NO154166B - Fremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktive 2-oks abicyklo (3.3.0)oktanderivater. - Google Patents
Fremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktive 2-oks abicyklo (3.3.0)oktanderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154166B NO154166B NO812338A NO812338A NO154166B NO 154166 B NO154166 B NO 154166B NO 812338 A NO812338 A NO 812338A NO 812338 A NO812338 A NO 812338A NO 154166 B NO154166 B NO 154166B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- residue
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical class CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 101100188551 Arabidopsis thaliana OCT2 gene Proteins 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- RJADQDXZYFCVHV-JQMWNLLFSA-N 5-[(2s,4r,5r,6ar)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@@H](CCCCC(O)=O)CC2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@H]21 RJADQDXZYFCVHV-JQMWNLLFSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 4
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethoxyethane Chemical compound CC#N.CCOCC GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRMFYJVHEGZIHM-UHFFFAOYSA-N [2-(3-carboxyphenyl)phenyl]-methyl-diphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C(=CC=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)(C)C1=CC=CC=C1 NRMFYJVHEGZIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N (3-carboxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)C1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol Chemical compound OCN(CO)CO ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-DICFDUPASA-N dideuteriomethanol Chemical compound [2H]C([2H])O OKKJLVBELUTLKV-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009843 endothelial lesion Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001110 prostacyclinlike Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Sheet Holders (AREA)
- Control Of Positive-Displacement Air Blowers (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye 2-oksabicyklo/3.3.O/oktanderivater med formel
hvis grunnstruktur også eksempelvis er inneholdt i naturlig forekommende prostacyklin. Disse stoffer har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan derfor anvendes som virksomme stoffer i legemidler til terapi og/eller profy-lax av bestemte sykdommer.
I formel I betyr R^ et hydrogenatom, et farma-søytisk tålbart kation eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer. Fortrinnsvis betyr imidlertid R en metyl- eller etylrest, eller hvis denne gruppe betyr et kation, et natrium- eller kaliumion. Andre egnede kationer er kjent fra prostaglandin- resp. prostacyklinkjemien. Eksempelvis kommer det også i be-trakting kalsium- eller magnesiumioner, ammoniumioner og aminioner, slik som disse av mono-, di- eller tri-metylamin, -etylamin, -etanolamin, tris-hydroksymetyl-amin osv., og videre kan det for saltdannelse også anvendes basiske aminosyrer som arginin eller lysin.
R 2 betyr hydrogen eller en metylrest, idet karbonatomet (15), hvortil blant annet resten R 2 er bundet i forbindelse med formel I foreligger i RS- eller i S-konfigurasjon. Foretrukket er 15S-formene av forbindelse med formel I.
A betyr en av gruppene -Cf^-CH-,- eller (trans)-CH=CH-, idet trans-CH=CH-grupperingen spesielt er foretrukket i 15S-formene av forbindelsene med formel I.
B betyr en alkylrest med 5-9 karbonatomer som har strukturen
hvori R 3 og R A er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl, eller en cyklohexylrest eventuelt er substituert med en metyl- eller etylrest i 4-stilling. Foretrukkede betydninger av B er cyklohexylresten eller alkylresten av overnevnte struktur hvori R 3 og R L hver gang betyr hydrogen eller hver gang etyl, resp. hvori R 3 betyr hydrogen og R^ betyr etyl.
I formel I kan fenylresten i forhold til dobbelt - bindingen ha E-, Z- eller fortrinnsvis Z-konfigurasjon.
Har A den spesielt foretrukkede trans-CH=CH-struktur, så tilsvarer ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser fra følgende formel
hvori R , R og B har samme betydning som i formel I. Tilsvarende tilkommer de spesielt foretrukkede forbindelser hvori A betyr en trans-CH = CH-gruppe og B betyr overnevnte alkylrest eller cykloalkylrest følgende strukturer
1 A hvori R til R har overnevnte betydning, resp.
12 8 hvori R og R har overnevnnte betydning, og R betyr hydrogen, metyl eller etyl.
Med hensyn til nomenklaturen av forbindelsene med formel I skal det refereres til arbeidene av Nelson i J. Med. Chem. 17, 911 (1974.) og Johnson et al. i Prosta-glandins 15, 737 (1978). I tilknytning til de der anførte anivelser nummereres karbonatomene i strukturen av forbindelsene med formel I som følger:
hvori tilsvarende definisjoner av A mellom karbonatomene 13 og 14. også kan ligge en dobbeltbinding, hvori 1 2 R , R og B har samme betydning som i formel I, idet man her ikke behøver å gå inn på nummerering av karbonatomene i disse rester. Det skal bare nevnes at når B betyr en cyklohexylrest, skal dens karbonatomer betegnes som 1', 2' o.s.v. (slik det også sees av definisjonen av B).
Forbindelsene med formel I virker på blodplåte-aggregasjonen in vitro og in vivo, såvel som på blodtrykket prostacyklinlignende utmerker seg imidlertid i forhold til prostacyklyl f. eks. ved en betraktelig øket stabilitet. Sammenlignet til det som kjemisk stabilt referensestoff anvendte 5,6-dihydroprostacykl in oppnår f. eks. produktet ifølge eksempel 3b mange ganger virkningen av sammenlignings-stoffet. Overraskende er ved de ifølge oppfinnelsen oppnåelige stoffer forholdet mellom trombozytaggregasjons-hemmende og blodtrykksenkende virkning: I motsetning til 5,6-dihydroprostacykl in hvor begge effekter opptrer i samme doseområde iakttas forbindelser med formel I blodtrykksenkende effekter først i vesentlig høyere doser enn den aggregasjonshemmende virkning slik det fremgår av følgende tabeller (1a-1d) hvori det for noen stoffer med formel I er opp-ført de eksperimentelt (de in-vivo forøk på gruppe av hver gang 4- til 6 dyr) funnede verdier for den relative virkning sammenlignet til 5> 6-dihydroprostacyklin:
Tabell 1a
Relativ virkning på den ved arachionsyre induserte aggregasjon av humantrombocyter in vitro (IC^q, d.v.s. konsentrasjonen som i 50 % av tilfellene under forsøks-betignelsene hindrer en trombocyt-aggregasjon utgjør for 5f 6-dihydr opro stacykl in 0,18 umol/l):
Tabell 1b
Relativ virkning på ADP-indusert trombocytopeni in vivo på narkotisert rotte (uretan-narkose, administrering av prøvestoffet intravenøst ED^q for 5,6-dihydro-prostacyklin utgjør under disse forsøksbetingelser 0,0114- mg/kg):
Derved er det bemerkelsesverdig at spesielt produkter av eksempel 3b så vel in vitro (tabell 1a) som også in vivo (tabell 1b) er mange ganger mere virksomt enn 5,5-dihydroprostacyklin.
Tabell 1c
Realtiv blodtrykksenkende virkning på våkne, spontant hypertone rotter (måling over permanentkateter, intravenøs applikasjon av prøve stoffene, ED^q for 5,6-dihydroprostacykl in utgjør under disse forsøksbetingelser 0, 005 mg/kg):
Tabell Id
aggregasjonshemmende virkning Selektivitetsindeks (rr-,, ri i j =—i—= ) blodtrykks senkende virkning sammenlignet til 5,6-dihydroprostacyklin (beregnet på verdiene fra tabellene 1b og 1c).
Av disse funn fremgår at forbindelsen med formel I er anvendbar så vel ved sykdomstilstander hvor det er ønsket en aggregasjonshemming uten medfølgende blodtrykksenkning (f. eks. hyperaggregabilitet ved koronar hjertesykdom) som også i høyere doser ved sykdomstilstander hvor det er hensiktsmessig med en medfølgende karutvinndende virkning (f. eks. perifere artielle lukke sykdommer).
Naturlig prostacyklin har likeledes de samme kjemisk-stabile 5»6-dihydroprostacyklin in vivo bare en kort aggregasjonshemmende og blodtrykkshemmende virkning. Disse forbindelser kan derfor bare appliseres terapeutisk i form av en permanent infusjon. Bortsett fra en spontan hydrolytisk inaktivering av det prostacyklin er inakti-veringsmekanismen som in vivo fører til den bare korte virkningstid også av de kjemisk-stabile 5,6-dihydroprostacyklin for tiden er delvis oppklart.
Overraskende har forbindelsene med formel I en vesentlig lengre vedvarende virkning enn 5,6-dihydroprostacyklin, d.v.s. slik det fremgår av følgende tabell 2a og 2b også er egnet for oppnåelse av en langvarig aggregasjonshemmende og blodtrykksenkende virkning etter inngivning av enkeltdoser.
Tabell 2a
Virkningsvarighet av trombocytaggregasjons-hemming in vivo (målt på modellen av ADP-indusert trombocytopeni på narkotisert rotte ved intravenøs administrering av prøve stoffet):
Tabell 2b
Blodtrykksenkende virkning på våkne spontane hypertone rotter
Prostaglandiner som PGE2 og PGF^^ virker på den glatte muskulatur av tarm og uterus kontraherende og kan således in vivo utløse diareer og aborter. Ved prostacyklin - analoge som benyttes til hemming av trombocytaggregasjon og blodtrykksenkning må slike effekter gjelde som uønsket.
De nye stoffer med den generelle formel I har slik det fremgår av følgende tabeller 3a og 3b i motsetning til 5.6-dihydroprostacyklin bare meget små spasmogene egenskaper således at ved terapeutisk anvendelse i antiaggriga-toriske og blodtrykksenkende doser er ikke regnet med tilsvarende bivirkninger.
Tabell 3
Relativ spasmogen virkning sammenlignet til PGF^ og 5, 6-dihydropro stacykl in .
a) isolert rotteuterus
b) isolert rottecolon
Tilsvarende funn ble også oppnådd med andre stoffer med formel I.
Da de ifølge oppfinnelsen oppnåelige stoffer med formel I ikke bare utmerker seg ved overraskende verdifulle biologiske egenskaper, men også med god kjemisk stabilitet, egner de seg såvel til parenteral og også til oral administrering til hemming av trombocytaggregasjon hos mennesker, nemlig til forebygning og behandling av sydomstilstander hvor trobocytaggregasjonen og/eller en hyperaggregabilitet er patogenisk av betydning. Slike sykdomsbilder er f. eks. arteriell tromboser ved endothelle-sjoner, aterosklerose, hemostatisk arterielle og venøse tromboser samt myokardinfarkt. På grunn av dets virkning på blodtrykket, kommer forbindelsene med formel I også i betraktning til behandling av pulmonal samt systemisk høy-trykk. Fordelaktig er ifølge oppfinnelsen oppnåelige stoffer også anvendbare til nedsettelse av aggregabiliteten ved ekstrakorporal blodkretsløp (kunstig nyre, hjerte-lunge-maskiner etc.), idet man tilsetter stoffene i mikromolare konsentrasjoner til pasientblodet.
Forbindelsene med formel I egner seg følgelig til fremstilling av legemidler som som virksomt stoff inneholder en eller flere av disse nye stoffer. Det virksomme stoff-innhold pr. enkeltdose utgjør derved 0,01-10 mg nemlig ved tilberedningsformer for den parenterale applikasjon 0,01-1 mg og ved>tilberedning for oral applikasjon 0,1 - 10 mg. Legemidler til parenteral applikasjon kan være så vel opp-løsninger som også suspensjoner, det kommer også i betraktning lett rekonstruerbare tørrtilberedninger som f. eks. i enkeltpakninger lyofiliserte natriumsalter av forbindelsene med formel I.
For den orale administrering kommer det i betraktning tabletter, drageer eller kapsler, idet de virksomme stoffer eventuelt er blandet resp. forarbeidet med vanlige bærematerialer, tablett-sprengmidler, bindemidler o.s.v. Slike orale administreringsformer kan også fremstilles på vanlig måte således at de frigjør det virksomme stoff for-sinket, for således over et lengre tidsrom å sikre en jevn forsørgning av pasienten med det virksomme stoff. I dette tilfelle er det mulig å øke overnevnte enkeltdose, eksempelvis til 25 eller 50 mg pr. enkeltform av retartilberedningen, forutsatt at frigivningsgraden er således at blodspeilet av virksomme stoffer ikke ligger høyere enn ved oral administrering av en ikke-retardert tilberedningsform.
Fremstillingen av disse legemidler foregår på
i og for seg kjent måte, idet selvsagt ved fremstilling av parenteral anvendbare tilberedninger må det tas hensyn til sterilitet og når de foreligger i flytende form isotonie.
For fremstillingen ifølge oppfinnelsen av for-bindelsen med formel I blir i første rekke et lactol med formel..- som eventuelt foreligger i 15S-formen
hvori A, B og ■ R 2 har samme betydning som angitt for formel I,
5 5'
hvori R og R er like eller forskjellige og hver gang betyr hydrogen
eller en under milde betingelser avspaltbar beskyttelsesgruppe som f. eks. en tetrahydropyranylgruppe (THP) eller en trimetylsilylgruppe (TMS), omsatt med et fosfoniumsalt med formel
hvori R betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 - 6 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller etyl, og Hal betyr et klor-, brom eller jodatom, fortrinnsvis et bromatom i et oppiøsningsmiddél som inenholder en sterk base ved 10 - 30°C under oksygenutelukkelse og hvis R^ betyr hydrogen overføres karboksylsgruppen ved behandling med diazometan i eter ved 0 - 30°C '. i metylestergruppen og endelig avspaltes nar R 5 og R 5' betyr be skyttelsesgruppe,disse under skånende betingelser. R<b> kan derved være en rettlinjet eller forgrenet alkylrest, fortrinnsvis betyr en metyl eller etyl.
Som sterk base som tilsettes ved kondensasjonen kommer det spesielt i betraktning butyllithium, natrium-hydrid eller kalium-tert.-butylat, idet man arbeider i opp-1øsningsmidler som f. eks. dimetylsulfoksyd, eter, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Forbindelsene med formel III anvendes i en til seks ganger molar mengde referert til forbindelsen med formel II.
For å holde oksygen borte, har det spesielt vist seg egnet beskyttelsesgasser som argon eller nitrogen. .Reaksjonen varer i f.eks. 1-12 timer, og kan følges på vanlig måte med hensyn til forløpet kromatografisk.
Hensiktsmessig settes det til reaksjonsblandingen en katalytisk mengde av en karboksyl syre. Hertil agner det seg eksempelvis lavere-alifatiske karboksyl syrer som maur-syre, eddiksyre, propionsyre, bromeddiksyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller også eksempelvis fenyleddik-syre, p-nitrobenzosyre, p-klorbenzo syre eller p-metoksy-benzosyre og spesielt den usubstituerte benzosyre.
Avspaltningen av de eventuelt tilstedeværende be skyttelsesgrupper R 5 resp. R 51 kan eksempelvis foregå med tetrahydrofuran/iseddik/vann i volumforholdet 1:3:1 i et tidsrom fra 1 til 5 timer ved 30 til 50°C.
Man får således en forbindelsen med formel IV
hvori R 2, A og B har samme betydning som for formel I og R n betyr en alkylrest med 1-6 karbonatomer.
Denne kan hvis ønsket f. eks. ved hjelp av søylekromatografi på kiselgel oppdeles i 15R- resp. 15S-formen. Således dannede produkter med formel IV halogeneres og cykliseres på i og for seg kjent måte med et elektrofilt reagens som eksempelvis jod, jod-kalium eller N-bromsuccinimid i et inert oppiøsningsmiddel eventuelt i nærvær av vann under tilsetning av et syrebindende middel ved 0-30°C til en forbindelse med formel V
2 7
hvori R , R , A og B har samme betydning som ovenfor, og X betyr et brom- eller et jodatom. Som oppiøsningsmiddel for denne reaksjon kommer det eksempelvis i betraktning etyleter, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform eller blandinger av disse oppløsningsmidler idet reaksjonen for-løper i løpet av ca. 30 minutter til 12 timer (reaksjons-forløpet er fastslåbar på vanlig måte ved kromatografisk analyse). Som syrebindende middel kommer det i betraktning stoffer som eksempelvis natriumhydrogenkarbonat, natrium-karbonat, kaliumkarbonat, magnesiumoksyd eller kalsium-karbonat .
7 Fortrinnsvis betyr X et jodatom og R en metyl-eller etylgruppe.
Behandler man forbindelsen med formel V med 1 til 5-ganger molar mengde av en base, så avspaltes ved temperaturer på 0 - 90°C i løpet av ca. 4- - 12 timer halogenhydrogen idet det oppstår en forbindelse med formel Ia
hvori R 2 , R 7, A og B har overnevnte betydning, og som eventuelt forsapning av grupperingen COOR 7 kan overføres i forbindelsen med formel I, hvori R 1 betyr hydrogen eller et kation. Fortrinnsvis foregår omsetningen av forbindelsen med formel V med basen ved temperaturer på 0 - 30°C. For avspaltning.
av halogenhydrogen (HX) fra forbindelse med formel V egner det seg som baser spesielt natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumetylat, natriumetyl at, kaliumtert.-butylat, samt trietylamin, dicyklohexylamin, 1, 5 -diazabidcyklo - (4-. 3. 0) - non -5 -en (DBN) eller 1, 5-diazabicyklo - (5. 4-. 0= -undec-5-en (DBU) o.s.v. Denne avspaltningsreaksjon kan gjennomføres i fra-vær eller også i nærvær av et oppiøsningsmiddel, som f. eks. toluen, metanol eller etanol.
7
Forsapningen av estergruppen COOR foregår hensiktsmessig i vandig alkoholisk oppløsning, som f. eks. vannholdig metanol eller vannholdig etanol under tilsetning av en (referert' til stoffet med formel Ia) 1- til 5-ganger molare mengder av natrium- eller kaliumhydroksyd ved 10 til 50°C. Reaksjonen varer ca. 6-4-8 timer, idet det også er mulig å gjennomføre avspaltningen av halognehydrogen og forsåpningen av estergruppen i samme reaksjonskar uten inter-mediær isolering av forbindelsen med formel Ia.
De ved forsåpning av forbindelsen med formel Ia dannede forbindelser med formel I, hvori R betyr kation kan eventuelt etter oppdeling i 5E- og 5Z-isomere ved hjelp av høytrykksvæskekromatografi (HPLC) under "rever sed-phase"-betingelser hvis ønsket på vanlig måte (eksempelvis ved ioneutvekslerkromatograi) overføres i andre salter.
Utgangsforbindelsene med formel II resp. III fåes tilsvarende litteraturangivelser, resp. analogt hertil som følger: A. Fosfoniumsalt (forbindelse med formel III)
Støkiomertiske mengder av det angjeldende aral-kylhalogenid og trifenylfosfin kokes i 1 1/2 time i aceton - nitril under tilbakeløp, og inndampes deretter på rota-sjon sfordamper under oppvarming til 50 - 70°C i vakuum. Det faste residuet vaskes grundig med kald aceton og omkrystalli-seres. hvis nødvendig fra vann. Det fåes således f. eks. m-karboksyfen/l-metyl-trifenylfosfoniumbromid av sm.p. 256-258°C.
B. 3 a, 5a-dihydroksy-2B-//(3RS)-3-hydroksy-3-metyl-tran s -1 -octenyl_7-cykl open tan - la-acetaldehyd-y-lactol-3-trimetylsilyleter fremstilles ifølge E.W. Yankee et al. J.A. C. S. 96 5865 (1974-). C. Fremstillingen av de som utgangsmaterialer nød- " vendige lactoler med formel II omtales i følgende publika-
sjoner eller kan foregå analogt.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Alle temperaturangivelser er ukorrigert. Kjerneresonensspektrene ble målt (protonspekter ved 60 MHz) med et handel svanlig ■_. apparat. R^-verdiene ble fastslått tynn sjiktkromatografisk.
Eksempel 1
a) /"(5EZ, 13E, 9a, 11a, 1 5RS) -2, 3, 4-trinor-1, 5-inter-m-fenylen-9,11»15-trihydroksy-15-metyl7-prosta-5»13-diensyre.
1,8 ml butyllitium (15 %- ig oppløsning i hexan) settes under nitrogen og fuktighetsutelukkelse ved værelse-temperatur dråpvis til 25 ml tørr dimetylsulfoksyd og om-røres 30 minutter. Deretter tilsettes dråpvis en oppløsning av 670 mg m-karboksyfenyl-metyl-trifenyl-fosfoniumbromid (generell formel III: R^=H) og 67 mg benzosyre i 10 ml tørr dimetylsulfoksyd.
Etter 15 minutter tilsettes dråpvis en oppløs-ning av 500 mg 3a, 5a,-dihydroksy-23-^(3RS)-3-hydroksy-3-metyl -tran s -1 -octenyl_/-cyklopentan-1 -ac et aldehyd- y -lactol - 3-trimetylsilyeter i 5 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen omrøres 12 timer ved værelsestemperatur, haes deretter i mettet koke sal toppiøsning, og ekstraheres 3 ganger med eddikester. Den organiske fase kasseres. Den vandige fase surgjøres med fortynnet saltsyre til pH U, og ekstraheres flere ganger grundig med eddiksyreetylester. De samléde organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper i vakuum ved 4-0 C.
Råproduktet (520 mg) gir etter søylekromato-grafi på kiselgel med eddiksyreetylester iseddik 99,5:0,5 300 mg av en svakt gul olje.
Rf= 0,125 (toluen-dioksan-iseddik 68:32:0,5). Angivelse av kjemisk forskyvning i ppm
<1>H-NMR (CDC13): (0,87,t,3H), (1,27, s,3H), (3,63-4, 36, m, 5H )
(5, 36-5, 6, m, 2H), (5, 6-6, 5, m, 2H ), (7, 2-7, 5, m, 2H )
( 7 ,5-8, 03,m,2H). 1 3C-NMR (metanol-d^): 27.271 (15S-Me), 28.1 84-(15R-Me).
b) l~( 5EZ, 13E, 9a, 11a, 1 5RS ) -2, 3, 4--tr inor -1, 5-inter - m-fenylen - 9,11,15-trihydroksy-15-metyl/-pro sta-5, 13-diensyre -
metylester. Generell formel IV: R 2 =CH^: R 7= CH^. A = trans-CH = CH-, B = n-C5<H>ir
370 mg av den ifølge eksempel Ia fremstilte forbindelser oppløses i 50 ml dietyleter, og blandes under omrøring ved værelsestemperatur med eterisk diazometan-oppløsning inntil avslutning av gassutviklingen. Deretter omrøres den gule reaksjonsblandingen med vandig natriumhydrogenkarbonat-oppiøsning. Den farveløse eterfase adskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum på rota-sjon sf ordamper ved 30°C. Den gjenblivende, svak gule olje (350 mg) viser tynnsjiktkromatografisk to hovedflekker
R.£ 0,4-8 resp. 0,55 (dietyleter-acetontril 3:2) Søylekro-matografi av råproduktet på kiselgel med dietyleter-aceton - nitril 3:2 gir to isomere forbindelser som er 15R- og 15S-isomere, hvorav den første kasseres. 15S-isomeren fåes i utbytte på 130 mg. Dens
R^-verdi utgjør 0,48 (dietyleter - acetonitril 3:2). 1H-NMR (CDC13): (0, 87, t, 3H ), (1,27,s,3H), (3, 7-4-, 43, m 3.9.s,5H), (5, 37-5, 6, m,2H), (5, 6-6, 73, m, 2H), (7,2-7, 5. m,2H), (7, 67-8, m, 2H) <13>C-NMR (metanol-d^ ): 27,454
c) zf(13E, 5RS, 6RS, 9 a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5 - inter-ra-fenylen-5-iodo-6, 9-epoksy-11, 15 -dihydroksy-15 - metyl 7-prost -13-en syrernetyle ster.
(Generell formel V: R2=R7 = CH"3, X = J, A = trans-CH = CH-, B = n-C5H11 )
Til en oppløsning av 72 0 mg j od i 6 ml dietyleter og 2 ml mette, vandig natriumhydrogenkarbonatoppiøsning,. settes hurtig mørkt under omrøring i en oppløsning av 170 mg av den i eksempel 1b fremstilte forbindelser i 2 ml dietyleter ved værelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen omrøres 4-5 minutter mørkt ved værelsestemperatur, og behandles deretter med natriumtio-sulfatoppløsning. Den farvel øse reaksjonsblanding haes i iskald mettet kokesaltoppløsning og utrustes tre ganger grundig med hver gang 20 ml dietylester.
Eterfasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, og inndampes i rotasjonsfordamper kaldt, mørkt, under vakuum. Det som gulaktig olje dannnede råprodukt (180 mg R^ = 0,58 eddiksyreetylester) forarbeides uten ytterligere rensning. d) Z"(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2, 3, 4-trinor-1, 5-inter-m-fenylen -6, 9-epoksy-11,15-dihydroksy-15-metyl7-prosta-5,13-dien syremetyle ster.
(Generell formel I: R1=R2 = CH"3, A = trans - (CH = CH), B = n-C^H-j 1 ).
180 mg av den i eksempel Ic fremstilte forbindelser oppløses i 2 ml toluen, blandes med 100 ul DBN og omrøres mørkt 4-, 5 time.
Toluenet avblåses ved værelsestemperatur med nitrogen. Residuet gir ettersøylekromatografi på kiselgel med eddiksyreetylester 90 mg av en svakt gul olje som består av 2 komponenter.
Rf= 0,55 og 0,6 (eddiksyreetylester).
e) Natriumsalt av /"(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor -1,5-inter -m-fenylen -6, 9-epoksy-11, 15 -dihydroksy-15-metyl )-prosta-5, 13-diensyre,
(Generell formel I : R<1> = Na, R<2> = CH^, A = trans- (CH = CH),
B = n-C5H11 ).
90 mg av den ifølge eksempel Id fremstilte forbindelse oppløses i 1 ml metanol, blandes med 600 ul 1 n-NaOH, og omrøres ved 30 - 40°C i 12 timer.
Rf: 0,36 og 0,4-4- (kiselgel RP-8, metanol - vann 80 : 20). Høytrykkvæskekromatografi med metanol - vann 40 : 60 på kiselgel RP-18, gir etter etterfølgende fryse-tørkning: i) Natriumsaltet av Z~(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3, 4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-6, 9-epoksy-11, 15-dihydroksy-15-metyl/-prosta-5,13-diensyre.
Utbytte 35 mg.
Rf = 0,36 (kiselgel RP-8, metanol - vann 80:20). <1>H-NMR (metanol-d^): (0,9, t, 3H), (1,28, s,3H), (3, 63-4, 2, m, 1H), (5, 28, s utbredt, 1H), (5,5-5, 73, m,2H), (7, 06-7, 48, m, 1H), (7, 53-7, 8, m,2H), (7, 96-8, 1, m, 1H).
ii) Natriumsaltet av /~(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3, 4--trin or -1, 5-inter -m-f enyl en-6, 9-epoksy -11, 15 -dihydroksy - 1 5-metyl_7-prosta-5, 13-diensyre.
Utbytte 18 mg
Rf 0,44- (kiselgel RP-8, metanol - vann 80:20). 1H-NMR (metanol-d^): (0, 9, t, 3H), (1, 3, s, 3H),
(3,56-4, 16,m, 1H)
(5, 5-5, 7, m, 2H), (5, 9, s utbredt, 1H), (7,13-7, A8, m, 2H): (7, 5 3 - 7, 9, m, 2H ).
(Ved overnevnte kiselgeler RP-8 resp. RP-18 dreier det seg om handelsprodukter fra firma Merck AG, Darmstadt).
Eksempel 2
Under anvendelse av fremgangsmåten omtalt i eksempel I får man av tilsvarende utgangsmaterialer: a) /~(5E, 13E, 9a, 11a, 1 5S) -2, 3, 4-trinor-1, 5-inter - m-fenylen-6,9-epoksy-11,15-dihydroksy7-prosta-5,13-diensyre natriumsalt.
(Generell formel I: R 1 = Na, R 2 = hydrogen,
A = trans-(CH=CH)-, B = n-C^.,
<1>H-NMR(metanol-d^): (0,9.t,3H), 0,3,s,3H), (3, 6-4, 15, m,2H), (5, 5-5, 7, m,2H), (5,85-6,05,s,utvidet,1H),
(7,15-7,5,m,2H), (7, 5-8, m, 2H ).
Rf = 0,4.4- (kiselgel RP-8) metanol - vann 80:20.
b) /"(5Z, 13E, 9a, 11a, 1 5S) -2, 3, 4--trinor-1, 5-inter - m-fenylen-6, 9-epoksy-11, 1 5-dihydroksy_/prosta-5, 13-diensyre natriumsal"ti.
(Generell formel I: R <1> = Na, R <2>= hydrogen,
A = trans-(CH=CH)-, B = n-C5 .H,I ,I).
1H-NMR(metanol-d^): (0, 9»t,3H),
(3, 5-4-, 1,m, 3H), (5, 25, s utvidet, 1H)
(5,45-5, 7,m,2H), (7-7, 5, m, 1H ),
(7, 5-7, 85, m, 2H), (8, s utvidet, 1H).
Rf = 0,34- (kiselgel RP-8) metanol - vann 80:20.
Eksempel 3
Analogt til den i eksempel 1 omtalte fremgangsmåte får man av m-karboksyfenyl-metyl-trifenylfosfoniumbromid og den tilsvarende forbindelse med formel II: a) /"(5E, 13E, 9a, 11a, 1 5S) -2, 3, 4--tr inor -1, 5-inter - m-fenylen-6,9-epoksy-11,15-dihydroksy-15-cyklohexyl-16,17,
18,19, 20-pentanor/-prosta-5, 13-diensyre natriumsalt.
(Generell formel I: R <1> = Na, R <2> = hydrogen, A = trans-(CH=CH)-, B = cyklohexyl ).
1H-NMR (metanol-d^): (3,65-4,1,m,3H), 5, 5-5, 7, m,2H), (5, 97, s, utvidet, 1H), (7,2-7, 5, m,2H), (7,5-8,m,2H)
Rf = 0,52 (kiselgel RP-8) metanol - vann 80:20. b) £( 5Z, 13E, 9a, 11a, 1 5S) -2, 3, 4-trinor-1, 5-inter-m-fenylen-6,9-epoksy -11, 15-dihydroksy-15-cyklohexyl-16, 17,
18,19, 20-pentanor7-prosta-5»13-diensyre natriumsalt.
12'
(Generell formel I: R = Na, R = hydrogen,
A = trians-(CH = CH)-, B = cyklohexyl).
<1>H-NMR (metanol-d 4. ): 3, 67, 3, 95, m, 2H ), (4.-4, 2, m, 2H ), 5, 37, s, utvidet, 1H),
(5, 5-5, 7, m, 2H), ( 7, 15-7, 4, m, 1H ),
(7, 6-8, 15, m, 3H).
Rf = 0,38 (kiselgel RP-8)metanol - vann 80:20.
Eksempel £
Man går frem tilsvarende den i de foregående eksempler anvendte fremgangsmåte, og får: a) /~(5E, 13E, 9a, 11a, 1 5S) -2, 3, 4-tr inor -1, 5-inter - m-fenylen-6,9-epoksy-11,15-dihydroksy-16-etyl)-prosta-5,13-dinsyre natriumsalt.
(Generell formel I: R<1> = Na, R<2> = hydrogen, A = trans-(CH=CH)-, B = -C(R<3>, R^)-(CH^)^-CH^
deri: R<3> = CgH^, R^=hydrogén).
<1>H-NMR (metanol-d^): (0, 9,t,6H), (3, 6-4, 2, m, 2H ), (5, 5-5, 7, m,2H), (5, 95, s, utvidet, 1H), (7, 15-7, 35,m,2H), (7,6-7, 95,m,2H).
Rf = 0,68 (kiselgel RP-8) metanol - vann 80:20. b) Z"(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S, 16 RS )-2, 3, 4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-6,9-epoksy-11,15 -dihydroksy-16-etyl7-prosta-5, 13-diensyre natriumsalt,
~ 12 (Generell formel I: R = Na, R = hydrogen,
A = trans (CH = CH)-, B = -CH (C^ ) - (CH"2 ) 3-CH"3
<1>H-NMR (metnaol-d^): (0, 9,t,6H), (3, 75-4, 55, m, 3H ),
(5, 35, s utvidet, 1H), (5, 5-5, 7, m, 2H ), (7, 1-7, 4. m, 1H), (7,55-7, 95, m, 1H),
(8, 05, m, 1H).
Rf = 0,63 (kiselgel RP-8) metanol - vann 80:20.
Eksempel 5
Idet det gåes ut fra m-karboksyfenylmetyl-trifenylfosfoniumbromid og 3a, 5a-dihydroksy-23-/(3RS)-3-hydroksy-1-o ctyl/-cyklopenta-1 a-acetaldehyd- y-lactol-bis-tetra - hydropyranyleter får man tilsvarende den i eksempel 1 omtalte fremgangsmåte: a) Z"(5E, 9a, 11a, 15RS) -2, 3, 4-tr inor-1, 5-inter-m-f enyl en-6, 9-epoksy-11, 15 -dihydr oksy_/-pro sta-5 -en -syre -natriumsalt.
(Generell formel I: R 1 = Na, R 2 = hydrogen,
A = -CH2-CH2-, B = n-C5H11).
<1>H-NMR: (metanol-d^): (0, 9,t,3H), (5, 9,s utvidet, 1H ), (7, 18-8, 15, m, 4H),
intet signal ved 5,5-5,7.
Rf = 0,48 (kiselgel RP-8)metanol - vann 80:20.
b) ZT(5Z, 9a, 11a. 15RS )-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-6,9-epoksy -11, 15 -dihydroksyy-prosta-5-en-syre natriumsalt.
(Generell formeil I: R 1 = Na, R 2 = hydrogen,
A = -CH2-CH2-, B = n-C5H11).
1H-NMR (metanol-d^): (0,9,t,3H), (5, 3, s utvidet, 1H), (7, 1-8, 5, m, 4H),
intet signal ved 5,5-5,7.
Rf = 0,4-1 (kiselgel RP-8) metanol - vann 80:20.
Ved hjelp av overnevnte fremgangsmåter, spesielt tilsvarende den i eksempel 1 omtalte fremgangsmåte, lar det seg også danne følgende forbindelse med formel I:
Z~(5EZ, 13E, 9a. 11a. 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter - m -f enyl en -6, 9-epoksy -11,15 -dihydroksyj7 -pro sta-5, 13-diensyre kaliumsalt: /~(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter - m-fenylen-6, 9-epoksy-11, 1 5 -dihydroksy -16, 16-dimetyl_7-pro sta-5,13-diensyre natriumsalt: [{5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2, 3, 4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-6,9-epoksy-11,15-dihydroksy-16-etyl/- prosta-5,13-diensyre kaliumsalt,
/"(5EZ, 13E, 9a, 11a, 1 5S) -2, 3, 4-trinor -1, 5-inter - m-fenylen-6, 9-epoksy-11, 1 5 -dihydroksy -1 5-cyklohexyl -16, 17, 18, 1 9, 2 0-pentanor_7-prosta-5, 1 3-diensyre kaliumsalt.
Z"(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S, 4' -trans ) -2, 3, 4-trinor - 1,5-inter-m-fenylen-6, 9-epoksy-11, 15-dihydroksy-15-(4' -metyl-cyklohexyl )~16, 17, 18, 19, 2 0-pentanor7-prosta-5, 1 3-diensyre natriumsalt.
/"(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S, 4' -trans ) -2, 3, 4-trinor - 1,5-inter-m-fenylen-6, 9-epoksy-11, 15-dihydroksy-15-(4'-etyl - cyklohexyl )-l6, 17, 18, 19, 2 0-pentanor_7-prosta-5, 1 3-diensyre kaliumsalt.
/'(5EZ, 9a, 11a, 1 5S)-2, 3, 4-trinor-1, 5-inter-m-fenylen-6,9-epoksy-11,15-dihydroksy/-prosta-5-en-13-in-syre natriumsalt.
/"(5EZ, 9a, 11a, 1 5S) -2, 3, 4-trinor-1, 5-inter-m-fenylen-6, 9-epoksy-11, 1 5 -dihydroksy -1 5-cyklohexyl -16, 17, 18, 19, 2 0-pentanor_7-prosta-5-en^yre natriumsalt.
/~(5EZ, 9a, 11a, 1 5S) -2, 3, 4-tr inor-1, 5-in ter -m - fenylen-6, 9-epoksy-11, 15-dihydroksy -1 5-cyklohexyl -16, 17, 18, 19, 2 0-pentanor7-prosta-5-en-13-in-syre natriumsalt.
/"(5EZ, 13E, 9a, 11a, 1 5S)-2, 3. 4-trinor-1, 5-inter-m-fenylen-6,9-epoksy-11,15-dihydroksy-15-metyl-15-cyklohexyl-16, 17, 18, 1 9, 20-pentanor7-prosta-5, 13-diensyre natriumsalt.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 2-oksabicyklo/3.3.07oktanderivater med formel
hvori fenylresten i relasjon til dobbeltbindingen har E-eller Z-konfigurasjon, og ved karbonatom 15 (som bl.a. har resten R ) foreligger RS- eller S-konfigurasjon, og hvori R<1> betyr et hydrogenatom, et farmasøytisk tålbart kation eller en alkylrest med 1-6 karbonatomer, R <2>betyr hydrogen eller metyl, A betyr en av gruppene -CH2-CH2~ eller (trans)-CH=CH-, og B betyr en alkylrest med 5-9 karbonatomer av strukturen
og hvori R^ og R<4> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl, eller en cykloheksylrest som eventuelt er substituert med en metyl- eller etylrest i 4-stilling,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formel
hvori A, B og R 2 har den ovenfor angitte betydning,-og hvori 5 5'
R og R er like eller forskjellige, og respektivt betyr et hydrogenatom eller en under milde betingelser avspaltbar beskyttelsesgruppe, spesielt en tetrahydropyranyl- eller en trimetylsilylgruppe,
omsettes under utelukkelse av oksygen ved 10-30°C i nærvær av en sterk base og et oppløsningsmiddel med 1-6 ganger av en molar mengde av en forbindelse med formel
hvori R betyr hydrogen eller en alkylrest med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis en metyl- eller en etylrest, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis et bromatom, og eventuelt deretter, når R betyr hydrogen, for-estres karboksylgruppen COOR fortrinnsvis med diazometan 5 5'
ved 0-30°C, og hvis R resp. R betyr beskyttelsesgrupper, avspaltes disse under skånende betingelser, idet det fåes en forbindelse med formel 2 7 hvori R , A og B har den ovenfor angitte betydning, og R betyr en alkylrest med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis en metyl- eller en etylrest, b) denne bromeres eller joderes i nærvær av et inert opp-løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved 0-30°C, og cykliseres til en forbindelse med formel 2 7 hvori R , R ,A og B har ovennevnte betydning, og X betyr brom eller jod, og c) fra forbindelsen med formel V avspaltes ved temperaturer på 0-90°C med 1-5 ganger molar mengde av en base, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel, halogenhydrogen HX, og eventuelt i den således dannede forbindelse med formel 2 7
hvori R , R , A og B har ovenfor angitte betydning, forsåo pes estergrupperingen -COOR 7 i vandig, alkoholisk oppløsning ved 10-50°C med et alkalihydroksyd, og fortrinnsvis oppdeles deretter de således dannede forbindelser med formel I i 5E- og 5Z-isomerene•
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av /T5Z, 13E, 9a, lia, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-6,9-epoksy-ll,15-dihydroksy-15-cykloheksyl-16,17,18,19,20-pentanor7-prosta-5,13-diensyre og dens natriumsalt, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse med formel II, hvori B betyr en cykloheksylrest og en forbindelse med formel III.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3029984A DE3029984C2 (de) | 1980-08-08 | 1980-08-08 | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812338L NO812338L (no) | 1982-02-09 |
| NO154166B true NO154166B (no) | 1986-04-21 |
| NO154166C NO154166C (no) | 1986-07-30 |
Family
ID=6109130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812338A NO154166C (no) | 1980-08-08 | 1981-07-09 | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-oksabicyklo (3.3.0)oktanderivater. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4372971A (no) |
| EP (1) | EP0045842B1 (no) |
| JP (1) | JPS5754180A (no) |
| KR (1) | KR850000388B1 (no) |
| AT (1) | ATE5884T1 (no) |
| AU (1) | AU542775B2 (no) |
| CA (1) | CA1169871A (no) |
| DD (1) | DD201590A5 (no) |
| DE (2) | DE3029984C2 (no) |
| DK (1) | DK154214C (no) |
| ES (1) | ES8301957A1 (no) |
| FI (1) | FI72973C (no) |
| GR (1) | GR75238B (no) |
| HK (1) | HK26187A (no) |
| HU (1) | HU184870B (no) |
| IE (1) | IE51308B1 (no) |
| IL (1) | IL63322A (no) |
| MY (1) | MY8600649A (no) |
| NO (1) | NO154166C (no) |
| PT (1) | PT73406B (no) |
| SU (1) | SU1072801A3 (no) |
| YU (1) | YU42416B (no) |
| ZA (1) | ZA814720B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65387A0 (en) * | 1981-04-14 | 1982-05-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof |
| IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| HU188559B (en) * | 1981-12-01 | 1986-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives |
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
| DE3317159A1 (de) * | 1982-05-27 | 1983-12-01 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten |
| DE3914735A1 (de) * | 1989-05-05 | 1990-11-08 | Gruenenthal Gmbh | Pharmakologisch wirksame ester, diese enthaltende arzneimittel und die herstellung dieser ester und arzneimittel |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933898A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGE1 -oxa phenylene compounds |
| US3933896A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGF1.sub.β -oxa phenylene compounds |
| US3933895A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | Oxa-phenylene compounds |
| US3933897A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGA1 -oxa-phenylene compounds |
| US3933900A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGEo oxa-phenylene compounds |
| US3933899A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGE2 -oxa-phenylene compounds |
| DE2346706A1 (de) * | 1973-09-17 | 1975-04-03 | Hoechst Ag | Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| US4238623A (en) * | 1976-03-29 | 1980-12-09 | Miles Laboratories, Inc. | 5,6-Benzo analogues of prostaglandin |
| AU524786B2 (en) * | 1977-03-07 | 1982-10-07 | The Upjohn Company | Prostacyclins |
| US4207257A (en) * | 1977-04-18 | 1980-06-10 | The Upjohn Company | Inter-phenylene-13,14-dihydro-PG amides |
| US4100192A (en) * | 1977-04-18 | 1978-07-11 | The Upjohn Company | Inter-phenylene-PG amides |
| IT1088036B (it) | 1977-11-25 | 1985-06-04 | Erba Carlo Spa | 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi |
| IT1099575B (it) | 1978-07-20 | 1985-09-18 | Erba Carlo Spa | 20-metil-13,14-deidro-pgi2' suoi sali e suoi 16s- e 16r-metil derivati |
| US4180657A (en) * | 1978-08-14 | 1979-12-25 | The Upjohn Company | Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds |
| US4312810A (en) | 1978-11-22 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds |
| DE2902809A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
-
1980
- 1980-08-08 DE DE3029984A patent/DE3029984C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-06-18 IE IE1357/81A patent/IE51308B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-18 GR GR65265A patent/GR75238B/el unknown
- 1981-06-26 AT AT81104982T patent/ATE5884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 DE DE8181104982T patent/DE3161958D1/de not_active Expired
- 1981-06-26 EP EP81104982A patent/EP0045842B1/de not_active Expired
- 1981-07-01 AU AU72463/81A patent/AU542775B2/en not_active Ceased
- 1981-07-09 NO NO812338A patent/NO154166C/no unknown
- 1981-07-10 ZA ZA814720A patent/ZA814720B/xx unknown
- 1981-07-15 IL IL63322A patent/IL63322A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-20 YU YU1790/81A patent/YU42416B/xx unknown
- 1981-07-22 PT PT73406A patent/PT73406B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 CA CA000382448A patent/CA1169871A/en not_active Expired
- 1981-08-03 DD DD81232351A patent/DD201590A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-05 HU HU812268A patent/HU184870B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-06 JP JP56122548A patent/JPS5754180A/ja active Granted
- 1981-08-06 DK DK350181A patent/DK154214C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-06 US US06/290,573 patent/US4372971A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-08-07 ES ES504618A patent/ES8301957A1/es not_active Expired
- 1981-08-07 FI FI812452A patent/FI72973C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 KR KR1019810002871A patent/KR850000388B1/ko active
- 1981-08-07 SU SU813314353A patent/SU1072801A3/ru active
-
1986
- 1986-12-30 MY MY649/86A patent/MY8600649A/xx unknown
-
1987
- 1987-04-02 HK HK261/87A patent/HK26187A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67369C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| US4543353A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins | |
| FI71138B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner | |
| NO308993B1 (no) | Middel for behandling av lever- og gallesykdommer samt forbindelser som kan anvendes i midlet | |
| CS232719B2 (en) | Method of 6-alpha-carbaprostaglandine derivatives production | |
| KR100299205B1 (ko) | 치환된사이클로헥산유도체를함유하는약제학적조성물 | |
| NO154166B (no) | Fremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktive 2-oks abicyklo (3.3.0)oktanderivater. | |
| AU2001297521B2 (en) | Co-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists | |
| PL117820B1 (en) | Process for preparing novel,optically active 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandinsi-16-ariloksi-omega-tetranorprostoglandinov | |
| US4128713A (en) | 6,7-Didehydro-PGI1 compounds | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| US4638002A (en) | 2,3,4-trinor-1,5-inter-meta-phenylene-prostacyclin compounds useful in inhibiting thrombocyte aggregation | |
| JP2670521B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体の合成方法 | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| NO852319L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser. | |
| JPS58198467A (ja) | 新規プロスタグランデイン誘導体類 | |
| KR100224951B1 (ko) | 15-데옥시프로스타글란딘유도체 | |
| JPH02275846A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4510323A (en) | Cis-bicyclo[3.3.0]octane derivatives, medicaments containing them and processes for their preparation and use | |
| HU198669B (en) | Process for production of derivatives of quinone and medical compositions containing them as active substance | |
| KR870000890B1 (ko) | 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법 | |
| HU192909B (en) | Process for producing interfuranylene-prostacycline derivatives | |
| Schneider et al. | 6, 7-Didehydro-PGI 1 compounds | |
| EP0063858A1 (en) | Leukotriene analogues, their preparation and use in pharmaceutical compositions |