JPS58216155A - 新規なプロスタグランジンｄ類似化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタグランジンＤ類似化合物、その
製造方法及びそれらを含有する抗腫瘍剤に関する。

プロスタグランジンは次の構造をもつブロスタン酸の誘
導体である。

種々のタイプのプロスタグランジンが知られており、そ
のタイプは脂環式環の構造と置換基に依存する。例えば
、プロスタグランジンＦ（ＰＧＦ）。

Ｅ（ＰＧＥ）及びＤ（ＰＣ，Ｄ）の脂環式環はそれぞれ
次の構造をもつ。

前記の構造式中もしくは本明細書中の他の構造式中の点
線は、一般的に認められている命名法の規則に従い、そ
れについている基が源平面のうしろ側すなわちα−配置
であり、太線−はそれについている基が源平面の前側す
なわちβ−配置であり、波線〜はそれについている基が
α−またはβ−配置であることを示す。

それらの化合物は脂環式環の８位と１２位についている
側鎖上の二重結合の位置によって副分類される。ＰＧ−
１化合物はＣ１３−Ｃ１４間にトランス二重結合（トラ
ンス−Δ１３）をもちＰＧ−２化合物はｃ、−Ｃ６間に
名？二重結合と０１３−０１４間にｔえ／４二重結合（
−ｙｘ−ｊ’、）ランス−Δ１３）をもっている。例え
ば、プロスタグランジンＤ１（ＰＧＤ、）及びプロスタ
グランジンＤ、（ＰＧＤ２）は、それぞれ次の構造式で
示される。

及び Ｈ （ＰＧＤ　２） 更にプロスタグランジンの脂環式環の１２位についてい
る脂肪族基から１つまたはそれ以上のメチレン基が除去
されたとき、その化合物は、有機命名法の一般則に従っ
てツループロスタグランジンとして知られており、除去
されたメチレン基の数は、ｒノル」の接頭語の前にジー
あるいはトリー等をつけて示される。

プロスタグランジンは一般に薬理的性質を有する。例え
ばそれらは、平滑筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作
用、利尿作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血
小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用を有する。したが
つ℃高血圧症、血栓症、喘息及び胃腸の潰瘍の治療Ｃ−
妊＠喘乳動物の分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防、ま
た利尿剤として有効である。それらは、動物体内の生体
内ヘゾロスタグランジンを分泌する各組織中にごく微量
存在する脂溶性物質である。

本発明者らは、「天然」のプロスタグランジンの薬理作
用を有するか、またはそれらの性質のびとりまたはそれ
以上の性質で、より強い活性を有するか、あるいは「天
然」のプロスタグランジンには全く見られないような性
質を有する新規な化金物を見い出すため５幅広い研究を
行った結果、ＰＧＤ　及びＰＧＤ　２０９位についてい
る水酸基及び１０位についている水素原子が脱水され、
Ｃ９−０１０間にシス−二重結合が導入された新規化合
物（９−デオキシ−Δ’−ＰＧＤ類似化合物）が、「天
然」のプロスタグランジンが有する薬理的性質は有さな
いか、または非常に弱いのに反し、抗腫瘍作用が驚くほ
ど強いことを見い出し本発明を完成した。

−従来より９−デオキシ−Δ９−　ＰＧＤ類似化合物に
関する出願はいくつかなされてる。例えば特開昭５１−
９１２３５号明細書には、９−デオキシ−Δ９−ＰＧＤ
、及びそれらのアルキルエステルが、Ｍ２Ｒ−４２８５
６号明細書には、１２位以下の脂肪族基に種々の置換基
が導入された化合物が、さらに同５２−８９６４８．同
５２−８９６４９及び同５２−８９６５０号明細書には
、９−デオキシ−Δ９−　ＰＧＤ類似化合物の１位のカ
ルボキシル基がヒドロキシメチル基で置換された化合物
が開示されている。そのほかにもいくつかの出願が存在
するが、いずれの出願も、その範囲に我々の提供する本
発明化合物を全く含まない。さらに重要なことは、本発
明化合物は、公知の９−デオキシ−Δ９−ＰＧＤ類似化
合瞼には全く見い出されなかった新規な作用、すなわち
抗！！瘍作用を有している点にある。前記した公開明細
書では、一般のプロスタグランジンに知られていた薬理
的性質を単に述べるにとどまり、抗腫瘍作用に着目した
出願は皆無である。

本発明化合物の化学構造上のもうひとつの大きな特徴は
、１５位についている水酸基が脱水され。

０１２−０１３間及びＣ□４−０１５間に二重結合が導
入された点にある。このような構造を有する化合物は。

今まで全く見い出されておらず新規な化合物である。

一方、　ＰＧＤ２がガン化肥満細胞の増殖を抑制すると
いう事実はすでに明らかにされている〔日本癌学会第４
０回総会記事（昭和５６年９月５日発行）参照のこと。

〕。しかしながら、本発明化合物の抗腫瘍作用はＰＣＸ
Ｉ）２のそれと比較して数倍優れており、なおかつその
他のＰＧ様作用においては１本発明化合物はＰＧＤ２の
数分の１であることから、抗腫瘍作用のその他の作用に
対する選択性という面から見た場合５本発明化合物はＰ
ＧＤ２に比して非常に優れているということができる。

すなわち、本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜１２の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は一般式 ％式％ （式中　Ｒ３は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基を表わし、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４の直
鎖または分枝鎖アルキル基を表わし。

Ｒ５は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル基を
表わし、Ｒ６は単結合もしくは炭素数１〜５の直鎖また
は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒは置換されていない
かまたは少なくともひとつの炭素数１〜８の直鎖または
分枝鎖アルキル基で置換されている炭素数４〜７のシク
ロアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｘは
エチレン基（−ｃＨ，ｃａ、−）またはＹ王−ビニレン
基（Ｚど夕０Ｈ＝ＣＨ−）　　を表わし、ａ、−ｃｌ。

間の二重結合は２を表わし、ａｌ、−Ｃ□４間の二重結
合はＥを表わす。〕で示されるＰＧＤ　類似化合物、及
び一般式〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜１２
の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒは単結合も
しくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキレン基を
表わし　Ｒ９は炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、置換されていないかまたは少なくともひとつの炭
素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されて
いる炭素数４〜７のシクロアルキル基μるいは　置換さ
れていないかまたは少なくともひとつのハロゲン原子、
トリフルオロメチル基または炭素数１〜４の直鎖または
分枝鎖アルキル基で置換されているフェニル基またはフ
ェノキシ基を表わし、Ｘはエチレン基またはｙｘ−ビニ
レンな表わし、Ｃ１□−０１３間及びＣ１４””１５間
の二重結合はそれぞれ独立したものであつズ、Ｅ、Ｚま
たはそれらの混合物（すなわちＥＺ）を表わし、　Ｏ，
−０１゜間の二重結合はＺを表わす。ただしＲ８が単結
合を表わす場合　Ｒ９は置換または無置換のフェノキシ
基を表わさないものとする。〕 で示されるＰＧＤ類似化合物、及び一般式中及び（１１
で示される化合物のシクロデキストリン包接化合物、及
び一般式（１）及び（Ｉｆ）において、Ｒが水素原子を
表わす場合には、その酸の非毒性塩、及びそれらの化合
物の製造方法、及びそれらの化合物を有効成分とし【含
有する抗腫瘍剤に関する。

一般式（１）で示される化合物には少なくとも３個の不
斉炭素（すなわち、８位、１２位及び１５位の炭素原子
）が存在し、また一般式（１）で示される化合物には少
なくとも１個の不斉炭素（８位の炭素原子）が存在する
。さらにＨｌ、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９が表わす種々の置換
基のアルキル部分が分枝鎖である場合には、他の不斉炭
素が生じる可能性がある。しかしながら１本発明の一般
式山または（ＩＩ）で示される化合物は、不斉炭素によ
って生じる各々の異性体及びそれらの混合物をも含有す
るものである。

一般式（Ｉｌ及び（１１において　Ｒ１が表わす炭素数
１〜１２のアルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、メチル、ペンチル、ヘキシλ、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、テシル、ウンデシル、ト９デシル基及びそ
れらの異性体が挙げられ、好ましいＲ１は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基であり、より好ましいＲ１
は水素原子またはメチルまたはエチル基である。

一般式（Ｉ）において　Ｒ３及びＲ４が表わす炭素数１
〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル
、ブチル基及びそれらの異性体が挙げられ、好ましいＲ
３はメチルまたはエチル基であり。

好ましいＲ４は水素原子である。

一般式（Ｉｌにおいて　Ｒ５が表わす炭素数１〜１０の
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、メチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル
、デシル基及びそれらの異性体が挙げられ、好ましいＲ
５はプロピル、　ブチルまたはペンチル基である。

一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、それぞれＲ６及び
Ｒ８が表わす炭素数１〜５のアルキレン基としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン基及びそれらの異性体が挙げられ、好まし
いＲ６及びＲ８は単結合またはメチレンまたはエチレン
基である。

一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、それぞれＲ７及び
Ｒ９が表わす置換または無置換のシクロアルキル基とし
ては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル基及びひとつまたはそれ以上のメチル
、エチル、プロピル、ブチル、４ンチル、ヘキシル、ヘ
プチルまたはオクチル基で置換されたシクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基が挙
げられ、好ましくは、無置換であるかあるいは１個のメ
チル。

エチル、プロピルまたはブチル基で置換されているシク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であ
る。

一般式（ＩＩ）において、Ｒ９が表わす炭素数１〜８の
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、１はンチル、ヘキシル、ヘブチル、オクチク基及び
それらの異性体が挙げられ、好ましくは、無置換である
かあるいは１個または２個のメチルまたはエチル基で置
換されたブチル、はブチル、ヘキシル基である。

一般式（Ｈ）において　Ｒ９が表わす置換または無置換
のフェニルまたはフェノキシ基としては、フェニル、フ
ェノキシ基及びひとつまたはそれ以上のフッ素原子、塩
素原子、トリフルオロメチル基、メチル、エチル、プロ
ピルまたはブチル基で置換されているフェニルまたはフ
ェノキシ基が挙げられ、好ましくは、無置換であるかあ
るいは１個の塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル
基またはエチル基で置換されているフェニルまたはフェ
ノキシ基である。

一般式（Ｉ）において、好ましいＲ２としては、２−メ
チルインチル、２−エチルペンチル、２−メチルヘキシ
ル、２−エチルヘキシル、２−メチルヘプチル、２−エ
チルヘプチル、シクロブチル、１−プロピルシフ日ブチ
ル。

１−、ブチルシクロブチル、３−エチルシクロソチル、
３−プロピルシクロブチル、シクロペンチル、シクロは
ンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、３−エチル
シクロペンチル、５−／’ロピルシクロベンチル、３−
７’チルシクロインチル、シクロヘキシル、シクロヘキ
シル）ｆｔｖ、２−シクロヘキシルエチル、４−メチル
シクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、４−−７
Ｐロピルシクロヘキシル。

４−プチルンクロヘキシル基が挙げられる。

一般式（ＩＩ）において、好ましいＲ８−Ｒ９としては
、ブチル、ペンチル、１−メチルペンチル、２−メチル
インチル、３−メチルペンチル、ｔｌ−：）メチルペン
チル。

１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、ヘキシル。

１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−エチル
ヘキシル、１２−エチルヘキシル、ヘプチル、２−メチ
ルヘプチル、２−エチルヘプチル、シクロブチル、１−
プロピルシクロブチル、１−ブチルシクロブチル、６−
エチルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、シク
ロペンチル。

シクロにンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、３
−エチルシクロペンチル、１３−ニア’ロビルシクロペ
ンチル。

３−ブチルシクロインチル、シクロヘキシル、シクロヘ
キシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、４−メチル
シクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、　４−７
’ロピルシク四ヘキシル、４−ブチルシクロヘキシル、
インジル。

２−フェニルエチル、４−メチルはンジル、４−エチル
ベンジル、フェノキシメチル、２−フェノキシエチル、
３−クキロブエノキシメチル。４−クロロフェノキシメ
チル。

、１５−）リフルオロメチルフェノキシメチル、４−）
ＩＪフルオロメチルフエノキシメチル、４−メチルフェ
ノキシメチル、４−エチルフェノキシメチルが挙げられ
る。

さらに一般式（Ｉｌ及び（１）において、好ましいＸは
シス−ビニレン基であり、また一般式（Ｉ）において。

１５位の炭素原子についている水酸基の好ましい配置は
α−配置である。

本発明に従えば、すべての記号が前記と同じ意味を表わ
す一般式（Ｉ［）で示されるプロスタグランジン類似化
合物は、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を、不活性有機溶媒１例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、　
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
またはそれらの２以上の混合溶媒中、酸の水溶液、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸の如き無機酸または
酢酸、ゾロピオン酸、シュウ酸の如き有機酸の水溶液を
用いて、溶媒の還流温度で反応させることにより製造さ
れる。

好適には、テトラヒドロフラン中、１規定塩酸を用いて
還流させることにより製造される。

すべての記号が前記と同じ意味を表わす一般式ＣＩ）で
示されるプロスタグランジン類似化合物は、一般式（１
１の−Ｒ８Ｒ９がＲ２を表わす一般式［）で示される化
合物、すなわち一般式 の記号は前記と同じ意味を表わす。）または（１１−Ｒ
６−Ｒ７（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基を表わし、その他の記号は前記と同
じ意味を表わす。〕 で示される化合物を緩和な脱水反応１例えばトリス塩酸
緩衝液中、６０〜４０Ｃの温度で反応させることにより
製造される。

Ｒ１が水素原子以外の基を表わす一般式（Ｉｌｌで示さ
れるエステルは　Ｒ１が水素原子を表わす一般式（１）
で示される酸、すなわち一般式Ｈ （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される酸を公知の方法でエステル化することにより得
られる。

エステル化反応としては、 （１）：）アゾアルカンを用いる方法、あるいは（２）
アルキルハライドを用いる方法、あるいは（３）　　Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキルアセタールを
用いる方法、あるいは （４）　　日本特許第７６２５０５号明細書記載のジシ
クロへキシルカルボジイミｒと相当するアルコールを用
いる方法、あるいは （５）　　日本特許第７５６９７２号明細書記載のピバ
Ｕイルハライド汐相当するアルコールを用いる方法、あ
るいは （６）　　日本特許第７５９３５１号明細書記載の了り
−ルスルホニルハライト又はアルキルスルホニルハライ
ドと相当するアルコールを用いる方法が挙げられる。

ジアゾアルカンを用いる方法は、不活性有機溶媒１例え
ばジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセ
トンあるいはそれらの２以上の混合溶媒中−１０Ｃから
室温、好ましくはＯＣで相当するジアゾアルカンと反応
させることにより行なわれる。

アルキルハライドを用いる方法は、　Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中炭酸
水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムの如きアルカリ金
属の炭酸水素塩の存在下［Ａｄｖａｎ。

Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ、、　５　、３７　（１９６５）参照
〕で相当するアルキルハライド、例えば沃化メチルなＯ
Ｃから室温で反応させて行なわれる。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキルアセタール
を用いる方法は、無水ベンゼン中Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド−ジアルキルアセタール、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド−ジメチルアセタールをＤＣから室温
で反応させて行なわれる。

ジシクロへキシルカルボジイミドを用いる方法は、不活
性有機溶媒１例えばクロロホルム、塩化メチレンの如き
ハロゲン化炭化水素中ピリジン。

ピコリンの如き塩基、好ましくは４−ジメチルアミノピ
リジン、存在下相当する酸と適当なアルコールを室温か
らＤＣの温度で反応させて行なわれる。

ヒバロイルハライド又は了り−ルスルホニルハライド又
はアルキルスルホニルハライドを用いる方法は、不活性
有機溶媒１例えばクロロホルムもしくは塩化メチレンの
如きハロゲン化炭化水素類又はジエチルエーテル中又は
溶媒不存在下トリエチルアミンの如き三級アミン又はピ
リジンと、ピノミロイルハライド°、例えばピノζロイ
ルクロリド。

もしくはアリールスルホニルハライド”１例えばベンゼ
ンスルホニルクロリドあるいはＰ−）ルエンスルホニル
クロリＹ、　モジ＜＋−ｚアルキルスルホニ）Ｌ／　ハ
ライド、例えばメタンスルホニルクロリド９あるいはエ
タンスルホニルクロリドを加えて混合酸無水物とし、次
に相当するアルコールを加え室温からＯＣの温度で行な
われる。

一般式（１−１）で示されるＰＧＤ類似化合物は特開昭
５２−４２８５６号明細書及び特公昭５４−３２７７６
号明細書記載の方法で製造することができるが、次の図
式に示される一連の反応工程によっても製造出来る。図
式中、Ｈｌａは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、好ましくはメチル基を表わし、Ｒ１０は炭素数１
〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基あるいはフェニル基
、好ましくはループチル基またはフェニル基を表わし、
Ｒ１１は置換されていないかまたは少なくとも１個のア
ルキル基で置換されているテトラヒドロピラン−２−イ
ル基またはテトラヒドロフラン−２−イル基あるいは１
−エトキシエチル基、好ましくはテトラヒドロビラン−
２−イル基を表わし、Ｒ１２は炭素数２〜５の直鎖また
は分枝鎖アシル基またはベンゾイル基、好ましくははン
ゾイル基を表わし。

図式中の各工程はすべて公知の反応により行なわれる。

例えば工程〔ａ〕は塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素またはテトラヒドロフランのような不活性有機溶
媒中、モレキュラーシーフス６Ａまたは４への存在下、
Ｒ１０に相当するボロン酸、例えばフェニルボロン酸［
ＰｈＢ（ＯＨ）　２］またはブチルボロン酸［”−Ｂｕ
−Ｂ　（ＯＨ）　２　］と還流温度で反応させることに
より行なわれる［Ｊ、Ｃ０Ｓ、Ｃｈｅｗ。

Ｃｏｍｍ、ｓ　６５８に一ジ（１９７５年）及びＰｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＋　９巻、１０９ページ（１９
７５年）参照のこと。〕。

工程［Ａ］は不活性有機溶媒１例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル中、ｌｉ合剤、例えｈ’
ｔｐ−トルエンスルホン酸、ｍ１１．）リフルオロ酢酸
の存在下、２．３−ジヒドロビラン、２．６−シヒドロ
フラン、エチルビニルエーテル等ヲ用いて室温から一３
０Ｃの温度で行なわれる。好適には塩化メチレン中、ピ
リジンのＰ−）ルエンスルホン酸塩またはｐ−）ルエン
スルホン酸の存在下、Ｚ６−ジヒドロビランを用いて室
温で行なわれる。

工程〔Ｃ〕は炭素数１〜４のアルカノール水溶液。

例えば含水メタノールまたは含水エタノール中。

６０Ｃ以下の温度、好ましくは４５〜５０Ｕで過酸化水
素水と反応させることにより行なわれる。

上記工程〔α〕、［Ａ）及び〔Ｃ〕　は途中で精製する
ことなく、連続的に反応させることができる。

工程〔ｄ〕は一般式（ＭＤで示される化合物の１１位に
ついている水酸基を選択的にアシル化することにより行
なわれる。そのようなアシル化は、不活性有機溶媒１例
えば塩化メチレン中または無溶媒でピリジン、トリエチ
ルアミンの如き三級アミンの存在下、室温以下の温度、
好ましくは−６０〜−４０Ｕの温度で相当する塩化アシ
ルまたは酸無水物１例えばベンゾイルクロライド”を用
いて行なわれる。

工程〔−〕は工程［Ａ］と同様にして行なわれる。

工程〔ｆ〕は含水メタノールまたは含水エタノールの如
き含水低級アルカノール中、ナトリウムまたはカリウム
のようなアルカリ金属の水酸化物を用いて、室温以上の
温度、好ましくは５０〜６０Ｃで脱アシル化することに
より行なわれる。

工程（ｙ〕は水酸基をオキソ基に変換する酸化反応であ
る。このような酸化反応はよく知られており１例えば （α）南江堂発行亀谷哲治編著「有機合成化学■合成編
ＩＪ１７６〜２０６ページ（昭和５１年８月１日）、又
は （Ａｔ　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｉｎ
ｃ０社（米国）発行ｒＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　ＭｅｔｈｏｄｓＪ
第１巻（１９７１年）、第２巻（１９７４年）、第３巻
（１９７７年）のセクション４８又は１６８に詳しく記
載されている。特に好ましい緩和な中性条件下での酸化
は、例えばジメチルスルフィド−Ｎ−クロロスクシンイ
ミド錯体、チオアニソール−Ｎ−クロ四スクシンイミド
錯体、ジメチルスルフィド−塩素錯体、チオアニソール
−塩素錯体〔以上。

Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、ｔ　９４−７５８６
（１９７２）参照〕、ジシクロへキシルカルボジイミド
−ジメチルスル＊キシｙ錯体［Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、、旦７．５６６１（１９６５）参照〕、
ビリジニウムクロロクロマート（Ｃ５Ｈ５ＮＨＣｙＯ３
０７）　［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　
、　２６４７（１９７５）参照〕、無水硫酸−ピリジン
錯体〔Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　８９　＋　５５０
５（１９６７）参照〕。

塩化クロミｙｖ　（Ｊ　、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、ｓ　９７　＊　５９２９（１９７５）参照〕、二酸
化クロムーピリジン錯体（例えばコリンズ試薬）、ジョ
ーンズ試薬又はクロム酸溶液（三酸化クロム、硫酸マン
ガン、硫酸及び水より製造）等を用い℃行なわれるが、
好適には、コリンズ試薬を用いる酸化反応が用いられる
。この反応は、クロロホルム、塩化メチレン。

四塩化炭素の如きハロゲン化炭化水素中室源からＯＣの
温度、好ましくはＯＣで行なわれる。

工程〔五〕は、酸性条件下で加水分解することにより行
なわれる。この反応は。

（１）酢酸、プローオン酸、シュウ酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸の如き有機酸の水溶液又は塩酸、硫酸、リン酸
の如き無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる有機
溶媒１例えばメタノール又はエタノールの如き低級アル
カノール（好ましくはメタノール）、又は１．２−ジメ
トキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン
の如きエーテル（好ましくはテトラヒドロフラン）の存
在下に室温から７５Ｃの温度（好ましくは４５Ｃ以下の
温度）で、又は （２）メタノール又はエタノールの如き無水低級アルカ
ノール中ｐ−１ルエンスルホンＭｌ又ハ）　＋）フルオ
ロ酢酸の如き有機酸の存在下１０〜４５Ｃの温度で行な
われる。加水分解は、好ましくは希塩酸及びテトラヒド
ロフランの混合液、希塩酸及びメタノールの混合液、酢
酸、水及びテトラヒドロフランの混合液、リン酸、水及
びテトラヒドロフランの混合液、又はＰ−）ルエンスル
ホン酸及び無水メタノールの混合液を用いて行なわれる
。

前記図式に示される一連の反応工程において。

出発物質として用いられている一般式（ＩＶ）で示され
る化合物はＰＧＦ類似化合物として公知であるが、一般
式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物の１１位及び１５位についている０ＲＩ
Ｉ基を、前記工程〔ん〕で用いた反応条件により水酸基
に変換することにより製造することができる。

一般式（ｍ）で示される化合物は、以下に示される文献
及び特許公開明細書に記載された方法またはそれらの自
明な類似方法により製造することができる。すなわち。

（１）　　−Ｒ８Ｒ９基がペンチル基を表わす場合には
。

Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　９１−５６７
５　（１９６９）又は同誌、り２．３９７（１９７０）
に記載された方法。

（２１−Ｒ８−Ｒ９基がアルキル基を表わす場合には。

特開昭４７−４２６７５．４８−５４０６８．４８−６
４０７６．４９−１２４０４８．５０−９５２５０゜５
０−９６５４６又は５０−１０１３４０号の明細書に記
載された方法。

（３）　　−Ｒ８−Ｒ９基のＲ９がシクロアルキル基を
表わす場合には、特開昭４９−１０９３５３．５０−９
５２５０．５０−９６５４３．５０−１２３６４７．５
０−１４８３３９．５１−１２２０４０．５１−１２５
２５６゜５２−２７７５３又は５３−２５５４４号の明
細書に記載された方法、 （４）−Ｒ８−Ｒ９基ノＲ９カフェニル基又はフェノキ
シ基を表わす場合には、特開昭５０−９５２５０゜５０
−９６５４３．５１−５９８４１．５１−１０１９６１
又は５２−２５７４５号の明細書に記載された方法によ
り製造される。

一般式（１）または（Ｉｌｌで示されるプロスタグラン
ジンＤ類似化合物のシクロデキストリン包接化合物は、
α−１β−あるいはγ−シクロデキストリンあるいはそ
れらの混合物を用いて日本特許第７９０９７９号及び特
開昭４７−３９０５７号明細書記載の方法を用いること
により得られる。シクロデキストリン包接化合物に変換
することにより一般式（Ｉｌまたは（Ｉｌｌで示される
プロスタグランジンＤ類似化合物の安定性が増大する。

Ｒ１が水素原子を表わす一般式（１）または（Ｉ［１で
示される化合物は、所望により公知の方法で塩に変換さ
れる。塩は非毒性の塩であることが好ましい。

ここで非毒性の塩とは動物の組織に対して比較的無害で
、治療に必要な量を用いたとき一般式（Ｉｌまたは（Ｉ
ｌｌで示される化合物の有効な薬理的性質がそのカチオ
ンにより生じた副作用によって損なわれないようなカチ
オンの塩を意味する。塩は水溶性であることが好ましい
。適当な塩には１例えばナトリウム又はカリウムの如き
アルカリ金属の塩。

カルシウム又はマグネシウムの如きアルカリ土類金属の
塩、アンモニウム塩及び薬学的に許容される（非毒性の
）アミン塩が含まれる。カルボン酸とそのような塩を形
成する適当なアミンはよ（知られており５例えば理論上
アンモニアの１個あるいはそれ以上の水素原子を他の基
に置き換えて得られるアミンが含まれる。その基は１個
以上の水素原子が置換されているときは同じでも異なっ
てもよいが１例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
１〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれる。

適当な非毒性アミン塩は、テトラメチルアンモニウムの
如きテトラアルキルアンモニウムの塩、及びメチルアミ
ン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベ
ンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、
モノエメノールアミン塩、ジエメノールアミン塩、リジ
ン塩、又はアルギニン塩の如き他の有機アミン塩が挙げ
られる。

塩は、Ｒ１が水素原子を表わす一般式（Ｉ）または（Ｉ
ｆ）で示される酸を公知の方法、例えば適当な溶媒中で
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される酸と適当な塩基
、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物
あるいは炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニア又は
有機アミンを理論量ずつ反応させて得られる。塩は溶液
を凍結乾燥するか、あるいは反応溶媒に充分不溶である
ならばＰ遇するか、あるいは必要ならば溶媒を一部除去
した後に１遇することにより単離される。

一般式（１１または（「）で示されるブロスメグランジ
ンＤ類似化合物、及び一般式（１）及び（Ｉｆ）で示さ
れる化合政ジシクロデキストリン包接化合物、及び一般
式（Ｉ）及び（１）において　Ｒ１が水素原子を表わす
場合にはその酸の非毒性塩は、プロスメグランジンに特
有の薬理作用１例えば血圧降下作用、血小板凝集抑制作
用、子宮筋の収縮を刺激する作用、下痢作用を全く示さ
ないか、またはそれらの作用が非常に弱いものであるに
もかかわらず、抗腫瘍作用が驚くはと強力で、しかも毒
性は極めて少ないため、例えば、白血病及び置屋ガンに
対する予防効果、治療効果及び延命効果を目的とする非
常に有効で理想的な抗腫瘍剤として用いることかで°き
る。

例えば、実験室の実験では、ヒト骨髄性白血病細胞（Ｈ
Ｌ−６０）を用いた。　ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの増殖抑制
試験（実験方法は後述する。）において１本発明化合物
である（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）、−１１−オキ−）プ
ロツター５，９．１２．１４−テトラエン酸〔実施例２
（ｄ）で製造した。〕は、５μψ／ｍｌの濃度で白血病
細胞の増殖を９３．２４抑制した。これに対し、ＰＧＤ
２（この化合物が抗腫瘍作用を有していることば公知で
ある。）は、同試験において、５μｆ、Ａｎｌの濃度で
白血病細胞の増殖を５５．６係しか抑制しなかった。

ヒトの骨髄性白血病細胞を用いた増殖抑制試験はよく知
られた方法で行った。すなわちヒト骨髄性白血病細胞（
ＨＬ−６０）を、１０係の仔牛脂児血清含有のＲＰＭＩ
培養液に加え、培養液中の細胞数を１×１０個／−に調
製し１本発明化合物のエメノール浴液５μ７／ｍＪを加
えた後、６７Ｃで４日間静置培養した。対照としてエメ
ノール０．１憾を加えた培養液も同様に培養後トリノン
ブルー染色法で染色し、生細胞数を測定して対照に対す
る抑制率を求めた。結果を下表に示す。

プロスメグランジンに特有の作用では、例えばアロノζ
ルビクールで麻酔した犬の静脈内投与におい−Ｃ，（５
Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−、ｔキソプロスメー５．
９．１２．１４−テトラエン酸は１００μＦｆ／ｋｆ動
物体重の投与量で全く血圧降下を示さなかったのに対し
、ＰＧＤ２は、１０μ？／辱動物体重の投与量で２６ｗ
ＨＰの血圧降下を示しその作用は６分間持続した。

一般式（Ｉｌ及び（Ｉｌｌで示されるプロスタグランジ
ンＤ類似化合物、及びそれらのシクロデキストリン包接
化合物、及びそれらの非毒性塩を抗Ｍ瘍剤として用いる
には、通常全身的あるいは局所的に。

経口または非経口で投与される。投与量は年令、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが
、通常成人ひとり当り、１回につき５ｍ９〜５００■の
範囲で１日１回から数回経口投与されるかまたは成人ひ
とり当り、１回につき５００μｍ〜５ＯＮ９の範囲で１
日１回から数回非経口投与、好ましくは静脈内投与され
る。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変
動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としズは１錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブトつ糖、ヒドロキシプロピルセル日−ス、ａ結
Ａセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メメ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えはス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコ
ン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよい、
錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。さらにゼラチンのような吸収されさる物質のカ
プセル剤としてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては５ひとりまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。

非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレン
グリコール、ホリエチレングリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソ
ルベート８０．アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等
がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、
乳化剤１分散剤のよ）な補助剤を含んでもよい。これら
は例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤
の配合または照射によって無菌化される。これらはまた
無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては。

ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知
の方法により処方される、外用液剤、軟コウのような塗
布剤、直腸内投与のための坐剤及び腔内投与のためのペ
ッサリー等が含まれる。

本発明に含まれる一般式（Ｉｌで示される化合物のうち
、好ましいものとしては、例えば。

１７−メチル−９−デオキシ−Δ−ＰＣＴＤ２．１７−
エチル−９−デオキシ−Δ−ＰＧＤ２゜１７．２［１−
ジメチル−９−デオキシ−Δ−ＰＧＤ２．１７−エチル
−２０−メチル−９−デオキシ−Δ−ＰＧＤ、。

１７−メチル−２０−エチル−９−デオキシ−Δ−ＰＧ
Ｄ２゜１７．２０−ジエチル−９−デオキシ−Δ９−Ｐ
ＧＤ２゜−ペンタノルー９−デオキンーΔ９−Ｐ（ｒＤ
２．　　。

及びそれらに相当するメチル及びエチルエステル、及び
それらに相当する９−デオキシ−Δ９−ＰＧＤ□類似体
〔すなわち、一般式（ＩｌにおいてＸがエチレン基を表
わす化合物〕が挙げられる。

また本発明に含まれる一般式（ＩＩ）で示される化合物
のうち、好ましいものとしては、例えば。

−５，９，１２，１４−テトラエン酸。

（５Ｚ、９２．１４ＥＺ）−１１−＃中ソ−１フーメｆ
ルゾロスター　５．９．１２．１４−テトラエン酸、（
５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）　−１１−）ｒｒソー　１８−
メチルプｏ　ス３−５．９．１２．１４−テトラエン酸
。

（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−オキ／−１６，１６
−ジメｆルプロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン
酸。

（５ｚ、９２．１１：Ｚ）−１１−：ｔ＊７−１６−ｘ
ｆルプｏ７．、ｚ−５，９，１２，１４−テトラエン酸
。

（５７，，９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−オキ／−１７−：
ｒ−チにプ０，１１−５．９，１２．１４−テトラエン
酸。

（５Ｚ、９Ｚ、１４ＫＺ）−１１−オ＊７−２０−メｆ
ルプｏ　スＪ−５．９．１２．１４−テトラエン酸。

（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−オ＃ソー　１６．２
０−）Ｊｆｋプロスタ−５，９，１２，１４−テトラエ
ン酸。

（５Ｚ、９Ｚ、１４ＫＺ）−１１−オ＊ソー１７．２０
−ジメチルプロスＪ−５，９，１２，１４−テトラエン
酸、（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）　−１１−オー！！−ソ
ー１６−ｃチル−２０−メチルゾロスメ−５，９，１２
，１４−テトラエン酸。

−す、ソ、１２，１４−テトラエン酸、ター５．９．１
２．１４−テトラエン酸、−テトラエン酸、 （５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−＃キ７−１７−シク
ｏヘキシルー１８．１９．２０−）リノルプロスタ−５
，９，１２，１４−テトラエン酸、 −５，９，１２，１４−テトラエン酸、ター５．９．１
２．１４−テトラエン酸。

−５，９，１２，１４−テトラエン酸。

ジエン酸、 （５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−オキ７−１７−フｘ
＝ルー　１８゜１９．２０−）リノルプロスタ−５，９
，１２，１４−テトラエン酸。

１２．１４−テトラエン酸。

ロスター５．９，１２．１４−テトラエン酸。

１２．１４−テトラエン酸。

及びそれらに相当するメチル及びエチルエステル。

及びそれらに相当するＸがエチレン基を表わす化合物が
挙げられる。

以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお
参考例及び実施例中のｌ”ＴＬＣＪ。

ｒＮＭＲＪ、「ＩＲＪ及びｊＭａｓｓＪは、各々　「薄
層クロマトグラフィ」　「核磁気共鳴スはクトル」。

［赤外吸収スペクトル」及び「質量分析」を表わす。ク
ロマトグラフィによる分離の箇所に記載されているカッ
コ内の溶媒は使用した展開溶媒を示す。特別の記載がな
い場合には、ＩＲは液膜法で測定し、ＮＭＲは重クロロ
ホルム（ＣＤＣ／　３）溶液で測定している。

参考例　１ （５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１１α、１５８，１７８）
−９，１１−）ヒドロキシ−１５−（テトラヒドロピラ
ン−２−１ルオキシ）（５３） −１７，２０−ジメチルプロスタ−５，１３−ジエン酸
メチルエステル 乾燥塩化メチレン２５ゴに溶かした１７Ｓ、２０−ジメ
チル−Ｐ　ＧＦ２ａメチルエステル１．１１ｉｌ−とフ
ェニルボロン［４０９ｔＩＩｇの溶液にモレキュラーシ
ーブス４Ａ（２０〜２５粒）を加えて、１時間還流した
。

室温まで冷却した後反応汎合物を一濾過し、得られたｒ
液に２．Ｓ−：）ヒドロピラン０．５８２ｉ１ｄとピリ
ジンのｐ−）ルエンスルホン酸塩７０．３■を加ニー夜
かきまぜた。反応混合物に酢酸エチル９〇−を加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得ら
れた残留物をメタノール１０ｍ１に溶かし、水４０ｍ１
と３０優過酸化水素水４．０ｄを加え、４５〜４８Ｃに
加温した。室温まで冷却した後減圧濃縮し、得られた残
留物に酢酸エチル５０ゴを加え、水及び飽和食塩水で順
次洗浄１．、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマト／ラフイ（溶出
溶媒、酢酸エチル：シクロヘキサン＝１　：　１　）―
） で精製し、次の物性値を有する標題化合物９２０■を得
た。

ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝１　：２）　：Ｒｆ＝
０．４３゜ＮＭＲ：δ＝５．７〜５．２　（４Ｈ、ｍ　
）、４．７（ＩＨ，ｍ）、３．６（３Ｈ，＃）、４．２
〜３．３　（５Ｈ、ｎＬ）、１．０〜０．８（６Ｈ，７
ＩＬ）。

ＩＲニジ＝３４４０．２９３８．１７３７６ｒｒＬ　０
Ｍａｓｓ　：　ｒｒｒ／ｇ　＝４６２゜参考例１と同様
にし℃次のような化合物を得た。

（ｅＬｌ　　（５Ｚ、１１）−（９α、１１α、１５Ｓ
）−９，１１−ジヒドロキシ−１５−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１５−（３−プロピルシクロ
ペンチル）−１６，１７，１８゜１９．２０−ペンタツ
ルプロスター５．１３−ジエン酸メチルエステル 出発物質：　１５−　（３−７’ロビルシクロベンチル
）−１６，１７，１８，１９，２０−ｅンタノルーＰＧ
Ｆ２ｃｔメチルエステル ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝に２）：Ｒｆ＝０−４
５゜ＮＭＲ：δ＝５．７〜５．２　（４Ｈ、ｍ）、４．
７（ＩＨ，”）、３．７（５Ｈ，す、４．２〜６．５　
（５Ｈ、ｍ）、０．９（３Ｈ，ｔ）。

ＩＲ：ｙ＝３４４０．２９６５．１７３５ｃＩＩＬ”。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｌ−４７４゜ （ｈ）　　（５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１１α、１５Ｓ
）−９，１１−ジヒドロキシ−１５−（テトラヒドロビ
ラン−２−イルオキシ）−１６−フェニル−１７，１８
，１９，２０−テトラノルプロスタ−５，１３−：）エ
ン酸メチルエステル出発物質：１６−フェニル−１７，
１８，１９，２０−テトラツルーＰＧＦ２Ｃｔメチルエ
ステル ＴＬＣ（−？ンゼン：酢酸エチル＝１　：　２　）　：
Ｒｆ＝０．４０゜ＮＭＲ：δ＝７．５〜７．１　（５Ｈ
，７ｍ）、　５．７〜５．２　（４Ｈ、Ｋ　）、４．７
（ＩＨ，７Ｋ）、３．６（３Ｈ，＆）、４．２〜３．３
　Ｃ５Ｈ，落）。

ＩＲニジ＝５３５０．２９６７．１７３７ｃｍ−１゜Ｍ
ａｓｓ：ｍ／ａ＝４５４゜ （Ｃ）　　（５２，１３Ｋ）−（９α、１１（ｌｔ、１
５Ｒ）−９，１１−ジヒドロキシ−１５−（テトラヒト
９０ピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−クロロフ
ェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタ−５ｍ　１３−０工ン酸メチルエステル出発物質：
　１６−（５−クロロフェノキシ）−１７，ｉａ。

１９．２０−テトラツルーＰ　ＧＦ２．メチルエステル ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝１　：２）：Ｒｆ＝０
．４０゜ＮＭＲ：δ＝７．３〜６．７　（４Ｈ，７ＪＬ
）、５．７〜５．２　（４Ｈ，７ＩＬ＞。

４．７〜３．８　（８Ｈ，ｙｘ）　、　３．７　（３Ｈ
、ｊ　）。

ＩＲ：’＝３４４０．２９３５．１７３７，１６００ｃ
ｒＩＬ　。

Ｍａｓｓ　：Ｗ／＃＝５０４゜ 参考例　２ （５２，１３Ｅ）−（９（１，１１Ｃ１，１５Ｓ、１７
８）　−９−ヒＹｏキシー１１−−″！ンゾイルオキシ
ー１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）　−
１７，２０−ジメチルプロスタ−５゜１３−９エン酸メ
チルエステル 塩化メチレン４０−に溶かした９、１１−ジヒドロキシ
体（参考例１で製造した。）９７０１１ｖにピリジン１
．６３−を加え、−３０〜−４０Ｃまで冷却した後、塩
化メチレン６ゴに溶かした塩化はンゾイル３．７１ｄを
ゆっくり滴下し、同温度で２０分間かきまぜた後、メタ
ノール１２．１−を加えてさらに２０分間かきまぜてか
らＯＣまで昇温した。

反応混合液に塩化メチレン２０１／を加え、水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトクラフ
イ（溶出溶媒、酢酸エチル；シクロヘキサン＝３　：　
１　’）で精製し、次の物性値を有する標題化合物９５
０■を得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１　）
　：Ｒｆ＝０．４８゜ＮＭＲ：δ−８，１〜７．８　（
２Ｈ，ｍ）、　７．６〜７．２　（３Ｈ，ｍ）　。

５．８〜５．２　（４Ｈ，薦）、５．２〜４．９　（Ｉ
Ｈ，ｔｌＬ）。

４．５（ＩＨ，寓）、　３．＜５　（！ＩＨ，ｓ）、１
．０−０．８（６Ｈ，ｍ）。

ＩＲ：　ν＝３５３０．２９４０．１７３７．１７２０
，１２７５ｍ−１゜参考例２と同様にして次のような化
合物を得た。

（ａｌ　　（５２，１３Ｋ）−（９１１１，１１α、１
５Ｓ）　−９−ヒ）’ｏキｚ−１１−インゾイルオキシ
−１５−（テトラヒドロビラン−２−４ルオキシ）−１
５−（３−、’ロピルシクロペンチル）　−１６，１７
，１８，１９，２０−ペンタツルプロスタ−５゜１６−
：）エン酸メチルエステル 出発物質：参考例１（ａ）で製造した９、１１−ジヒド
ロキシ体。

Ｔ、ＬＣ（シクロヘギサン：酢看エチル＝２　：　１　
）　：　Ｒｆ＝０．５０゜ＮＭＲ：δ−８，１〜７．８
　（２Ｈ、ｍ）、７．６〜７．２（３Ｈ，ｍ）、５．８
〜５．２　（４Ｈ、１１Ｌ）、５．２〜４．９　（Ｉ　
Ｈ、ｍ　）、４．６　（１Ｈ，ｍ）、３．６（３Ｈ，＃
）、　Ｏ，？（３Ｈ，ｔ）。

ＩＲニジ＝５５３０．２９３５．１７６５．１７２０ｃ
ｍ−’。

（ｂ）　　（５２，１３Ｅ）−（９α、１１α、１５Ｓ
）−９−ヒドロキシ−１１−−？ンゾイルオキシー１５
−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１６−フ
ェニル−１７，１８，１９゜２０−テトラノルプロスタ
−５，１６−ジエン酸メチルエステル 出発物質：参考例１（ｈ）で製造した９、１１−ジヒド
ロキシ体。

ＴＬＣ５（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒ
ｆ＝０．４５゜ＮＭＲ：δ＝８．１〜７．１　（１０Ｈ
，７ｍ）、　５．８〜５．２（４Ｈ，７１１）。

５．２〜４．９　（Ｉ　Ｈ、＠　’）、４，６（ＩＨ，
７ｍ）、６．６（３）１．＃）。

ＩＲニジ＝！＋５４０，２９！１５．１７り７．１７２
０ｍ　　。

（Ｃ）　　（５２，１３Ｋ）　−（９α、１１（１，１
５Ｒ）　−９−ヒ’ｒ”ロ＊シー１１−ベンゾイルオキ
シ−１５−（テトラヒドロビランン−２−イルオキシ）
−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９
，２０−テトラノルゾロスター５＊１３−：）エン酸メ
チルエステル 出発物質；参考例１（Ｃ）で製造した９、１１−ジヒド
ロキシ体。

ＴＬＧ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１　）
　：　Ｒｆ＝０．４５゜ＮＭＲ：δ＝８．１〜７．８　
（２Ｈ、ｉＢ）、７．６〜６．７　（７）（、７１Ｌ）
、５．８〜５−２（４Ｈ，１ｍ）、　５．２〜４．９（
１）（、扉）、３．７（３Ｈ，＃）。

ＩＲニジ＝５５３０．２９３５．１７３６．１７２０．
１（Ｓｏｏ。

１２７６儂　。

参考例　６ （５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１１α、１５Ｓ、１７Ｓ）
−９，１５−ビス（テトラヒドロｅランー２−イルオキ
シ）−１１−ベンゾイルオキシ−１７、２０−ジメチル
プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル 塩化メチレン２０′Ｉｉｌに溶かした９−とドロキシ体
（参考例２で製造した。）４．５ＳＦにＺ６−シヒドロ
ビラン１−を滴下し、さらにＦ−）ルエンスルホン酸１
１０１ｎを加え、１５分間かきまぜた後。

トリエチルアミン［Ｌｌ−を加え減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒、４−
ヘキサン：酢酸エチル＝５　：　１　）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物４．０ｆＦを得た。

ＴＬＣ（ａ−ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１　”）
　：Ｒｆ＝［１，４７゜ＮＭＲ：δ＝８．１〜７．９　
（２Ｈ、ｍ）、７．６〜７．２　（３Ｈ、ｍ）　。

５．７〜５．２（４Ｈ，７Ｘ）、５．２〜４．９　（Ｉ
　Ｈ、薦）。

４．７５〜４．４（２Ｈ，ｊｌＬ）、３．７（３Ｈ，＃
）、１．０〜０．７　（６８、７８）。

ＩＲニジ＝２９４０．１７３６．１７２０ｍ−”。

参考例３と同様にして次のような化合物を得た。

（α）　　（５２，１３Ｋ）−（９α、１１α、１５Ｓ
）−９，１５−ビス（テトラヒＦロピランー２−イルオ
キシ）−ｉｉ−ベンゾイルオキシ−１５−１−７’ロピ
ルシクロペンチル）−１６，１７，１８，１９，２０−
インタノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステ
ル 出発物質：参考例２（ａ）で製造した９−ヒドロキシ体
。

ＴＬＯ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝
０．４９゜ＮＭＲ：δ＝８．１〜７．９（２Ｈ−〇、Ｚ
６〜７．２（３）１．７１Ｌ）、５．７〜５．２（４Ｈ
，屏）、５．３〜４．９　（１）Ｉ−り。

４．８〜４．４（２Ｈ，７１）、　３．７　（３Ｈ，す
、　０．８９　（３Ｈ、ｔ）。

ＩＲニジ＝２９４０．１７３５．１７２２ｍ−’。

（７））　　（５Ｚ、１３Ｅ）−（９（１，１１（１，
１５８）−９，１５−ビス（テトラヒトゞロピランー２
−イルオキシ）−１１−ベンゾイルオキシ−１６−フェ
ニル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−
ｓ、１６−ｙエン酸メチルエステル出発物質：参考例２
（ｂ）で製造した９−ヒドロキシ体。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ＃＝２　：　１　）　
：Ｒｆ＝［１４５゜ＮＭＲ：　δ＝８．１〜７．１　（
１０Ｉ（、ｍ）、　　５．７〜５．２　（４Ｈ，＋ｎ）
。

５．２〜４．９（ＩＨ，Ｋ）、　４．７〜４．５（２Ｈ
，ｍ）。

３．７（３）（、−？）。

工Ｒニジ＝２９３５．１７６６．１７２０ｃＰｎ０（’
）　　（５ｚ−１３Ｋ）−（９α−１１αｈ１５Ｒ）−
９−１５−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）−１１−ベンゾイルオキシ−１６−（３−クロロフェ
ノキシ）−１７，１８゜１９．２０−テトラノルプロス
タ−５，１ｓ−：）エン酸メチルエステル 出発物質：参考例２（Ｃ）で製造した９−ヒドロキシ体
。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１　）　
：Ｒｆ＝０．４５゜ＮＭＲ：ａ＝ｓ、１〜７．９（２Ｈ
，７１１）、７．６〜６．７（７Ｈ，ｍ）。

５．７〜５．２　（４Ｈ，７３）、　５．２〜４．９　
（ｉＨ＊ｓ）。

３．７（３Ｈ，７）。

工Ｒ；ν＝２９４０．１７６７．１７２０．１６００ｍ
−’。

参考例　４ （５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１１ｃｔ、１５８．１７８
）−９，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１１−ヒドロキシ−１７，２０−：）メチルプ
ロスタ−５，１３−−，５エン酸メタノール１０ＩＩｌ
ｌに溶かした１１−ベンゾイルオキシ体（参考例６で製
造した。）１．２６ｆＦに２規定水酸化カリウム水溶液
６．８４を加え、５０〜６０Ｃで６時間かきまぜた後、
室温にもどし、反応溶液の体積がμになるまで減圧濃縮
した後。

２０憾塩化アンモニウム水溶液５ＱｍＪを加え、酢酸エ
チル５０ｄ２回（合計１００ゴ）で抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水慌酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮して次の物性値を有する標題化合物１．
０４？を粗生成物として得た。得られた生成物は精製す
ることなく次の反応に供した。

ＴＬＣ（−！ンゼン：酢酸エチルー２：１）二Ｒｆ＝Ｃ
１，０７゜参考例４と同様にして次のような化合物を得
た。

（ａ）　　（５Ｚ、１３］１ｉ：）−（９α、１１（１
，１５８）−９，１５−ビス（テトラヒＶロビランー２
−イルオキシ）−１１−ヒト９０キシ−１５−（３−ゾ
ロピルシクロペンチル）　−１６，１７゜１８．１９．
２０−ペンタツルプロスタ−５＊　１３−　：）工Δ唆
出発物質：参考例３（ａ）で製造した１１−（ンゾイル
オキ７体。

ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝２；１）二Ｒｆ二〇、
ｏ７゜（Ａ）　　（５Ｚ、１ｔＥ）−（９α、１１（Ｘ
、１５Ｓ）−９，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１１−ヒドロキシ−１６−フェニル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−５，１
３−：）エン酸 出発物質：参考例３（ｈ）で製造した１１−ベンゾイル
オキシ体。

ＴＬＣ（−：ｙセン：酢酸エチル＝２　：　１　）　二
Ｒｆ　＝０．０８゜（ｅ）　　（５２，１３ｇ）−（９
α、１１α、１５Ｒ）−９，１５−ビス（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−１１−ヒドロキシ−１６−
（６−クロロフェノキシ）　−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタ−５，１３−ジエン酸出発物質：
参考例３（ｃ）で製造した１１−ベンゾイルオキシ体。

ＴＬＯ（”＜ンセ：／：　酢ｅ工ｆｋ＝２　：　１　）
　：Ｒｆ＝Ｑ、Ｑ　６゜参考例　５ （５２，１３Ｅ）−（９（Ｅ、１５８．１７８）−１１
−オキソ−９ｅｉ５−ビス（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）　−１７゜２０−ジメチルプロスタ−５，
１６−ジエン酸アセトン１０ゴに溶かした１１−ヒドロ
キシ体（参考例４で製造した。）１．０４）を−３ｏｃ
に冷却し、ジョーンズ試薬（三酸化クロム６７８〜、濃
硫酸０．３３１ｍ１及び水１゜４ｉ１１１ｔから製造シ
タ。）を滴下し、同温度で６０分間かきまぜた後、イソ
プロピルアルコール１ｄ、続いて水１ｏｏ―を加えた。

反応混合液をジエチルエーテル５０−６回（合計１５０
１ｕ）で抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒、シ
クロヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１　）で精製し１
次の物性値を有する標題化合物６５２〜を得た。

ＴＬ（３（はンゼン：酢酸エチル＝１　：２）　；Ｒｆ
＝０．７１゜ＮＭＲ：δ＝１０．１（ＩＨ，＃）、５．
７〜５．２（４）１．薦）。

４．８〜４．５　（２Ｈ−９，１，０〜Ｇ、７（６Ｈ，
ｍ）。

Ｍａｓ　ｓ　：　’ＦＩＬ／ａ　＝　４６４，４４６゜
参考例５と同様にして次のような化合物を得た。

（ｉｚｌ　　（５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１５Ｓ）−１
１−オキソ−９，１５−ビス（テトラヒト“ローラン−
２−イルオキシ）　−１５霞 −（３−プロピルシクロペンチル）　−１６，１７，１
８，１９゜２０−ペンタツルプロスタ−５，１３−ジエ
ン酸出発物質：参考例４（ａ）で製造した１１−ヒドロ
キシ体。

ＴＬＧ（ベンゼン：酢酸エチに＝１：２）　：Ｒｆ＝０
．７１゜ＮＭＲ：δ＝　１０．３　（ＩＨ、Ｊ　）、　
５．７〜５．２　（４Ｈ、ｍ）。

４．８〜４．５（２Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝４７６．４５８゜（ｂｔ　（
５２，１３Ｋ）−（９α、１５Ｓ）−１１−、ｔ＊ソー
９．１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸 出発物質二診考例４（ｂ）で製造した１１−ヒドロキシ
体。

ＴＬＣ（ベンゼｙ：酢Ｈｘｆｋ＝１：２）：ＲＪ’＝０
．７０゜ＮＭＲ：δ＝１０．３（ＩＨ，９）、　７５〜
７．１（５Ｈ，ｍ）。

５．７〜５．２　（４Ｈ、ｉＩＬ＞、４．８〜４．５　
（２Ｈ，ｍ　）。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ａ　＝４５６．４３８゜（Ｃ１（５
２，１３Ｅ）−（９α、１５Ｒ）−１１−、ｔ＊／−９
，１５−ビス（テトラヒＶロピランー２−イルオキシ）
−１Ｓ−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９
，２０−テトラノルプロスタ−５，１５−：）エン酸 （６Φ 出発物質：参考例４（ｃ）で製造した１１−ヒドロキシ
体。

ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）：Ｒｆ＝０．
７０゜ＮＭＲ：δ＝１０．３（ＩＨ，Ｉ）、７：３〜６
．７（４Ｈ，ｍ）、５．７〜５．２（４Ｈ，７１Ｌ）。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｇ　＝５０６．４８８゜参考例　６ （５Ｚ、　１３Ｋ）　−（９α、１５Ｓ、１７Ｓ）〜１
１−オキソー９．１５−ジヒドロキシ−１；’＋２０−
：）メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸（すなわち１
７５．２０−ジメチル−ＰＧＤ２）１１．１５−ビス　
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）体（参考例５
で製造した。）６００Ｗ、テトラヒト９０フラン１．１
５１ｄ及び６５憾酢酸水溶液１０ｄの混合溶液を８０Ｃ
で８分間かきまぜた後、氷水５０ゴを加え、酢酸エチル
５０づ３回（合計１５０ｍ１）　　で抽出し、抽出液を
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮した。さらにトルエンで共沸し酢酸を
除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（溶出溶媒、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢
酸エチルのみ）で精製し１次の物性値を有する標題化合
物２６２〜を得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝２
０：４：１）：Ｒｆ＝０．３８゜ ＮＭＲ：δ＝５．７４〜５．３６（４Ｈ，ｙａ）、４．
５０（ＩＨ，ｍ）。

４．１２（ＩＨ，ｍ）、２．８２（ＩＨ，ＷＬ）。

１．０２〜０．８１（６Ｈ，ｍ）。

ＩＲニジ＝３４２０．２９２０．１７４０．１７１０　
ｃｒｎ−”。

Ｍａｓｓ　：　ｙｓ−／ａ　＝５６２．　３４４゜参考
例６と同様にして次のような化合物を得た。

（ａ）（５２，１３Ｅ）−（９α、１５Ｓ）−１１−オ
キソ−９，１５−ジヒドロキシ−１５−（３−プロピル
シクロペンチル）−１６，１７，１８，１９，２０−は
フタノルプロスタ−５，１３−ＯエンｆｆｋＣすなりち
　１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１６，１７
，１８，１９，２０−はンタノルーＰＧＤ２）出発物質
：参考例５（ａ）で製造した９、１５−ビス（テトラヒ
ト９０ビラン−２−イルオキシ）体。

ＴＬＧ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝２
０：４：１）：Ｒｆ＝０．４０゜ ＮＭＲ：δ＝　５．７５〜５．３５（４Ｈ，准）、４．
５５（ＩＨ，ｍ）、４．１２（ＩＨ，ｆｉ）、２．８０
（ＩＩ（、ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｔ）。

工Ｒニジ＝３４３０．２９２０．１７４０．１７１２．
、。

Ｍａｓｓ　：ｍ／１＝５７４．３５６゜（ｂｌ　　（５
ｚ、１３Ｅ）−（９α、１５Ｓ）−１１−、ｌ：／−９
，１５−ジヒト９０キシー１６−フェニル−１７，１８
，１９，２０−テトラノルプロスタ−５，１３−：）エ
ン酸（すなわち１６−フェニル−１７，１８，１９，２
０−テトラツルーＰＣＸＤ２）出発物質：参考例５（ｈ
）で製造した９、１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）体。

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝２
０：４：１）：Ｒｆ＝０．３８゜ ＮＭＲ：δ＝７．５３〜７．１４　（５Ｈ，７７Ｌ）、
５．７３〜５．３６　（４Ｈ、？＋り、４．５５（ＩＨ
，７＋１）、４．２０　ＣＩＨ，７１Ｌ）、２．８５　
（ＩＨ，ＷＬ）。

ＩＲニジ＝３４２０．２９２０．１７４２．１７１１ｃ
ｍ　　０Ｍａｓｓ　：　７７１／ｅ＝３５４．３６６゜
（Ｃ１（５２，１３Ｋ）−（９α、１５Ｒ）−１１−、
ｄ−キ：／−９，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−ク
ロロフェノキシ）−１７゜１８．１９．２０−テトラノ
ルプロスタ−５，１３−：）エン酸（すなわち　１６−
（３−クロロフェノキシ）−１７，１８−。

１９．２０−テトラツルーＰＧＤ２） 出発物質：参考例５（Ｃ）で製造した９、１５−ビス（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）体。

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロピラン：酢酸＝２
０：４：１）：Ｒｆ＝０．３６゜ ＮＭＲ：δ＝　７．２８〜６．７０　（４Ｈ、ｍ）、５
．７５〜５．３５　（４Ｈ，７Ｗ）、４．６３〜４．３
５（２Ｈ，ｍ）、　５．９４　（２Ｈ、ｄ　）。

２．８５（ＩＨ，７１Ｌ）。

ＩＲニジ＝３４！１０．２９２５．１７４０．１７１０
．１Ｓ［］０１ （ｌｊｍ。

Ｍａｓｓ　：ｍ／ａ＝４０４，３８６゜参考例　７ （５Ｚ、１３Ｋ）　−（９α、１５Ｓ）−１１−オキソ
−９，１５−ｓ）ヒＦ’ロキシプロスター５＊１３−ジ
エン酸エチルエステル（スナわちＰ　ＧＤ２エチルエス
テル） 窒素雰囲気下、エタノール０．５１に溶かしたＰＧＤ２
（％公昭５４−３２７７３号明細書の実施例１〔Ｂ〕記
載の方法により製造した。）５０■にジシクロへキシル
カルボジイミド２９■をＤＣで加え、さらに塩化メチレ
ン２．５４に溶かした４−ジメチルアミノピリジン１７
■をゆっくり滴下し。

その後室温まで昇温し、２時間かきまぜた。反応混合液
をジエチルエーテルで希釈し、水洗し乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマドグラフィ（溶出
溶媒、ジエチルエーテル：ｒＬ−ヘキサン＝１：１→ジ
エチルエーテルのミ）テ精製し、次の物性値を有する標
題化合物１６ηを得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：“テトラヒドロフラン：酢酸＝
１０：２：１）：Ｒｆ＝０．４９゜ ＮＭＲ：δ＝　５．７２〜５．３８　（４Ｈ、７Ｗ）、
　４．５２〜４．４０　（ＩＨ、ｍ）。

４．１３　（２Ｈ，１７）、　４．２０〜４．０４　（
Ｉ　Ｈ、ｍ　）、２．９４〜２．８８　（ＩＨ，篤）、
１．２５（３Ｈ，ｔ）ｈｌ、０〜０．８　（３Ｈ−０８ ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ＝３５００．２９３０．
１７３０゜１７２０．１３７０．９６５ｃｍ　　０Ｍａ
ｓｓ　：　ｉｍ／ｇ　＝３８０　（Ｍ”）、　３６２．
３４４゜参考例７と同様にして、次のような化合物を得
た。

（Ｃ１（１３Ｅ）−（９α、１５８）−１１−オキソ−
９，１５−ジヒドロキシプロス）−１３−エン酸エチル
エステル（スなわちＰ　ＧＤ、エチルエステル） 出発物質：　ＰＧＤｌ（特公昭５４−３２７７３号明細
書の実施例２〔Ｂ〕記載の方法により製造した。） ＴＬＧ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝１
０：２：１）：Ｒｆ＝０．５０゜ ＮＭＲ：δ＝５．７〜５．３（２Ｈ，７１Ｌ）、　４．
５（ＩＨ，７１’）。

４．１０（２Ｈ，（Ｚ）、４．２１〜４．０２（ＩＨ，
７１Ｌ）、０．９０　（３Ｈ，ｔ　）。

工Ｒニジ＝３４２０．２９６０．１７３０．１７２０ｃ
ｍ−’。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｌ　＝５６４．３４６゜（ｂｌ　（
５Ｚ、１３Ｋ）−（９α、１５Ｓ、１７Ｓ）−１１−オ
キ／−９゜１５−ジヒドロキシ−１７，２０−：）メチ
ルプロスタ−５゜１ｓ−：）エン酸エチルエステルＣス
ｔｘ、ｂチ１７Ｓ、２０−ジメチル−ＰＧＤ２エチルエ
ステル） 出発物質：参考例６で製造した１７８．２０−ジメチル
ＰＣＤ 　０ ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒト９０フラン：酢酸＝
１０！２：１）：］１Ｖ＝０．５０゜ ＮＭＲ：δ＝　５．７５〜５．３５　（４Ｈ、ｍ）、　
４．５３〜４．４０　（ＩＨ，７１り。

４．１３（２Ｈ，ｑ）、４．２［１〜４．０３（ＩＨ，
ｍ）。

２．９４〜２．８８　（Ｉ　Ｈ、７Ｋ）、　１．０〜０
．８　（６Ｈ，ｎＬ）。

ＩＲ：ｙ＝３５００．２９３０．１７５０．１７２０　
ｃｍ−”。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ａ　＝４０８．３９０，３７２゜実
施例　１ （５Ｚ、９Ｚ、１３Ｅ）　−（１５Ｓ、１７８）−１１
−＃キン−１５−ヒドロキシ−１フ、２０−ジメチルプ
ロスタ−５，９，１３−エタノール０．７４に溶かした
ＰＣ，Ｄ２体（参考例６で製造した。）５３■にトリス
塩酸緩衝液〔０，２Ｍのトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン水溶液１７．５ゴ、０．１規定の塩酸６１．
５ゴ及び水２１ゴより製造した。］　（ＰＨ＝７．２　
）　７０　ｍＡ！ヲ加ｔ、３７Ｃで４８時間かきまぜた
後、酢酸エチル６゜１３回（合計９０ｄ）で抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク目マト
ダラフィ（溶出溶媒、ルーへキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し１次の物性値を有する標題化合物５９を得
た。

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝３
〇二６：１）：Ｒ，７＝０．４７゜ ＮＭＲ：δ＝７．６３（ＩＨ，ｄｄ）、６．１８Ｃ１Ｈ
，ｄｄ）。

５．７２〜５．３５（４Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．０５
（ＩＨ，７Ｋ）。

１．００〜０．８０（６Ｈ，７７１）。

ＩＲニジ＝３３７０．２９２０．１７０５．１５８０ｍ
−’。

Ｍａｓｓ　：　宵／ａ　＝３６２．３４４゜実施例１と
同様にして次のような化合物を得た。

（Ｃ３（５Ｚ、９Ｚ、１３Ｋ）−（１５８）−１１−オ
ｏソー１５−ヒドロキシ−１５−（３−プロピルシクロ
ペンチル）−１６、１７，１８，１９，２０−ペンタツ
ルプロスタ−５，９゜１６−トリエン酸〔すなわち　１
５−（３−プロピルシクロペンチル）　−１＜Ｓ、１７
．１８．１９．２０−ペンタノルー９−デオキシ−Δ９
−ＰＣ，Ｄ２） 出発物質：参考例６（ａ）で製造したＰＧＤ２体。

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝３
０　：６　：　１　’）　：Ｒｆ＝０．４９゜ＮＭＲ：
δ＝７．６４Ｃ１Ｈ，ｄｄ）、６．１７（ＩＨ，ｃ！ｄ
）。

５．７５〜５．３５　（４Ｈ、７Ｋ）、４．２０〜４．
０３（ＩＨ，７１Ｌ）。

０．８８（３Ｈ，ｔ）。

工Ｒニジ＝５３６０．２９２０．１７０５．１５８２ｍ
−’。

Ｍａｓｓ　：　ｓ／ｇ　＝３７４．３５６゜（Ａｌ　　
（５Ｚ、９２．１３Ｅ）−（１５８，１７８）−１１−
オキソ−１５−ヒドロキシ−１７，２０−ジメチルゾロ
スター５゜９．１３−）ＩＪエン酸エチルエステル（ｔ
’なりち　１７３゜出発物質：参考例７（ｂ）で製造し
た１７８．２０−ジメチル−ＰＧＤ２エチルエステル。

ＮＭＲ：δ−７，６３（ＩＨ，ｄｄ）、　６．１７（Ｉ
Ｈ，ｍ）、５．７５〜５．３５（４）１．７Ｘ）、　４
．３０〜３．９５（３Ｈ，ｙａ）。

１．０ＣＩ−０，８０（６Ｈ，７７Ｌ）。

工Ｒニジ＝３４００．２９２０．１７３８．１５８０　
ａｍ−”。

Ｍａｓｓ　：ｍ／ｇ＝３９０．３７２゜実施例　２ （５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）　−（１７８）−１１−、ｌ
−：／−１７，２０−ジメチルプロスタ−５，９，１２
，１４−テトラエン酸ＰＣＩ）２体（参考例６で製造し
た。）１１■、１規定の塩酸０．２８１１７及びテトラ
ヒドロフラン０，２８ｄの混合液を２０分間還流した後
、ジエチルエーテル５０νを加え、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒、ルー
へキサン：酢酸エチル＝２　：　１　）でｉ［Ｌ、次の
物性値を有する標題化合物３Ｔｎ９を得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝３
０：６：１）：Ｒｆ＝０．６４゜ ＮＭＲ：δ−７，６３（１Ｈ，ｄｄ）、６．９７（ＩＨ
，ｄ）、６．４７〜６．１６（３Ｈ，ｍ）、　５．５６
〜５．３［］　（２Ｈ，町。

３．６４〜３．５１（ＩＨ，７ＸＬ）、　１．００〜０
．８０（６Ｈ，薦）。

ＩＲニジ＝２９２０．１７２７．１７０２．１６２６ｃ
ｍ−”。

Ｍａｓｓ　：ｍ／ｅ＝３４４゜ 実施例２と同様にして次のような化合物を得た。

（ａｌ　　（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−１−キ／
−１５−（３−プロヒルシクロペンチル）−１（５，１
７，１８，１９，２０−ペンタツルプロスタ−５，９，
１２，１４−テトラエン酸出発物質：参考例６（α）で
製造したＰＧＤ２体。

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝３
０　：　６　：　１　）　”、Ｒｆ＝０．６４゜ＮＭＲ
：δ＝７．４９Ｃ１Ｈ，ｄｔｔ）、６．９７Ｃ１Ｈ，ｄ
）、６．４７〜６．１６（３）１．ｍ）、　５．５６〜
５．３２（２Ｈ，ｍ）。

３．６４−３．５０（１）１．講）、０．８９（３Ｈ，
ｔ）。

ＩＲニジ＝２９２０．１７２６．１７０３．１６２５ｃ
ｙｕ−”。

Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｎ　＝３５６゜ （ｂ）　（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−オキソｉ６
−フｘ＝−ルー１７．１８．１９．２０−テトラノルプ
ロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン酸 出発物質：参考例６（ｈ）で製造したＰＧＤ２体。

ＴＬＯ（クロロホルム：テトラヒドロンラン：酢酸＝３
〇二６：１）：Ｒｆ＝０．．６２゜ ＮＭＲ：δ＝１５５〜７．１１（＜ＳＨ，簿）、６．９
７（ＩＨ，ｄ）。

６．５１〜６．．１６（３Ｈ，７Ｋ）、　５．５７〜５
．３０（２Ｈ，ｍ）。

■Ｒニジ＝２９２０．１７２８．１７０６．１６２５儂
　。

Ｍａｓｓ　：　ｗＬ／ａ　＝３３６゜ （Ｃ）（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−、ｔ）？／−
１６−（３−りｏ。

フェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン酸 出発物質：参考例６（Ｃ）で製造したＰＧＤ２体。

ＴＬＯ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝３
０　：　６　：　１　）　：Ｒｆ＝０．６３゜ＮＭＲ１
Ｊ＝７．５１〜６．７［］（６Ｈ，屏）、６．４８〜６
．２０（３Ｈ，ａ）、５．６１〜５．！１１（２Ｈ−リ
。

工Ｒニジ＝２９３０．１７２８．１７０２．１６２５％
１６０〇１ （１＋ｌ！。

Ｍａｓｓ　：ｍＡ＝３８８．３８６゜ ［ｄ）（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−、ｔキソプｏ
ｘター５＋９ｓ１２゜１４−テトラエン酸 出発物質：　ＰＧＤ２゜ ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝３
０：６：１）：ＩＶ＝０．６２゜ ＮＭＲ：δ−７，６３（１）１．ｄｌｌり、　６．９６
（ＩＨ，ｄ）。

６．４６〜６．１５（３Ｈ，＋１り、５．５５〜５．２
８（２Ｈ，Ｉｌ）。

６．６５〜３．５２（ＩＨ，講）、Ｑ、９［１（３）１
．ｔ）。

工Ｒニジ＝３＜Ｓｏｎ〜２４００．２９２０．１７２５
．１７００゜１６２５ｃｍ　　。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝３１６ｎ （ｎｌ　（９２，１４ＥＺ）−１１−オキソプロｘター
９ｓ１２＋１４−トリエン酸 出発物質：ＰＧＤｌ。

ＴＬＣ（クロロホルム；テトラヒドロ７ラン；酢酸＝３
０：６：１）：Ｒ７＝＝０．６３゜ ＮＭＲ：δ＝７．ａ６Ｃ１Ｈ，ｄｄ＞、６．９５Ｃ１Ｈ
，ｄ）。

６．４６〜６．１４（３Ｈ，ｍ）、　３．６２〜６．５
０　（ｉＨ，ｙａ）。

０．９０（３Ｈ，ｔ）。

ＩＲ：ｌ’＝２９２０．１７２４．１７００．１６２４
ｃｍ　　。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝３１８　。

Ｃｆｌ　　（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−オキツブ
ｏスター５＋９＋ｉ２゜１４−テトラエン酸エチルエス
テル 出発物質：参考例７で製造したＰＧＤ２エチルエステ丸
ＮＭＲ：δ＝７．４７（ＩＨ，ｄｄ）、６．９６（ＩＨ
，（り、６．４６〜６．１５（３Ｈ，す、　５．５４〜
５．２７（２Ｈ，７１Ｌ）、４．１０（２Ｈ，１７）、
３．５８（ＩＨ，７＋１）。

０．９０（３Ｈ，ｔ）。

ＩＲニジ＝２９２０．１７３８．１７２５．１６２６ｃ
ｍ−”。

Ｍａｓｓ　：　ｍ７ｇ　＝３４４゜ （、ｆｌ　（９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−オキツブｔｌＸ
ター　９．１２．１４−トリエン酸エチルエステル 出発物質：参考例７（α）で製造したＰＧＤ１エチルエ
ステル。

ＮＭＲ：δ＝７．４８（ＩＨ，ｄｄ）、６−９５Ｃ１Ｈ
，ｄ）、６．４６〜６．１４（３Ｈ，７１Ｌ）、４．１
２（２Ｈ，＋７）、０．９０（３Ｈ，ｔ）。

工Ｒニジ＝２９２０．１７３８．１７２６．１６２７ｃ
ｒｆＬ−１゜Ｍａｓｓ　：ｍ７ｇ　＝３４６゜ （Ａ）（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−（１５８，１７ｓ）
−１１−オキソ−１７、２０−ジメチルプロスタ−５，
９，１２，１４−テトラエン酸エチルエステル 出発物質：参考例７（ｈ）で製造した１７８．２０−ジ
メチル−ＰＧＤ２エチルエステル。

ＮＭＲ：δ＝７．４７（ＩＨ，ｄｄ）、　６．９６　（
ＩＨ，ｄｄ）。

６．４６〜６．１４（３）（，１１り、　５．５４〜５
．２７（２Ｈ，７７Ｌ）。

４．１０（２Ｈ，ｑ）、３．５８（ＩＨ，ｍ）。

１．０〜０．８０（６Ｈ，肩）。

ＩＲニジ＝２９２０．１７３５．１７２０．ｌ５２８１
”。

Ｍａｓｓ　：　ｗｈ／ｌ　＝　３７２゜実施例　６ エタノール５ｄに溶解り、た（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）
−１１−オキソプロスタ−５，９，１２，１４−テトラ
エン酸１？を微結晶セルロース５？によく混合し、十分
乾燥させた後、ステアリン酸マグネシウＡ　Ｉ００〜、
二酸化ケイ素２０〜、メルク１０■、繊維素グルコン酸
カルシウム（ＥＣＧ）２００ｍ９を加え、さらに微結晶
セルロースを加えて全量を１０ｉとし。

均一になるまでよく混合した後、常法により打錠して、
１錠中に１０■の活性物質を含む錠剤１００錠を得た。

実施例　４ （５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−オキ／プｏ　ｘ　ｆ
ｉ−５＃　９．１２−１４−テトラエン酸のα−シクロ
デキストリンとβ−シクロデキストリンの包接化合物〔
α−シクロデキス〜 トリノ２．４？及びβ−シクロデキストリン１？を水３
００ｄＫ溶解サセ、　、：　しＫ　（５Ｚ　、　９Ｚ　
、　１４ＥＺ）−１１−オキソプロスタ−５，９，１２
，１４−テトラエン酸１００■を加えて十分にかきまぜ
た後減圧濃縮して製造した。〕を注射用蒸留水１５０１
に溶解し。

常法により無菌ｆ遇し、５ｄアンプルに１．５−ずつ分
注し、凍結乾燥することにより、１アンプル中に１′ｍ
Ｌｇの活性物質を含む注射用固型製剤１００（ほか３名
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中　Ｒ１は水素または炭素数１〜１２の直鎖または
   分枝鎖アルキル基を表わし　Ｒ２は一般式％式％ （式中　Ｒ３は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
   ル基を表わし　Ｈ４は水素原子または炭素数１〜４の直
   鎖または分枝鎖アルキル基を表わしＲ５は炭素数１〜１
   ０の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒは単結合
   もしくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキレン基
   を表わし　Ｒ７は置換されていないかまたは少なくとも
   ひとつの炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で
   置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル基を表わ
   す。）で示される基を表わし、Ｘはエチレン基または７
   ２−ビニレン基を表わし、　Ｃ３−Ｃ，。間の二重結合
   は２を表わし、Ｃ□３　　’１４間の二重結合はＥを表
   わす。〕 で示されるプロスタグランジンＤ類似化合物、または一
   般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜１２の直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ８は単結合もしくは
   炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし
   、Ｒ９は炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基、
   置換されていないかまたは少なくともひとつの炭素数１
   〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている炭
   素数４〜７のシクロアルキル基、あるいは、置換されて
   いないかまたは少なくともひとつのハロゲン原子、トリ
   フルオロメチル基または炭素数１〜４の直鎖または分枝
   鎖アルキル基で置換されているフェニル基またはフェノ
   キシ基を表わし、Ｘはエチレン基または４＆−ビニレン
   基を表わし、Ｃ１□−Ｇ□３間及びＣ１４−０１５間の
   二重結合は、それぞれ独立したものであって、Ｅ、Ｚま
   たはそれらの混合物を表わし、Ｃ０−Ｃ１゜間の二重結
   合は２を表わす。ただしＲ８が単結合を表わす場合、Ｒ
   ９は置換または無置換のフェノキシ基を表わさないもの
   とする。〕で示されるプロスタグランジンＤ類似化合物
   、または一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物
   のシフロブキス）　ＩＪン包接化合物、または一般式（
   Ｉ）または（Ｉｌｌにおいて、Ｒ１が水素原子を表わす
   場合には。 その酸の非毒性塩。 ２、一般式（Ｉ）または（Ｉｌｌにおいて　Ｒ１が水素
   原子または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、一般式（Ｉ）または（Ｉｌｌにおいて、Ｒ１が水素
   原子。 メチル基またはエチル基である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４、一般式（Ｉｌまたは（Ｉ［１において、Ｘが４各−
   ビニレン基である特許請求の範囲第１項、第２項または
   第３項記載の化合物。 ５、一般式（Ｉ）または（Ｉｔ）において、Ｘかエチレ
   ン基である特許請求の範囲第１項、第２項または第３項
   記載の化合物。 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される基を表わす特許請求の範囲第１項乃至第５項
   のいずれかの項に記載の化合物。 ７、　　化合物が（５Ｚ、９２．１３Ｅ）−（１５８，
   １７Ｓ）−１１−オキソ−１５−ヒト９０キシ−１７，
   ２０−ジメチルプロスター　５，９．１３−）　ＩＪ　
   エン酸、マたはそのエチルエステルである特許請求の範
   囲第６項記載の化合物。 ８、一般式（１）において、Ｒ２が −Ｒ６Ｒ７ （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される基を表わす特許請求の範囲第１項乃至第５項
   のいずれかの項に記載の化合物。 ９、　　化合物が（５Ｚ、９Ｚ、１３Ｋ）−（１５Ｒ）
   −１１−オキソ−１５−ヒドロキシ−１５−（３−７’
   ロビルシクロベンチル）−１（Ｓ、１７．１８，１９．
   ２０−−’！ンタノルプロスター５．９．１３−）リエ
   ン酸である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０、一般式（Ｈｌにおいて、Ｒ９が炭素数１〜８の直
   鎖または分枝鎖アルキル基である特許請求の範囲第１項
   乃至第５項のいずれかの項に記載の化合物。 １１、　　化合物が（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−
   オ＋）プロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン酸ま
   たはそのエチルエステルである特許請求の範囲第１０項
   記載の化合物。 １２、化合物が（９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−−１ｒキソ
   プロスス−９，１２，１４−）リエン酸またはそのエチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１０項記載の化合物
   。 １３、　　（ｌ物が（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−（１７
   ３）−１１−オキソ−１７，２Ｄ−ジメチルプロスタ−
   ５，９，１２，１４−テトラエン酸またはそのエチルエ
   ステルである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １４、　一般式（Ｉｌにおいて、Ｒ９が置換されていな
   いかまたは少なくともひとつの炭素数１〜８の直鎖また
   は分枝鎖アルキル基で置換されている炭素数４〜７のシ
   クロアルキル基である特許請求の範囲第１項乃至第５項
   のいずれかの項に記載の化合物。 １５、　　化合物が（５Ｚ、９２．１４Ｒ：Ｚ）−１１
   −オキソ−１５−（３−プロピルシクロペンチル）−１
   ６，１ス１８．１９゜２０−はンタノルプロスター５，
   ９．１２．１４−テトラエン酸である特許請求の範囲第
   １４項記載の化合物。 １６、　一般式（１１）において、Ｒ９が置換されてい
   ないかまたは少なくともひとつのハロゲン原子、トリフ
   ルオロメチル基または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖
   アルキル基で置換されているフェニル基またはフェノキ
   シ基である特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれか
   の項に記載の化合物。 １７、　　化合物が（５Ｚ、９Ｚ、１４ＥＺ）−１１−
   ｔキソ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テ
   トラノルプロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン酸
   である特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 １８、化合物が（５Ｚ、９Ｚ、　１４ＥＺ）−１１−オ
   ＊ソー１６−（３−クロロフェノキシ）−１１１８，１
   ９，２０−テトラノルプロスタ−５，９，１２，１４−
   テトラエン酸である特許請求の範囲第１６項記載の化合
   物。 １９、　一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物なトリス塩酸緩衝液中で反応させるこ
   とを特徴とする。一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示されるプロスタグランジンＤ類似化合物の製造方法。 ２０、　一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示される化合物を酸の水溶液中で反応させることを特
   徴とする、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示されるプロスタグランジンＤ類似化合物の製造方法。 ２１、　一般式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示されるプロスタグランジンＤ類似化合物または一般
   式 （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
   じ意味を表わす。） で示されるプロスタグランジンＤ類似化合物、または一
   般式（Ｉ）または（Ｉｔ）で示される化合物のシフロブ
   キス）　ＩＪン包接化合物、または一般式（Ｉ）または
   （９） （Ｉ［）において　’Ｈ１が水素原子を表わす場合には
   、その酸の非毒性塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤
   。