JPS59144754A - プロスタグランジン類似化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物に関する
ものである。

プロスタグランジンは次の構造をもつブロスタン酸の誘
導体である。

種々のタイプのプロスタグランジンが知られており、そ
のタイプは、脂環式環の構造と置換基に依存する。例え
ば、プロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）及びＥ（ＰＧＥ）
の脂環式環は各々次の構造をもつ。

６Ｈ６Ｈ （損　　　　　　　　　　　　　　　　（釦前記の構造
式中もしくは本明細書中の他の構造式中の点線は、一般
的に認められている命名法の規則に従い、それについて
いる基が環子面のうしろ側、すなわちα−配置であり、
太Ｓ−−は、それについている基が環子面の前側、すな
わちβ−配置であり、波線μＶは、それについている基
がα−またはβ−配置であることを示す。

それらの化合物は脂環式環の８位と１２位についている
側鎖上の二重結合の位置によって副分類される。ＰＣ−
１化合物はＣ１３−Ｃ１４間にトランス−二重結合（ト
ランス−Δ１３）をもち、ＰＣ−２化合物はＣ５−０６
間にＺゑｍ＝重結合及びＣ’１３−０１４間をもってい
る。例えば、プロスタグランジンＦ□α（ＰＧＦｌａ）
及びプロスタグランジンＥ、（ＰＧＥ□）は次の構造式
側及び（Ｖ）で示される。

Ｔ−Ｔ 及び ＰＧ−２群の化合物としてのＰＧＦ２ａ及びＰＧＥ２の
構造式は構造式側及び■）の５位と６位の炭素原子の間
にど３−二重結合があるものに相当する。再−１群の化
合物の１３位と１４位の炭素原子間がエチレン基（−Ｃ
Ｈ２０Ｈ２−）でおきかえられた化合物はジヒドロプロ
スタグランジン、例えばジヒト９０プロスタグランジン
Ｆ０α（ジヒドロ−ＰＧＦ１α）及びジヒト９０プロス
タグランジンＥ１（ジヒドロ−ＰＧＥ□）として知らね
ている。

更にプロスタグランジンの脂環式環の１２位についてい
る脂肪族基から１つまたはそれ以上のメチレン基が加え
られたり、あるいは除去されたりしたとき、その化合物
は有機化合物命名法の一般則に従って、ホモ−プロスタ
グランジン（メチレン基が加えられた場合）またはツル
ープロスタグランジン（メチレン基が除去された場合）
として知られており、そしてそれ以上のメチレン基が加
えられた場合あるいは除去された場合は、その数は「ホ
モ」あるいは「ノル」の接頭語の前にジーあるいはトリ
ー等を付けて示される。

プロスタグランジンは一般に薬理的性質を有する。例え
ばそれらは、平滑筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作
用、利尿作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血
小板凝集抑制作用及び胃酸分泌抑制作用を有する。した
がって高血圧症、血栓症、喘息及び胃腸の潰瘍の治療、
妊娠哨乳動物の分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防また
は利尿剤として有効である。それらは動物体内の生体中
へプロスタブランジンを分泌する各組織中にごく微量存
在する肪溶性物質である。

例えば、ＰＧＥ　　は胃酸の分泌を抑制するので胃潰瘍
の治療に用いられる。それらはまた、エビネフイリンに
よって引き起こされる遊離脂肪酸の放出を阻害し、その
結果血中の遊離脂肪酸濃度を下げるため、動脈硬化症及
び高脂血症の予防に有効である。ＰＧＥ１は血小板の凝
集を抑制し血栓を除去し、血栓症を予防する。ＰＧＥと
ＰＧＦは平滑筋の刺激作用を有し腸管の嬬動運動を増大
させる。

これらの作用は手術後の腸管閉塞症の治療や下剤として
有効であることを示している。さらにＰＧＥとＰ（１，
Ｆは分娩促進剤、妊娠初期及び中期における中絶剤及び
出産後の胎盤の排出に用いられ、また雌の哺乳動物の性
周期を調節するため経口避妊剤としても用いられる。Ｐ
Ｃ，Ｅは血管拡張及び利尿作用を有する。ＰＧＥは脳血
流量を増加させるため脳脈管系の病気の改善に有効であ
る。そしてまた、その気管支拡張作用のため喘息の治療
に有効である。

過去１０年来、「天然」のプロスタグランジンの薬理作
用を有する、あるいはそれらの性質の１つまたはそれ以
上の性質でより強い活性を有する、あるいは全く未知の
活性を有する新規な化合物を見い出すため、幅広い研究
が行なわれてきた。今ここにプロスタグランジンＥ及び
ギれらの類似化合物の３位及び４位の炭素原子間に二重
結合を導入した新規なプロスタグランジン類似化合物は
、「天然」のプロスタグランジンの有する薬理的性質が
その活性のい（つかの点において改善され、あるいは特
に優れた選択性を示すことが見い出された。

本発明は、一般式 〔式中、Ｘはｚ３−ビニレン基（すなわちＨｌｏ　−Ｃ
（Ｈ）　　またはトランス−ビニレン基（すなわち、〉
ｃ　＝　ｃｌ、Ｈ、またはエチレン基（すなわち−ＣＨ
２ＣＨ２−）を表わし、Ｒは水素原子あるいは炭素数１
〜１２（好ましくは１〜４）の直釧または分枝鎖アルキ
ル基を表わし、Ｃ３−０４間の二重結合は、（１）ｘが
Ｚ３−ビニレン基またはエチレン混合物を表わし、（２
）Ｘがトランスービニレｙｓを表わす場合は、トランス
−配置を示し、μＷはα−配置あるいはβ−配置でつい
ていることを意味する。但し、Ｒが水素原子を表わすと
きには、−Ｒ３がｎ−ａンチル基を表わさないものとす
る。〕で表わされる新規なプロスタグランジン類似化合
物及びその酸またはエステルのシフロブキス）　ＩＪン
包接化合物及びＲ１が水素原子を表わすときには、その
酸の非毒性塩（例えばナトリウム塩）に関するものであ
る。

本明細書中の後記の式中、シクロにンタン環についてい
る式 ・＼／ＣＨ″″ＣＨで示されを基のｃ３−ｃ４間の二Ｃ
Ｈ−ＣＨ 重結合（すなわち／　　　＼）は、一般式（伸の化合物
に関して前に記載したのと同じ意味を表わし、またＣ１
１３−０１４　　間の二重結合はトランス−配置を示す
。

本発明は一般式（Ｖｌｌで示されるすべての化合物、す
なわち「天然」型またはその鏡像体またはそれらの混合
物、特に「天然」型とその鏡像体の等景況合物からなる
ラセミ体に関するものである。

当該業者にとって明らかなように、一般式師で示される
化合物は少なくとも４個の不斉中心を有しており、これ
ら４個の不斉中心は脂環式環の８位、１１位及び１２位
の炭素原子及び水酸基のついている１５位の炭素原子で
ある。さらに記号Ｒ１及びＲ３で示される基の中にも不
斉中心の生じる可能性がある。よく知られているように
、不斉中心の存在により異性体が生じる。しかしながら
一般式（至）で示される化合物はすべて脂環式環の８位
と１２位の炭素原子についている側鎖が互いにトランス
であるような配置をもっている。したがって、一般式（
■の８位と１２位の炭素原子についている側鎖がトラン
ス−配置をもち、１５位に水咳基を有するすべての異性
体及びそれらの混合物が一般式（ＶＩｌで示される化合
物の範囲にはいる。

本発明に従えば、Ｘがシス−ビニレン基またはエチレン
基を表わし、Ｒか水素原子あるいは炭素数１〜４の直鎖
または分枝鎖アルキル基を表わし、その他の記号が前記
と同じ意味を表わす一般式（至）で示されるプロスタグ
ランジン類似化合物、すなわち一般式 し式中、Ｙは乙へ一ビニレン基またはエチレン基を表わ
し、Ｒ７は水素原子あるいは炭素数１〜４の直鎖または
分枝鎖アルキル基（好ましくはメチル基）を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされる化合物は一般式 ［式中　Ｒ８は２−テトラヒドロフラニル基あるいはＩ
−エトキシエチル基あるいは置換されていないかまたは
少なくとも１つのアルキル基で置換されている２−テト
ラヒドロ上０ラニル基を表わし、その他の記号は前記と
同じ意味な表わｆ０］で表わされる化合物のＯＲ基を水
酸基に加水分解することにより製造される。

一般式（ＶｌｉＡ）で示される化合物のＯＲ基（好まし
くは２−テトラヒ＋ｙロビラニルオキシ基）は、（１）
水と混和しうる不活性有機溶媒、例えばメタノールまた
はエタノールのような低級アルカノール（好ましくはメ
タノール）あるいはジメトキシエタン、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランのようなエーテル（好ましくはテ
トラヒドロフラン）の存在下、室温から７５℃の温度（
好ましくは４５℃以下の温度）下で有機酸の水浴液、例
えば酢酸、プロピオン酸、シュウ酸またはＴ３−）ルエ
ンスルホン酸の水浴液あるいは無機酸の希釈水浴液１例
えば塩酸または硫酸の希釈水溶液を用いるか、あるいは
（１１）　　メタノールまたはエタノールのような低級
アルカノール中、１０℃から４５゛Ｃの温度下でｐ−ト
ルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような有機
酸の無水浴液を用いた緩和な加水分解によって水酸基に
かえられる。この緩和な加水分解は、好ましくは、塩酸
、水及びテトラヒドロフランの混合液、塩酸、水及びメ
タノールの混合液、酢酸、水及びテトラヒドロフランの
混合液あるいはｐ−）ルエンスルホン酸とメタノールの
混合液を用いて行なわれる。一般式（ＶＩＡ）の生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製する
ことにより一般式（ＶＩＡ）の１５α−ヒドロキシ異性
体と１５β−ヒドロキシ異性体を分離することができる
。また、一般式（ＶＩＳＡ　”）の出発物質の１５位に
ついているＯＲ８基がα−配置のものとβ−配置のもの
との混合物である場合にも、上記と同様の操作によって
α−配置の異性体とβ−配置の異性体を分離することが
できる。

一般式（■Ａ）で示される生成物を展開溶媒に不活性有
機溶媒、例えばクロロホルムとメタノールするいけクロ
ロホルムとエタノールの混合液を用いて、硝酸銀で前処
理したシリカゲル階層クロマトグラフィで分離すること
により、一般式（ＶＩＡ）で、示されるトランス−Δ３
−ＰＧ類似化合物と一、ＺＸ−Δ３−ＰＧ類似化合物と
を分離することができる。

一般式（ＶｆｌＡ　）　　の化合物は、プロスタグラン
ジンの９位の水酸基なオキソ基に変換する公知の方法、
例えばクロム酸浴Ｉｙ、（三酸化クロム、硫酸マンガン
、硫酸及び水から製造される）、ジョーンズ試薬、コリ
ンズ試薬またはジメチルスルフィド−Ｎ−クロロスクシ
ンイミド錯体〔参照ジャーナル・オノ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　）　　９４巻７５８６頁）　　　　　　
　　） （１９７２年）〕を適当な低温下で用いる方法により、
一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物から製造される。

本明細書中で使用される公知の方法とは、以前に使われ
た方法または化学文献に記載された方法のことである。

一般式（ＶＩＩＩＡ）で示される化合物は、一般式１−
Ｔ 〔式中、すべての記号は前言ｅと同じ意味を表わし、ｃ
２−ｃ３間の二重結合はトランス−配置を示す。〕で示
される化合物を（１）不活性有機溶媒、例えばメタノー
ルまたはエタノールのような炭素数１〜４のアルカノー
ルの存在下、室温から一２０℃の温度でアルカリ金属、
例えばナトリウムあるいはカリウムの水酸化物または炭
酸塩と反応させるか、あるいは（０）テトラヒドロフラ
ンのような不活性有機溶媒の存在下、−７０℃のような
低温で一般式 〔式中、Ｒ１０及びＲ１１は同一であるかあるいは異っ
たものであり、それぞれ炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖アルキル基あるいは炭素数３〜６のシクロアルキル基
を表わす。〕 で示されるリチウム化合物、例えばリチウムジイソプロ
ピルアミド、及びこのリチウム化合物と等モル量のヘキ
サメチルホスホルアミドと反応させることにより製造さ
れる。

一般式（ＶＩＡ）で表わされる化合物は、一般式〔式中
、ＴＭＳ　はトリメチルシリル基を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物のト
リメチルシリルオキシ基を特に緩和な酸条件下で、例え
ば酢醒エチルまたはジエチルエーテルのような不活性有
機溶媒に溶かした一般式（ＷＩＢ　”）で表わされる化
合物の溶液を、好ましくは室温下、シュウ酸水浴液で処
理して、水酸基に加水分解することによっても製造され
る。

一般式（■１ｌＢ）で表わされる化合物は、一般式〔式
中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示さ
れる化合物を塩化メチレンのような不活性有機溶媒の存
在下、好ましくは約１０℃の温度でコリンズ試薬（三酸
化クロム−ピリジン錯体）を用いるか、あるいはＯ″Ｃ
から一３０℃の温度でジメチルスルフィド−Ｎ−クロロ
スクシンイミドを用いて〔参照　イー・ジエー・コーリ
イー（Ｋ、Ｊ。

Ｃｏｒｅｙ）　及びシー　＊　：Ｌ　−＊キム（Ｃ，Ｕ
、　Ｋｉｍ）　著、。

Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　９４巻、
７５８６頁（１９７２年）〕酸化することにより製造さ
れる。

一般式（ＸＶ）で表わされる化合物は、一般式Ｍ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物をアセトン中、好ましくは室温下で適当
なトリメチルシリル化試薬、例えばＮ−トリメチルシリ
ルジエチルアミンまたはＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミドと反応させることにより製造される。

一般式（ＩＸＡ）で表わされる化合物は、一般式（■Ａ
）で表わされる化合物を一般式（ＶＩＡ）で表わされる
化合物に変換するために前記した方法を用いることによ
り、一般式（■Ａ）で表わされる化合物から製造される
。

又、一般式（ＩＸＡ）で表わされる化合物は、一般＃ｆ
Ｘ［ｌで表わされる化合物を一般式（ＶＩＩＡ）で表わ
される化合物に変換するために前記した方法を用いるこ
とにより、一般式 〔式中、丁ぺての記号は前記と同じ意味を表わし、ｃ　
２−　ｃ　３　　間の二重結合はトランス−配置を示す
。〕で表わされる化合物からも製造することができる。

一般式（ＩＸＡ）の生成物を展開溶媒に不活性有機溶媒
、例えばクロロホルムとメタノールあるいはクロロホル
ムとエタノールの混合液を用いて、硝酸銀で前処理した
シリカゲル薄層クロマトグラフィで分離することにより
、一般式（ＩＸＡ）で表わさ−ＰＧ類似化合物とを分離
することができる。

すべての記号が前記と同じ意味を表わす一般式（ＸＩ）
で示されろ化合物は、一般式（ＶＩＩＡ）で表わされる
化合物を一般式（ＶＩＡ）で表わされる化合物に変換す
るために前記した方法を用いることにより、一般式（Ｘ
ｌ）で示される化合物から製造される。

すべての記号が前記と同じ意味を表わす一般式（ＸＩ）
で表わされる原料化合物は、特公昭５４−３２７７４号
及び特公昭５４−１８２４２号中に記載されている。一
般式（’ＶＩＡ　）で表わされるプロスタグランジン類
似化合物を製造するために前記した一連の反応を次の図
式Ａに示す。

図式Ａ ↓　　　　　　　　　　　↓ （■Ａ）（ＶＩＩＢ） 図式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

さらに本発明に従えば、Ｘがエチレン基またはトランス
−ビニレン基を表わし、Ｒ１が水素原子あるいは炭素数
１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、ｃ３−
ｃ４間の二重結合がトランス−配置を示し、その他の記
号が前記と同じ意味を表わす一般式（ｖｌ）で表わされ
る化合物、すなわち一般式 〔式中、Ｗはエチレン基またはトランス−ビニレン基を
表わ１−１その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、次の図式Ｂに示す一連の反応によ
って、すべての記号が前記と同じ意味を表わす一般式（
ＩＸＡ）で表わされる化合物から製造される。

図式Ｂ （ＶＩｔ５） 図式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

一般式（ＸＶＡ）　　で表わされる化合物は、塩化メチ
レンのような不活性有機溶媒中、パラトルエンスルホン
酸のような縮合剤の存在下、ジヒドロ上０ラン、ジヒド
ロフランまたはエチルビニルエーテルと反応させること
により一般式（ＩＸＡ）で表わされる化合物から製造さ
れる。

一般式（ＸＶＡ）　　で表わされる化合物から一般式（
ＸＶＩ）で表わされる化合物への光学異性化は、（１）
一般式（ＸＶＡ）で表わされる化合物のＹが、衿不−ビ
ニレン基を表わす場合には、四塩化炭素中、ヨウ素の存
在下、室温で散乱光を照射することにより〔参照　Ｊ、
　Ａｍｅｒ＊　Ｃｈｅｍ、　Ｆ３ａｃ、ｅ　７５巻、３
４３０貞（１９５３年）〕、また （１１）一般式（ＸＶＡ）の化合物のＹがエチレン基を
表わす場合には、ベンゼンとメタノールの混合液のよう
な不活性有機溶媒中、ジフェニルスルフィドまたはジフ
ェニルジスルフィドの存在下、室温で高圧水銀ランプを
照射することにより行なわれる。

一般式（ＩＸＢ　’）で表わされる化合物は、一般式（
■Ａ）で表わされる化合物を一般式（ＶＩＡ　’）で表
わされる化合物に変換するために前記した方法を用いる
ことにより一般式（ＸＶＢ）　　で表わされる化合物か
ら製造される。

一般式（ＩＸＢ　）で表わされる化合物から一般式（Ｖ
ＩＢ）で表わされる化合物〔一般式（ｆｆ）及び（■Ｃ
）の化合物を経て〕への一連の反応は、図式Ａに示した
一般式（［ＸＡ）で表わされる化合物から一般式（ＶＩ
Ａ　）で表わされる化合物〔一般式（ＶＩＢ）及び（Ｖ
ＩＩＢ）の化合物を経て〕　への一連の反応のために前
記した方法を用いることＫより行なわれる。

さらに本発明に従えば、Ｒ１が炭素数１〜１２の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基を表わし、その他の記号が前記と
同じ意味を表わす一般式（ｖｌ）の化合物は、Ｒ１が水
素原子を表わし、その他の記号が前記と同じ意味を表わ
す一般式（Ｖｌ）で示される相当した酸を、公知の方法
、例えば （１）　　ジエチルエーテルのような不活性有機溶媒中
、−１０℃から２５℃（好ましくは０℃）で適当なジア
ゾアルカンと反応させる。

（１１）縮合剤としてのジシクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下、適当なアルコール類と反応させる、あるい
は （ｉｌｉｌ　　三級アミンとピバロイルハライドまたは
アルキルスルホニルハライＹマｔ、：−ハアＩ）　　Ａ
／　７．　／Ｉ／　ホ＝ルハライドを加え【混合酸無水
物を合成し適当なアルコール類と反応させることにより
得られる〔参照　英国特許第１３６２９５６号及び同１
３６４１２５号明細書〕。

所望により、Ｒ１が水素原子を表わし、その他の記号が
前記と同じ意味を表わす一般式（至）で表わされる化合
物は、公知の方法により非毒性の塩にすることができる
。

この明細書で用いられている「非毒性の塩」という言葉
は、動物組織に対して比較的無害で、治療に必要な量を
用いたとき一般式（ｖｌ）の化合物の有益な薬理的性質
がそのカチオンにより生じた副作用によって損われない
ようなカチオンの塩を意味する。塩は水溶性であること
が好ましい。適当な塩にはアルカリ金属の塩、例えばナ
トリウム及びカリウムの塩、アンモニウム塩及び薬剤的
に許容される（すなわち非毒性の）アミン類の塩が含ま
れる。カルボン酸とそのような塩を形成する適当なアミ
ンはよく知られており、例えば理論上アンモニアのひと
つあるいはそれ以上の水素原子を他の基で交換させて得
られるアミンが含まり、る。その基はひとつ以」二の水
素原子が置換されているときは同じであっても違ってい
てもよいが、例えば炭素数１〜６のアルキル基あるいは
炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれる。

非毒性の塩は　Ｒ１が水素原子を表わす一般式（ｖｌ）
で表わされる酸から公知の方法、例えば適当な溶媒中で
Ｒ１が水素原子を表わす一般式（Ｖｌｌで示される酸と
適当な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは炭
酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニアあるいはアミン
を理論量づつ反応させることにより得られる。塩は溶液
を凍結乾燥するか、あるいは反応溶媒に十分に不溶であ
るならば濾過するか、あるいは必要ならば溶媒を一部除
去した後に濾過することにより単離される。

所望により、一般式（Ｖｌｌで表わされるプロスタグラ
ンジン類似化合物及びそのエステルはシフロブキス）　
ＩＪン包接化合物に変換できる。包接化合物はシクロデ
キストリンを水または水と混和しうる有機溶媒に溶か１
−て、水と混和しうる有機溶媒に溶かしたプロスタグラ
ンジン類似化合物に加えることにより製造される。その
混合物を加熱して減圧濃縮するかあるいは冷却して濾過
するか、またはデカンテーションすることによって目的
とするシフロブキス）　ＩＪン包接化合物が単離される
。有機溶媒の水に対する比率は出発物質及び生成物の溶
解性によりかわる。シクロデキストリン包接化合物の製
造中、温度は７０℃を越えないほうが好ましい。α−２
β−２あるいはγ−シクロデキストリンあるいはそれら
の混合物がシクロデキストリン包接化合物の製造に用い
られる。シクロデキストリン包接化合物に変換すること
によりプロスタグランジン類似化合物の安定性が増大す
る。

一般式（ＶＤで表わされるプロスタグランジン類似化合
物及びそのシクロデキストリン包接化合物及び式（ｖｌ
）のＲが水素原子を表わす場合のそれらの非毒性塩は、
選択的にプロスタグランジン特有の有効な薬理作用を有
し、特に子宮筋収縮を刺激する活性及び堕胎、黄体退縮
、卵着床阻害活性を有し、妊娠哨乳動物の堕胎及び分娩
誘発及び雌性哨乳動物の受検率の改善、発情調節、避妊
及びメンス誘発に有用である。例えば実験室の実施では
、１６．１６−ｔメチル−トランス及びシス−Δ３−Ｐ
ＧＥ　１　メチルエステルを妊娠２０日口の雌性ラット
に静脈内投与したとき、０．２μｙＡ９　　動物体重の
投与量で妊娠ラットの子宮筋の収縮を刺激した。

次の参考例及び実施例は本発明の新規なプロスタグラン
ジン類似化合物の製造方法を示している。

参考例及び実施例中の［ＴＬｃＪ、ＩＩＲＪ　　及び［
ＮＭＪはそれぞれ［薄層クロマトグラフィ」、「赤外吸
収スＲクトル」及び「核磁気共鳴スＲクトル」を表わし
ている。クロマトグラフィによる分離の箇所に記載され
ている溶媒の割合は体積による比率を示している。

参考例１ ９α−ヒト９０キシ−１１α、１５α−ビス（２−テト
ラヒドロ上０ラニルオキシ）−１６，１６−シスチルプ
ロスタートランス及び７２−３．）ランス−１３−ジエ
ン酸メチルエステル 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン１０ｍ１に溶かした
ジイソプロピルアミン３７７〜に、ｎ−ヘキサンに溶か
したｎ−ブチルリチウムの１．４モル溶液２．７　＋ａ
Ｊを一２０℃で滴下し、同温度で１５分間かきまぜるこ
とによりリチウムジイソプロピルアミドを得た。得られ
たリチウムジイソプロピルアミド浴液にテトラヒト９０
フラン１０ｍ１ＶＣ溶かしたヘキサメチルホスホルアミ
ド″′７３２■を一７０℃で加え同温度で３０分間かき
まぜ、次に得られた溶液にテトラヒドロフラン２０ｒｎ
ｌに溶かした９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス
（２−テトラヒト１０ヒ０ラニルオキシ）−１，６，１
６−ジメチルプロスタ−トランスー２．トランス−１３
−ジエン酸（特開昭５２−８５１５１号の実施例２記載
の方法で製造したｂ）　４７０■を一７０℃で滴下し同
温度で２時間かきまぜた後減圧濃縮して、９α−ヒドロ
キシ−１１α、１５α−ビス（２−テトラヒト９０ヒ０
ラニルオキシ）−１６，１６−シスチルプロスタートラ
ンス及びシス−３，トランス−１３−ジエン酸を得た。

得られた化合物を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合
液に溶かし、この溶液に新たに製造したジアゾメタンの
エーテル浴液を、反応混合液が淡黄色を呈するまで０℃
で加えた後、低温下で減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒
にベンゼン−酢酸エチル（４：］）の混合液を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで精製して次の物理的
性質を有する標題化合物１７５Ｔｎ９を得た。

ＴＬＣ（展開溶媒、×ンゼン：酢酸エチルー２：１）：
Ｒｆ＝０．３９゜ ＩＲ（液膜法）：υ＝３４５０．１７４０，１４４０．
１０２　（１，９８０ｃｍ　　　。

ＮＭＲ（ＯＤＣｅ３浴液）：δ−５，６０−５，２０（
４Ｈ，ｍ）、４．７０−４．４３（２Ｈ，ｍ）、３．６
１及び３．６０（３Ｈ１各々ｓ）、３．１６−２．８５
（２Ｈ，ｍ）。

参考例２ ９−オキソ−１１α、１５α−ビス（２−テトラヒドロ
ピル トルエン６．５ｄに懸濁させたＮ−クロロスクシンイミ
ド２０８１ｎ９にジメチルスルフィト０．２７２−を−
２０℃で加え一同温度で１．５時間かきまぜた後、得ら
れた浴液にトルエン４−に溶かした９α−ヒト９０キシ
−１１α、１５α−ビス（２−テトラヒｒロビラニルオ
キシ）−ｘ６．ｘ６−：）メチルプロスタ−トランス及
ヒシスー３．トランス−１３−ジエン酸メチルエステル
（参考例１で製造した。）１７５■を加え、−２０℃で
２時間かきまぜた後、得られた溶液にｎ、−ａンタン１
ｄに溶かしたトリエチルアミン０．３９Ｔｎｌをかきま
ぜながら加え、さらに室温で１０分間かきまぜて、反応
混合液を酢酸エチルで抽出し抽出液を水及び食塩水で洗
浄して硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
を溶出溶媒にはンゼンー酢酸エチル（９：１）の混合液
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して
次の物理的性質を有する標題化合物１３０■を得た。

ＴＬＣ（展開溶媒、ばンゼン：酢酸エチル−２：１）：
Ｒｆ−０，６５゜ ＩＲ（液膜法）ニジ＝１７４０．１７１０．１４４０．
１０４０．９８０ｃｍ　　　。

ＮＭＲ（ＣＣｅ４）浴液：δ−５，８０−３，５（４Ｈ
，ｍ）、４．８８−４．４５　（２Ｈ，ｍ　）、３．６
３（３Ｈ，ｓ）。

実施例１ トランス及びヱ４−Δ３−　ＰＧＥ　１メチルエステル
〕テトラヒドロフラン０．２：ＩＩＡ！及び酢酸の６５
％水浴液２．３ｍｌの混合液に溶かした９−オキソ−１
１α、１５α−ビス（２−テトラヒト９０ヒ０ラニルオ
キシ）−１６，１６−シスチルプロスタートランス及び
シス−３，トランス−１３−ジエン酸メチルエステル（
参考例２で製造した。）１３０ＦＲ９を４５”Ｃで２時
間かきまぜた後反応混合液を酢酸エチルで希釈し水及び
食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した
。残留物を溶出溶媒にシクロヘキサン−酢酸エチル（１
：２）の混合液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製して次の物理的性質を有する標題化合物６０
ｍｇを得た。

ＴＬＣ（展開溶媒、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．２６゜Ｉ
Ｒ（液膜法）ニジ−３４５０，１７４０，１４４０，１
１６０％９８０ｃｍ　＠ ＮＭＲ（ＣＤＣ６３ｔｅｌ−液）：δ−５，６００−５
，３５（４Ｈ，ｍ）、４−１０−３．７０（２Ｈ，ｍ）
、３．６５　（３Ｈ，ｓ　）、３．１０−２．９３　（
２Ｈｔ　　ｍ　）−２，８７−２，５５（ＩＨ，ｍ）、
１．０５＝０．７０（９Ｈ，ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ビニレン基またはエチレン基を表わし、Ｒは水素原子あ
   るいは炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖アルキル基を
   表わし、Ｒは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキ
   ル基を表わし、　ｃ３−ｃ４間の二重結合は、（１）Ｘ
   が５ｉｘ−ビニレン基またはエチレン基を表わす場合は
   、トランス−配置あるいはニー配置あるいはトランス−
   配置及び−ト２−−配置の混合物を表わし、（２）Ｘが
   トランス−ビニレン基を表わす場合は、トランス−配置
   を示し、肺Ｗはα−配置あるいはβ−配置でついている
   ことを意味する。但しＲが水素原子を表わすときには　
   　Ｒ３がｎｍｓンチル基を表わさないものとする。〕 で表わされる新規なプロスタグランジン類似化合物ある
   いはその酸またはエステルのシクロデキストリン包接化
   合物あるいはＲが水素原子を表わすときＫは、その酸の
   非毒性塩。 ２、　　Ｘがシス−ビニレン基またはエチレン基を表わ
   し、かつｃ　３−ｃ　４間の二重結合がトランス−配置
   あるいはシス−配置である特許請求の範囲第１項記載の
   プロスタグランジン類似化合物。 ３、　　Ｘがシス−ビニレン基またはエチレン基を表わ
   し、かつｃ３−（３４間の二重結合がトランス−配置及
   びシス配置の混合物である特許請求の範囲第１項記載の
   プロスタグランジン類似化合物。 ４、　　Ｘがトランス−ビニレン基を表わし、かつｃ３
   −ｃ４間の二重結合がトランス−配置ｆある特許請求の
   範囲第１項記載のプロスタグランジン類似化合物。 ５、Ｒ１が水素原子あるいはメチル基を表わす特許請求
   の範囲第１項記載のプロスタグランジン類似化合物。 ６、１１位または１５位の炭素原子についている水酸基
   がα−配置でついている特許請求の範囲第１項記載のプ
   ロスタグランジン類似化合物。 ７．９−オキソ−１１／Ｊ、１５α−ジヒドロキシ１６
   ．１６−シメチルプロスタートランスあるいはに乙ある
   いはトランス及び−７２−３，）ランス−１３−ジエン
   酸あるいはそのメチルエステルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。