HU184870B - Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives - Google Patents

Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184870B
HU184870B HU812268A HU226881A HU184870B HU 184870 B HU184870 B HU 184870B HU 812268 A HU812268 A HU 812268A HU 226881 A HU226881 A HU 226881A HU 184870 B HU184870 B HU 184870B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compound
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HU812268A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Seipp
Werner Vollenberg
Bernd Mueller
Gudrun Michel
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of HU184870B publication Critical patent/HU184870B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Sheet Holders (AREA)
  • Control Of Positive-Displacement Air Blowers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új
1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására; e vegyületek alap váza a természetben előforduló prosztaciklinben is megtalálható.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban bizonyos betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas kation, vagy egyenes- vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport. R* jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport vagy a gyógyászatilag alkalmas kationok közül a nátrium- vagy kálium-ion. R1 ezenkívül a prosztaglandin-, illetve prosztaciklin-kémiában ismert más kation is lehet, pl. kalcium- vagy magnézium-ion, ammónium- és amin-ionok, mint pl. mono-, di- vagy trimetil-amin, -etil-amin-, -etanol-amin-, trisz-hidroxi-metil-amin-ion stb.; a sóképzéshez továbbá bázikus aminosavak — pl. arginin vagy lizin — is felhasználhatók.
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, mimellett az R2-csoportot hordozó 15-helyzetű szénatom RS- vagy S-konfigurációjú lehet; előnyösek a 15S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek.
A jelentése —CH2—CH2- vagy (transz)-CH=CHcsoport, mimellett az utóbbi csoport a 15S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületekben előnyös.
B jelentése valamely (VI) általános képletű 5—9 szénatomos alkilcsoport — aholis R3 és R4 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport — vagy a 4'-helyzetben adott esetben metilvagy etilcsoporttal helyettesített ciklohexil-csoport. B jelentése előnyösen ciklohexil-csoport a fenti szerkezetnek megfelelő alkilcsoport, melyben R3 és R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, ill. R3 hidrogénatomot és R4 etilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületekben a fenilcsoport a kettőskötéshez viszonyítva E-, EZ- vagy — előnyösen Z-konfigurációjú lehet.
' Az A helyén az előnyös transz-(CH=CH)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a (VII) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1, R2 és B jelentése az (I) általános képletnél megadott).
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az A helyén transz-(CH=CH)-csoportot és B helyén a fenti alkil- vagy cikloalkil-csoportot tartalmazó vegyületek, melyek a (VIII), ill. (IX) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és R8 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot képvisel).
Az (I) általános képletű vegyületek nomenklatúrájával kapcsolatban Nelson [J. Med. Chem. 17, 911 (1974)] és Johnson és tsai [Prostaglandins 15, 737 (1978)] munkáira hivatkozunk. Az ott közölt kitanítás alapján az (I) általános képletű vegyületek alapvázát a (X) általános képleten feltüntetett módon számozzuk (mely képletben a 13- és 14-helyzetű szénatomok között A jelentésének megfelelően kettős- vagy hármaskötés is elhelyezkedhet és R1, R2 és B jelentése az (I) általános képletnél megadott). A (X) általános képleten az R,, R2 és B csoportok szénatomjainak számozását nem tüntettük fel. Megjegyezzük azonban, hogy a B helyén levő ciklohexil-csoport szénatomjainak számozásánál az 1'-, 2'-stb. jelöléseket alkalmazzuk (mint a B definíciójából is kitűnik).
Az (I) általános képletű vegyületek in vitro és in vivő kísérletekben a vérlemezkeaggregációra, valamint a vérnyomásra prosztaciklinszerű hatást fejtenek ki, azonban a prosztaciklint pl. lényegesen nagyobb stabilitásuk révén felülmúlják. A 3b) példa szerint előállított vegyület pl. a referens anyagként felhasznált 5,6-dihidro-prosztaciklin hatásának sokszorosát éri el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeknél a trombocitaaggregációgátló és vérnyomáscsökkentő ható s aránya meglepően alakul: míg az 5,6-dihidro-prosztaciklin esetében e két hatás azonos dózis-tartomány beadásakor lép fel, addig az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatást lényegesen nagyobb dózisban fejtenek ki, mint aggregációgátló hatást. Ezt az la—ld táblázattal igazoljuk, aholis néhány (I) általános képletű vegyülettel kapott adatokat (az in vivő teszteknél 4, ill. 6 állatból álló csoportokon) összehasonlítjuk az 5,6-dihidro-prosztaciklinnel kapott eredményekkel.
la táblázat
In vitro kísérletben meghatározzuk az archidonsawal előidézett humán trombocita-aggregációra kifejtett relatív hatékonyságot. IC50 értéknek az adott kísérleti körülmények között a trombocita-aggregációt az esetek 50%-ában gátló koncentrációt tekintjük; ez az érték 5,6-dihidro-prosztaciklin esetében 0,18 umól/liter.
Teszt-vegyület 5,6-dihidro- -prosztaciklin le (ii) példa le(i) példa 2a példa 2b példa 3b példa 4b példa
Relatív hatékonyság 1,0 0,25 0,86 1,2 1,2 18,0 0,31
lb táblázat
In vivő kísérletben narkotizált patkányon meghatározzuk az ADP által előidézett trombocitapéniára kifejtett relatív hatékonyságot (uretán-narkózis; a teszt-vegyületet intravénás úton adagoljuk; az 5,6-dihidro-prosztaciklin ED50 értéke 0,0114 mg/kg).
Teszt- vegyület 5,6-dihidro- -prosztaciklin le (ii) példa le (i) példa 3b példa 4b példa
relatív haté- 1,0 0,97 1,3 5,0 0,2
konyság
Figyelemreméltó, hogy a 3b) példa szerint előállított 55 vegyület mind az in vitro (la táblázat) mind az in vivő (lb táblázat) tesztben sokkal hatékonyabb az 5,6-dihidro-prosztaciklinnél.
le táblázat
A relatív vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő, spontán hipertóniás patkányon határozzuk meg (a mérést tartós katéterrel végezzük; a teszt-vegyületeket intravénás úton adagoljuk; az 5,6-dihidro-prosztaciklin
ED20 értéke 0,005 mg/kg).
-3184870
Teszt- vegyület 5,6«dihidr<> -prosztaciklin le (ii) példa le (i) példa 3b példa 4b példa
relatív hatékonyság 1,0 0,014 0,1 0,25 0,012
ld táblázat aggregációgátló hatékonyság Szelektivitás index = — ---——-—— vérnyomáscsokkento hatékonyság
A fenti hányadost az lb és le táblázat adataiból kiszámítjuk és összehasonlítjuk az 5,6-dihidro-prosztaciklin megfelelő értékével.
Teszt- vegyület 5,6-dihidro- -prosztaciklin le (ii) példa le(i) példa 3b . példa 4b példa
szelektivitás index 1,0 69,3 13,0 20,0 16,7
A fenti adatok igazolják, hogy az (I) általános képletű új vegyületek egyaránt felhasználhatók olyan betegségek esetében, amikor az aggregációgátló hatásra kísérő vérnyomáscsökkentő hatás fellépése nélkül van szükség 5 (pl. hiperaggregabilitás koronáriabetegségeknél) és nagyobb dózisokban olyan betegségek kezelése során, amikor a kísérő véredénytágító hatás elérése célszerű (pl.
perifériás artériás elzáródásos betegségeknél).
A természetes pros2taciklin és a kémiailag stabil 5,610 -dihidro-prosztaciklin aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatását in vivő csak rövid ideig fejti ki. Ezek a vegyületek ezért a gyógyászatban csak tartós infúzió alakjában alkalmazhatók. A természetes prosztaciklin spontán hidrolitikus Ínaktiválódásától eltekintve, a ké15 miailag stabil 5,6-dihidro-prosztaciklin rövid hatástartamához vezető inaktiválódási mechanizmusokat mindezideig csak részben derítették fel.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek — mint azt a 2a és 2b táblázattal iga20 zoljuk — hatásukat lényegesen hosszabb időn át fejtik ki, mint az 5,6-dihidro-prosztaciklin és egyes dózisok beadása után hosszantartó aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatás kifejtésére is felhasználhatók.
2a táblázat
A trombocita-aggregációgátló hatást in vivő határozzuk meg (narkotizált patkányon mérjük az ADP által indukált trombocitapéniát; a teszt-vegyület intravénás úton adagoljuk).
Teszt-vegyület Dózis, mg/kg i. V. Maximális %-os aggregációgádás Maximális hatásra vonatkoztatott hatás; adagolás után
10 perccel 30 perccel
5,6-dihidro-prosztaciklin 0,1 62,4=100% 33,8% 0%
le (i) példa 1,0 •72,7=100% 69,3% 41,3%
3b példa 0,1 72,5 = 100% 62,6% 66,3%
4b példa 1,0 66,8 = 100% 45,4% 24,5%
2b táblázat
A vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő spontán hipertóniás patkányon határozzuk meg.
Teszt-vegyület Dózis, mg/kg i. V. Maximális %-os vérnyomáscsökkentés Maximális hatásra vonatkoztatott hatás; az adagolás után
10 perccel 30 perccel
5,6-dihidro-proszta-ciklin 0,0215 28=100% 7,1% 0%
3b példa 0.1 23 = 100% 87,0% 39,1%
4b példa 1.0 22=100% 90,9% 68,2%
3. táblázat
A prosztaglandinok — pl. a PGE2 és PGE2l — a bélrendszer és a méh simaizomzatára összehúzó hatást fejtenek ki és in vivő diarrhoeát és abortuszt válthatnak ki. A trombocitaaggregáció gátlására és vérnyomáscsökkentésre felhasznált prosztaciklin-analógok esetében az ilyen hatások nem kívánatosak.
A 3a és 3b táblázatban foglalt adatok igazolják, hogy az (I) általános képletű új vegyületek az 5,6-dihidro-prosztaciklinnel ellentétben csak rendkívül csekély spazmogén tulajdonságokkal rendelkeznek és ezért aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatást kifejtő dózisokban való gyógyászati alkalmazásukkor a megfelelő mellékhatások fellépésével nem kell számolnunk.
PGF2x-hoz és 5,6-dihidro-prosztaciklinhez viszonyított relatív spazmogén hatás.
aj Izolált patkányméh
Teszt-vegyület
ΡθΡ
5,6-dihidro-prosztaciklin 65 le (i) példa terméke
Relatív spazmogén hatás
100% (EC50 50,1 μΜ)
26,1%
0,58%
-4184870
b) Izolált patkány
Teszt-vegyület Relatív spazmogén hatás
PGFfc 5,6-dihidro-prosztaciklin le (i) példa terméke 100% (ECj0 50,14 μΜ) 23,8% 0,002%
Az (I) általános képlet alá tartozó más vegyületekkel. hasonló eredményeket kaptunk.
Az (I) általános képletű új vegyületek nem csupán meglepően értékes biológiai tulajdonságaikkal, hanem jó kémiai stabilitásukkal is kitűnnek és a humángyógyászatban parenterálisan és orálisan egyaránt alkalmazhatók trombocitaaggregáció gátlására, éspedig trombocitaaggregáció és/vagy hiperaggregabilitás patogén fellépésével kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére. A fenti betegség-képzők közül pl. az artériás trombózist, endotel sérüléseket, atheroszklerózist, hemosztatikus artériás és vénás trombózist, továbbá a miokardiális infarktust említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületeket a vérnyomásra kifejtett hatásuk következtében pulmonális és szisztémás magasvérnyomás kezelésére is alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket továbbá a testtel összeköttetésben levő idegen szervekben áramló vérben esetleg fellépő aggregáció gátlására is felhasználhatjuk (pl. mesterséges vesék, szív-tüdő gép, stb.); ilyen esetekben az (I) általános képletű vegyületeket mikromolnyi koncentrációban adjuk a beteg véréhez.
Találmányunk továbbá hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az egyes kikészítési egységek hatóanyagtartalma általában kb. 0,01— 10 mg, éspedig parenterális adagolásra szolgáló készítmények esetében kb. 0,01—1 mg, míg orális készítmények esetében kb, 0,1—10 mg. Parenterális adagolás céljaira előnyösen oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazhatunk, azonban könnyen visszaalakítható szárazkészítmények is felhasználhatók [pl. az (I) általános képletű vegyületek külön csomagolt liofilizált nátriumsói].
Orális adagolás céljaira előnyösen tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat alkalmazhatunk. Ezeket a készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyszeriparban használatos hordozóanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, kötőanyagokkal stb. összekeverjük. Az orális készítményeket késleltetett hatóanyagleadást biztositó alakban is előállíthatjuk, ily módon biztosítjuk a hatóanyag hoszszabb időn át történő egyenletes bejutását a beteg szervezetébe. Ezáltal a fentiekben megadott egyszeri dózisokat pl. 25 vagy 50 mg-ra emelhetjük, azzal a feltétellel, hogy a hatóanyag felszabadulása olyan ütemű, hogy nem magasabb, mint a nem-retardált készítmények orális beadása esetén.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. Parenterális adagolásra szolgáló készítmények előállítása esetén természetesen ügyelnünk kell a sterilitásra és — folyékony készítmények esetében — az izotóniás körülmények kialakítására.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
Az eljárás első lépésében egy, adott esetben lőS-alakban levő (II) általános képletű laktolt [mely képletben A, B és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott; R3 és R3' azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, pl. tetrahidropiranil-csoport (THP) vagy trimetil-szilil-csoport (TMS)] valamely (III) általános képletű foszfónium-sóval (mely képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom) reagáltatunk, erős bázist tartalmazó oldószerben, 10—30 C°-os hőmérsékleten, az oxigén kizárása mellett, és — amenynyiben R6 hidrogénatomot jelent — a karboxilcsoportot diazometánnal, éterben, kb. 0—30 C°-on történő kezeléssel metil-észter-csoporttá alakítjuk, végül — amennyiben R3, illetve R3' védőcsoportot jelent—e védőcsoportot vagy -csoportokat kíméletes körülmények között lehasítjuk.
R6 egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport — előnyösen metil- vagy etilcsoport — lehet.
A kondenzációnál erős bázisként előnyösen butil-lítíumot, nátrium-hidridet vagy kálium-tercier-butilátot alkalmazhatunk, míg oldószerként pl. dimetil-szulfoxidot, étert, tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot használhatunk.
mól (II) általános képletű vegyületre 1—6 mól (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Az oxigén kizárását előnyösen védőgáz-atmoszférával — pl. argon vagy nitrogén — biztosíthatjuk. A reakcióidő általában 1—12 óra és a reakció lefolyását szokásos módon kromatográfiás úton követhetjük nyomon.
A reakcióelegyhez célszerűen katalitikus mennyiségben valamely karbonsavat adhatunk. E célra pl. kis szénatomszámú alifás karbonsavakat (pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, bróm-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat) vagy fenil-ecetsavat, p-nitio-benzoesavat, p-klór-benzoesavat vagy m-metoxi-benzoesavat vagy — különösen előnyösen — helyettesítetlen benzoesavat alkalmazhatunk.
Az R3, ill. R3' helyén adott esetben jelenlévő védőcsoport(ok) lehasitását pl. tetrahidrofurán, jégecet és viz 1:3:1 térfogatarányú elegyével, 30—50 C°-on, 1—5 óra alatt végezhetjük el.
A fenti reakcióban egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk [mely képletben R2, A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport).
A kapott terméket kívánt esetben — pl. kovasavgélen történő oszlopkromatografálással — a 15R- és 15S-formákra szétválaszthatjuk.
A kapott (IV) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely elektrofil ágenssel (pl. jód, jódjódkálium vagy N-bróm-szukcinimid), iners oldószerben, adott esetben víz jelenlétében és savmegkötőszer hozzáadása közben történő reagáltatással a megfelelő (V) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom). A fenti, halogénezési és ciklizációs reakciónál oldószerként pl. etilétert, tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakció kb. 0,5—12 óra alatt játszódik le; a reakció lefolyását szokásos módon kromatográfiás úton követhetjük nyomon. Sav5
-5184870 megkötőszerként pl. nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, magnézium-oxidot, kalcium-karbonátot stb. alkalmazhatunk.
X jelentése előnyösen jódatom és R7 előnyösen metilvagy etilcsoportot képvisel.
Az (V) általános képletű vegyületet valamely bázis
1—5 mólnyi mennyiségével 0—90 C°-on, kb. 4—12 órán át kezelve hidrogén-halogenid hasad le és. a megfelelő (la) általános képletű vegyületet kapjuk (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott); majd adott esetben a kapott terméket a —COOR7 csoport elszappanosítása útján a megfelelő R1 helyén hidrogénatomot vagy valamely kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (V) általános képletű vegyület és a bázis reakcióját előnyösen 0—30 C’-on végezhetjük el. A HX általános képletű hidrogén-halogenidnek az (V) általános képletű vegyületből történő lehasításánál bázisként előnyösen nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-tercier-butilátot, továbbá trietil-amint, diciklohexil-amint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.O]-non-5-én-t (DBN) vagy l,5-diaza-biciklo[5.4,O]-undec-5-én-t (DBU) alkalmazhatunk. A hidrogén-halogenid lehasítását megfelelő oldószer (pl. toluol, metanol vagy etanol) jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el,.
A —COOR7 általános képletű észter-csoport elszappanosítását célszerűen vizes-alkoholos oldatban — pl. víztartalmú metanolban vagy víztartalmú etanolban — az (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1—5 mól nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 10—50 C°-on végezhetjük el. A reakció időtartama kb. 6—48 óra. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidrogén-halogenid lehasítását és az észter-csoport elszappanosítását ugyanabban a berendezésben, az (la) általános képletű vegyület izolálása nélkül végezzük el.
Az (la) általános képletű vegyületek elszappanosításánál kapott, R* helyén valamely kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — kívánt esetben nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC), „fordított fázisú” („reversed-phase”) körülmények között az 5E- és 5Z-izomerre való szétválasztás után — kívánt esetben szokásos módszerekkel (pl. ioncserélőkromatográfiás úton) más sókká alakíthatjuk.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomban ismertetett, ill. azokkal analóg módszerekkel a következőképpen állíthatjuk elő:
A) (III) általános képletű foszfónium-sók
A megfelelő aralkil-halogenid és trifenil-foszfin sztöchiometrikus mennyiségét acetonitriles közegben
1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forgóbepárión melegítés közben 50— 70 C°-on vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot hideg acetonnal alaposan mossuk, majd — szükség esetén — vízből átkristályosítjuk. Az ily módon kapott (III) általános képletű vegyületek egyik képviselője — a m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromid — pl. 256—258 C°-on olvad.
B) A 3a,5a-dihidroxj-2p-[(3RS)-3-hidroxi-3-metil-transz-l-oktenil]-ciklopentán-la-acetaldehid-Y-laktol-3-trimetil-szilil-étert Yankee E. W. és tsai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 96, 5865 (1974)] állíthatjuk elő.
C) A (II) általános képletű laktolok az alábbi irodalmi helyeken leírt eljárásokkal, ill. azokkal analóg módon állíthatók elő:
15-alkil =Yankee E. W. és tsai: J. Am. Chem. Soc. 96, 5865 ff (1974);
15-H =Corey Ε. I. és tsai; J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969);
13,14-dihidro =2 355 540 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat;
16-alkil =2 217 044 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási
irat;
13,14-dehidro =832891 sz. belga szabadalmi leírás;
16,16-dialkil =2 217 044 sz. német szövetségi
köztársaságbeli közrebocsátási irat;
15-(4'-alkil-ciklohexil) =782 822 sz. belga szabadalmi leírás
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő valamennyi hőmérséklet korrigálatlan érték. A magrezonanciaspektrumokat (protonspektrumok 60 MHz-nél) kereskedelmi forgalomban levő készülékekkel vettük fel. Az R7 értékeket vékonyrétegkromatográfiás úton határoztuk meg.
1. példa
a) [(5EZ, 13E, 9«, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-9,ll,15-trihidroxi-15-metil]-proszta-5,13-diénsav előállítása
1,8 ml butil-lítiumot (15%-os hexános oldat) nitrogén-atmoszférában, nedvesség kizárása mellett, szobahőmérsékleten 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz csepegtetünk és 30 percen át keverjük. Ezután 670 mg m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromid [(III), Rfi=H] és 67 mg benzoesav 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá,
Azelegyhez 15 perc múlva 500 mg 3a,5a-dihidroxi-2p2[(3 RS)-3-hidroxi-3-metil-transz-1 -oktenilj-ciklopentán -la-acetaldehid-Y-laktol-3-trimetil-szilil-éter 5 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-klorid-oldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk, A szerves fázist elöntjük. A vizes réteget híg sósavval pH=4 értékre savanyítjuk és etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárión vákuumban 40 C°-on bepároljuk.
A nyersterméket (520 mg) kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és 99,5 : 0,5 arányú etilacetát-jégecet eleggyel eluáljuk. 300 mg gyengénsárga olajat kapunk.
R7=0,125 (toluol-dioxán-jégecet 68 : 32 :0,5).
A kémiai eltolódás adatai, ppm-ben:
‘H-NMR (CDClj): (0,87, t, 3H); (1,27, s, 3H); (3,63—4,36, m, 5H); (5,36—5,6, m, 2H); (5,6-6,5, m, 2H); (7,2—7,5, m, 2H); (7,5—8,03, m, 2H).
“C-NMR (metanol-d4): 27.271 (15S-Me); 28.184 (15R-Me)
-6184870
b) [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-9,11,15-trihidroxi-15-metil]-proszta-5, 13-diénsav-metilészter előállítása [(IV); R2=CH3; R7=CH3; A=transz-(CH=CH)-; B=nCjH[,].
370 mg, az la) példa szerint előállított vegyületet 50 ml dietiléterben oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten a gázfejlődés befejeződéséig éteres diazometán-oldatot adunk hozzá. A sárga reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük össze. A színtelen éteres fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón vákuumban 30 C°-on bepároljuk. A visszamaradó halványsárga olaj (350 mg) vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint két fő-foltot mutat, éspedig Rf=0,48, illetve 0,55 helyen (3 :2 arányú dietiléter-acetonitril elegy). A nyersterméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és 3 : 2 arányú dietiléter-acetonitril eleggyel eluáljuk.
Két izomert — a 15R- és 15S-izomert — kapunk; az elsőt elöntjük.
130 mg kívánt 15S-izomert kapunk; Rf=0,48 (3 :2 arányú dietiléter-acetonitril elegy).
Ή-NMR (CDClj): (0,87, t, 3H); (1,27, s, 3H); (3,7—4,43, m, 3,9, s, 5H); (5,37—5,6, m, 2H); (5,6— 6,73, m, 2H); (7,2-7,5, m, 2H); (7,67—8, m, 2H).
13C-NMR (metanol-d4): 27.454
c) [(13E, 5RS, 6RS, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5-jód-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-15-metil]-proszt-13-én-sav-metilészter előállítása [(V); R2=R7=CH3; X=J; A=transz-(CH=CH)-; B-nCjH,,).
720 mg jód 6 ml dietiléterrel és 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal képezett oldatához keverés közben 170 mg, az lb) példa szerint előállított vegyület és 2 ml dietiléter oldatát adjuk szobahőmérsékleten, sötétben, gyorsan. A reakcióelegyet 45 percen át sötétben szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-tio-szulfát oldattal kezeljük. A színtelen reakcióelegyet jéghideg telített nátrium-klorid-oldatba öntjük és 3 x 20 ml dietiléterrel alaposan kirázzuk. Az éteres fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és forgóbepárlón hidegen, sötétben, vákuumban bepároljuk. A sárgás olaj alakjában kapott nyersterméket (180 mg cím szerinti vegyület; Rf=0,58, etilacetát) további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
d) [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-15-metil]-proszta-5,13-dién-sav-metilészter előállítása [(I); R'=R2=CH3; A=transz-(CH=CH)-; B=n
CjH,,]·
180 mg, az le) példa szerint előállított vegyületet 2 ml toluolban oldunk, 100 μΐ DBN-t adunk hozzá és a reakcióelegyet sötétben 4,5 órán át keverjük. A toluolt nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopra kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. 90 mg halványsárga olajat kapunk, mely két komponensből áll; Rf=0,55 és 0,6 (etilacetát).
e) [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-ll,15-dihidroxi-15-metil]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó előállítása [(I); R*=Na; R2=CH3; A=transz-(CH=CH)-; B==n CjHjJ.
mg, az ld) példa szerint előállított vegyületet 1 ml metanolban oldunk, 600 μΐ 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és 30—40 C°-on 12 órán át keverjük.
Rf=0,36 és 0,44 (kovasavgél RP—8, 80: 20 arányú metanol-víz elegy). Kovasavgél RP—18—n40 : 60 arányú metanol-víz eleggyel végzett nagynyomású folyadékkromatografálás, majd fagyasztvaszáritás után az alábbi két terméket kapjuk:
!) [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxi- 15-metil]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó
Kitermelés: 35 mg; Rf=0,36 (kovasavgél RP—8, metanol-víz 80 : 20).
>H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (1,28, s, 3H); (3,63—4,2, m, 1H); (5,28, s, kiterjedt, 1H); (5,5—5,73, m, 2H); (7,06—7,48, m, 1H); (7,53—7,8, m, 2H); (7,96—8,1, m, 1H).
ii) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-15-metiI]-proszta-diénsav-nátriumsó
Kitermelés: 18 mg, Rf=0,44 (kovasavgél RP—8, metanol-víz 80 : 20).
*H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (1,3, s, 3H); (3,56—4,16, m, 1H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,9, s, kiterjedt, 1H); (7,13-7,48, m, 2H); (7,53-7,9, m, 2H).
A példákban szereplő „Kovasavgél RP—8” és „Kovasavgél RP—18” a Merck A. G. (Darmstadt) cég kereskedelmi forgalomban levő terméke.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó [(I) általános képlet; R'=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B=n-CJHII],
Ή-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (1,3, s, 3H); (3,6—4,15, m, 2H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,85—6,05, s, kiterjedt, 1H); (7,15—7,5, m, 2H); (7,5—8, m, 2H).
Rf=0,44 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80 : 20.
b) [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó [(I); R*=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B= = n-CsH11].
-713 ‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (3,5-4,1, m, 3H); (5,25, s, kiterjedt, IH); (5,45—5,7, m, 2H); (7—7,5, m, IH); (7,5—7,85, m, 2H); (8, s kiterjedt, IH).
Rf=0,34 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80 : 20.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el; kiindulási anyagként m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromidot és a megfelelő (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxi- 15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pehtanor]-proszta-5,13-diénsavnátriumsó [(I); R'=Na; R2=H; A = transz-(CH=CH)-; B= =ciklohexil] 'H-NMR (metanol-d4): (3,65—4,1, m, 3H); (5,5—5,7, m, 2H); (5,97, s kiterjedt, IH); (7,2-7,5, m, 2H); (7,5— 8, m, 2H).
Rf=0,52 (kovasavgél RP—8), metanol-víz 80 ; 20.
bj [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-ll,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó [(I); R‘=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B= =ciklohexil].
‘H-NMR (metanol-d4): (3,67—3,95, m, 2H); (4—4,2, m, 2H); (5,37, s kiterjedt, IH); (5,5—5,7, m, 2H); (7,15—7,4, m, IH); (7,6—8,15, m, 3H).
Rf=O,38 (kovasavgél RP—8), metanol-víz 80 : 20.
4. példa
A korábbi példákban ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
aj [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dih idro xi-16-etilj-proszta-diénsav-nátriumsó [(I); R'=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B= B C(R3,R4)—(CH2)3—CH3; R3=C2O5; R4=H).
‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 6H); (3,6-4,2, m, 3H); (5,5—5,7, m, 2H); (5,95, s kiterjedt, IH); (7,15— 7,35, m, 2H); (7,6—7,95, m, 2H).
Rf=0,68 (kovasavgél RP—8); metanol-víz 80 : 20.
bj [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-16-etil]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó [(I); R‘=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B= =— C(R3,R4)—(CH2)3—CH3; R3=C2H5; R4=H).
‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 6H); (3,75—4,55, m, 3H); (5,35, s, kiterjedt, IH); (5,5—5,7, m, 2H); (7,1— 7,4, m, IH); (7,55-7,95, m, IH); (8,05, m, IH).
Rf=0,63 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80 : 20.
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromidot és 3a,5a-dihidroxi-253-[(3RS)-3-hidroxi-l-oktiI]-ciklopentán-la-acetaldehid-Y-laktol-bisz-tetrahidropiranil-étert alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő;
a) [(5E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-l l,15-dihidroxi]-proszta-5-én-sav-nátriumsó [(I); R‘=Na; R2=H; A=—CH2—CH2-; B=n-C5H„].
‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (5,9, s kiterjedt, IH); (7,18—8,15, m, 4H); 5,5—5,7-nél nincs jelzés.
Rf=0,48 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80; 20.
bj [(5Z, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi]-proszta-5-én-sav-nátriumSó [(I); R‘=Na; R2=H; A=— CH2—CH2-; B=n-QH,,].
‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (5,3, s kiterjedt, IH); (7,1—8,05, m, 4H); 5,5—5,7-nél nincs jelzés.
Rf=0,41 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80 ; 20.

Claims (9)

1. Eljárás (I) általános képletű 1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására (mely képletben a fenil-gyűrű a kettősköíéshez viszonyítva E- vagy Z-konfigurációjú és az R2-csoportot is hordozó szénatom 15RS- vagy S-konfigurációjú lehet;
Rl jelentése hidrogénatom, gyógyászati szempontból elviselhető kation vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
A jelentése —CH2—CH2- vagy transz-(CH=CH)-csoport; és
B jelentése valamely (VI) általános képletű 5—9 szénatomos alkilcsoport, ahol R3 és R4 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, metilvagy etilcsoport;
vagy B a 4'-helyzetben adott esetben metil- vagy etilcsoporttal helyettesített ciklohexilcsoportot képvisel) azzal jellemezve, hogy (1) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A, B és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott és R5 és R5' azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tetrahidropiranil- vagy trimetil-szilil-csoport) 1—6 mól (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R” jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom) reagáltatunk, az oxigén kizárása mellett, 10—30 C°-on, valamely erős bázis és oldószer jelenlétében ; majd adott esetben — amennyiben R6 hidrogénatomot jelent — a —COOR képletű karboxilcsoportot előnyösen diazometánnal, mintegy 0—30 C°-on észterezzük és — amennyiben R5, ill. R5'
-8184870 védőcsoportot képvisel — e védőcsoportot, ill. -csoportokat kíméletes körülmények között lehasítjuk; majd (2) a kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport) iners oldószer és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, mintegy 0—30 C°-os hőmérsékleten brómozzuk vagy jódozzuk és ciklizáijuk; majd (3) a kapott (V) általános képletű vegyületből (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom) mintegy 0—90 C°-os hőmérsékleten, 1—5 mól bázissal, adott esetben oldószer jelenlétében történő kezeléssel HX általános képletű hidrogén-halogenidet hasítunk le (mely képletben X jelentése a fent megadott);
majd adott esetben a kapott (la) általános képletű vegyületben (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott) levő —COOR7 általános képletű észter-csoportot vizes-alkoholos oldatban, mintegy 10—50 C°-os hőmérsékleten, valamely alkálifém-hidroxiddaí elszappanosítjuk;
és előnyösen a kapott (I) általános képletű vegyületeket az 5E- és 5Z-izomerekre szétválasztjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) lépésének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját katalitikus menynyiségű karbonsav — előnyösen hangyasav, ecetsav, propionsav, bróm-ecetsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, fenil-ecetsav, p-nitro-benzoesav, p-klór-benzoesav, p-metoxi-benzoesav vagy különösen előnyösen benzoesav — hozzáadása mellett végezzük el.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2) lépésének foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületek halogénezését és ciklizálását jód, jód-jódkálium vagy bróm-szukcinid segítségével, adott esetben víz és nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, magnézium-oxid vagy kalcium-karbonát jelenlétében végezzük el.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3) lépésének foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy a HX általános képletű hidrogén-halogenid lehasítását nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát, trietil-amin, diciklohexil-amin, l,5-diaza-biciklo[4.3.O]-non-5-én vagy 1,5-diaza-biciklo[5.4.O]undec-5-én segítségével végezzük el.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a (3) lépésnél a HX általános képletű hidrogén-halogenid lehasítását és a —COOR7 általános képletű észtercsoport elszappanosítását az (la) általános képletű vegyület izolálása nélkül végezzük el.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja az (I) általános képletű vegyületek 15S-izomerjeinek előállítására, azzaljellemezve, hogy a (II), (IV), (V) vagy (la) illetve (I) általános képletű vegyületek RS-formáit oszlopkromatográfiás úton szétválasztjuk.
7. Az 1. és 6. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásnál kapott (IV) általános képletű vegyületet oszlopkromatográfiás úton — előnyösen kovasavgélen — a 15S- és 15Rformára szétválasztjuk és a (2) lépésben a (IV) általános képletű vegyület 15S-formáját alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy valamely, R1 helyén kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ioncserélőkromatográfiás úton R1 helyén gyógyászatilag alkalmas más kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
9. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen vérlemezkeaggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatású készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) áll alános képletű vegyületet (mely képletben A, B, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, iners hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU812268A 1980-08-08 1981-08-05 Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives HU184870B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3029984A DE3029984C2 (de) 1980-08-08 1980-08-08 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184870B true HU184870B (en) 1984-10-29

Family

ID=6109130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812268A HU184870B (en) 1980-08-08 1981-08-05 Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4372971A (hu)
EP (1) EP0045842B1 (hu)
JP (1) JPS5754180A (hu)
KR (1) KR850000388B1 (hu)
AT (1) ATE5884T1 (hu)
AU (1) AU542775B2 (hu)
CA (1) CA1169871A (hu)
DD (1) DD201590A5 (hu)
DE (2) DE3029984C2 (hu)
DK (1) DK154214C (hu)
ES (1) ES504618A0 (hu)
FI (1) FI72973C (hu)
GR (1) GR75238B (hu)
HK (1) HK26187A (hu)
HU (1) HU184870B (hu)
IE (1) IE51308B1 (hu)
IL (1) IL63322A (hu)
MY (1) MY8600649A (hu)
NO (1) NO154166C (hu)
PT (1) PT73406B (hu)
SU (1) SU1072801A3 (hu)
YU (1) YU42416B (hu)
ZA (1) ZA814720B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65387A0 (en) * 1981-04-14 1982-05-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof
IL67332A (en) * 1981-12-01 1985-12-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HU188559B (en) * 1981-12-01 1986-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives
HU190007B (en) * 1982-05-06 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing new aromatic prostacylin analogues
DE3317159A1 (de) * 1982-05-27 1983-12-01 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten
DE3914735A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Gruenenthal Gmbh Pharmakologisch wirksame ester, diese enthaltende arzneimittel und die herstellung dieser ester und arzneimittel

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933898A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGE1 -oxa phenylene compounds
US3933900A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGEo oxa-phenylene compounds
US3933897A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGA1 -oxa-phenylene compounds
US3933895A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company Oxa-phenylene compounds
US3933899A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGE2 -oxa-phenylene compounds
US3933896A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGF1.sub.β -oxa phenylene compounds
DE2346706A1 (de) * 1973-09-17 1975-04-03 Hoechst Ag Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
IL51189A (en) * 1976-02-04 1985-08-30 Upjohn Co Prostaglandin analogs
US4238623A (en) * 1976-03-29 1980-12-09 Miles Laboratories, Inc. 5,6-Benzo analogues of prostaglandin
AU524786B2 (en) * 1977-03-07 1982-10-07 The Upjohn Company Prostacyclins
US4100192A (en) * 1977-04-18 1978-07-11 The Upjohn Company Inter-phenylene-PG amides
US4207257A (en) * 1977-04-18 1980-06-10 The Upjohn Company Inter-phenylene-13,14-dihydro-PG amides
IT1088036B (it) * 1977-11-25 1985-06-04 Erba Carlo Spa 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi
IT1099575B (it) 1978-07-20 1985-09-18 Erba Carlo Spa 20-metil-13,14-deidro-pgi2' suoi sali e suoi 16s- e 16r-metil derivati
US4180657A (en) * 1978-08-14 1979-12-25 The Upjohn Company Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds
US4312810A (en) 1978-11-22 1982-01-26 The Upjohn Company 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds
DE2902809A1 (de) * 1979-01-25 1980-08-07 Hoechst Ag Neue analoga von prostacyclin

Also Published As

Publication number Publication date
ATE5884T1 (de) 1984-02-15
NO154166B (no) 1986-04-21
DE3029984A1 (de) 1982-02-18
NO812338L (no) 1982-02-09
ES8301957A1 (es) 1983-01-01
SU1072801A3 (ru) 1984-02-07
HK26187A (en) 1987-04-10
FI72973C (fi) 1987-08-10
DK154214B (da) 1988-10-24
ZA814720B (en) 1982-07-28
DE3029984C2 (de) 1983-12-15
ES504618A0 (es) 1983-01-01
PT73406A (fr) 1981-08-01
DD201590A5 (de) 1983-07-27
US4372971A (en) 1983-02-08
YU179081A (en) 1983-06-30
GR75238B (hu) 1984-07-13
EP0045842B1 (de) 1984-01-18
EP0045842A1 (de) 1982-02-17
FI812452L (fi) 1982-02-09
KR830006265A (ko) 1983-09-20
KR850000388B1 (ko) 1985-03-25
JPS5754180A (en) 1982-03-31
CA1169871A (en) 1984-06-26
PT73406B (fr) 1982-08-09
IE811357L (en) 1982-02-08
MY8600649A (en) 1986-12-31
IL63322A (en) 1985-01-31
DK350181A (da) 1982-02-09
DE3161958D1 (en) 1984-02-23
JPS6116393B2 (hu) 1986-04-30
AU7246381A (en) 1982-02-11
YU42416B (en) 1988-08-31
IL63322A0 (en) 1981-10-30
AU542775B2 (en) 1985-03-14
IE51308B1 (en) 1986-11-26
FI72973B (fi) 1987-04-30
NO154166C (no) 1986-07-30
DK154214C (da) 1989-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH01151552A (ja) プロスタグランジンf類
HU187649B (en) Process for preparing azaprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances
FI78065B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat.
US4124623A (en) Inter-oxa-12,13(E)-didehydro-13,14-dihydro-PGD1 compounds
HU184870B (en) Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives
US4638002A (en) 2,3,4-trinor-1,5-inter-meta-phenylene-prostacyclin compounds useful in inhibiting thrombocyte aggregation
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB2094301A (en) Improvements in or relating to organic compounds
KR880001028B1 (ko) 세포 보호 유도방법
EP0232126A2 (en) 6-Keto-prostaglandin E1 derivatives
JPH0451537B2 (hu)
US4576962A (en) Prostaglandin analogues
JPH02275846A (ja) カルボン酸誘導体
EP0063858B1 (en) Leukotriene analogues, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4588713A (en) Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JPS60120859A (ja) Pge↓2類似体のエステルの製法
FR2533917A1 (fr) Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation
FI77644B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
HU198669B (en) Process for production of derivatives of quinone and medical compositions containing them as active substance
KR870000890B1 (ko) 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법
KR840000928B1 (ko) 6-케토-pge_1 계열 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
IE43817B1 (en) Substituted cyclopentane compounds useful as intermediates in the synthesis of prostaglandin analogues
US4337337A (en) 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-6-iodo-PGF1 compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee