JPS604154A - １３−アザトロンボキサン類似化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１３−アザトロンボキサン類似化合物に関す
る。さらに詳しく言えば、゛トロンボキサンＡ　２　（
ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　Ａ２、以下ＴＸＡ、２と略記
する。）に対する拮抗作用を有し、かつ溶解性の優れた
新規な９，１１−ヌクノー１３−アザ−１１ａ−カルバ
トロンパン酸類似化合物に関する。

最近本発明者らは、ＴｘＡ２に対する拮抗作用を有する
９、１１−メタノ−１３−アザ−１１ａ−カルバトロン
パン酸類似化合物を提案した（特開昭５７−２４３３８
号、同５７−１０８０４６号、同５８−１３５５１号及
び同５８−１３５４８号の各明細書参照のこと）。しか
（−ながら、それらのうちのいくつかの化合物は、溶媒
九対する溶解性が極端に悪（、製剤化が著しく困難であ
ることがわかった。

本発明者らは、ＴＸＡ２に対する強力な拮抗作用を維持
し、かつ各種の溶媒に対する溶解性が優れた化合物を見
い出すべ（鋭意検討を重ねた結果、先に提案したカルバ
トロンパン酸類似化合物のある種のエステルがその目的
を満足することを見い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式 〔式中、Ａ：工式 （１）　−ＣＨｚＣＨ２−（ＯＨ２）ｍ−１（ｔｌ）　
−ｙｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＧＨｚ）ｍ−１（１＋＋）　−
ＣＨ２−０−（ＣｉＨ２）−０−１（Ｉｖ）　−３−（
ＣＨｚ）ｍ−または（ｖ）　−ＣＨ＝ＣＨ−４羽 （式中、ｍは１〜６の整数を表わし、（Ｖ）式中の二重
結合はｙｘ−またはトランス−二重結合またはそれらの
混合物を表わす、）で示される基を表わし、ｎは１〜６
の整数を表わし、Ｒ１は炭素数２〜７のアシルオキシ基
、少なくともひとつの水酸基で置換された炭素数１〜６
のアルキル基、あるいは炭素数１〜６のアルキルチオ基
、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基
ヲ表わし、２個のＲ２は共に水素原子を表わすかまたは
共にメチル基を表わし、Ｒ３は水素原子または水酸基を
表わし、Ｒ４は単結合または炭素数１〜５のアルキレン
基を表わし　Ｒ５は（１）炭素数１−８のアルキル基、
アルコキシ基またはアルキルチオ基、（１）　置換され
ていないかまたは炭素数１〜８のアルキル基で置換され
た炭素数４〜７のシクロアルキル基またはシクロアルキ
ルオキシ基、あるいは（ＩＩ＋）　式　−ｚ−＠ｆ”　
＜式中、２は単結合、酸素原子またはイオウ原子を表わ
し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１
〜５のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜５の
アルコキシ基、アミノ基、あるいは炭素数１〜５のモノ
またはジアルキルアミノ基を表わす０）で示される基を
表わす。ただしＲ３が水酸基を表わしかつＲ４が単結合
を表わす場合には、Ｒ５はアルコキシ基、アルキルチオ
基、シクロアルギルオキシ基・フェノキシ基及びフェニ
ルチオ基を表わさないものとする。〕 で示される１３−アザトロンボキサン類似化合物、及び
それらの酸付加塩、及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物に関する。

本発明は、一般式（１）で示される化合物、すなわち光
学活性な「天然型」又はその鏡像体、又はそれらの混合
物、特に「天然型」とその鏡像体の等景況合物からなる
ラセミ休に関する。

特許請求の範囲を含む本明細書の構造式圧おいて、点線
は、一般的に認められている命名法の規則に従い、それ
についている基が平面のうしろ側、すなわちα−配置で
あり、太線−は、それについている基が平面の前側、す
なわちβ−配置であり、波線は、それについている基が
α−又はβ−配置又はそれらの混合物であることを示す
。また各記号の定義において、「アルキル基」及び「ア
ルキレン基」及びアシルオキシ基、アルキルチオ基、ア
ルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルコ
キシ基、モノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基
の「アルキル部分」はそれぞれ直鎖または分枝鎖の「ア
ルキル基」、「アルキレン基」及び「アルキル部分」を
表わすものとする。

当業者にとって明らかなように、一般式（１）で示され
る化合物は少なくとも２個の不斉中心を有しズおり、こ
れら２個の不斉中心は、８位と１２位の炭素原子である
。更にＲ３が水酸基を表わす場合、及びＲ，Ｒ及びＲが
表わす種々の置換基のアルキル部分またはアルキレン部
分が分枝鎖である場合には、他の不斉中心が生じる可能
性がある。よ（知られているように不斉中心の存在によ
り異性体が生じる。しかしながら一般式（１）で示され
る化合物は、ビシクロ環の８位と１２位の炭素原子につ
いている置換基がトランスであるような配置を有してい
る。従って一般式（Ｉ）で示される化合物の８位と１２
位の炭素原子についている置換基がトランス−配置を有
する異性体、及びそれらの混合物が一般式（１）で示さ
れる化合物の範囲に含まれる。

一般式（１）で示される化合物中の式−（ＧＨｚ）ｍ−
及び−（ＣＨ２）ｎ−で示されるアルキレン基としては
、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン
、ペンタメチレン、ヘキザメチレン基が挙げられ、好ま
しい−（ＣＨ２）ｍ−基はトリメチレン基またはテトラ
メチレフ基であり、好ましい−（ＣＨ２）ｎ−基はメチ
レン基またはエチレン基である。

一般式（１）で示される化合物中のＲ１が表わす炭素数
２〜７のアシルオキシ基としては、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ヘキ
サノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ基、及びそれらの
異性体及びベンゾイルオキシ基が挙げられ、好ましい基
はピパロイルオキシ基である。

一般式（１）で示される化合物中のＲ１が表わす少なく
ともひとつの水酸基で置換された炭素数１〜６のアルキ
ル基とし又は、少なくともひとつの水酸基で置換された
メチル、エチル、プロピル、メチル、ペンチル、ヘキシ
ル基、及びそれらの異性体が挙げられ、好ましい基は１
〜３個の水酸基で置換されたメチル、エチル、プロピル
、ブチル基、及びそれらの異性体であり、より好ましく
はヒドロキシメチルまたは１．２−ジヒト９０キシエチ
ル基である。

一般式（Ｉ）で示される化合物中のＲが表わす炭素数１
〜６のアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びア
ルキルスルホニル基としては、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、ブチルチオ、シンチルチオ、ヘキシル
チオ基、及びそれらの異性体、及びそれらに相当するス
ルフィニル基及びそれらに相当するスルホニル基が挙げ
られ、好ましい基はメチルチオ、エチルチオ、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルま
たはエチルスルホニル基である。

一般式（■）で示される化合物中のＲが表わす炭素数１
〜５のアルキレフ基としては、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、はンタメチレン基及びそ
れらの異性体が挙げられ、好ましいＲ４は単結合又はメ
チレン、メチルメチレン、Ｘ−１−Ｖン、１−メチルエ
チレン基テアル。

Ｒ５が表わす炭素数１〜・８のアルキル基、アルコキシ
基及びアルキルチオ基の好ましい基はメチル、エチル、
フロビル、１−メチルプロピル、２−メナルプロビル、
ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、はメチ
ル、１−メチルインチル、２−メチルペンチル、ヘキシ
ル、１−メチルヘキシル、２−メチルベキシル基及びメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｋメチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、メチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基
及びそれらの異性体である。

Ｒ５が表わす置換されていないか又は少なくともひとつ
の炭素数１−８のアルキル基で置換されている炭素数４
〜８のシクロアルキル基及びシクロアルキルオキシ基の
好ましい基はシクロズチル、１−プロピルシクロブチル
、１−ブチルシクロブチル、１−ベンチルシクロジチル
、シクロはメチル、３−エチルシクロペンチル、３−７
’ロビルシクロ竪ンチル、　３−７’チルシクロ深ンチ
ル、３−ｔｅｒｔ−７’ブＭ口はメチル、シクロヘキシ
ル、３−エチルシクロヘキシル、３−インプロピルシク
ロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシ
クロヘキシル、４−プロピルシクロヘキシル、４−　ｔ
ｅｒｔ　−ブチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロブチルオキシ、シクロはメチルオキシ、シクロヘキ
シルオキシ及びシクロヘプチルオキシ基である。

ゲ。

Ｒ５が表わす　−Ｚ　基（基中、Ｚ及びＲ６は前記と同
じ意味を表わす。）の好ましい基としては、フェニル、
フェノキシ、フェニルチオ基、及びそれらの基のベンゼ
ン環の一つの炭素原子に塩素原子、フン素原子、水酸基
、炭素Ｐ１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル、メ
トキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノ基を有する基
である。

一般式（１）において、好ましいＡは式（１）または（
１＋）で示される基であり、より好ましくは式（１１）
で示される基である。好ましいＲ２は共にメチル基を表
わす場合である。好ましいＲ３は水酸基である。

本発明に従えば、一般式（Ｉ）で示される１３−７ザト
ロンボキサン類似化合物は、一般式（式中、すべての記
号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸
を公知の方法でエステル化することによって得ることが
できる。カルボン酸をエステル化する方法はよ（知られ
ているが、例えば以下に示すエステル化法のうちいずれ
かの方法を用いることＫより行なわれる。すなわち（１
）　：）アゾアルカンを用いる方法、（２ＪＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド−ジアルキルアセクールを用いる方
法（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　４８゜１７４６
（１９６５）＃照〕、 （３）ハロゲン化アルキルを用いる方法、（４）ジシク
ロへキシルカルボジイミドを用いる方法〔特公昭４９−
２５６５９号明細書参照〕及び／または （５）：）ヒリジルスルフイドとトリフェニルホスフィ
ンを用いる方法［：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ、　３４０９（１９７６）参照〕を用いて行なわ
れる。

ジアゾアルカンを用いるエステル化は、一般式（Ｉｔ）
で示される酸と、所望のエステルに相当するジアゾ（置
換）アルカン化合物を用いて、不活性有機溶媒、例えば
ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセト
ン、メタノール、又はそれらの２以上の混合溶媒中室温
から一１０℃の温度、好ましくは０℃で行なわれる。

Ｎ、Ｎ−ｕメｊルホルムアミド−ジアルキルアセタール
を用いるエステル化は、無水ベンゼン中、一般式（１）
で示される酸と、所望のエステルに相当するＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドのジ（置換アルキル）アセタールを
用い・て室温から０℃の温度で行なわれる。

ハロゲン化アルキルを用いるエステル化は、一般式（Ｉ
Ｉ）で示される酸と、所望のエステルに相当するハロゲ
ン化同換アルキル、例えばクロロメチルピノ２レートを
用いて、 （１）Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド９中テトラメチルアンモニウムヒドロ
キシドの存在下［：５ｙｎｔｂｅｔ、ｉｃ　Ｃｏｍｍ、
＋　２　＋２１５（１９７２）　参照〕または （＋ｉＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１又はＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中、トリエチルアミン、ピリジンの
如き三級アミンの存在下、室温から０℃の温度で行なわ
れる。

ジシクロへキシルカルボジイミドを用いるエステル化は
、不活性有機溶媒、例えばり四ロホルム、塩化メチン／
の如きハロゲン化炭化水素中、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジン、Ｉ−リエチルアミン、ピコリンの如き塩基
、好ましくは塩化メチレン中、ピリジンまたはジメチル
アミノピリジンの存在下、あるいはピリジン中、ｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下、一般式（ＩＩ）で示される
酸と、所望ジエステルに相当する置換アルキルアルコー
ル、例えばトリメチレングリコール、グリセロールまた
は（２−メチルチオ）エタノールを用いて室温から０℃
の温度で行なわれる。

ジピリジルジスルフィドとトリフェニルホスフィンを用
いるエステル化は、不活性有機溶媒、例エバトルエン、
ベンゼン、キシレン中、一般式（Ｂ）で示される酸と所
望のエステルに相当する置換アルキルアルコールを用い
て室温から８０℃の温度で行なわれる。

上記エステル化に用いられる、所望のエステルに相当す
る試薬は、それ自身公知であるかまたは公知の方法によ
り製造することができる。

一般式（Ｉ）で示される生成物の１５位の炭素原子につ
いている水酸基がα−配置であるものとβ−配置である
ものの混合物である場合には、所望により、通常の分離
手段、例えばシリカゲルの薄層、カラムまたは高′速液
体クロマトグラフィ等により、各々の異性体に分離する
ことができる。

Ｒ１１ｉ”炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（式
中、Ｒ６は前記と同じ意味を表わす。）で示される基以
外の基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す一般式（Ｉ）で示される化合物、すなわち一般式 〔式中、Ａ′は式 （１）　−ＣＨ２ＣＨ２−（ＣＨｚ）Ｉｎ−１（１１）
　ｙ、＜−ＣＨ−ＣＨ−（ＧＨｚ）ｍ−１（ｌｉｉ）　
−ＣＨ２＝Ｏ−（ＣＨ２）、１−　または０／）　−ｃ
Ｈ＝ｃＨ［相］ （式中、ｍは１〜６の整数を表わし、（■）式中の二そ
れらの混合つを表わす。）で示される基を表わし、Ｒ７
は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ５′は（１）
炭素数１〜８のアルキル基またはアルコキシ基、（１）
　置換されていないかまたは炭素数１〜８のアルキル基
で置換された炭素数４〜７の結合または酸素原子を表わ
し、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１
〜５のアルキル基、トリノ・ロメチル基、炭素数１〜５
のアルコキシ基、アミノ基、あるいは炭素数１〜５のモ
ノまたはジアルキルアミノ基を表わす。）で示される基
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。た
だしＲ３が水酸基を表わしかつＲ４が単結合を表わす場
合には、Ｒ５／　はアルコキシ基、シクロアルキルオキ
シ基及びフェノキシ基を表わさないものとする。〕 テ示すれる１３−アザトロンボキサン類似化合物は、一
般式 Ｒ′３ （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される１３−アザトロンボキサン類似化合物のエステ
ル部分のチオ基をスルフィニル基に酸化することによっ
ても得られる。このようなｒ唆化は公知の方法によって
行われるが、例えば塩化メチレンのような不活性有機溶
媒中、室温以下の温度、好ましくは一７８℃でｌＴｌ−
クロロ過安息香酸を用いるか、あるいはメタノールの如
き低級アルカノールと水の混合溶媒中、０℃から室温で
過ヨウ素酸ナトリウムを用いることにより行なわれる。

一般式（Ｉｆ）で示される１３−アザトロンボキサン類
似化合物は、特開昭５７−２４３３８号、同５７−１０
８０４６号、同５８−１３５５１号及び同５３−１３５
４８号の各明細書及びヨーロッパ特許公開第００４４７
１１号明細書に記載された方法により製造することがで
きる。

一般式（Ｉ）で示される１３−アザトロンボキサン類似
化合物のシクロデキストリン包接化合物は、α−５β−
あるいはγ−シクロデキストリンあるいはそれらの混合
物を用いて特公昭５０−３３６２号及び同５２−３１４
０４号明細書記載の方法を用いることにより得られる。

シクロデキストリン包接化合物に変換すること妃より一
般式（１）で示される１３−アザトロンボキサン類似化
合物の安定性が増大する。

一般式（１）で示される１３−アザトロシボキサン類似
化合物は、その酸付加塩とすることができる。酸付加塩
は、非毒性の塩であり、水溶性であることが好ましい。

適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩の如き無
機酸塩、又は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン／を塩、）ルエンスルホン酸塩、イ
セチオン酸塩の如き有機酸塩が挙げられる。酸付加塩は
、一般式（Ｉ）で示される化合物を公知の方法、例えば
適当な溶媒中で所望の酸と理論量ずつ反応させることＫ
より得られる。

一般式（１）で示される本発明化合物は、ＴＸＡ２に対
する拮抗作用、特に血小板凝集抑制作用を有し、かつ各
穏浴媒忙対する溶解性にもすぐれており。

人間を含めた哺乳動物のＴＸＡ２の生合成コントロール
が望まれる場合には、その制御に有用である。

例えば実験室の実験では、モルモットを用いたｅｘ　ｖ
ｉｖｏの実験において、本発明化合物は５ＴＡ２〔すな
わち（５Ｚ、１３Ｅ）−（９α、１１α。

１５α）−９，１１−エビチオ−１５−ヒドロキシ−１
１ａ−ホモプロスタ−５，１３−：）エン酸〕によって
誘発される血小板の凝集を強力に抑制した（実験方法及
び結果は後に示す）。さらに溶解性試験において、本発
明化合物はいずれの溶媒に対してもすぐれた溶解性を示
した（実験方法及び結果は後に示す）。

実験方法 本実験はＡｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄ、ｉｎｓ。

Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ、ａｎｄ　Ｅｓｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ。

１１　、　ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｂ、Ｓａｍｍｕｅｌ、
５ｓｏｎ、　Ｒ，Ｐａ−ｏｌｅｔｔｉ。

ａｎｄ　Ｐ、Ｒａｍｗｅｌｌ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓ
ｓ、　Ｎｅｗ　ＹＯｒｋ　１９８３　。

ｐａｇｅ　３５１　記載の方法により行った。すなわち
、本発明化合物をモルそットに１　／’　ｇ／ｋｇ／　
ｍｉｎ　の割合で１５分間持続的に静脈内投与しクエン
酸血より多血小板血漿（ＰＲＰ　）を調製した。こうし
て得られたＰＲＰを用いて、５ＴＡ２　（濃度：０．１
２〜０．６μＭ）　Ｋより誘発される血小板の凝集をＢ
ｏｒｎの方法により測定し、抑制率をめた。

飽和溶解度以上の本発明化合物を各種溶Ｐ！ＦＶＣ，混
合し、５分間超音波をかけるか、または５分間６０℃の
温湯で温めた後、さらに５分間振とう型ミキサーで１辰
とうし十分に溶解させた後、０．２μのメンズ２ンフィ
ルターで濾過した。こうしてイ３られた溶液の濃度を紫
外吸収による吸光度法または高速液体クロマトグラフィ
による絶対検量線法を用いて測定し、溶解度をめた。

結果 （１）及び（２）の結果を下表に示す。この表から本発
間化合物はいずれも、比較化合物１：（５Ｚ、１５ξ）
−９，１１−メタノ−１０，１０−ジメチル−１３−ア
ザ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，
１９，２０−テトラツルー１１ａ−カルバトロンボ−５
−エン酸〕と同程度のすぐれた血小板凝集抑制作用を有
するとともに、溶解性の点においてもすぐれていること
が理解される。

ＴｘＡ２の生合成をコントロールすることは、人間を含
めた叶乳動物、特に人間における炎症、高血圧症、血栓
、脳卒中、喘息、心筋硬塞５狭心症、脳硬塞、急性心臓
死の予防治療のために有用である。そのために用いる投
与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年
令、体重等により決められるが１通常成人−人当り１回
の投与量は、経口、直腸内、静脈内、筋肉内、又は皮下
投与で０１ｍｇから１９である。投与に用いられる薬剤
組成物の例としては、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤、生薬、注射剤等が挙げられ、これらの組成物は
、当業者によ（知られた公知の方法により製造すること
ができる。

本発明化合物の各種溶媒に対する溶解性はいずれもすぐ
れたものである。従って本発明は１３−アザトロンボキ
サン類似化合物を注射剤として製剤化する際には、特に
有効なものである。

なお、特許請求の範囲を含む本明細椙において、次式に
示す骨核構造を有し、二重結合を一個有する化合物は、
１ｌａ−カルハトロンボエｙ酸、！：［た［Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ、　１６（１１，８５７（１９７８
）参照〕。

本発明に含まれる一般式（１）で示される１３−アザト
ロンボキサン類似化合物のうち、好ましいものとしては
、例えば以下に示されるような９，１１−メタノ−１３
−アザ−１１ａ−カルバトロンバフ酸のｇノミロイルオ
キシメチルエステル、３−ヒドロキシゾロビルエステル
、２，３−ジヒドロキシプロピルエステル、（２−メチ
ルチオ）エチルエステル、（２−メチルスルフィニル）
エチルエステル及び（２−メチルスルホニル）エチルエ
ステルを挙げることができる。

９．１１−メタノ−１３−アザ−１１ａ−カルバトロン
パン酸の好ましい例としては。

１１ａ−カルハトロンボー５−エン酸。

−力ルバトロンボー５−エン酸、 ａ−カルバトロンボ−５−エン酸、 −エン酸。

ロンボー５．−エン酸、 シバトロンポー５−エン酸、 パン酸、 及び相当する１０．１０−デジメチル化合物（すなわち
Ｒ２が水素原子を表わす化合物）、及びそれらのシクロ
デキストリン包接化合物、及びそれらの酸付加塩が挙げ
られる。

以下の参考例及び実施例１′！、本発明化合物の製造を
示している。なお参考例及びす施例中の［ＴＬＧＪ。

「ＩＲＪ、ＩＮＩＪＲＪ　及びｒＭａｓｓＪは、各々「
薄層クロマトグラフ−ｆ」、ｒ赤外吸収スイクトル」、
「核磁気共鳴スイクトル」及び「質量分析」を表わす。

クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されている溶
媒の割合は１体積比を示し、カッコ内の溶媒は使用した
展開溶媒を示す。特別の記載が無い場合には、赤外吸収
スイクトルは液膜法で測定し、核磁気共鳴スはクトルは
重クロロホルム（ＣＤＣｅ　３　）溶液で測定している
。

実施例１ （５Ｚ、１５ξ）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−フェ
ニル−１７゜１８．１９．２０−テトラツルー１１ａ−
カルバトロンボ−５−エン酸ヒバロイルオキシメチルエ
ステル乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ）’ＩＯｄに溶
かした（５Ｚ、１５ξ）−９，１１−メタノ−１０゜ｌ
Ｏ−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−
フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラツルー１１
　ａ　−カルバ（トロンボ−５−エン酸＜特開昭５８−
１３５５１号明細書実施例１記載の方法により製造した
。）５００１ψにトリエチルアミン０．２４３ｍ１：を
加え、２６〜２８℃で３０分間かぎまぜた後、クロロメ
チル−バレート（ｔｅｒｔ−Ｂｕ−ＣＯＯＯＨ２Ｃ６）
　０．３７７　ｍ／！を加え、４０℃で６時間かきまぜ
た。反応混合液に酢酸エチルを加え析出物を戸別し、ろ
液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮１
７た。残留物をシリカゲルカラムクロマト′グラフィ（
溶出溶媒、１詐酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３＝７の混合
溶媒に全体量の２％のトリエチルアミンを含む）で６２
　ｔａして、次の物性値を有する標題化合物２７６ｍ９
を刊だ。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３＝７の・混合溶
媒に全体量の２％のトリエチルアミンを含む）：Ｒｆ−
０，２２； ＮＭＲ：δ−７，２４−７，１５（５Ｈ，ｍ）、５．７
３（２Ｈ。

８）、号、５−５．２５（２Ｈ，ｍ）、３．８９−３．
７５（ＩＨ，ｍ）、１−２１（９Ｈ，ｓ）、１．１９（
３Ｂ。

Ｓ）、０．９６（３Ｈ，ｓ）； 工Ｒニジ＝３６００−３１００．３０００−２８５０゜
１７５５．１１１０，７５０，７００Ｃ１ｒＬ　。

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ−５１３（Ｍ”）、４９８．４８４．
４２２゜ 実施例２ （５Ｚ、１５ξ）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジ
メチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニ
ルー１７、　１８，１９．２０−テトラツルー１１ａ−
カルバトロンホー　５−　ｘ：ｙｆｌｌ　３−ヒドロキ
シプロピルエステル窒素雰囲気下、塩化メチレン５ｍ１
Ｋ浴かした（　５　Ｚ　Ｌ　１５ξ）−９，ｘｔ−メタ
ノ−ｔｏ、ｔｏ−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロ
キシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テト
ラツルー１１ａ−カルバトロンボ−５−工７＃！２００
ｍｇＫ。

トリメチレンダリコール１ゴとジシクロへキシルカルボ
ジイミド２０６■、さらに触媒量のジメチルアミノピリ
ジンを室温で加えて、同温度で一夜かきまぜた。反応混
合物をジエチルエーテルで希釈し、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
ヵラムクロマトダラフイ（溶出溶媒、塩化メチレン、次
いで塩化メチレン：メタノール−９７，５：２．５次い
で９５：５）で精製して、次の物性値を有する標題化合
物１４１１Ｒｙを得た。

ＴＬＣ（りｏｏホルム：メタ／−ル＝ｉ＝１００　：１
５）：Ｒｆ−０，４６及び０．４３； ＮＭＲ（（３ＤＣＪ３＋ＤｚＯｍ液）：Ｊ＝７．３８−
７．１３　（５Ｈ，ｍ）、５．５６−５．２６（２Ｈ，
ｍ）、４．２１（２Ｈ，ａｔ、）、３．９５−３．７５
（ＩＨ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｔ）、１．１９（３Ｈ
，ｓ）、０．９６（３Ｈ＝　ｓ　）　ｙ ＩＲ：ｌ／−３３５０，１７３０，１４５０，１３０５
，１１５５，１０５０ｃｍ−１； Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ　＝４５７（Ｍ＋）、３８２．３６１
゜３３６゜ 実施例２と同様にして、次のよ５な化合物を得た。

チル ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール−１００：１５）：
Ｒｆ＝０．５３； ＮＭＲ：δ−７，３−７，１（５Ｈ，ｍ）、５．５−５
．２（２Ｈ。

ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｔ）、４．０−３．７（ＩＨ，
ｍ）、２．１１（３Ｈ，Ｓ）、１−１６（３Ｈ，ｓ）、
０．９３（３Ｈ，ｓ）； ＩＲ：ｌ／−３３３０，１７３５，１４５０，１１５５
−１。

ｃＩｒＬ　夕 Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ”）、４０４，３８２．
３７７．３５２，１７７゜ ステル ＴＬＣ（クロ日ホルム：メタノール＝４０：１）：Ｒｆ
−０，４１； ＮＭＲ：δ−７−４−７，１（５Ｈ，ｍ）、５．５−５
．３　（２Ｈ。

ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｔ、）、３．９５−３．８（Ｉ
Ｈ。

ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）。

０．９６（３Ｈ，ｓ）； 工Ｒニジ−３３００，１７３５，１４５０，１３８５，
１２３０，１１５５ｃｒｒＬ　ｔ Ｍａｓｓ　：、ｍ／　ｅ＝４７３　（Ｍ”　）、４０４
，３８２゜３７７．３５２゜ 実施例３ （５Ｚ、１５ξ）　−９，１１−メタノ−１０，１０−
ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−フエ
眞ルー１７゜１８．１９．２０−テトラツルー１１ａ−
カルバトｐンボー５−エン酸２．３−ｕヒドロキシプロ
２ルエステル塩酸塩窒素雰囲気下、ピリジン１０ｍＡ！
ＩＣ溶かした（５Ｚ、１５ξ）　−９，１１−メＩ／−
Ｌ　Ｏ，１０−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキ
シ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラ
ツルー１１ａ−カルノ之トロンポー５−エン酸３９９■
に、グリセ四−ル２ｒｎｌとジシクロへキシルカルボジ
イミド４１２■、さらに触媒量のｐ−）ルエンスルホン
酸を室温で加えて、同温度で１８時間かきまぜた。反応
混合液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒
、塩化メチレン、次いで塩化メチレン：メタノール−９
＝１）で精製しオイル状の標題化合物１６０１１１９を
得た。得られたオイルにジエチルエーテルを加えて結晶
化し１次の物性値を有する標題化合物１２０■を得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１００：１５）：
Ｒｆ−０，３１； ＮＭＲ（ＣＤＯｅ３＋Ｄ２０溶液）：δ＝７．４−７．
１（５Ｈ。

ｍ）、５．５−５．３（２Ｈ，ｍ）、４．３−３．４　
（６Ｈ。

ｍ）、３−２５−３．０　（２Ｈａ　ｍ　）、１．２０
（３Ｈ。

Ｓ）、０．９４（３Ｈ，ｓ）； 工Ｒニジ＝３３５０．１７３５．１４４５．１３７０゜
１２４０．１０４０ｃｍ、　。

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ−４７３（Ｍ”　）、　４４２．．３
８２．３７７．３５２゜ 実施例４ （５Ｚ、１５ξ）−９，１１−メタノ−ｔｏ、ｔｏ−：
）メチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−フェ
ニル−１７，１８，１９，２０−テトラツルー１１ａ−
カルｌ叫ロンボー５−エンｆｆ（２−メチルスルフィニ
ル）エチルエステル塩酸塩 窒素雰囲気下、塩化メチレンＬ５ｍｌに溶か１５．た（
２−メチルチオ）エチルエステル体（実施例２（ａ）で
製造した。）１４７ダに、塩化メチレン５．３５ｍ１Ｋ
溶かしたｍ−クロ四過安息香酸５３．５〜を一７８℃で
ゆっくりと滴下し、１５分間かきまぜた後室温までゆつ
（り昇温した。反応混合液を塩化メチレンで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（溶出溶媒、塩化メチレン、次いで塩化メチレン：メ
タノール−９６＝４、次いで９２：８）で精製し、オイ
ル状の標題化合物を得た。得られたオイルにジエチルエ
ーテルを加えて結晶し、次の物性値を有する標題化合物
７７■を白色固体として得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１００：１５）：
Ｒｆ−ｏ、４２； ＮＭＲ：δ＝７．４−７．１　（５Ｈ、ｍ）、５．５−
５．３　（２Ｈ。

ｍ）、４．６−４．４（２Ｈ，ｍ）、４．４−４．２（
ＩＨ。

ｍ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、１−２０（３Ｈ，ｓ）、
０．９４（３Ｈ，Ｓ’）； 工Ｒニジ＝３３２０．１７３５．１５７０．１４５０．
１２７０．１１５５．１０４１０４Ｏ”　ｙＭａｓｓ：
ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ”）、４２０．３９８．３９３．３
６８゜ 実施例４と同様にして次のような化合物を得た。

（ａ）（５Ｚ、１５β）−□９．ｔ１．−メタ、ｚ−ｔ
ｏ：１ｏ−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−
１６−フェニル−，１７，１８，１９，２０−テトラツ
ルー１１ａ−カルパトロンボー５−エン酸（２−メチル
スルフィニル）エチルエステル塩＾（塩 出発物質：実施例２（ｂ）で％２造した（２−メチルチ
オ）エチルエステル休； 融点：１１０℃； ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０　：　１）：
Ｒｆ＝０．３６； ＮＭＲ：δ＝７．３８−７．１２（５Ｈ，ｍ）、５．５
０−５．２５（２Ｈ，ｍ）、４．６０−４．３０（２Ｈ
，ｍ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ε）
、０．９３（３Ｈ。

Ｂ）； 工Ｒ（ＫＢｒ法）ニジ−３３５０，１７３５，１５６５
゜Ｊ４４５．１１５０，１０３５．１０２０釧　。

ｔＪａｓｓ　：　ｍ／　ｅ＝４８７　（Ｗｒ”　）、４
２０．３９８．３９３．３６８゜ 実施例１．２及び３と同様にして、次のような化合物が
得られる。

Ｌ　（５Ｚ）−９，１１−メタノ−１０，１０−：）メ
チル−１３−アザ−１１ａ−カルバトロンボ−５−エン
酸（特開昭５７−２４３３８号明細書実施例２（ａ）記
載の化合物）のピパロイルオキシメチルニスデル、３−
ヒドロキシプロピルエステル、（２−メチルチオ）エチ
ルエステル及ヒ２．３−　シヒト２０キシプロピルエス
テル。

２、（５Ｚ、１５β）−９，１１−メタノ−ｉｏ、ｉｏ
−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１７−メ
チル−２０−エチル−１１ａ−カルバトロンホー５−エ
ン酸（ヨーロッパ特許公開公報第４４７１１号明細書実
施例３（ｄ）記載の化合物）のピノ２０イルオキシメチ
ルエステル、３−ヒドロキシプロピルエステル、（２−
メチルチオ）エチルエステル及び２．３−ジヒドロキシ
プロピルエステル。

３、（５Ｚ、１５βン−９，１１−メタノ−１０，１０
−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（
３−クロロフェノキシ）　−１７，１８，１９，２０−
デ）うツルー１１　ａ　−カルバトロンボ−５−エン酸
（′：１−ロツパ特許特許公開公報第４４７丹１エステ
ル、３−ヒドロキシプロピルエステル、（２４、（５Ｚ
，１５β）−９．１１−メタノ−ｔｏ，ｉｏ−：）メチ
ル−１３−アザ−１５−ヒト９０キシ−１６−（４−エ
チルフェニルチオ）、１７．１８，１９．２０−テトラ
ツルー１１ａ−カルバトロンボ−５−エン酸（ヨーロッ
パ特許公開公報第４４７１１号明細書実ｍ例３　（ｐ）
記載の化合物）のピバロイルオキシメチルエステル、３
−ヒドロキシプロピルエステル、（２−メチルチオ）エ
チルエステル及び２，３−ジヒドロキシプロピルエステ
ル。

５、（５Ｚ，１５β）−９．１１−メタノ−１ｏ，ｉｏ
−：）メチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１７−
チア−２０−エチル−１１ａ−カルバトロンボ−５−エ
ン酸（特開昭５８−１３５４８号明細書実施例４記載の
化合物）のピバロイルオキシメチルエステル、３−ヒド
ロキシプロピルエステル、（２−メチルチオ）エチルエ
ステル及び２，３−ジヒドロキシプロピルエステル。

６、（５１１ｉ：Ｚ，１５β）　−１．５−４７ターー
ｐ−７ｍ−＝シン−９．１１ーメタノー１０．１０−：
）メチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−（４
−エチルフェニルチオ）　−　２．３，４，１　７．　
１　ｓ，１９．２　０−ヘプタノルー１１ａ−カルバト
ロンボー５ーエン酸（特開昭５８−１３５４８号明細書
実施例５記載の化合物）のビバ１＝（ルオキシメチルエ
ステル、３−ヒドロキシプロピルエステル、（２−メチ
ルチオ）エチルエステル及び２．３−ｙヒドロキシプロ
ピルエステル。

７、（１５β）−５−、ｔ−キサ−９，１１−メタ／−
１０．１０−ジメチル−１３−アザ−１′５−ヒドロキ
シ−１６ーー（４−エチルフェニルチオ）　−　１　７
．１　８，１　９．２０−テトラツルー１１ａ−カルバ
トロンパン酸（特開昭５８−１３５４８号明細書実施例
６記載の化合物）のピバロイルオキシメチルエステル、
３−ヒドロキシプロピルエステル、（２−メチルチオ）
エチルエステル及びｚ，ａ”＞ヒドロキシプロピルエス
テル。

８、（１５β）−６−チア−９，１１−メタノ−１０．
１０−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６
−（４−エチルフェニルチオ）　−　１　７．１　８，
１　９．２　０−テトラツルー１１ａ−カルバトロンパ
ン酸（特開昭５８−１３５４８号明細書実施例７記載の
化合物）のピバロイルオキシメチルエステル、３−ヒド
ロキシプロピルエステル、（２−メチルチオ）エチルエ
ステル及び２．３−９ヒドロキシプロピルエステル。

さらに実施例４と同様にして、上記１〜３で得られた（
２−メチルチオ）エチルエステルから相当する（２−メ
チルスルフィニル）エチルエステルが得られる。

実施例５ （５Ｚ、１５β）−９，１１−メタノ−１０，１０−ジ
メチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラツルー１１ａ−カ
ルバトロンポー５−二ン１環（２−メチルスルフィニル
）エチルエステル１０　’Ｊ　、　ｌａ維素グルコン酸
カルシウム（崩壊剤）　’；２　Ｑ　（Ｊｎｒｙ、ステ
アリン酸マグネシウム（潤滑剤）ｉｏｏ叩及び結晶セル
ローズ９．７ｇを常法により混合、打錠して１錠中Ｆｃ
１００Ｉｎ９の活性成分を含有する錠剤を得た。

（ほか３名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ａは式 （＋）　−Ｃ：Ｈ２ＣＨ２−（ＣＨ２）ｒｎ−１（１）
   　ｚｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｚ）ｍ−１（ｉｉｌ）　−
   ０Ｈ２−０−ＯＨ２−０−（ＣＨ２）　−ｓ−（ａＨ２
   ）ｍ−または （ｖ）−ＣＨ＝ＣＨ曾 （式中、ｍは１〜６の整数を表わし、（■）式中の二重
   結合はヱ４−またはトランス−二重結合、またはそれら
   の混合物を表わす。） で示される基を表わし、ｎは１〜６の整数を表わし、　
   Ｒ１ｔ’！炭素数２〜７のアシルオキシ基、少なくとも
   ひとつの水酸基で置換された炭素数１〜６のアルキル基
   、あるいは炭素数１−６のアルキルチオ基、アルキルス
   ルフィニル基またはアルキルスルホニル基を表わし、２
   個のＲ２は共に水素原子を表わすかまたは共にメチル基
   を表わし、Ｒ３は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ４
   は単結合または炭素数１〜５のアルキレン基を表わしＲ
   ５は（１）炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基ま
   たはアルキルチオ基、（１）　置換されていないかまた
   は炭素数１〜８のアルキル基で置換された炭素数４〜７
   のシクロアルキル基またはシクロアル中、Ｚは単結合、
   酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｒは水素原子、ハ
   ロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、トリ
   ハロメチル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、アミノ基
   、あるいは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミノ
   基を表わす。）で示される基を表わす。ただしＲ３が水
   酸基を表わし、かつＲ４が単結合を表わす場合には、Ｒ
   はアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルオキ
   シ基、フェノキシ基及びフェニルチオ基を表わさないも
   のとする。〕で示される１３−アザトロンボキサン類似
   化合物、またはそれらの酸付加塩、またはそれらのシク
   ロデキストリン包接化合物。 ２．２個のＲ２がともにメチル基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ａが式（！ｉ）乞ｘ−ＣＨ＝ＧＨ−（ＣＨｚ）ｍ−
   （式中、ｍは特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
   わす。）で示される基を表わす特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の化合物。 ４、Ｒ３が水酸基を表わす特許請求の範囲第１項、特許
   請求の範囲第１項記載と同じ意味を表わす。）で示され
   る基を表わす特許請求の範囲第１項乃至第４項のいずれ
   かの項に記載の化合物。 ６、Ｒ１が炭素数２〜７のアシルオキシ基である特許請
   求の範囲第１項乃至第５項のいずれかの項に記載の化合
   物。 ７、化合物が（５Ｚ、１．５ξ）−９，１１−、メタノ
   −１０，１０−：）メチル−１３−アザ−１５−ヒト１
   ０キシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テ
   トラツル−１，１ａ−力ルバトロンボー５−エン酸ピバ
   ロイルオキシメチルエステルである特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 ８、Ｒ１が少な（ともひとつの水酸基で置換された炭素
   数１〜６のアルキル基である特許請求の範囲第１項乃至
   第５項のいずれかの項に記載の化合物。 ９、化合物が（５Ｚ、１５ξ）−９，１１−メタノ−１
   ０，１０−：）メチル−１３−アザ−１５−ヒドロキシ
   −１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
   Ａ／−１１ａ−カルバトロンボ−５−エン酸３−ヒドロ
   キシプロピルエステルである特許請求の範囲第８項記載
   の化合物。 １０、化合物が（５Ｚ、１５ξ）’−９．１１−メタノ
   ー１０．１６”−：）メチル−１３−アザ−１５−ヒド
   ロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テ
   トラツルー１１　ａ　−カルバトロンボー５−エンｅ　
   ２．３−ジヒドロキシプロピルエステルで二らる特許請
   求の範囲第８項記載の化合物。 ＩＬＲ”が炭素数１〜６のアルキルチオ基、アルキルス
   ルフィニル基マタはアルギルスルホニル基である特許請
   求の範囲第１項乃至第５項のいずれかの項に記載の化合
   物３． １２、化合物が（５Ｚ、１５ξ）−９，１１−メタノ−
   １０，１０−ジメチル−１３−アザ−１５叱ドロキシ−
   １６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラツル
   ー１１　ａ　−カルバトロンボ−５−エン酸（２−メチ
   ルチオ）エチルエステルまたはその１５ξ体である特許
   請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３、化合物が（５Ｚ、１５ξ）−９，１，１−メタノ
   −１０，１０−ジメチル−１３−アザ−１５−ヒト９０
   キシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テト
   ラツルー１１ａ−カルバトロンボ−５−エン酸（２−メ
   チルスルフィニル）エチルエステルまたはその１５ξ体
   である特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １４、一般式 〔式中、Ａは式 （１）　−ＣＨ２Ｃ■ｊ２−　（ＣＨ２）ｍ−５（ｌｌ
   ）　−ｚ、７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）Ｉｎ−１（ｌｌ
   ｉｌ　−ＣＨ２−０−（ＣＨｚ）１１１−１（ｉｖ）　
   −８−（ＣＩ２）ｍ−または（Ｖ）　−０Ｈ−ＣＨ（公 （式中、ｍは１−６の整数を表わし、（■）式中の二重
   結合は５ｙｘ−またはトランス−二重結合、またはそれ
   らの混合物を表わす。）で示される基な表わし、２個の
   Ｒ２は共に水素原子を表わすかまたは共にメチル基を表
   わし、Ｒ３は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ４は単
   結合または炭素数１〜５のアルキレン基を表わし、Ｒ５
   は（＋）　炭素数１〜８のアルキル基、アルコキシ基ま
   たげアルキルチオ基、（＋＋）　置換されていないかま
   たは炭素数１〜８のアルキル基で置換された炭素数４〜
   ７のシクロアルキル基またはシクロアルキルオキシ基、
   あるいは（Ｉｌ＋）　式−Ｚ（ケ１６（式中、Ｚは単結
   合、酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｒ６は水素原
   子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基
   、トリハロメチル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、ア
   ミノ基あるいは炭素数１〜５の請求りはジアルキルアミ
   ノ基を表わす。）で示される基を表わす。ただしＲ３が
   水酸基を表わし、かつＲ４が単結合を表わす場合には、
   Ｒ５はアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル
   オキシ基、フェノキシ基及びフェニルチオ基を表わさな
   いものとする。〕 で示されるカルボン酸をエステル化することを特徴とす
   る一般式 （式中、ｎは１〜６の整数を表わし、Ｒは炭素２〜７の
   アシルオキシ基、少なくともひとつの水数基で置換され
   た炭素数１〜６のアルキル基、あるいは炭素数１〜６の
   アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはアルキ
   ルスルホニル基ヲ表わし、その他の記号は前記と同じ意
   味を表わす。）で示される化合物の製造方法。 １５、一般式 ％式％） ） （式中、ｍは１〜６の整数を表わし、（ｖ）式中の二重
   結合はシス−またはトランス−二重結合またはそれらの
   混合物を表わす。） で示される基を表わし、Ｒ７は炭素数１〜６のア５′ ルキル基を表わし、Ｒは（１）炭素数１〜８のアルキル
   基またはアルコキシ基、　（１１）　置換されていない
   か、または炭素数１〜８のアルギル基で置換された炭素
   数４〜７のシクロアルキル基またはシクロアルキルオキ
   シ基、あるいは（ＩＩＩｌ　式−２′◎Ｒ６（式中、Ｚ
   ′は単結合または酸素原子を表わし、Ｒ６は水素原子、
   ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、ト
   リハロメチル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、アミノ
   基、あるいは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルアミ
   ノ基を表わす。）で示される基を表わし、その他の記号
   は特許請求の範囲第１４項記載と同じ意味を表わす。 ただしＲ３が水酸基を表わし、かつＲ４が単結合ヲ表わ
   ス場合には、Ｒ５／　はアルコキシ基、シクロアルキル
   オキシ基及びフェノキシ基を表わさないものとする。〕 で示される化合物のエステル部分のチオ基をスルフィニ
   ル基に酸化することを特徴とする一般式（式中、すべて
   の記号は前記と同じ意味を表わす。）。 で示される化合物の製造方法。 １６、一般式 〔式中、Ａは式 （１）　−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＯＨ２）ｘｎ−１（Ｉｌ
   ）　竺ＣＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ＩＨ−１（ｉｌｌ）　−
   ＧＨｚ−０−（ＣＨ２）。−１（ｌｖ）　−８（ＣＨｚ
   ）ｍ−または （ｙ）　−ａＨ−ｃは紡 （式中、ｍは１〜６の整数を表わし、（Ｖ）式中の二そ
   れらの混合物を表わす。）で示される基を表わし、ｎは
   １〜６の整数を表わし、Ｒ１は炭素数２〜７のアシルオ
   キシ基、少な（ともひとつの水酸基で置換された炭素数
   １〜６のアルキル基、あるいは炭素数１〜６のアルキル
   チオ基、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホ
   亘ル基ヲ表わし、２個のＲ２は共に水素原子を表わすか
   または共にメチル基を表わし、Ｒ３は水素原子または水
   酸基を表わし、Ｒ４は単結合または炭素数１〜５のアル
   キレン基を表わし、Ｒ５は（１）炭素数１〜８のアルキ
   ル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基、（１）　置
   換されていないかまたは炭素数１〜８のアルキル基で置
   換された炭素数４〜７のシフ酸素原子またはイオウ原子
   を表わし、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭
   素数１〜５のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１
   〜５のアルコキシ基、アミノ基あるいは炭素数１〜５の
   モノまたはジアルキルアミノ基を表わす。）で示゛され
   る基を表わす。ただしＲ３が水酸基を表わし、かつＲ４
   が単結合を表わす場合には、Ｒ５はアルコキシ基、アル
   キルチオ基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基及
   びフェニルチオ基を表わさないもσ−）とする。〕 で示される１３−アザトロンボキサン類似化合物、また
   はそれらの酸付加塩、またはそれらのシクロデキストリ
   ン包接化合物を有効成分として含有するトロンボキサン
   Ａ２起因疾患治療剤。