・・・・・［ｖｂ　］で表わされるリチウム化合物を反応せしめ、次いで二硫
化炭素で処理した後、下記式［Ｖｌ　］Ｒ９Ｘ　　　　
　　　　　　　・・・・・・　［■コで表わされるハロ
ゲン化合物と反応せしめ、下記式［Ｉ［Ｉ］で表わされる化合物、その鏡懺体或いはそれらの任意の
割合の混合物である９−置換−５，６−デヒドロＰＧＥ
Ｚ類を得、これをトリーローブチル錫ヒドリドとｔ−ブ
チルペルオキシドとの存在下に反応し甘め、下記式［Ｉ
ＪＯＲ” で表わされる化合物、そのｖｉ像体又はそれらの任意の
割合の混合物であるシリル化カルバサイクリン類を得、
これを酸で処理し、必要により脱保護反応、加水分解反
応および／又は塩生成反応に付することを特徴とする下
記式［Ｉ［］で表わされる化合物、その鏡像体或いはそ
れらの任意の割合の混合物であるイソカルバサイクリン
類の製法として表現できる［尚、上記各式中Ｒ１、Ｒ２
，Ｒ３，Ｒ”、Ｒ５，Ｒ２Ｏ−、Ｒｅｂ。

Ｒ’　、　Ｒ”　　、　　Ｒ”　、　Ｒ”　、　Ｒ９，
ｎ　、　Ｍ〃、　Ｘ　。

ｑ及びＬについては前記定義の通りである。］。

本発明において好ましい第１段山発原料として用いられ
る上記式［ＩＶ］で代表される（上記式［ＩＶ］の立体
化学構造式で表わされる化合物およびその鏡像体あるい
それらの任意の割合の混合物を示し、以下の「代表され
る」の表現も同義である）９−デオキシ−９−ホルミル
−５，６−デヒドロＰＧＥＺ類は上述した池上らの方法
［池上ら；ケミストリーレターズ（ｃｈｅｍｉｓｔｏｒ
ｙ　　ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）　。

１０６９、１９８４］の方法を９−デオキシ−９−メチ
レン−５，６−デヒドロＰＧＥＺ類に応用することによ
り容易に製造される。９−デオキシ−９−メチレン−５
，６−デヒドロＰＧＥＺ類の一部は既知化合物であり、
ジー、エル、パンディー（Ｇ、Ｌ。

３ｕｎｄｙ）らの方法［Ｕ　Ｓ　Ｐ　４１４４２５３．
同４０９８８０５　。

同４１１８５８４　（特開昭５３−１３５９５７号）、
同４１３０７２０゜同４１６６１８７各号明ｍ書参照］
により合成される。

すなわち５．６−デヒドロＰＧＥＺ類の９位のカルボニ
ル基のメチレン化によって９−デオキシ−９−メチレン
−５，６−デヒドロＰＧＥＺ類を製造することが出来る
。

上記式［ＩＶ　］においてＲ６Ｑ−は水素原子又はまた
は−（ＣＨｚ）ｍ　　Ｒ”　　を表わす。ここでｍはＯ
〜６の整数を表わし、ＲＧＩ　は水素原子、４−メチル
−２，６，７−トリオキサビシクロ［２，２，２］オク
ト−１−イル基もしくはＣ＋−Ｃｅの飽和または不飽和
炭化水素エステル基である。Ｃ１〜Ｃ６の飽和または不
飽和エステル基としては−Ｃ−Ｏ−Ｒで表わしたときの
Ｒがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−プロペニル、
２−ブテニル。

５−ヘキセニル、フェニル基等が挙げられ、特にメチル
、エチル、２−プロペニルが好ましい。

また上記式［■］においてＲＱｌ　およびＲｇｌは同一
もしくは異なり、トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基
または自分が結合している酸素原子ととｂに７セタ一ル
結合を形成する基を表わす。　。

トリ（Ｃ＋〜Ｃｙ）炭化水素シリル基としては、例えば
、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソ
プロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよう
なトす（Ｃ＋”−Ｃ４）アルキルシリル基、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基のようなジフェニル（Ｃ＋〜Ｃａ　
）アルキルシリル基。

ジメチルフェニル基のようなジ（Ｃ＋〜Ｃａ　）アルキ
ルフェニル基、またはトリベンジルシリル基などを好ま
しいものとして挙げることができる。

なかでもトリ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル、ジフェニ
ル＜Ｃ＋　”・Ｃｓ　）アルキルシリル、フェニルジ（
Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル基が好ましく、とりわけｔ
−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基が好ま
しい。

自分が結合して酸素原子（即ち水酸基に由来する酸素原
子）と共にアセタール結合を形成する基としては、例え
ば、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メ
トキシ−２−プロピル基。

２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキ
シ）メチル基、ベンジルオキシメチル基。

２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニ
ル基、または６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキ
ソビシクロ［３，１，０］へキス−４−イル基を挙げる
ことができる。２−テトラヒドロピラニル、２−テトラ
ヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−エトキシ−
２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、６，
６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，
１，０］へキス−４−イルが特に好ましい。ながでも２
−テトラヒドロピラニルが特に好ましい。

これらのシリル基およびアセクール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて、薬剤として有用な遊離の水酸基とす
ることができる。したがってこのような性状を有してい
る水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成す
る基の変わりとして使用することができる。

上記式［ＩＶ　］においてはＲ４は水素原子、メチル基
、またビニル基を表わす。

上記式［ＩＶ　］においてＲ５は酸素原子を含んでいて
もよい直鎖もしくは分校ｖＡｃ３〜Ｃ９アルキル基、ア
ルケニル基もしくはアルキニル基：置換もしくは非置換
のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置
換もしくは非置換の０３〜ＣＩＯシクロアルキル基；ま
たはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフ
ェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは
置換されていてもよいＣ３〜ＣＩＱシクロアルキル基で
置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル
基を表わす。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ９
アルキル基としては２−メトキシエチル基、２−エトキ
シエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンシル基、２−
メチル−２−ヘキシル基。

２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、２−メチ
ルヘキシルｌ、２．２−ジメチルへキシル基などを挙げ
ることができる。ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
ヘプチル基、２−ヘキシル基。

２−メチル−２−ヘキシル基、２−メチルブチル基、２
−メチルペンチル基が好ましい。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜
Ｃ９アルケニル基としては、例えば、１−ブチルビニル
、２−プロピルアリル、２−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、２−メチル−３−ペンテニル、４−へキセニル、１
，４−ジメチルー３−ベンテニル、５−へブテニル、１
−メチル−５−へキセニル、６−メチルー５−ヘプテニ
ル、２，６−ジメチル−５−へブテニルなどが好ましい
。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖０３〜
Ｃ９アルキル基としては、例えば、２−ブチニル、２−
ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチ
ニル、１−メチル−３−ペンチニルが好ましい。

置換フェニル基、置換フェノキシ基、もしくは０３〜Ｃ
＋ｏの置換シクロアルキル基の置換基としては、例えば
ハロゲン原子、保護された水素基（例えばシリルオキシ
Ｗ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基など）、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル基などが挙げられる。

Ｃ３〜Ｃｏｏのシクロアルキル基としては、例えば、シ
クロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
、シクロへキセニル基、シクロへブチル基、シクロオク
チル基、シクロデシル基などを挙げることができる。シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。

０１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置
換されていてもよいＣ３〜ＣＩＱシクロアルキル基で置
換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基
において、０１〜Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロと
ルオキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキン基、ヘキシルオ
キシ基なでが挙げられる。置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよいフェノキシ基。

もしくは置換されていてもよい０３〜Ｃ＋ｏシクロアル
キル基の置換基およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基と
しては前述の例示と同じものを挙げることができる。直
鎖もしくは分枝ｔｒｉ　Ｃ＋〜Ｃ５アルキル基としては
、例えば、メチル基、エチル基。

プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
、　５ｅｃ−ブチル１．ｔ−ブチル基、ペンチル基なと
を挙げることができる。かかるＲ５としてはブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−ヘキシル、２−メチ
ル−２−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペン
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フ
ェノキシ、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル基などを好ましいものとして挙げることができる。な
お、置換基はその任意の位２に結合していてもよい。

上記式［ＩＶ］においてｎはＯまたは１を表わす。

また上記式［ＩＶ］で表わされる化合物においてシクロ
ペンタン環上及び側鎖上に、結合している置換基の結合
している炭素は不斉な環境のために立体異性体が存在す
るが本発明ではいずれの立体異性体をも含むものであり
、またこれらの任意の割合の立体異性混合物でもさしつ
かえない。また、式で代表される化合物とはこれらの立
体異性体すべて、およびそれらの異性体の任意の割合の
混合物をあられすが、式であられされた立体構造を有す
る化合物が最も好ましいものとしてあげられる。

本発明により提供される上記式［ＩＶ］で代表される９
−デオキシ−９−ホルミル−５，６−デヒドロＰＧＥ２
類の好ましい具体例を列挙すると（Ｉ）　　ｎ　＝Ｏ，
ｍ　＝３である化合物（７）Ａ体例（１０１）　　５．
６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−ホルミルＰＧＥ２（１０２）　　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−
ホルミル−１５−メチル−ＰＧＥ２（１０３）　　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−
ホルミル−１６，１６−ジメチルＰＧＥ２（１０４）　
　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−ホルミル−１
７，２０−ジメチルＰＧＥ２（１０５）’　　５．６−
ジヒドロ−９−ブオキシー９−ホルミル−１８，１９，
２０−トリノル−１７−エトキシＰＧＥ２（１０６）　　５．６−ジヒドロ−１７，１８−デヒド
ロ−〇−デオキシー９−ホルミルＰＧＥ２（１０７）　　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−
ホルミル−１７−メチル−１９，２０−ジノル−１８−
（１−プロピニル）ＰＧＥ２（１０８）　　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−
ホルミル−１７−メチル−２０−イソプロピリデンＰＧ
Ｅ２（１０９）　　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−
ホルミル−１７，１８，１９，２０−テトラツルー１６
−フェノキシＧＥ２（１０９）　　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−
ホルミル−１７，１８，１９，２０−テトラツルー１６
−ｍ−クロロフェノキシＰＧＥ２（１１０）　　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−
ホルミル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
ー１５−ｍ−トリフルオロフェニルＰＧ（１１１）　　
５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−ホルミル−１６
，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１５−シクロ
ヘキシルＰＧＥ２（１１２）　　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−
ホルミル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
ー１５−シクロペンチルＰＧＥ２（１１３）　　５．６−ジヒドロ−９−ブオキシー９−
ホルミル−１７，１８，１９，２０−テトラツルー１６
−シクロヘキシルＰ、ＧＥ２　　等（１０１）〜（１１
３）の１１．１５−ビス−し一ブチルジメチルシリルエ
ーテル　メチルエステル（１１４）　　（１０１）〜（１１３）の１１．１５−
ビス−を一ブチルジメチルシリルエーテル　エチルエス
テル（１１５）　　（１０１）〜（１１３）の１１．１５−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル　２−プロペ
ニルエステル（１１６）　　（１０１）〜（１１３）の１１．１５−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのカル（１１
７）　　（１０１）〜（１１６）の１１．１５−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルがテトラヒドロピラ
ニルエーテルとなった化合物（ＩＩ）ｎ　＝１．　ｍ　＝３である化合物の具体例（
２０１）　　５．６−ジヒドロ−９，１５−ジデオキシ
−９−ホルミル−１６−ヒドロキシＰＧＥ２（２０２）
　　５．６−ジヒドロ−９，１５−ジデオキシ−９−ホ
ルミル−１６−ヒドロキシ−１６−メチルＧＥ２（２０３）　　５．６−ジヒドロ−９，１５−ジデオキ
シ−９−ホルミル−１６−ヒドロキシ−１６−ビニルＰ
ＧＥ２等（２０１）〜（２０３）の１１−１−ブチルジメチル
シリル−１６−ドリメチルシリルエーテル　メチルエス
テル（２０４）　　（２０１）〜（２０３）のエチルエステ
ル（２０５）　　（２０１）〜（２０４）の２−プロペ
ニルエステルメチルシリルエーテルがテトラヒドロピラニルエーテル
となった化合物（Ｉｎ）ｒｌ　＝Ｏ，Ｒ６−水素原子である化合物の具
体例（３０１）　　（１０１）〜（１１３）　、　　（１１
７）　、　　（２０１）〜（２０３＞　、　　（２０７
）である５、６−デヒドロＰＧＥ２類の１．２，３．４
−テトラノル体等が挙げられる。

本発明方法の第１工程では上述した上記式［ＩＶ　］で
代表される９−デオキシ−９−ホルミル−５，６−デヒ
ドロＰＧＥ２類は有Ｉｌｉ！媒体中で上記式［Ｖａ　］
又は［Ｖｂ　］で表わされるリチウム化合物と反応せし
めることから開始される。上記式［Ｖａ　］においてＲ
’、Ｒ２，Ｒ３Ｌｔ同一もしくは異なり、Ｃ＋〜Ｃｙ炭
化水素基をを表わし、例えばメチル、エチル、プロピル
、ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、トリル基が挙げられ
、とくにメチル、ｔ−ブチル、フェニル基が好ましい。

例えば上記リチウム化合物の具体例として最も好ましい
ものはジメチルフェニルシリルリチウムまたはビス（ジ
メチルフェニル）銅リチウムを挙げることが出来る。こ
れら上記リチウム化合物の使用量は式［ＩＶ］の９−デ
オキシ−９−ホルミル−５，６−デヒドロＧＥ２類１モ
ルに対して０．８〜５倍。

好ましくは０．９〜３モル倍である。反応をスムーズに
進行させるための有機媒体としては上記リチウム化合物
に対して不活性の媒体１例えばエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、
ヘキサン等の炭化水素類またはこれらの任意の混合物が
用いられ、好ましくはテトラヒドロフランが用いられる
。反応温度は一１００℃〜０℃、好ましくは一７８℃〜
−４０℃で実施され、反応時間は通常は、約５分〜３０
分程度で十分である。反応後、反応液に極性媒体例えば
ヘキサメチルホスホリック　トリアミド（ＨＭＰＡ）ま
たは１．３ジメチル−２−イミダシリン（ＤＭＩ）を先
に用いた原料［ＩＶ］の約１〜２０モル倍好ましくは５
〜１０倍モル倍添加し、次いで二硫化炭素を加える。用
いる二硫化炭素の量は、先に用いた原料の［ＩＶ］に対
して０．８〜１０モル倍好ましくは０．９〜６モル倍で
ある。二硫化炭素添加後、反応液の反応温度を昇温し、
−１０℃〜１０℃、好ましくはＯ℃〜５℃で反応を完結
せしめる。この反応時間は通常は３０分〜２時間で十分
である。次いで反応液に上記式［ＶＩ　］で表わされる
ハロゲン化合物を加えて反応を終結せしめる。用いられ
るハロゲン化合物のＸはハロゲン原子であり、ヨウ素原
子、臭素原子が挙げられる。Ｒ９はメチル基またはエチ
ル基であり、特に好ましい具体例としてはヨウ化メチル
があげられる。用いられるハロゲン化合物の量は先に用
いた原料［■］に対して０．８〜１０モル倍好ましくは
０．９〜６モル倍である。

反応温度及び反応時間は先に二硫化炭素で処理した時と
同様である。反応後反応液は常法によって処理される。

すなわち反応液は飽和塩化アンモニウム水、または飽和
硫酸アンモニウム水と混合した後、例えばヘキサン、ペ
ンタン、石油エーテル。

エチルエーテル、酢酸エチルなどの水に難溶の有機溶媒
を加えて得た有機混合物を必要に応じて食塩水などで洗
浄し、無水硫酸マグネシウム、無水１ｉｉ！Ｉｌ’！ナ
トリウム、無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて乾燥後
、有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られる。粗生成
物は、所望により、カラムクロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーなどの精製
手段により、精製することが出来る。かくして下記式［
１１で代表される９−＠換−５，６−デヒドロＰＧＥ２
類が製造される。

この時副生成物として、反応の後処理である二硫化炭素
及びハロゲン化合物処理が不完全の為に生成すると思わ
れる、下記式Ｅｍ’　　］ＨＯＳｉＲ’Ｒ：Ｒ３＼、／／［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６′−。

Ｒ”ＩＲ”＃およびｎは前記定義に同じ］で表わされる
アルコール体が得られる場合がある。これはこのものを
例えばｎ−ブチルリチウムでリチオ化した後に再び二硫
化炭素、ハロゲン化合物で上述した条件下に処理するこ
とにより上記式［１１１］を１ｑることが出来る。従っ
て予め［ＩＩ［’　］を水溶液処理によりｖｌ極的に高
収率で１ｑて、これから［Ｉ［ＩＩを段階的に得ること
も可能である。

本発明方法の第２工程目の反応は上記式［ＩＩＩ］をト
リｎ−ブチル錫ヒドリドとｔ−ブチルペルオキシドで処
理する環化工程である。ここで用いられるトリｎ−ブチ
ル錫ヒドリドと℃−ブチルペルオキシドの石は原料［１
１１］１モルに対してそれぞれ５０〜０．８モル倍と０
．５〜０．００５モル倍好ましくはそれぞれ１０〜１モ
ル倍と０．１〜０．０１モル倍の固である。反応温度は
Ｏ℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であり、
反応時間は反応温度にもよるが、通常は例えば反応温度
が７０℃の場合、約４０時間である。反応をスムーズに
進行させる為に有機媒体を用いても良く、例えば、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の飽和炭化水素またはこれらの任意の比
の混合物が挙げられ、好ましくはベンゼンが用いられる
。

反応後反応液は減圧下に濃縮され、粗反応液はクロマト
グラフィー等の精製手段に処せられる。

または残存する可能性のあるペルオキシドはチオ硫酸ナ
トリウム、亜硫酸ナトリウムなどで分解した後に精製工
程に付すのが良い。

かくして下記式［■コで代表されるシリル化カルバサイクリン類が製造される
。／１Ｍ／線は上記式中の５．６−位相当の２単結合の
立体がＥ体または７体もしくはそれらの任意の比の混合
であることと表わしている。

本発明方法の第３工程目の反応は上記式［ＩＩで代表さ
れるシリル化カルバサイクリン類を酸で処理することに
よる説シリル化工程である。脱シリル化に用いられる酸
は例えばトリフルオロ酢酸。

酢酸−三フッ化ホウ素、硫酸、よう化水素酸等が挙げら
れ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。

用いられる酸の量は、シリル化カルバサイクリン類１モ
ルに対して０．８〜５０モル倍好ましくは１〜３０モル
倍である。反応温度はＯ℃〜１００℃、好ましくは１０
℃〜３０℃であり、反応時間は用いられる反応温度にも
よるが通常は１０分〜３時間で十分である。反応をスム
ーズに進行させる為に有機媒体を用いても良い。

用いる媒体としては例えばジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が挙げられ
、ジクロロメタンが特に好ましく用いられる。反応後反
応液は上述の第１の工程にあるような常法により処理さ
れる。

かくして目的の上記式［ＩＩ］で代表されるインカルバ
サイクリン類の内Ｒ７、Ｒ８が保護され、ざらにＲＧが
保護された形とみなすことの出来るＲＧが保護された形
とみなすことの出来るＲ６の形の化合物が得られる。

本発明方法ではさらにここで得られた生成物を、必要に
より脱保訛反応、加水分解反応及び／または塩生成反応
に付することにより最終的に下記式［それらの任意の割合混合物であるインカルバサイクリン
類が製造される。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、ｐ−ｔ〜ルエンスルホン酸のピリジニウム塩または
陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、ア
セトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施
される。

反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（Ｃ＋〜Ｃｙ
　）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライ
ド、フッ化水素水、ピリジン−フッ化水素の存在下に、
上記したような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実
施される。

なお、Ｒ４２が４−メチル−２，６，７−トリオキサビ
シクロ［２，２，２］オクト−１−イル基である式［Ｉ
Ｉ］の化合物の場合、上記の保護された水酸基の脱保護
条件下〈例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリ
ジニウム塩または陽イオン交換樹脂等の触媒下の反応）
で、そのＲは、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロ
プ−１−イルオキシカルボニル基に変換される。この２
．２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イルオキ
シカルボニルわら、水または水を含む溶媒中で水酸化リチウム２水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムと一４０℃〜１００℃、
好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で１０分〜２４時間
反応させることにより加水分解され、Ｒ６２がカルボキ
シ基の化合物となる。

本発明によれば、上記のごとき加水分解反応により生成
せしめたカルボキシ基を有する化合物は、次いで必要に
より、更に塩生成反応に付され相当するカルボン酸塩を
与える。塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸
とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸化す（〜リウム．炭
酸ナトリウムなどの塩基性化合物あるいはアンモニア、
トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることによりカルボキ
シレートに誘導される。

かくして得られる式［１］で代表されるインカルバサイ
クリン類の具体例としては、本発明方法の出発原料とし
て式［ｌＶ］で代表される５，６−ジヒドロ−９−ホル
ミルＰＧＥＺ類で具体的に例示した化合物に対応する生
成物（脱保護．加水分解。

塩生成反応を経由した生成物をも含む）をそのまま例示
することができる。

かくして本発明方法によれば下記式［［Ｖ］で代表され
る９−デオキシ−９−ホルミル−５，６−デヒドロＰＧ
Ｅ２類を出発原料として全く新しい環化方法及び中間体
を経て、上記式［Ｉ［］で代表されるイソカルバサイク
リン類を従来法より短かい工程で簡便に（ｑることが出
来、その工業的意義は大きい。本発明方法のさらに付加
出来る特徴は中間体であるシリル化されたカルバサイク
リン（上記式［Ｉ］で代表される化合物）は本発明者ら
の知る限り新規物質であり、プロスタサイクリン様活性
またリポキシゲナーゼ活性が期待される化合物である。

またこの中間体［Ｉ］の内Ｒ″が水素原である化合物は
さらに新規なカルバサイクリン類、イソカルバサイクリ
ン類を得る為の新規中間体とみなすことが出来る。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

尚、実施例中−０８ｉＺ１．ｔｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシＮ　（−０８ｉ−ｔ３ｕ　Ｉ　（ＣＨ３）２　
）を表わす。

実施例１゜乾燥テトラヒドロフラン１．５ｄに１　２１，２／Ｑを
溶解し、これにジメチルフェニルシリルリチウム（０，
６３Ｍテトラヒドロフラン溶液＞０．２ｄを一７８℃で
加え、５分間撹拌した。これにＨＭＰＡ（ヘキサメチル
ホスホリック　トリアミド）０．４ｄを加え、１０分間
撹拌した。−７８℃で二硫化炭素０．０２　ｍを加えた
後２反応液を０℃まで上昇させ、この温度でさらに６０
分間撹拌し、これにヨウ化メチル０．０２　ｄを加え、
さらに３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水１０ｄを加えて、エーテル抽出した（１０ｄＸ３）
。エーテル抽出液を無水芒硝上で乾燥した後、常法によ
り処理し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル−４０：
１）により、目的のＬ２４．５ｍｇ　（ｙ、８０％）を得た。２のスペクト
ルデーター ’　ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｊ３）δ−０
，１〜０．１（ｍ　、１２．Ｏ８ｉ　ＣＨ３Ｘ４）。

０．４２．０．４４　　（３，ｅａｃｈ、　６．　Ｓｉ
　ＣＨ３Ｘ２０．７〜１．０（ｍ　、　２１．　Ｏ８ｉ
　Ｃ（ＣＨ３）　３　Ｘ２、ＣＨ３）。

１．１〜２．６（ｍ　、１６．ＣＨ２Ｘ６．ＣＨＸ３゜
ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ）　。

２．５１　　（Ｓ、３．ＳＣＨ３）。

３．６〜３．８（ｍ、　１．　Ｃ（１５）　Ｈ）　。

３．９〜４ｉ　（ｍ、　１．　Ｃ（１１）　Ｈ）　。

５．１〜５．３　（ｍ、　１．　Ｃ（１３）　Ｈ）　。

５．３〜５．５　（ｍ、　１．　Ｃ（１４）　Ｈ）　。

６．３９　　（ｄ、　　１．史−２，２Ｈｚ　、　　Ｃ
ｌ−１（Ｓｉ　　）　０７．２〜７．６（ｍ、　５．　
ａｒｏｍａｔｉｃ）□実施例２゜）、３４（ａ）　　アルデヒド３　１９．４Ｉｒｒｇのテトラヒ
ドロフラン溶液１．５−に−７８℃でビス（ジメチルフ
ェニルシリル）銅リチウム（エーテル溶液０．２８　Ｍ
　）０．１５　ｍをゆっくりと加え、２０分間撹拌した
。

二硫化炭素０．００４ｄをこの温度で加え、５分後にＨ
ＭＰＡ　Ｏ，０６ｄを加え、さらに３０分間撹拌した。

ヨウ化メチル０．００４ｄを加え、４０分間撹拌した後
、反応液に飽和塩化アンモニウム−水１．５ｍｌを加え
、エーテルを加えた後抽出した。

）、　　エーテル抽出物を常法により処理し、粗生成物
を得、これらカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５
ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的
物４　　　ｄ、８ｍｇ（収率１８％）を得、ざらにＣＨ
３８Ｃ−基が水素原子となったアルコール体６．１＃＋
９　（収率２６％）を１９だ。このものをｎ−ブチルリ
チウムでリチオ化した侵、ＨＭＰＡ、Ｃ８２、ＣＩ−ｈ
上で処理することにより目的の、４−に導くことが出来
た。（収率２２％）支のスペクトルデータ ’　ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５　）δ−
０，１〜０．１　（Ｉｎ　、　１２．　Ｏ８ｉ　ＣＨ３
Ｘ４　）　。

０．４０．０．４４　　（Ｓ、　ｅａｃｈ、　６．８ｉ
　ＣＨ３Ｘ　２　）。

０．７〜１．０（Ｉｎ　、　２１．　Ｏ３ｉ　Ｃ（ＣＨ
３）　３　Ｘ２、ＣＨ３）。

１．０〜２．６（ｌ、２１．ＣＨ２Ｘ９．ＣＨＸ３　）
　。

２．５０　　（Ｓ、３．ＳＣＨ３）。

３．６８　　（Ｓ、３．ＯＣＨ３）。

３．６〜３．８　（ｍ、　１．　Ｃ（１５）　Ｈ）　。

３．９〜４．１　（ｍ、　１．　Ｃ（１１）　Ｈ）　。

５．２０　　（ｄｄ、１．止−＝１５．５．　７．７Ｈ
ｚ　、　Ｃ（１３）Ｈ）。

５．３７　　（ｄｃｌ、　　１．　Ｊ＝１５．５．　５
．６ｌ−１ｚ　、　Ｃ（１４）Ｈ）。

６．３８　　（ｄ、　　１．正−２，３Ｈｚ　、　　Ｃ
Ｈ（Ｓｉ　　）○）。

７．３〜７．６（ｌ、５．ａｒｏｍａｔｉｃ）（ｂ）　
　アルデヒド３０■をシアン化銅１８６８■とジメチル
フェニルシリルリチウム＜　　０．５６　Ｍ）　　０．
７５−とから調整したビス（ジメチルフェニルシリル）
銅すヂウムとテトラヒドロフラン２ｍｌ中で＝７８℃で
反応せしめ、２０分後膣和塩化アンモニウムで反応液を
処理し、エーテル抽出し、常法により処理した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、２
６．８■（収率７３．６％）のアルコール体を得た。こ
のもののスペクトルデーターは ’　　ＨＮＭＲ（２７０Ｍｆ−Ｈ、ＣＤＣｆ＋＋　、６
）−０，０１５，０，０１、０，０３（Ｓ、　ｅａｃｈ
、　１２゜Ｏ８ｉ　ＣＨ３Ｘ２＞。

０．３６　、　０．３７　　＜Ｓ、　ｅａｒｈ、　６　
　Ｓ！　ＣＨ３Ｘ２）。

０．７〜１．０（ｌ、　２１．　Ｓｉ　Ｃ（ＣＨ３）　
３　Ｘ２、ＣＨ３）。

１．１〜２．５（Ｉｎ　　、２２．ＣＨ２Ｘ９．ＣＨＸ
３゜０ｆ−１＞。

３．６７　　（Ｓ、３，０ＣＩ−１３）。

３．８−　４．１（ｍ　　、３．ＣＨＯＸ２．ＣＨ（Ｓ
ｉ　　）ｏ）。

５．２−　５．５（ｎｌ　　、　　２．ｕｔｎｙ＋　　
＞。

７．３〜７．６（ｍ　、　　５．　ａｒｏｍａｔｉｃ）
　。

であり、このものはテトラヒドロフラン２．６蛇中ｒｎ
　−Ｂｕ　Ｌ　ｉ　　（１，３６Ｍヘキサン溶液）０．
０２６ｍ　、二硫化炭素ｏ、ｏｓ　ｍβ、ヨウ化メチル
０．０８　ｄ、　ＨＭＰＡ　Ｏ，０８ｄを用いて一７８
℃で処理した。常法により反応液を処理し、目的の４−
を１６．６ｆｆｉｇ（収率５７％）で得た。

実施例３゜ＺＳｉｏ　　　　Ｏ８ｉ　Ｚ乾燥ベンゼン１．ＯＩｄ！に２　１７，５■を溶解し、
これにトリーｎ−ブチル錫ハイドライド０．０１　ｍを
加え、反応系を７０℃に加温し、これにｔ−ブチルペル
オキシドを３０η添加した。反応液を７５℃で３６時間
加温、撹拌した後、反応液を減圧で濃縮し、粗生成物を
得た。このものをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル３９．ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、
目的の、５−を１１．９■（収率７９％）得た。　　　
　ｉのスペクトルデータ’　ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　
、　ＣＤＣｌ３）δ−０，１〜０．１（ｍ　、　１２．
　Ｏ８ｉ　ＣＨ３Ｘ４）　。

０．２７．０．３３　　（Ｓ、　ｅａｃｈ、　６．　Ｓ
ｉ　ＣＨ３Ｘ　２　）０．７〜１．０（ｔｎ　、　２１
．　Ｓｉ　ＣＭｅ　３　Ｘ　２゜（ＣＨ３）。

１．０〜２．６（ｍ　、　１６．　ＣＨ２’　Ｘ　６．
　ＣＨＸ　４　）　。

３．６〜３．７　（ｍ、　１．　Ｃ（１ｓ）　Ｈ）　。

３．９〜４．１　（ｍ、　１．　Ｃ（１１）　Ｈ）　。

４．５５．４．７４　　（ｂｒ、　ｓ　、　ｅａｃｈ、
　２．　＝ＣＨ２）　。

５．３〜５．５（ｍ、　２．　Ｃ（１３）　Ｈ，Ｃ（１
４）　Ｈ）　。

７．２〜７．６　（ｎ＋　、　５　、　ａｒｏｍａｔｉ
ｃ）　。

実施例４遥− くω　実施例３と同様の処方により、化合物３−２■を
ｎ　−３ｕ　ｓ　３ｎ　Ｈ２０Ｒｇ、　　（ｔ　−Ｂｕ
　０）ｚ１５＃ｌｊｌでベンゼン０．５ｄ中で６５℃１
５時間、８０℃。

２０時間処理することにより、粗生成物を得、これをカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル４Ｊ、ヘキサン：
酢酸エチル＝５０：　１　、２０：　１　）で精製し、
目的物６　　Ｑ、７ｍｇ（収率的３０％）を１りた。止
のスペクトルデーター ’　ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｊｔ　）δ−
０，１〜０．１（ｍ　、１２．Ｏ３ｉ　ＣＨ３Ｘ４）。

０．２〜０．３（ｍ　、６．Ｓｉ　ＣＨ３Ｘ２＞。

０．８〜１．０（ｍ　、　２１．　Ｓｉ　Ｃ（ＣＨ３）
　３　Ｘ２、ＣＨ３）１．０〜２．７（ｍ　　、２２．ＣＨ２Ｘ９．ＣＨＸ４
）。

３．６５　　、　３．６７　　（Ｓ、　　ｅａｃｈ、　
　３．　　ＯＣＨ３）　　。

３．９〜４．１　（Ｉｌｌ　、　　２．Ｃｔ−１ｘ　２
　）。

４．９〜５，０．　５．０−　５．１　（ｍ、　　１．
　　Ｃ（５）　　Ｈ）　　。

５．３〜５．５（ｍ、　　２．　　Ｃ（１３）　　Ｈ，
Ｃ（１４）　　Ｈ）　　。

７．２〜７．５　（ｍ、５．ａｒｏｍａｔｉｃ）＋ｂ＋
　　実施例３と同様の処方により化合物β−１１Ｒｇを
トルエン１０ｄ中でｎ　−３ｕ　３３ｎ　ＨＯ，１６ｒ
ｔｄｌ。

（ｔ　　３ｕ　Ｏ）　２６０１ｆｔｇで８０℃１７時間
処理し、カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物６
−９■（９４％収率）を得た。

実施例５゜乾燥ジクロロメタン０．５戒に溶解したＬｏ、７■にト
リフルオロ酢酸１０Ｒｇを加えて、２０℃で２０分間撹
拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し
た後エーテルで抽出した。抽出物を常法により処理し、
粗製の目的物７０．６ｒＩｔｇ（収率的８０％）を得た
。このものは単離することなく、次の脱シリル化に用い
た。

実施例６゜支精製のイソカルバサイクリンメチルエステルビス−ｏ．
ｅ＋ｍｇをテトラヒドロフラン０．５ｍｌに溶解し、テ
トラ−ｎ−ブチルーアンモニウムフルオリド（　０，５
Ｍ　　ＴＨＦ溶液）　５（Ｉ　ｆｌを加えＴ　’ＭＬ　
’ｔＷ　Ｔ”　１　２時間撹拌した。これに飽和ｆ１塩
水３威を加えてエーテル抽出＜５ｄＸ３）Ｌ．エーテル
層を常法により処理し粗生成物を得た。このものをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル１ｇ，ヘキサン：酢
酸エチル＝３：２から１＝１）で精製し０．３Ｒｇ（収
率＝９０％）の目的物８を得た。

８のスペクトルデーター ’　Ｈ　　ＮＭＲ　（　２７０ＭＨｚ　、ＣＤ（Ｊ３）
δ０、７　〜０．１（ｍ　、　　３，　ＣＨ３　）　。

１、０−　１．８（ｍ　、１５，ＣＨ２　Ｘ６．ＣＨ．
ＯＨ×２）。

１、８〜２．２（ｍ　、　１５．　ＣＨ２　Ｃ　（０）
　。

Ｃ　（７）　Ｈｚ　Ｃ　（１２）　Ｈ）　。

２、２〜２．５　（ｍ，　４．　０　（　５　）　Ｈ　
２Ｃ　（１０）　Ｈ２　）　。

２、９　〜３．１　（ｍ，　１，　Ｃ　（　９）　Ｈ　
）　。

３、６７　　（Ｓ，　３，　ＯＣＨ３　）　。

３、７　〜　　３．９（ＩＩＩ，　　　１，　　　Ｃ　
　　（１５）　　　ト（）。

４、０〜４．２　（ｍ，　１，　、　Ｃ　（１１）　Ｈ
　）　。

５、３０　　（ｂｒ　ｓ，　１，　ｕｉｎｙｉ　ｉｎ　
ｒｉｎｇ）　。

５、４　〜５．７　（ｍ，　２，　ｕｉｎｙｌ　ｉｎ　
ｃｈａｉｎ）実施例７゜止　　　−一→　　　　β工実施例５．と同様にしてＬ９．０〜をトリフルオロ酢酸
のジクロロメタン溶液（５０％）１２０μ磨を加えて３
０℃で９０分間撹拌した。反応液を常法により処理し、
粗生成物とし、これをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解
し、これをｎ　−ＢＬｌ　４　ＮＦｌｏ、５Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液）　　ｏ、１Ｉｎｌで室温にて８時間反
応せしめた。反発後実施例６と同様にして処理し、目的
の追−を２．７ｍ９（６２％収率）得た。

参考例１゜０Ｈ乾燥Ｔ　ＨＦ　１５１ｄにＬ４１６■を溶解し、０℃に
冷ＭＩ　Ｌ、、これに９−ＢＢＮ　＜９−ボラビシクロ
［３，３，１］ノナン）（ヘキサン０．５Ｍ溶液）５．
６４−を滴下し、０℃で２．５時間撹拌し、３Ｎ−Ｎａ
　Ｏ８１，２ｄ”）いで３０％Ｈ２０２１，Ｏｉを加え
た。０℃で１０分間、２５℃で３０分間撹拌した後、飽
和芒硝水を加えてエーテル抽出した（２ＭＸ３）。

有機層を常法により処理し、粗生成物を得、これをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ。

ヘキサン：酢酸エチル＝７　：　１　）で精製し、３２
７ＩＲｇ（収率７６％）の目的物１０を得た。

１０のスペクトルデーターＴＬＣＲｆｏ、４６（ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　
１　）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｊ３　５ｏｌｕｔｉｏｎ、　ｃｍ”　）
　３４００．２８４０゜１７６０、１３６０．　８２０
： ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ３９０ＭＨ７，ｐｐｍ　）δ−
０，４０〜０．１０　　（Ｓ、　１２．　Ｓｉ　Ｃｈｈ
　Ｘ４　）　。

０．７０〜１．４０　　（Ｓ、２１　、　Ｓｉ　Ｃ（Ｃ
Ｈ３）　３Ｘ２＆ＣＨ３）。

１．１０〜２．５８　　（ｔｎ　、　１９．　ＣＨ２Ｘ
９．　ＯＨ。

３．７０　　（Ｓ、３．０ＣＨ３）。

３．８０　　（ｄ　、史−３，７３Ｈｚ　、２．ＨＯＣ
比と）３．８９〜４．２０　　（ｍ、　２．　　Ｓ　ｉ
　　ＱＣ）−ＩＸ　２　）　。

４．３８〜５．５０　　（ｍ、　　２．　　ｕｉｎｙｌ
　　）　。

参考例２゜ジクロロメタン１（７中に溶解したユ４６■にＰＤＣ（
ビリジニウムジクロマート）　７０■を室温で加え、反
応液を１１時間撹拌した。反応液より不溶物を濾過によ
り除去し、濾液を濃縮し粗生成物を得、これをカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１）でｖＪ製し、３９ｆｆｉ！Ｊ　（収率
８５％）の目的物上を得た。

β−のスペクトルデーターＴ　ＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，５９（ヘキサン：酢酸エチル＝
２　　：　　１　　） ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ３９０ＭＨ２，Ｉ）Ｉ）ｍ　）
６０．０２〜０．１０　　（Ｓ、　１２．　Ｓｉ　ＣＨ
３Ｘ４）　。

０．６６〜１．０１　　（Ｓ、２１　、８ｉ　Ｃ（ＣＨ
３）　３Ｘ２＆ＣＨ３＞。

１．０１　〜２．６４　　（ＩＩＩ　　、２１．ＣＨ２
Ｘ９．＆ＣＨＸ３）。

３．６４　　（Ｓ、３．ＯＣＨ３＞。

３．７４　〜４．１８　　（ｍ、２．Ｓｉ　　０ＣＨＸ
２）。

５．２８　〜５．５０　　（ｍ、２．ｕｉｎｙｌ　　）
。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］〔但し、上記式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一若しくは異なりＣ＿１
〜Ｃ＿７炭化水素基を表わし：Ｒ＾４は水素原子、メチル基又はビニル基を表わし：Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐
鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿９のアルキル基、アルケニル基もしくは
アルキル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換も
しくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換のＣ
＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；またはＣ＿１〜Ｃ
＿６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、
置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されて
いてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置換
されている直鎖もしくは分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿５アルキ
ル基を表わし；Ｒ＾６＾ａは水素原子又は−（ＣＨ＿２
）−＿ｍＲ＾６＾１［但しＲ＾６＾１は水素原子、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６の飽和又は不飽和炭化水素エステル基、保護
された水酸基、又は４−メチル−２，６，７−トリオキ
サビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル基を表わし
、ｍは０〜６の整数を表わす。］：Ｒ＾７＾１及びＲ＾８＾１は同一若しくは異なり、トリ
（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基又は自分が結合し
ている酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表
わし：ｎは０又は１を表わし： ■は二重結合の立体がＥ、Ｚ又はＥとＺの任意の割合の混合であることを表わす。〕で表わ
される化合物、その鏡像体又はそれらの任意の割合の混
合物であるシリル化カルバサイクリン類を酸で処理し、
必要により脱保護反応、加水分解反応および／又は塩生
成反応に付することを特徴とする下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、上記式中Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは前記定義に
同じであり、Ｒ＾６は水素原子又は −（ＣＨ＿２）−ｍＲ＾６＾２［但し、Ｒ＾６＾２は水
素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の飽和又は不飽和炭化水素エス
テル基、水酸基、保護された水酸基、４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１
−イル基、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−
１−イルオキシカルボニル基、カルボキシル基又はカル
ボキシレート基を表わし、ｍは０〜６の整数を表わす］
を表わし；Ｒ＾７及びＲ＾８は同一若しくは異なり、水素原子、ト
リ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基又は自分が結合
している酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を
表わす。〕で表わされる化合物、その鏡像体或いはそれらの任意の
割合の混合物であるイソカルバサイクリン類の製法。２、当該シリル化カルバサイクリン類が、下記式［III
］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［III］〔但し上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ
＾５、Ｒ＾６＾ａ、Ｒ＾７＾１、Ｒ＾８＾１およびｎは
前記定義に同じであり：Ｒ＾９はメチル基又はエチル基を表わす。で表わされる化合物、その鏡像体或いはそれらの任意の
割合の混合物である９−置換−５，６−デヒドロＰＧＥ
＿２類を、トリ−ｎ−ブチル錫ヒドリドとｔ−ブチルペ
ルオキシドとの存在下に反応せしめて得られたものであ
る、特許請求の範囲第１項記載のイソカルバサイクリン
類の製法。３、当該９−置換−５，６−デヒドロＰＧＥ＿２類が、
下記式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［IV］〔但し上記式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６＾ａ、Ｒ＾７
＾１、Ｒ＾８＾１およびｎは前記定義の通りである。〕
で表わされ９−デオキシ−９−ホルミル−５，６−デヒ
ドロＰＧＥ＿２類に、下記式［Ｖａ］又は［Ｖｂ］Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３ＳｉＬｉ……［Ｖａ］（Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３Ｓｉ）ｑ（Ｌ）＿２＿−＿ｑＣｕ
Ｌｉ……［Ｖｂ］〔但し、上記式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記定
義に同じであり：ｑは１又は２を表わし：Ｌはシアノ基、フェニルチオ基又は１−ペンチニル基を表わす。〕で表わされるリチウム化合物を反応せしめ、次いで二硫
化炭素で処理した後、下記式［VI］Ｒ＾９Ｘ……［VI］〔但し、上記式中Ｒ＾９は前記定義と尚じであり：Ｘは
臭素又はヨウ素を表わす〕で表わされるハロゲン化合物と反応しせめて得られたも
のである特許請求の範囲第２項記載のイソカルバサイク
リン類の製法。４、当該酸がトリフルオロ酢酸である特許請求の範囲第
１項〜第３項記載のいずれかのイソカルバサイクリン類
の製法。５、当該リチウム化合物がジメチルフエニルシリルリチ
ウムである特許請求の範囲第３項記載のイソカルバサイ
クリン類の製法。６、当該Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３の組み合せがジメチル
フェニルである特許請求の範囲第１項〜第４項記載のい
ずれかのイソカルバサイクリン類の製法。７、当該Ｒ＾６またはＲ＾６が水素原子である特許請求
の範囲第１項〜第６項記載のいずれかのイソカルバサイ
クリン類の製法。８、当該Ｒ＾６またはＲ＾６がメトキシカルボニルプロ
ピル基である特許請求の範囲第１項〜第６項記載のいず
れかのイソカルバサイクリン類の製法。９、当該Ｒ＾４が水素原子またはメチル基である特許請
求の範囲第１項〜第８項記載のいずれかのイソカルバサ
イクリン類の製法。１０、Ｒ＾５がペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、
２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２−メ
チルブチル基、２−メチルペンチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノキシ基、シ
クロペンチルメチル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテ
ニルまたはシクロヘキシルメチル基である特許請求の範
囲第１項〜第９項記載のいずれかのイソカルバサイクリ
ン類の製法。１１、ｎが０である特許請求の範囲第１項〜第１０項記
載のいずれかのイソカルバサイクリン類の製法。１２、ｎが１である特許請求の範囲第１項〜第１０項記
載のいずれかのイソカルバサイクリン類の製法。１３、立体構造が式［ I ］〜式［IV］で表わされる化
合物である特許請求の範囲第１項〜第１２項記載のいず
れかのイソカルバサイクリン類の製法。１４、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］〔但し、上記式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一若しくは異なりＣ＿１
〜Ｃ＿７炭化水素基を表わし：Ｒ＾４は水素原子、メチル基又はビニル基を表わし；Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐
鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿９のアルキル基、アルケニル基もしくは
アルキル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換も
しくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは非置換のＣ
＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；またはＣ＿１〜Ｃ
＿６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、
置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されて
いてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置換
されている直鎖もしくは分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿５アルキ
ル基を表わし；Ｒ＾６は水素原子又は−（ＣＨ＿２）−
ｍＲ＾６＾１［但しＲ＾６＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ
＿６の飽和又は不飽和炭化水素エステル基、保護された
水酸又は４−メチル−２，６，７−トリオキサビシロ［２．
２．２］オクト−１−イル基を表わし、ｍは０〜６の整
数を表わす。］を表わし：Ｒ＾７＾１及びＲ＾８＾１は同一若しくは異なり、トリ
（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基又はそれが結合し
ている酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表
わし：ｎは０又は１を表わす。〕で表わされる化合物、その鏡像体又はそれらの任意の割
合の混合物であるシリル化カルバサイクリン類。１５、当該Ｒ＾６＾ａが水素原子である特許請求の範囲
第１４項記載のシリル化カルバサイクリン類。