KR850000388B1 - 복소환 화합물 및 이의 이성체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 혈소판 응집 억제제 및 혈압강하제로서 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 복소환 화합물 및 이의 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서, R1은 수소, 약학적으로 무독한 양이온 또는, 약학적으로 무독한 에스테르화 형태의 알코올 잔기
특히 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬을 나타내며, R2는 수소 또는 메틸기이고, A는 -CH2-CH2-(트랜스)-CH=CH-및-C≡C-중에서 선택한 기이며, B는 탄소수 5내지 9이고, 다음 구조를 갖는 알킬기 또는 4'-위치에서 메틸 또는 에틸기로 치환될 수 있는 사이클로헥실기이다.
여기서, R3와 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
상기 구조식(Ⅰ)에서 R1이 메틸 또는 에틸인 경우가 바람직하지만, 양이온을 나타낼 경우에는 나트륨 또는 칼륨 양이온이 좋다. 기타 양이온으로는 프로스타글란딘 또는 프로스타사이클린 화학분야에 각각 공지된 것들이 있다. 예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 암모늄이온 또는 모노-, 디-또는 트리메틸아민, -에틸아민 : -에탄올아민, 트리스하이드록시메틸아민 등의 아민 이온등을 사용할 수 있다.
R2그룹 (및 다른 기들)을 갖는 탄소원자(15)에는 RS-또는 S-배위가 존재할 수 있으며, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 15S -형의 화합물이 바람직하다.
구조식(Ⅰ)에서 A는(트랜스)-CH=CH-와-C≡C-인 것이 바람직하며, 15S-형일 때는 A가(트랜스)-CH=CH-인 것이 좋다.
구조식(Ⅰ)의 화합물에서 페닐기는 이중결합에 대하여 E-, E Z-, 또는 바람직하게는 Z-배위로 배열되어 있다.
A가 상기에서 언급한(트랜스)-CH=CH-기인 경우 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음 구조식과 일치한다.
여기서, R1, R2및 B는 상기의 정의와 동일하다.
따라서, 특히 바람직한 구조식(Ⅰ)의 화합물로서 A가 (트랜스)-CH=CH-기이고, B는 알킬 또는 사이클로알킬기인 화합물은 다음 구조식과 일치한다.
상기 구조식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기의 정의와 동일하며, R2은 수소·메틸 또는 에틸을 나타낸다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 명명법은 논문(Nelson, J. Med. Chem. 17, 911(1974) 및 Johnson et al., Prostaglandins 15, 737(1978))을 참고하였다. 따라서, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 탄소원자에 대한 번호는 다음과 같이 정한다 :
상기 구조식에서 상기의 A에 대한 정의를 고려할 때, 탄소원자 13과 14는 이중결합 또는 삼중결합으로 연결되어 있으며, 여기서 R1, R2및 B는 구조식(Ⅰ)에서와 동일하다. R1, R2및 B의 탄소원자의 번호를 정하는 데에는 특별한 설명이 필요없으며, B가 사이클로헥실기일 경우에는 그 탄소원자는 1', 2' 등으로 정한다(상기의 B의 정의에서 보는 바와 같다).
구조식(Ⅰ)의 화합물이 혈소판 응집(시험관내 및 생체내) 및 혈압에 관련된 작용을 가진다는 점은 프로스타사이클린과 유사하나, 본 발명의 화합물은 프로스타사이클린보다 훨씬 안정하다는 점에서 구별된다. 예를 들면, 본 명세서의 실시예 3b에서 수득한 화합물을 5,6-디하이드로프로스타사이클린(화학적 안정도 때문에 대조물질로 채택)과 비교하면, 본 발명 화합물의 활성이 몇배 더 강했다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제작용과 혈압 강하작용과의 관계가 놀랍다 :
5,6-디하이드로프로스타사이클린은 동일한 용량범위에서 상기의 두가지 작용을 모두 나타내지만, 이와는 대조적으로 구조식(Ⅰ)의 화합물은 혈소판 응집 억제작용을 나타내는데 필요한 용량보다 훨씬 더 많은 용량을 투여했을 때에만 혈압 강하작용이 나타나며, 이것은 5,6- 디하이드로프로스타사이클린을 대조물질로 하여 상대적인 작용을 실험한(매번 4내지 6마리의 동물로 구성된 그룹을 사용하여 생체내 실험) 결과를 나타낸 표 1a 내지 1d에서 알 수 있다.
[표 1a]
시험관내에 아라키돈산으로 유도한 인체혈소판의 응집에 대한 상대적인 활성(5,6-디하이드로프로스타사이클린이 실험조건하에 실험경우의 50%에서 혈소판 응집을 억제하는 농도인 IC50은 0.18μ 몰/l이다) :
[표 1b]
마취시킨 쥐에서 ADP로 유도한 혈소판 수의 감소에 대한 상대적인 활성(우레탄 마취 : 실험화합물을 정맥내투여 : 실험조건하에서의 5,6-디하이드로프로스타사이클린의 ED50은 0.0114mg/kg이다) :
특히, 실시예 3b의 화합물이 5,6-디하이드로프로스타사이클린보다 시험관내(표 la) 및 생체내(표 1b) 활성이 몇배 높다는 것이 뚜렷하다.
[표 1c]
특발성 고혈압이 있는 의식이 있는 쥐에서의 상대적인 혈압 강하작용(유치 카테터를 통해 측정 : 실험화합물을 정맥내 투여 : 이실험조건하에서의 5,6-디하이드로프로스타사이클린의 ED20은 0.005mg/kg이다) :
[표 1d]
5,6-디하이드로프로스타사이클린과 대조한 선택율
(표1b 및 1c의 수치로부터 산출) :
상기 결과로 볼 때 구조식(Ⅰ)의 화합물은 혈압강하가 수반되지 않는 채로 혈소판의 응집을 억제시킬 필요가 있는 질병(예 : 관상 심장질환에서의 과응집력)에 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 더 높은 용량에서는 혈관을 동시에 확장시켜야 하는 질병(예 : 국소빈혈성 말초혈관 질병)에도 사용할 수 있다는 것이 입증되었다.
천연의 프로스타사이클린 및 화학적으로 안정한 5,6-디하이드로프로스타사이클린은 응집 억제활성 및 혈압강하활성을 단시간 동안만 나타낸다. 따라서, 이러한 화합물들을 치료에 사용할 때는 연속적으로 투여해야 한다.
놀랍게도, 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 5,6-디하이드로프로스타사이클린보다 효능이 상당히 오랫동안 지속된다. 즉, 본 화합물은 다음 표 2a 및 2b에서 보는 바와같이, 1회 투여(한번 또는 계속적인 투여)에 의해 혈소판 응집억제 및 혈압강하작용을 오랫동안 지속시키는 데에 적합하다.
[표 2a]
생체내에서 혈소판 응집 억제효능 지속기간(ADP로 유도한, 혈소판이 감소된, 마취시킨 쥐에 실험화합물을 정맥내 투여하여 측정) :
[표 2b]
특발성 고혈압이 있는 의식이 있는 쥐에서의 혈압강하 효능 지속기간(실험화합물을 정맥내 투여) :
PGE2또는 PGF2α등의 프로스타글란딘류는 장 및 자궁의 평활근을 수축시키며, 따라서 생체내에서 설사 및 유산을 일으키기도 한다. 이러한 작용은 프로스타사이클린과 유사한 동족체를 혈소판 응집억제 및 혈압강하를 위해 사용하였을 때 나타나는 좋지 않는 부작용이다.
본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 5,6-디하이드로프로스타이클린과는 대조적으로 매우 약한 수축작용만을 나타낸다(다음 표 3a 및 3b 참조). 따라서, 혈소판응집을 억제하거나 혈압을 강하시키기에 충분한 용량을 치료시에 사용하여도 상기와 같은 부작용을 일으킬 위험이 없다.
[표 3]
상대적 수축 유발활성
a) 적출한 쥐의 자궁에서의 실험
b) 적출한 쥐의 결장에서의 실험
구조식(Ⅰ)의 다른 화합물로 실험하여도 유사한 결과가 나타난다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 놀라운 유용한 생물학적 성질을 갖는 이외에도 화학적인 안정도가 우수하므로 인체 및 포유동물에게 비경구 및 경구투여하여 혈소판응집 및/또는 고응집력을 나타내는 질환의 치료 및 예방시에 혈소판응집을 억제시킬 수 있으며, 이는 병리학적으로 매우 중요하다. 이러한 질환의 예를들면 혈관내막질환중의 동맥혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 지혈성 동맥 및 정맥혈전증 및 심근경색등이 있다. 구조식(Ⅰ)의 화합물은 혈압에 영향을 주므로 폐순환성 고혈압 및 전신성 고혈압의 치료에도 적절하게 사용된다. 또한, 본 발명의 화합물은 인공적인 체외순환 및 적출된 부위에서의 환류(예 : 투석, 심폐바이패스, 이식 등) 시에 혈소판의 응집력을 감소시키는 데도 유용하며, 이때는 환자의 혈액에 극소몰 농도로 본 화합물을 투여한다.
따라서, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 이 화합물하나 이상을 활성성분으로서 함유하는 의약(즉, 약학적 조성물)의 제조에 적합하다. 본 화합물의 1회용량은 0.01 내지 10mg이며, 본 화합물 0.01 내지 1mg을 함유하는 비경구투여용 조성물과 본 화합물 0.1 내지 10mg을 함유하는 경구투여용 조성물이 바람직하다. 비경구투여용 의약으로는 용액제 또는 현탁제가 있으며, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 동결건조된 나트륨염처럼 쉽게 환원될 수 있는 건조 제제도 있다.
경구투여용으로는 정제, 환제, 당의정, 캅셀제 및 기타 서방출용 제제 등의 제형들이 있다. 약학적 조성물을 제조할 때는 구조식(Ⅰ)의 화합물에 통상적으로 사용되는 희석제, 담체, 결합제, 윤활제 등과 같은 무기 또는 유기 보조제를 첨가한다.
상기에 언급된 약학적 조성물은 공지된 표준방식에 따라 제조한다 . 비경구용 조성물은 멸균시킬 수 있으며, 액체형으로 제조할 때는 등장액으로 만들 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물 제조시의 출발물질중의 하나는 구조식(Ⅱ)의 락톨이다.
여기서, 이 화합물은 15 S -형이 될 수 있으며, B와 R2는 구조식(Ⅰ)에서의 정의와 동일하고, D는 -CH2-CH2-, (트랜스)-CH=CH-및-CH=CHal-(Hal은 염소, 브롬 또는 요오드)이며, R5및 R5'는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 또는 쉽게 분리할 수 있는 보호그룹(예 : 테트라하이드로피라닐그룹(THP) 또는 트리메틸실릴그룹(TMS)이다.
구조식(Ⅱ)의 탁톨은 10 내지 30℃에서 강염기를 함유하는 용매존재하 및 산소부재하에서 구조식(Ⅱ)의 포스포늄염과 반응시키고 R5가 수소인 경우에는 카복실그룹 COOR6를 바람직하게는 디아조메탄으로 0 내지 30℃에서 처리하고 최종적으로 R5및 R5'(수소가 아닌 경우)를 완화한 조건하에서 분리시킨다.
상기 구조식에서, R6는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기(바람직하게는 메틸 또는 에틸), Hal은 염소, 브롬 또는 요오드(바람직하게는 브롬)이다.
축합반응중에 첨가할 수 있는 강염기로는 특히 부틸리튬, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드 등이 있으며, 이들은 디메틸설폭사이드, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 용매존재하게 사용한다.
구조식(Ⅲ)의 화합물은 구조식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 1내지 6몰을 사용하며, D가 -CH=CHal-일 경우에는 이 그룹이 반응조건하에-C≡C-그룹으로 전환(각각 할로겐화 수소로서 제거됨)되므로 2몰 이상을 사용한다.
반응은 아르곤이나 질소 등의 불활성 대기중에서 진행시켜 산소를 철저히 방지해야 한다.
반응은 1내지 12시간 동안 행하며, 통상적인 경우와 같이 크로마토그라피로 조절할 수 있다.
반응 혼합물에는 소량의 촉매적 활성분량의 카복실산, 예를들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 브로모아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산 또는 페닐 아세트산, P-니트로벤조산, P-클로로벤조산 또는 P-메톡시벤조산 및 특히 비치환 벤조산 등을 첨가하는 것이 좋다.
R5또는 R5'가 각각 보호그룹을 나타낼 때, 이들은 테트라하이드로푸란, 빙초산 및 물의 1 : 3 : 1 혼합물로 30내지 50℃에서 1내지 5시간 동안 처리하여 분리할 수 있다.
따라서, 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물이 수득된다.
상기 구조식에서, R2, A 및 B는 구조식(Ⅰ)에서의 정의와 동일하며, R7은 탄소수 1내지 6의 알킬기이다.
필요한 경우, 이 화합물은 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하여 15R-및 15S-이성체로 분리할 수 있다.
수득된 구조식(Ⅳ)의 생성물은 공지의 방법으로 0내지 30℃에서 요오드, 요오드-칼륨 아이오다이드 또는 N-브로모석신이미드 등의 친전자성 시약으로 불활성 용매 존재하 및 물 존재하에 산결합제를 첨가, 처리하여 할로겐화 및 폐환시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다.
상기 구조식에서, R2, R7, A 및 B는 상기의 정의와 동일하며, X는 브롬 또는 요오드원자이다.
바람직하게는 X는 요오드이며, R7는 메틸 또는 에틸기이다.
본 반응에 사용할 수 있는 용매로는 디에틸 에테르, 테르라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이 용매들의 혼합물이 있다. 이 반응은 30분 내지 12시간 동안 행하며, 보통 크로마토그라피하여 검색한다.
본 반응에 사용할 수 있는 산결합제로는 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 산화마그네슘 또는 탄산칼슘이 있다.
구조식(V)의 화합물을 1내지 5몰의 염기로 0내지 90℃ 4내지 12시간 동안 처리하여 탈할로겐화수소화 시키면 다음 구조식의 화합물이 형성되며, 이것은 COOR7그룹에서 검화(saponification)하여 R1이 수소 또는 양이온인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 구조식에서, R2, R7, A 및 B는 상기의 정의와 동일하다.
바람직하게는 구조식(Ⅴ)의 화합물과 염기의 반응은 0내지 30℃에서 행하는 것이 좋다. 탈할로겐화수소화를 유도하기 위해서는 다음 염기들을 사용하는 것이 특히 적합하다 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 및 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 1,5-디아자비사이클로-(4.3.0)-논-5-엔(DBN)또는 1,5-디아자비사이클로(5.4.0)-운테크-5-엔(DBU) 등이 있다. 이 반응은 톨루엔, 메탄올 또는 에탄올 등의 용매존재하 또는 부자해에서 행할 수 있다.
에스테르그룹 COOR7의 검화는 수성-알코올성 용액(예 : 물과 메탄올 또는 에탄올의 혼합물) 중에서 10내지 50℃의 온도로 반응혼합물중에 존재하는 구조식(Ia)화합물의 분량에 대하여 1내지 5몰의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 6내지 48시간 내에 완결된다. 또한, 상기 탈할로겐화수소화 및 에스테르 그룹의 검화는 중간체인 구조식(Ia)의 화합물을 분리시키지 않은 채로 동일용기내에서 행할 수 있다.
구조식(Ia)의 화합물을 검화하여 수득한, R1이 양이온인 구조식(Ⅰ)의 화합물은(필요한 경우 "역상"-조건하에서 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)를 사용하여 5E-및 5Z 이성체로 분리한 후) 공지된 방법 예를 들면, 이온교환 크로마토그라피에 의해 다른 염으로 전환시킬 수 있다.
구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 출발물질들은 각각 문헌의 방법 또는 다음과 같은 방법 등으로 제조한다 :
A) 구조식(Ⅲ)의 포스포늄염 :
각각 화학량의 알알킬 할로게나이드와 트리페닐포스핀을 아세토니트릴에 녹이고 90분 동안 끓인다. 50내지 70℃의 진공에서 증발시키고 고체 잔류물을 냉 아세톤으로 잘 세척한 다음, 필요한 경우 물로부터 재결정화하면, 예를 들면, m-카복시페닐메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드(융점 : 256 내지 258℃)가 수득된다.
B) 문헌 [E. W. Yankee et al., in J. A. C. S. 96 5865-5876(1974)]의 방법에 따라 3α,5α-디하이드록시-2β(3RS)-3-하이드록시-3-메틸-트란스-1-옥테닐]-사이클로펜탄-1α-아세트알데히드 γ-락톨3-트리메틸실릴 에테르를 수득한다.
C) 출발물질인 구조식(Ⅱ) 화합물은 다음 문헌의 방법이나 유사한 방법으로 제조한다.
15-알킬 E. W. Yankee et al. J.A.C.S. 96 5865 (1974)
15-H E. J. Corey et al. J.A.C.S. 91.5675 (1969)
13,14-디하이드로 독일공개명세서 제23,55,540호
13,14-데하이드로 벨기에특허 제832,891호
15(4'-알킬사이클로헥실) 벨기에 특허 제782,822호
다음 실시예는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 설명하는 것이다. 이 실시예를 행하는 데에는 최대 수율을 얻기 위해 중요한 점이 기술되어 있지 않다.
NMR 분광측정(60MHz에서 프로톤 분광)은 시판용 기구로 행한다. Rf-치는 실리카겔상에서 박층 크로마토그라피하여 측정한다.
[실시예 1]
a) [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15RS)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-9,11,15-트리하이드록시-15-메틸]-프로스타-5,13-디에노산
1.8ml의 부틸리튬(헥산내 15%용액)을 질소대기하에서 습기를 배제하면서 25ml의 무수 디메틸설폭사이드에 적가하고 이 혼합물을 30분간 교반한다. 이어서, 여기에 670mg의 m-카복시페닐메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드와 67mg인 벤조산을 10ml의 무수 디메틸설폭사이드에 녹인 것을 교반하면서 적가한다.
15분후, 500mg의 3α, 5α-디하이드록시-2β-[(3RS)-3-하이드록시-3-메틸-트랜스-1-옥테닐]-사이클로펜탄-1α-아세트알데히드γ-락톨-3-트리페닐실릴에테르를 5ml의 디메틸설폭사이드에 녹인 것을 적가한다. 이 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 포화 염화나트륨수용액에 붓는다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 여액을 버린다. 묽은 염산을 첨가하여 이 수용액을 pH4로 산성화한 후 에틸아세테이트로 수회 잘 추출한다. 수득한 유기층을 합하여 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 후, 최종적으로 40℃의 진공중에서, 바람직하게는 회전증발기를 사용하여 증발시킨다.
이 불순한 생성물(520mg)은 실리카겔 상에서 에틸아세테이트와 빙초산의 99.5 : 0.5 혼합물을 용출제로하여 크로마토그라피시켜 정제한다. 목적생성물 300mg이 약간 황색을 띤 오일로서 수득된다.
Rf=0.125(톨루엔-디옥산-빙초산 68 : 32 : 0.5)
1H-NMR(CDCl3) : (0.87, t, 3H) : (1.27, S, 3H) : (3.63내지 4.36, m, 5H) : (5.36 내지 5.6, m, 2H) : (5.6내지 6.5, m, 2H) : (7.2내지 7.5, m, 2H) : (7.5내지 8.03, 2H)( ppm)
13C-NMR (메탄올-d4) : 27.271(15S-Me) : 28.184(15R-Me) (ppm)
b) [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15RS)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-9,11,15-트리하이드록시-15-메틸]-프로스타-5,13-디에노산 메틸 에스테르.
(구조식 Ⅳ : R2=CH3: R7=CH3: A=(트랜스)-CH=CH- : B=n-C5H11)
실시예 1a)에서 제조한 화합물 370mg을 50ml의 디에틸 에테르에 녹인다. 이 용액을 교반하면서 디아조메탄을 에테르에 녹인 용액으로 질소의 방출이 그칠 때까지 처리한다. 다음으로 황색을 띤 반응혼합물을 교반하면서 중탄산나트륨의 수용액으로 처리한다. 무색의 에테르성 추출물을 분리하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후, 30℃의 진공하에서 증발시킨다. 잔류하는 약간 황색을 띤 오일(350mg)을 박층 크로마트그라피하면 Rf0.48 및 0.55에서 각각 주된 점이 나타난다(디에틸 에테르-아세토 니트릴 3 : 2) 디에틸 에테르-아세토 니트릴 3 : 2로 칼럼 크로마토그라피하면 목적물인 표제화합물의 15S-이성체와 15R -이성체가 수득되는데 15R-이성체는 버린다.
15R-이성체는 수율은 130mg이고 Rf-치는 0.48(디에틸 에테르-아세토니트릴 3 : 2)이다.
1H-NMR(CDC13) : (0.87, t, 3H) : (1.27, s, 3H) : (3.7내지 4.43, m, 3.9, s, 5H) : (5.37내지 5.6, m, 2H) : (5.6내지 6.73, m, 2H) : (7.2내지 7.5, m, 2H) : (7.67 내지 8, m, 2H)
13C-NMR(메탄올-d4) : 27.454
c) [(13E, 5RS, 6RS, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-5-아이오도-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-메틸-프로스타-13-에노산 메틸 에스테르.
(구조식 V : R2=R7=CH3: X=1 : A=(트랜스)-CH=CH- : B=n-C5H11)
720mg의 요오드를 6ml의 디에틸 에테르와 2ml의 포화 중탄산나트륨용액의 혼합물에 녹인 용액에 170mg 의 실기예 1b)의 생성물을 2ml의 디에틸 에테르에 녹인 용액을 실온에서 차광하에 교반하면서 첨가한다. 이 반응혼합물을 차광하에서 45분간 교반하고 나트륨 티오설페이트 용액으로 무색이 될 때까지 처리한다. 염화나트륨의 빙냉 포화수용액에 부은 후, 20ml씩의 디에틸 에테르로 반응혼합물을 3회 추출한다.
에테르층을 합하여 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후, 회전증발기내에서 진공, 차광하에 가열하지 않은 채로 증발시킨다. 수득된 조생성물(180mg, 황색을 띤 오일. Rf=0.58(에틸아세테이트))을 정제하지 않은 채로 다음 단계에 사용한다.
d) [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-메틸-프로스타-5,13-디에노산 메틸 에스테르.
(구조식 Ⅰ: R1= R2= CH3: A = (트랜스)-CH = CH- : B=n-C5H11)
실시예 1c)의 생성물 180mg을 2ml의 톨루엔에 녹이고 100㎕의 DBN을 첨가한 후, 차광하에서 41/2시간 동안 교반한다. 질소 기류를 실온에서 통과시켜 톨루엔을 제거한다. 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로 칼럼 크로마토그라피하여 90mg의 약간 황색을 띤 오일을 수득한다. 이 생성물은 Rf치가 0.55와 0.6(에틸 아세테이트)인 두 성분으로 구성되어 있다.
e) [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-메틸]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
(구조식 I : R1=Na : R2-CH3: A=(트랜스)-CH=CH- : B=n-C5H11)
실시예 1d)의 생성물 90mg를 1ml의 메탄올에 녹인다. 600㎕의 1N-NaOH를 첨가한 후, 이 혼합물을 30 내지 40℃에서 12시간 동안 교반한다.
Rf=0.36 및 0.44(메탄올-물 80 : 20)
메탄올-물 40 : 60을 사용하여 실리카겔 RP-18(독일, 다롬슈타트 E. Merck AG의 상표) 상에서 고성능 크로마토그라피하고 용출물을 동결건조시켜 다음 화합물들을 수득한다 :
i) [(5Z, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에톡시-디하이드록시-15-메틸]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
수득량 35mg
Rf=0.36(메탄올-물 80 : 20)
1H-NMR(메탄올-d4) : (0.9, t, 3H) : (1.28, s, 3H) : (3.63내지 4.2, m, 1H) : (5.28, s, 브로드, 1H) : (5.5내지 5.73, m, 2H) : (7.06내지 7.48, m, 1H) : (7.53내지 7.8, m, 2H) : (7.96 내지 8.1, m, 1H).
ii) [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에톡시-11,15-디하이드록시-15-메틸]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
수득량 18mg
Rf=0.44(메탄올-물 80 : 20)
1H-NMR(메탄올-d4)(0.9, t, 3H) : (1.3, s, 3H) : (3.56내지 4.16, m, 1H) : (5.5내지 5.7, m, 2H) : (5.9, s, 브로드, 1H) : (7.13내지 7.48, m, 2H) : (7.53내지 7.9, m, 2H).
[실시예 2]
실시예 1의 과정에 따라 적절한 출발물질로부터 다음 화합물들을 수득한다.
a) [(5E, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
(구조식 I : R1=Na : R2=수소 : A = (트랜스)-CH=CH- : B=n-C5H11)
1H-NMR(메탄올-d4) : (0.9, t, 3H) : (1.3, s, 3H) : (3.6내지 4.15, m, 2H) : (5.5내지 5.7, m, 2H) : (5.85내지 6.05, s, 브로드, 1H) : (7.15내지 7.5, m, 2H) : (7.5내지 8, m, 2H).
Rf=0.44(메탄올-물 80 : 20)
b) [(5Z, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
(구조식 I : R1=Na : R2=수소 : A = (트랜스)-CH=CH- : B=n-C5H11)
1H-NMR(메탄올-d4) : (0.9, t, 3H) : (3.5내지 4.1, m, 3H) : (5.25, s, 브로드, 1H) : (5.45내지 5.7, m, 2H) : (7내지 7.5, m, 1H) : (7.5내지 7.85, m, 2H) : (8, s, 브로드, 1H).
Rf=0.34(메탄올-물 80 : 20)
[실시예 3]
실시예 1의 과정에 따라 m-카복시페닐 -메틸-트리페닐-포스포늄 브로마이드 및 구조식(Ⅱ)의 화합물로부터 다음 화합물을 수득한다.
a) [(5E, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-사이클로헥실-16,17,18,19,20-펜타노르]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
(구조식 I : R1=Na : R2=수소 : A = (트랜스)-CH=CH- : B=사이클로헥실)
1H-NMR(메탄올-d4) : (3.65내지 4.1, m, 3H) : (5.5-5.7, m, 2H) ; (5.97, s, 브로드 1H) : (7.2내지 7.5, m, 2H) : (7.5내지 8, m, 2H).
Rf=0.52(메탄올-물 80 : 20)
b) [(5Z, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-사이클로헥실-16,17,18,19,20-펜타노르]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
(구조식 I : R1=Na : R2=수소 : A = (트랜스)-CH=CH- : B=사이클로헥실)
1H-NMR(메탄올-d4) : (3.67내지 3.95, m, 2H) : (4내지 4.2, m, 2H) : (5.37, s, 브로드, 1H) : (5.5내지 5.7, m, 2H) : (7.15내지 7.4, m, 1H) : (7.6내지 8.15, m, 3H)
Rf=0.34(메탄올-물80 : 20)
[실시예 4]
상기 실시예들의 과정에 따라 적절한 반응물로부터 다음 화합물들을 수득한다.
a) [(5E, 13E, 9α, 11α, 15S, 16RS)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16-에틸]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
(구조식 I : R1=Na : R2=수소 : A=(트랜스)-CH=CH-, B=-C(R3, R4)-(CH2)3-CH3, 여기서 R3는 C2H5, R4는 수소)
1H-NMR(메탄올-d4) : (0.9, t, 6H) : (3.6내지 4.2, m, 3H) : (5.5내지 5.7, m, 2H) : (5.95, s, 브로드, 1H) : (7.15내지 7.35, m, 2H) : (7.6내지 7.95, m, 2H)
Rf=0.68(메탄올-물 80 : 20)
b) [(5Z, 13E, 9α, 11α, 15S, 16RS)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16-에틸]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
(구조식 I : R1=Na : R2=수소 : A = (트랜스)-CH=CH- : B=-CH(C2H5)-(CH2)3-CH3)
1H-NMR(메탄올-d4) : (0.9, t, 6H) : (3.75내지 4.55, m, 3H) : (5.35, s, 브로드, 1H) : (5.5내지 5.7, m, 2H) : (7.1내지 7.4, m, 1H) : (7.55내지 7.95, m, 1H) : (8.05, m, 1H)
Rf=0.63(메탄올-물80 : 20)
[실시예 5]
구조식(Ⅲ)과 (Ⅱ)의 반응물로서 m-카복시페닐 메틸트리페닐 포스포늄 브로마이드와 3α, 5α-디하이드록시 -2β-[(3RS)-3-하이드록시-1-옥틸]-사이클로펜탄-1α-아세트알데히드 γ-락톨비스 테트라하이드로피라닐에테르를 사용하여 실시예 1의 과정에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
a) [(5E, 9α, 11α, 15RS)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시]-프로스타-5-에노산의 나트륨염.
(구조식 I : R1=Na : R2=수소 : A =-CH2-CH2- : B=n-C5H11)
1H-NMR(메탄올-d4) : (0.9, t, 3H) : (5.9, 브로드, s, 1H : (7,18내지 8.15, m, 4H) :
Rf=0.48(메탄올-물 80 : 20)
b) [(5Z, 9α, 11α, 15RS)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시]-프로스타-5-에노산의 나트륨염
(구조식 I : R1=Na : R2=수소 : A =-CH2-CH2- : B=n-C5H11)
1H-NMR(메탄올-d4)‥(0.9, t, 3H) : (5.3, s, 브로드, 1H) : (7,1내지 8.05, m, 4H) : 5.5내지 5.7에서는 피크가 없음
Rf=0.41(메탄올-물 80 : 20)
상기에 기술한 과정에 따라, 특히 실시예에 설명된 방법으로 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물들을 제조한다 : [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시]-프로스타-5,13-디에노산의 칼륨염 : [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염 : [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 16RS)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16-에틸]-프로스타-5,13-디에노산의 칼륨염 : [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-사이클로헥실-16,17,18,19,20-펜타노르]-프로스타-5,13-디에노산의 칼륨염 : [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15S, 4'-트랜스)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-(4'-메틸-사이클로헥실)-16,17,18,19,20-펜타노르]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염 : [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15S, 4'-트랜스)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-(4'-에틸-사이클로헥실)-16,17,18,19,20-펜타노르]-프로스타-5,13-디에노산의 칼륨염 : [(5EZ, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시]-프로스타-5-엔-13-이노산의 나트륨염 : [(5EZ, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-이클로헥실-16,17,19,20-펜타노르]-프로스타-5-에노산의 나트륨염 : [(5EZ, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-사이클로헥실-16,17,18,19,20-펜타노르]-프로스타-5-엔-13-이노산의 나트륨염 : [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-트리노르-1,5-인테르-m-페닐렌-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-15-메틸-15-사이클로헥실-16,17,18,19,20-펜타노르]-프로스타-5,13-디에노산의 나트륨염
Claims (1)
- 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산소 부재하에 10내지 30℃에서 강염기를 함유하는 용매 존재하에 1내지 6몰의 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 생성된 화합물을 에스테르화하거나 생성물로부터 보호그룹을 제거하여 구조식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고 이어서 구조식(Ⅳ)의 화합물을 0내지 30℃에서 불활성 용매 존재하에 브롬화제 또는 요오드화제와 반응시켜 할로겐화 및 폐환시켜서 구조식(Ⅴ)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 0내지 90℃에서 1내지 5몰의 염기로 처리하여 탈할로겐화수소화시켜 구조식(Ia)의 화합물을 수득한 후, 에스테르그룹인 COOR7을 검화하여 다음 구조식(Ⅰ)의 복소환 화합물 및 이의 이성체를 제조하는 방법.
상기 구조식에서, R1은 수소, 약학적으로 무독한 양이온 또는 약학적으로 무독한 에스테르화 형태로 존재하는 알코올잔기 : R2는 수소 또는 메틸기 : A는-CH2-CH2-또는 (트랜스)CH=CH- 중에서 선택한 기 : B는 다음 구조식의 탄소수 5내지 7의 알킬기 :
(여기서, R3와 R4는 동일하거나, 상이하며, 각각 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다) 또는 사이클로헥실기 또는 4'위치에서 에틸기로 치환된 사이클로헥실기 : D는 -CH2-CH2-또는 (트랜스)-CH=CH- 중에서 선택한 기 : R5및 R5'는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 테트라하이드로피라닐 또는 트리메틸실릴그룹 : Hal은 할로겐원자 : R6는 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬기 : R7은 탄소수 1내지 6의 알킬기 : X는 브롬 또는 요오드이다.
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