HU184870B - Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives - Google Patents
Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184870B HU184870B HU812268A HU226881A HU184870B HU 184870 B HU184870 B HU 184870B HU 812268 A HU812268 A HU 812268A HU 226881 A HU226881 A HU 226881A HU 184870 B HU184870 B HU 184870B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 7
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical group C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- ZVAKTWSQIIRIIH-UHFFFAOYSA-N [K].[I] Chemical compound [K].[I] ZVAKTWSQIIRIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RJADQDXZYFCVHV-JQMWNLLFSA-N 5-[(2s,4r,5r,6ar)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@@H](CCCCC(O)=O)CC2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@H]21 RJADQDXZYFCVHV-JQMWNLLFSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 4
- XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N (3-carboxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)C1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 XZWJHHQHUFJOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- -1 amine ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol Chemical compound OCN(CO)CO ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethoxyethane Chemical compound CC#N.CCOCC GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001110 prostacyclinlike Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Sheet Holders (AREA)
- Control Of Positive-Displacement Air Blowers (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új
1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására; e vegyületek alap váza a természetben előforduló prosztaciklinben is megtalálható.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban bizonyos betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas kation, vagy egyenes- vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport. R* jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport vagy a gyógyászatilag alkalmas kationok közül a nátrium- vagy kálium-ion. R1 ezenkívül a prosztaglandin-, illetve prosztaciklin-kémiában ismert más kation is lehet, pl. kalcium- vagy magnézium-ion, ammónium- és amin-ionok, mint pl. mono-, di- vagy trimetil-amin, -etil-amin-, -etanol-amin-, trisz-hidroxi-metil-amin-ion stb.; a sóképzéshez továbbá bázikus aminosavak — pl. arginin vagy lizin — is felhasználhatók.
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, mimellett az R2-csoportot hordozó 15-helyzetű szénatom RS- vagy S-konfigurációjú lehet; előnyösek a 15S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek.
A jelentése —CH2—CH2- vagy (transz)-CH=CHcsoport, mimellett az utóbbi csoport a 15S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületekben előnyös.
B jelentése valamely (VI) általános képletű 5—9 szénatomos alkilcsoport — aholis R3 és R4 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport — vagy a 4'-helyzetben adott esetben metilvagy etilcsoporttal helyettesített ciklohexil-csoport. B jelentése előnyösen ciklohexil-csoport a fenti szerkezetnek megfelelő alkilcsoport, melyben R3 és R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, ill. R3 hidrogénatomot és R4 etilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületekben a fenilcsoport a kettőskötéshez viszonyítva E-, EZ- vagy — előnyösen Z-konfigurációjú lehet.
' Az A helyén az előnyös transz-(CH=CH)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a (VII) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1, R2 és B jelentése az (I) általános képletnél megadott).
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az A helyén transz-(CH=CH)-csoportot és B helyén a fenti alkil- vagy cikloalkil-csoportot tartalmazó vegyületek, melyek a (VIII), ill. (IX) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és R8 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot képvisel).
Az (I) általános képletű vegyületek nomenklatúrájával kapcsolatban Nelson [J. Med. Chem. 17, 911 (1974)] és Johnson és tsai [Prostaglandins 15, 737 (1978)] munkáira hivatkozunk. Az ott közölt kitanítás alapján az (I) általános képletű vegyületek alapvázát a (X) általános képleten feltüntetett módon számozzuk (mely képletben a 13- és 14-helyzetű szénatomok között A jelentésének megfelelően kettős- vagy hármaskötés is elhelyezkedhet és R1, R2 és B jelentése az (I) általános képletnél megadott). A (X) általános képleten az R,, R2 és B csoportok szénatomjainak számozását nem tüntettük fel. Megjegyezzük azonban, hogy a B helyén levő ciklohexil-csoport szénatomjainak számozásánál az 1'-, 2'-stb. jelöléseket alkalmazzuk (mint a B definíciójából is kitűnik).
Az (I) általános képletű vegyületek in vitro és in vivő kísérletekben a vérlemezkeaggregációra, valamint a vérnyomásra prosztaciklinszerű hatást fejtenek ki, azonban a prosztaciklint pl. lényegesen nagyobb stabilitásuk révén felülmúlják. A 3b) példa szerint előállított vegyület pl. a referens anyagként felhasznált 5,6-dihidro-prosztaciklin hatásának sokszorosát éri el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeknél a trombocitaaggregációgátló és vérnyomáscsökkentő ható s aránya meglepően alakul: míg az 5,6-dihidro-prosztaciklin esetében e két hatás azonos dózis-tartomány beadásakor lép fel, addig az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatást lényegesen nagyobb dózisban fejtenek ki, mint aggregációgátló hatást. Ezt az la—ld táblázattal igazoljuk, aholis néhány (I) általános képletű vegyülettel kapott adatokat (az in vivő teszteknél 4, ill. 6 állatból álló csoportokon) összehasonlítjuk az 5,6-dihidro-prosztaciklinnel kapott eredményekkel.
la táblázat
In vitro kísérletben meghatározzuk az archidonsawal előidézett humán trombocita-aggregációra kifejtett relatív hatékonyságot. IC50 értéknek az adott kísérleti körülmények között a trombocita-aggregációt az esetek 50%-ában gátló koncentrációt tekintjük; ez az érték 5,6-dihidro-prosztaciklin esetében 0,18 umól/liter.
| Teszt-vegyület | 5,6-dihidro- -prosztaciklin | le (ii) példa | le(i) példa | 2a példa | 2b példa | 3b példa | 4b példa |
| Relatív hatékonyság | 1,0 | 0,25 | 0,86 | 1,2 | 1,2 | 18,0 | 0,31 |
lb táblázat
In vivő kísérletben narkotizált patkányon meghatározzuk az ADP által előidézett trombocitapéniára kifejtett relatív hatékonyságot (uretán-narkózis; a teszt-vegyületet intravénás úton adagoljuk; az 5,6-dihidro-prosztaciklin ED50 értéke 0,0114 mg/kg).
| Teszt- vegyület | 5,6-dihidro- -prosztaciklin | le (ii) példa | le (i) példa | 3b példa | 4b példa |
| relatív haté- | 1,0 | 0,97 | 1,3 | 5,0 | 0,2 |
| konyság |
Figyelemreméltó, hogy a 3b) példa szerint előállított 55 vegyület mind az in vitro (la táblázat) mind az in vivő (lb táblázat) tesztben sokkal hatékonyabb az 5,6-dihidro-prosztaciklinnél.
le táblázat
A relatív vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő, spontán hipertóniás patkányon határozzuk meg (a mérést tartós katéterrel végezzük; a teszt-vegyületeket intravénás úton adagoljuk; az 5,6-dihidro-prosztaciklin
ED20 értéke 0,005 mg/kg).
-3184870
| Teszt- vegyület | 5,6«dihidr<> -prosztaciklin | le (ii) példa | le (i) példa | 3b példa | 4b példa |
| relatív hatékonyság | 1,0 | 0,014 | 0,1 | 0,25 | 0,012 |
ld táblázat aggregációgátló hatékonyság Szelektivitás index = — ---——-—— vérnyomáscsokkento hatékonyság
A fenti hányadost az lb és le táblázat adataiból kiszámítjuk és összehasonlítjuk az 5,6-dihidro-prosztaciklin megfelelő értékével.
| Teszt- vegyület | 5,6-dihidro- -prosztaciklin | le (ii) példa | le(i) példa | 3b . példa | 4b példa |
| szelektivitás index | 1,0 | 69,3 | 13,0 | 20,0 | 16,7 |
A fenti adatok igazolják, hogy az (I) általános képletű új vegyületek egyaránt felhasználhatók olyan betegségek esetében, amikor az aggregációgátló hatásra kísérő vérnyomáscsökkentő hatás fellépése nélkül van szükség 5 (pl. hiperaggregabilitás koronáriabetegségeknél) és nagyobb dózisokban olyan betegségek kezelése során, amikor a kísérő véredénytágító hatás elérése célszerű (pl.
perifériás artériás elzáródásos betegségeknél).
A természetes pros2taciklin és a kémiailag stabil 5,610 -dihidro-prosztaciklin aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatását in vivő csak rövid ideig fejti ki. Ezek a vegyületek ezért a gyógyászatban csak tartós infúzió alakjában alkalmazhatók. A természetes prosztaciklin spontán hidrolitikus Ínaktiválódásától eltekintve, a ké15 miailag stabil 5,6-dihidro-prosztaciklin rövid hatástartamához vezető inaktiválódási mechanizmusokat mindezideig csak részben derítették fel.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek — mint azt a 2a és 2b táblázattal iga20 zoljuk — hatásukat lényegesen hosszabb időn át fejtik ki, mint az 5,6-dihidro-prosztaciklin és egyes dózisok beadása után hosszantartó aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatás kifejtésére is felhasználhatók.
2a táblázat
A trombocita-aggregációgátló hatást in vivő határozzuk meg (narkotizált patkányon mérjük az ADP által indukált trombocitapéniát; a teszt-vegyület intravénás úton adagoljuk).
| Teszt-vegyület | Dózis, mg/kg i. V. | Maximális %-os aggregációgádás | Maximális hatásra vonatkoztatott hatás; adagolás után | |
| 10 perccel | 30 perccel | |||
| 5,6-dihidro-prosztaciklin | 0,1 | 62,4=100% | 33,8% | 0% |
| le (i) példa | 1,0 | •72,7=100% | 69,3% | 41,3% |
| 3b példa | 0,1 | 72,5 = 100% | 62,6% | 66,3% |
| 4b példa | 1,0 | 66,8 = 100% | 45,4% | 24,5% |
2b táblázat
A vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő spontán hipertóniás patkányon határozzuk meg.
| Teszt-vegyület | Dózis, mg/kg i. V. | Maximális %-os vérnyomáscsökkentés | Maximális hatásra vonatkoztatott hatás; az adagolás után | |
| 10 perccel | 30 perccel | |||
| 5,6-dihidro-proszta-ciklin | 0,0215 | 28=100% | 7,1% | 0% |
| 3b példa | 0.1 | 23 = 100% | 87,0% | 39,1% |
| 4b példa | 1.0 | 22=100% | 90,9% | 68,2% |
3. táblázat
A prosztaglandinok — pl. a PGE2 és PGE2l — a bélrendszer és a méh simaizomzatára összehúzó hatást fejtenek ki és in vivő diarrhoeát és abortuszt válthatnak ki. A trombocitaaggregáció gátlására és vérnyomáscsökkentésre felhasznált prosztaciklin-analógok esetében az ilyen hatások nem kívánatosak.
A 3a és 3b táblázatban foglalt adatok igazolják, hogy az (I) általános képletű új vegyületek az 5,6-dihidro-prosztaciklinnel ellentétben csak rendkívül csekély spazmogén tulajdonságokkal rendelkeznek és ezért aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatást kifejtő dózisokban való gyógyászati alkalmazásukkor a megfelelő mellékhatások fellépésével nem kell számolnunk.
PGF2x-hoz és 5,6-dihidro-prosztaciklinhez viszonyított relatív spazmogén hatás.
aj Izolált patkányméh
Teszt-vegyület
ΡθΡ2α
5,6-dihidro-prosztaciklin 65 le (i) példa terméke
Relatív spazmogén hatás
100% (EC50 50,1 μΜ)
26,1%
0,58%
-4184870
b) Izolált patkány
| Teszt-vegyület | Relatív spazmogén hatás |
| PGFfc 5,6-dihidro-prosztaciklin le (i) példa terméke | 100% (ECj0 50,14 μΜ) 23,8% 0,002% |
Az (I) általános képlet alá tartozó más vegyületekkel. hasonló eredményeket kaptunk.
Az (I) általános képletű új vegyületek nem csupán meglepően értékes biológiai tulajdonságaikkal, hanem jó kémiai stabilitásukkal is kitűnnek és a humángyógyászatban parenterálisan és orálisan egyaránt alkalmazhatók trombocitaaggregáció gátlására, éspedig trombocitaaggregáció és/vagy hiperaggregabilitás patogén fellépésével kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére. A fenti betegség-képzők közül pl. az artériás trombózist, endotel sérüléseket, atheroszklerózist, hemosztatikus artériás és vénás trombózist, továbbá a miokardiális infarktust említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületeket a vérnyomásra kifejtett hatásuk következtében pulmonális és szisztémás magasvérnyomás kezelésére is alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket továbbá a testtel összeköttetésben levő idegen szervekben áramló vérben esetleg fellépő aggregáció gátlására is felhasználhatjuk (pl. mesterséges vesék, szív-tüdő gép, stb.); ilyen esetekben az (I) általános képletű vegyületeket mikromolnyi koncentrációban adjuk a beteg véréhez.
Találmányunk továbbá hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az egyes kikészítési egységek hatóanyagtartalma általában kb. 0,01— 10 mg, éspedig parenterális adagolásra szolgáló készítmények esetében kb. 0,01—1 mg, míg orális készítmények esetében kb, 0,1—10 mg. Parenterális adagolás céljaira előnyösen oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazhatunk, azonban könnyen visszaalakítható szárazkészítmények is felhasználhatók [pl. az (I) általános képletű vegyületek külön csomagolt liofilizált nátriumsói].
Orális adagolás céljaira előnyösen tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat alkalmazhatunk. Ezeket a készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyszeriparban használatos hordozóanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, kötőanyagokkal stb. összekeverjük. Az orális készítményeket késleltetett hatóanyagleadást biztositó alakban is előállíthatjuk, ily módon biztosítjuk a hatóanyag hoszszabb időn át történő egyenletes bejutását a beteg szervezetébe. Ezáltal a fentiekben megadott egyszeri dózisokat pl. 25 vagy 50 mg-ra emelhetjük, azzal a feltétellel, hogy a hatóanyag felszabadulása olyan ütemű, hogy nem magasabb, mint a nem-retardált készítmények orális beadása esetén.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. Parenterális adagolásra szolgáló készítmények előállítása esetén természetesen ügyelnünk kell a sterilitásra és — folyékony készítmények esetében — az izotóniás körülmények kialakítására.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
Az eljárás első lépésében egy, adott esetben lőS-alakban levő (II) általános képletű laktolt [mely képletben A, B és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott; R3 és R3' azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, pl. tetrahidropiranil-csoport (THP) vagy trimetil-szilil-csoport (TMS)] valamely (III) általános képletű foszfónium-sóval (mely képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom) reagáltatunk, erős bázist tartalmazó oldószerben, 10—30 C°-os hőmérsékleten, az oxigén kizárása mellett, és — amenynyiben R6 hidrogénatomot jelent — a karboxilcsoportot diazometánnal, éterben, kb. 0—30 C°-on történő kezeléssel metil-észter-csoporttá alakítjuk, végül — amennyiben R3, illetve R3' védőcsoportot jelent—e védőcsoportot vagy -csoportokat kíméletes körülmények között lehasítjuk.
R6 egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport — előnyösen metil- vagy etilcsoport — lehet.
A kondenzációnál erős bázisként előnyösen butil-lítíumot, nátrium-hidridet vagy kálium-tercier-butilátot alkalmazhatunk, míg oldószerként pl. dimetil-szulfoxidot, étert, tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot használhatunk.
mól (II) általános képletű vegyületre 1—6 mól (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Az oxigén kizárását előnyösen védőgáz-atmoszférával — pl. argon vagy nitrogén — biztosíthatjuk. A reakcióidő általában 1—12 óra és a reakció lefolyását szokásos módon kromatográfiás úton követhetjük nyomon.
A reakcióelegyhez célszerűen katalitikus mennyiségben valamely karbonsavat adhatunk. E célra pl. kis szénatomszámú alifás karbonsavakat (pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, bróm-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat) vagy fenil-ecetsavat, p-nitio-benzoesavat, p-klór-benzoesavat vagy m-metoxi-benzoesavat vagy — különösen előnyösen — helyettesítetlen benzoesavat alkalmazhatunk.
Az R3, ill. R3' helyén adott esetben jelenlévő védőcsoport(ok) lehasitását pl. tetrahidrofurán, jégecet és viz 1:3:1 térfogatarányú elegyével, 30—50 C°-on, 1—5 óra alatt végezhetjük el.
A fenti reakcióban egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk [mely képletben R2, A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport).
A kapott terméket kívánt esetben — pl. kovasavgélen történő oszlopkromatografálással — a 15R- és 15S-formákra szétválaszthatjuk.
A kapott (IV) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely elektrofil ágenssel (pl. jód, jódjódkálium vagy N-bróm-szukcinimid), iners oldószerben, adott esetben víz jelenlétében és savmegkötőszer hozzáadása közben történő reagáltatással a megfelelő (V) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom). A fenti, halogénezési és ciklizációs reakciónál oldószerként pl. etilétert, tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakció kb. 0,5—12 óra alatt játszódik le; a reakció lefolyását szokásos módon kromatográfiás úton követhetjük nyomon. Sav5
-5184870 megkötőszerként pl. nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, magnézium-oxidot, kalcium-karbonátot stb. alkalmazhatunk.
X jelentése előnyösen jódatom és R7 előnyösen metilvagy etilcsoportot képvisel.
Az (V) általános képletű vegyületet valamely bázis
1—5 mólnyi mennyiségével 0—90 C°-on, kb. 4—12 órán át kezelve hidrogén-halogenid hasad le és. a megfelelő (la) általános képletű vegyületet kapjuk (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott); majd adott esetben a kapott terméket a —COOR7 csoport elszappanosítása útján a megfelelő R1 helyén hidrogénatomot vagy valamely kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (V) általános képletű vegyület és a bázis reakcióját előnyösen 0—30 C’-on végezhetjük el. A HX általános képletű hidrogén-halogenidnek az (V) általános képletű vegyületből történő lehasításánál bázisként előnyösen nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-tercier-butilátot, továbbá trietil-amint, diciklohexil-amint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.O]-non-5-én-t (DBN) vagy l,5-diaza-biciklo[5.4,O]-undec-5-én-t (DBU) alkalmazhatunk. A hidrogén-halogenid lehasítását megfelelő oldószer (pl. toluol, metanol vagy etanol) jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el,.
A —COOR7 általános képletű észter-csoport elszappanosítását célszerűen vizes-alkoholos oldatban — pl. víztartalmú metanolban vagy víztartalmú etanolban — az (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1—5 mól nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 10—50 C°-on végezhetjük el. A reakció időtartama kb. 6—48 óra. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidrogén-halogenid lehasítását és az észter-csoport elszappanosítását ugyanabban a berendezésben, az (la) általános képletű vegyület izolálása nélkül végezzük el.
Az (la) általános képletű vegyületek elszappanosításánál kapott, R* helyén valamely kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — kívánt esetben nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC), „fordított fázisú” („reversed-phase”) körülmények között az 5E- és 5Z-izomerre való szétválasztás után — kívánt esetben szokásos módszerekkel (pl. ioncserélőkromatográfiás úton) más sókká alakíthatjuk.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomban ismertetett, ill. azokkal analóg módszerekkel a következőképpen állíthatjuk elő:
A) (III) általános képletű foszfónium-sók
A megfelelő aralkil-halogenid és trifenil-foszfin sztöchiometrikus mennyiségét acetonitriles közegben
1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forgóbepárión melegítés közben 50— 70 C°-on vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot hideg acetonnal alaposan mossuk, majd — szükség esetén — vízből átkristályosítjuk. Az ily módon kapott (III) általános képletű vegyületek egyik képviselője — a m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromid — pl. 256—258 C°-on olvad.
B) A 3a,5a-dihidroxj-2p-[(3RS)-3-hidroxi-3-metil-transz-l-oktenil]-ciklopentán-la-acetaldehid-Y-laktol-3-trimetil-szilil-étert Yankee E. W. és tsai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 96, 5865 (1974)] állíthatjuk elő.
C) A (II) általános képletű laktolok az alábbi irodalmi helyeken leírt eljárásokkal, ill. azokkal analóg módon állíthatók elő:
| 15-alkil | =Yankee E. W. és tsai: J. Am. Chem. Soc. 96, 5865 ff (1974); |
| 15-H | =Corey Ε. I. és tsai; J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969); |
| 13,14-dihidro | =2 355 540 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; |
| 16-alkil | =2 217 044 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási |
| irat; | |
| 13,14-dehidro | =832891 sz. belga szabadalmi leírás; |
| 16,16-dialkil | =2 217 044 sz. német szövetségi |
köztársaságbeli közrebocsátási irat;
15-(4'-alkil-ciklohexil) =782 822 sz. belga szabadalmi leírás
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő valamennyi hőmérséklet korrigálatlan érték. A magrezonanciaspektrumokat (protonspektrumok 60 MHz-nél) kereskedelmi forgalomban levő készülékekkel vettük fel. Az R7 értékeket vékonyrétegkromatográfiás úton határoztuk meg.
1. példa
a) [(5EZ, 13E, 9«, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-9,ll,15-trihidroxi-15-metil]-proszta-5,13-diénsav előállítása
1,8 ml butil-lítiumot (15%-os hexános oldat) nitrogén-atmoszférában, nedvesség kizárása mellett, szobahőmérsékleten 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz csepegtetünk és 30 percen át keverjük. Ezután 670 mg m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromid [(III), Rfi=H] és 67 mg benzoesav 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá,
Azelegyhez 15 perc múlva 500 mg 3a,5a-dihidroxi-2p2[(3 RS)-3-hidroxi-3-metil-transz-1 -oktenilj-ciklopentán -la-acetaldehid-Y-laktol-3-trimetil-szilil-éter 5 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-klorid-oldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk, A szerves fázist elöntjük. A vizes réteget híg sósavval pH=4 értékre savanyítjuk és etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárión vákuumban 40 C°-on bepároljuk.
A nyersterméket (520 mg) kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és 99,5 : 0,5 arányú etilacetát-jégecet eleggyel eluáljuk. 300 mg gyengénsárga olajat kapunk.
R7=0,125 (toluol-dioxán-jégecet 68 : 32 :0,5).
A kémiai eltolódás adatai, ppm-ben:
‘H-NMR (CDClj): (0,87, t, 3H); (1,27, s, 3H); (3,63—4,36, m, 5H); (5,36—5,6, m, 2H); (5,6-6,5, m, 2H); (7,2—7,5, m, 2H); (7,5—8,03, m, 2H).
“C-NMR (metanol-d4): 27.271 (15S-Me); 28.184 (15R-Me)
-6184870
b) [(5EZ, 13E, 9α, 11α, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-9,11,15-trihidroxi-15-metil]-proszta-5, 13-diénsav-metilészter előállítása [(IV); R2=CH3; R7=CH3; A=transz-(CH=CH)-; B=nCjH[,].
370 mg, az la) példa szerint előállított vegyületet 50 ml dietiléterben oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten a gázfejlődés befejeződéséig éteres diazometán-oldatot adunk hozzá. A sárga reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük össze. A színtelen éteres fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón vákuumban 30 C°-on bepároljuk. A visszamaradó halványsárga olaj (350 mg) vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint két fő-foltot mutat, éspedig Rf=0,48, illetve 0,55 helyen (3 :2 arányú dietiléter-acetonitril elegy). A nyersterméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és 3 : 2 arányú dietiléter-acetonitril eleggyel eluáljuk.
Két izomert — a 15R- és 15S-izomert — kapunk; az elsőt elöntjük.
130 mg kívánt 15S-izomert kapunk; Rf=0,48 (3 :2 arányú dietiléter-acetonitril elegy).
Ή-NMR (CDClj): (0,87, t, 3H); (1,27, s, 3H); (3,7—4,43, m, 3,9, s, 5H); (5,37—5,6, m, 2H); (5,6— 6,73, m, 2H); (7,2-7,5, m, 2H); (7,67—8, m, 2H).
13C-NMR (metanol-d4): 27.454
c) [(13E, 5RS, 6RS, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5-jód-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-15-metil]-proszt-13-én-sav-metilészter előállítása [(V); R2=R7=CH3; X=J; A=transz-(CH=CH)-; B-nCjH,,).
720 mg jód 6 ml dietiléterrel és 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal képezett oldatához keverés közben 170 mg, az lb) példa szerint előállított vegyület és 2 ml dietiléter oldatát adjuk szobahőmérsékleten, sötétben, gyorsan. A reakcióelegyet 45 percen át sötétben szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-tio-szulfát oldattal kezeljük. A színtelen reakcióelegyet jéghideg telített nátrium-klorid-oldatba öntjük és 3 x 20 ml dietiléterrel alaposan kirázzuk. Az éteres fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és forgóbepárlón hidegen, sötétben, vákuumban bepároljuk. A sárgás olaj alakjában kapott nyersterméket (180 mg cím szerinti vegyület; Rf=0,58, etilacetát) további tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
d) [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-15-metil]-proszta-5,13-dién-sav-metilészter előállítása [(I); R'=R2=CH3; A=transz-(CH=CH)-; B=n
CjH,,]·
180 mg, az le) példa szerint előállított vegyületet 2 ml toluolban oldunk, 100 μΐ DBN-t adunk hozzá és a reakcióelegyet sötétben 4,5 órán át keverjük. A toluolt nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopra kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. 90 mg halványsárga olajat kapunk, mely két komponensből áll; Rf=0,55 és 0,6 (etilacetát).
e) [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-ll,15-dihidroxi-15-metil]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó előállítása [(I); R*=Na; R2=CH3; A=transz-(CH=CH)-; B==n CjHjJ.
mg, az ld) példa szerint előállított vegyületet 1 ml metanolban oldunk, 600 μΐ 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és 30—40 C°-on 12 órán át keverjük.
Rf=0,36 és 0,44 (kovasavgél RP—8, 80: 20 arányú metanol-víz elegy). Kovasavgél RP—18—n40 : 60 arányú metanol-víz eleggyel végzett nagynyomású folyadékkromatografálás, majd fagyasztvaszáritás után az alábbi két terméket kapjuk:
!) [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxi- 15-metil]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó
Kitermelés: 35 mg; Rf=0,36 (kovasavgél RP—8, metanol-víz 80 : 20).
>H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (1,28, s, 3H); (3,63—4,2, m, 1H); (5,28, s, kiterjedt, 1H); (5,5—5,73, m, 2H); (7,06—7,48, m, 1H); (7,53—7,8, m, 2H); (7,96—8,1, m, 1H).
ii) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-15-metiI]-proszta-diénsav-nátriumsó
Kitermelés: 18 mg, Rf=0,44 (kovasavgél RP—8, metanol-víz 80 : 20).
*H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (1,3, s, 3H); (3,56—4,16, m, 1H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,9, s, kiterjedt, 1H); (7,13-7,48, m, 2H); (7,53-7,9, m, 2H).
A példákban szereplő „Kovasavgél RP—8” és „Kovasavgél RP—18” a Merck A. G. (Darmstadt) cég kereskedelmi forgalomban levő terméke.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó [(I) általános képlet; R'=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B=n-CJHII],
Ή-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (1,3, s, 3H); (3,6—4,15, m, 2H); (5,5-5,7, m, 2H); (5,85—6,05, s, kiterjedt, 1H); (7,15—7,5, m, 2H); (7,5—8, m, 2H).
Rf=0,44 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80 : 20.
b) [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó [(I); R*=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B= = n-CsH11].
-713 ‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (3,5-4,1, m, 3H); (5,25, s, kiterjedt, IH); (5,45—5,7, m, 2H); (7—7,5, m, IH); (7,5—7,85, m, 2H); (8, s kiterjedt, IH).
Rf=0,34 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80 : 20.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el; kiindulási anyagként m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromidot és a megfelelő (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxi- 15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pehtanor]-proszta-5,13-diénsavnátriumsó [(I); R'=Na; R2=H; A = transz-(CH=CH)-; B= =ciklohexil] 'H-NMR (metanol-d4): (3,65—4,1, m, 3H); (5,5—5,7, m, 2H); (5,97, s kiterjedt, IH); (7,2-7,5, m, 2H); (7,5— 8, m, 2H).
Rf=0,52 (kovasavgél RP—8), metanol-víz 80 ; 20.
bj [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-ll,15-dihidroxi-15-ciklohexil-16,17,18,19,20-pentanor]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó [(I); R‘=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B= =ciklohexil].
‘H-NMR (metanol-d4): (3,67—3,95, m, 2H); (4—4,2, m, 2H); (5,37, s kiterjedt, IH); (5,5—5,7, m, 2H); (7,15—7,4, m, IH); (7,6—8,15, m, 3H).
Rf=O,38 (kovasavgél RP—8), metanol-víz 80 : 20.
4. példa
A korábbi példákban ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
aj [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dih idro xi-16-etilj-proszta-diénsav-nátriumsó [(I); R'=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B= B C(R3,R4)—(CH2)3—CH3; R3=C2O5; R4=H).
‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 6H); (3,6-4,2, m, 3H); (5,5—5,7, m, 2H); (5,95, s kiterjedt, IH); (7,15— 7,35, m, 2H); (7,6—7,95, m, 2H).
Rf=0,68 (kovasavgél RP—8); metanol-víz 80 : 20.
bj [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi-16-etil]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó [(I); R‘=Na; R2=H; A=transz-(CH=CH)-; B= =— C(R3,R4)—(CH2)3—CH3; R3=C2H5; R4=H).
‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 6H); (3,75—4,55, m, 3H); (5,35, s, kiterjedt, IH); (5,5—5,7, m, 2H); (7,1— 7,4, m, IH); (7,55-7,95, m, IH); (8,05, m, IH).
Rf=0,63 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80 : 20.
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként m-(karboxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-bromidot és 3a,5a-dihidroxi-253-[(3RS)-3-hidroxi-l-oktiI]-ciklopentán-la-acetaldehid-Y-laktol-bisz-tetrahidropiranil-étert alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő;
a) [(5E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-l l,15-dihidroxi]-proszta-5-én-sav-nátriumsó [(I); R‘=Na; R2=H; A=—CH2—CH2-; B=n-C5H„].
‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (5,9, s kiterjedt, IH); (7,18—8,15, m, 4H); 5,5—5,7-nél nincs jelzés.
Rf=0,48 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80; 20.
bj [(5Z, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6,9-epoxi-11,15-dihidroxi]-proszta-5-én-sav-nátriumSó [(I); R‘=Na; R2=H; A=— CH2—CH2-; B=n-QH,,].
‘H-NMR (metanol-d4): (0,9, t, 3H); (5,3, s kiterjedt, IH); (7,1—8,05, m, 4H); 5,5—5,7-nél nincs jelzés.
Rf=0,41 (kovasavgél RP—8) metanol-víz 80 ; 20.
Claims (9)
1. Eljárás (I) általános képletű 1,5-interfenilén-prosztaciklin-származékok előállítására (mely képletben a fenil-gyűrű a kettősköíéshez viszonyítva E- vagy Z-konfigurációjú és az R2-csoportot is hordozó szénatom 15RS- vagy S-konfigurációjú lehet;
Rl jelentése hidrogénatom, gyógyászati szempontból elviselhető kation vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
A jelentése —CH2—CH2- vagy transz-(CH=CH)-csoport; és
B jelentése valamely (VI) általános képletű 5—9 szénatomos alkilcsoport, ahol R3 és R4 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, metilvagy etilcsoport;
vagy B a 4'-helyzetben adott esetben metil- vagy etilcsoporttal helyettesített ciklohexilcsoportot képvisel) azzal jellemezve, hogy (1) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A, B és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott és R5 és R5' azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen tetrahidropiranil- vagy trimetil-szilil-csoport) 1—6 mól (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R” jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom) reagáltatunk, az oxigén kizárása mellett, 10—30 C°-on, valamely erős bázis és oldószer jelenlétében ; majd adott esetben — amennyiben R6 hidrogénatomot jelent — a —COOR képletű karboxilcsoportot előnyösen diazometánnal, mintegy 0—30 C°-on észterezzük és — amennyiben R5, ill. R5'
-8184870 védőcsoportot képvisel — e védőcsoportot, ill. -csoportokat kíméletes körülmények között lehasítjuk; majd (2) a kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport) iners oldószer és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, mintegy 0—30 C°-os hőmérsékleten brómozzuk vagy jódozzuk és ciklizáijuk; majd (3) a kapott (V) általános képletű vegyületből (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom) mintegy 0—90 C°-os hőmérsékleten, 1—5 mól bázissal, adott esetben oldószer jelenlétében történő kezeléssel HX általános képletű hidrogén-halogenidet hasítunk le (mely képletben X jelentése a fent megadott);
majd adott esetben a kapott (la) általános képletű vegyületben (mely képletben R2, R7, A és B jelentése a fent megadott) levő —COOR7 általános képletű észter-csoportot vizes-alkoholos oldatban, mintegy 10—50 C°-os hőmérsékleten, valamely alkálifém-hidroxiddaí elszappanosítjuk;
és előnyösen a kapott (I) általános képletű vegyületeket az 5E- és 5Z-izomerekre szétválasztjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) lépésének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját katalitikus menynyiségű karbonsav — előnyösen hangyasav, ecetsav, propionsav, bróm-ecetsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, fenil-ecetsav, p-nitro-benzoesav, p-klór-benzoesav, p-metoxi-benzoesav vagy különösen előnyösen benzoesav — hozzáadása mellett végezzük el.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2) lépésének foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületek halogénezését és ciklizálását jód, jód-jódkálium vagy bróm-szukcinid segítségével, adott esetben víz és nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, magnézium-oxid vagy kalcium-karbonát jelenlétében végezzük el.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3) lépésének foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy a HX általános képletű hidrogén-halogenid lehasítását nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát, trietil-amin, diciklohexil-amin, l,5-diaza-biciklo[4.3.O]-non-5-én vagy 1,5-diaza-biciklo[5.4.O]undec-5-én segítségével végezzük el.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a (3) lépésnél a HX általános képletű hidrogén-halogenid lehasítását és a —COOR7 általános képletű észtercsoport elszappanosítását az (la) általános képletű vegyület izolálása nélkül végezzük el.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja az (I) általános képletű vegyületek 15S-izomerjeinek előállítására, azzaljellemezve, hogy a (II), (IV), (V) vagy (la) illetve (I) általános képletű vegyületek RS-formáit oszlopkromatográfiás úton szétválasztjuk.
7. Az 1. és 6. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásnál kapott (IV) általános képletű vegyületet oszlopkromatográfiás úton — előnyösen kovasavgélen — a 15S- és 15Rformára szétválasztjuk és a (2) lépésben a (IV) általános képletű vegyület 15S-formáját alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy valamely, R1 helyén kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ioncserélőkromatográfiás úton R1 helyén gyógyászatilag alkalmas más kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
9. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen vérlemezkeaggregációgátló és vérnyomáscsökkentő hatású készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) áll alános képletű vegyületet (mely képletben A, B, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, iners hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3029984A DE3029984C2 (de) | 1980-08-08 | 1980-08-08 | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184870B true HU184870B (en) | 1984-10-29 |
Family
ID=6109130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU812268A HU184870B (en) | 1980-08-08 | 1981-08-05 | Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4372971A (hu) |
| EP (1) | EP0045842B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5754180A (hu) |
| KR (1) | KR850000388B1 (hu) |
| AT (1) | ATE5884T1 (hu) |
| AU (1) | AU542775B2 (hu) |
| CA (1) | CA1169871A (hu) |
| DD (1) | DD201590A5 (hu) |
| DE (2) | DE3029984C2 (hu) |
| DK (1) | DK154214C (hu) |
| ES (1) | ES504618A0 (hu) |
| FI (1) | FI72973C (hu) |
| GR (1) | GR75238B (hu) |
| HK (1) | HK26187A (hu) |
| HU (1) | HU184870B (hu) |
| IE (1) | IE51308B1 (hu) |
| IL (1) | IL63322A (hu) |
| MY (1) | MY8600649A (hu) |
| NO (1) | NO154166C (hu) |
| PT (1) | PT73406B (hu) |
| SU (1) | SU1072801A3 (hu) |
| YU (1) | YU42416B (hu) |
| ZA (1) | ZA814720B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65387A0 (en) * | 1981-04-14 | 1982-05-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof |
| IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| HU188559B (en) * | 1981-12-01 | 1986-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives |
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
| DE3317159A1 (de) * | 1982-05-27 | 1983-12-01 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten |
| DE3914735A1 (de) * | 1989-05-05 | 1990-11-08 | Gruenenthal Gmbh | Pharmakologisch wirksame ester, diese enthaltende arzneimittel und die herstellung dieser ester und arzneimittel |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933898A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGE1 -oxa phenylene compounds |
| US3933900A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGEo oxa-phenylene compounds |
| US3933897A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGA1 -oxa-phenylene compounds |
| US3933895A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | Oxa-phenylene compounds |
| US3933899A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGE2 -oxa-phenylene compounds |
| US3933896A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGF1.sub.β -oxa phenylene compounds |
| DE2346706A1 (de) * | 1973-09-17 | 1975-04-03 | Hoechst Ag | Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| US4238623A (en) * | 1976-03-29 | 1980-12-09 | Miles Laboratories, Inc. | 5,6-Benzo analogues of prostaglandin |
| AU524786B2 (en) * | 1977-03-07 | 1982-10-07 | The Upjohn Company | Prostacyclins |
| US4100192A (en) * | 1977-04-18 | 1978-07-11 | The Upjohn Company | Inter-phenylene-PG amides |
| US4207257A (en) * | 1977-04-18 | 1980-06-10 | The Upjohn Company | Inter-phenylene-13,14-dihydro-PG amides |
| IT1088036B (it) * | 1977-11-25 | 1985-06-04 | Erba Carlo Spa | 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi |
| IT1099575B (it) | 1978-07-20 | 1985-09-18 | Erba Carlo Spa | 20-metil-13,14-deidro-pgi2' suoi sali e suoi 16s- e 16r-metil derivati |
| US4180657A (en) * | 1978-08-14 | 1979-12-25 | The Upjohn Company | Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds |
| US4312810A (en) | 1978-11-22 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds |
| DE2902809A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
-
1980
- 1980-08-08 DE DE3029984A patent/DE3029984C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-06-18 GR GR65265A patent/GR75238B/el unknown
- 1981-06-18 IE IE1357/81A patent/IE51308B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 EP EP81104982A patent/EP0045842B1/de not_active Expired
- 1981-06-26 AT AT81104982T patent/ATE5884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 DE DE8181104982T patent/DE3161958D1/de not_active Expired
- 1981-07-01 AU AU72463/81A patent/AU542775B2/en not_active Ceased
- 1981-07-09 NO NO812338A patent/NO154166C/no unknown
- 1981-07-10 ZA ZA814720A patent/ZA814720B/xx unknown
- 1981-07-15 IL IL63322A patent/IL63322A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-20 YU YU1790/81A patent/YU42416B/xx unknown
- 1981-07-22 PT PT73406A patent/PT73406B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 CA CA000382448A patent/CA1169871A/en not_active Expired
- 1981-08-03 DD DD81232351A patent/DD201590A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-05 HU HU812268A patent/HU184870B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-06 JP JP56122548A patent/JPS5754180A/ja active Granted
- 1981-08-06 DK DK350181A patent/DK154214C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-06 US US06/290,573 patent/US4372971A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-08-07 KR KR1019810002871A patent/KR850000388B1/ko active
- 1981-08-07 SU SU813314353A patent/SU1072801A3/ru active
- 1981-08-07 FI FI812452A patent/FI72973C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 ES ES504618A patent/ES504618A0/es active Granted
-
1986
- 1986-12-30 MY MY649/86A patent/MY8600649A/xx unknown
-
1987
- 1987-04-02 HK HK261/87A patent/HK26187A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH01151552A (ja) | プロスタグランジンｆ類 | |
| HU187649B (en) | Process for preparing azaprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| FI78065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat. | |
| US4124623A (en) | Inter-oxa-12,13(E)-didehydro-13,14-dihydro-PGD1 compounds | |
| HU184870B (en) | Process for producing 1,5-interphenylene-prostacyylin derivatives | |
| US4638002A (en) | 2,3,4-trinor-1,5-inter-meta-phenylene-prostacyclin compounds useful in inhibiting thrombocyte aggregation | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2094301A (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| KR880001028B1 (ko) | 세포 보호 유도방법 | |
| EP0232126A2 (en) | 6-Keto-prostaglandin E1 derivatives | |
| JPH0451537B2 (hu) | ||
| US4576962A (en) | Prostaglandin analogues | |
| JPH02275846A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| EP0063858B1 (en) | Leukotriene analogues, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPS60120859A (ja) | Ｐｇｅ↓２類似体のエステルの製法 | |
| FR2533917A1 (fr) | Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation | |
| FI77644B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| HU198669B (en) | Process for production of derivatives of quinone and medical compositions containing them as active substance | |
| KR870000890B1 (ko) | 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법 | |
| KR840000928B1 (ko) | 6-케토-pge_1 계열 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| IE43817B1 (en) | Substituted cyclopentane compounds useful as intermediates in the synthesis of prostaglandin analogues | |
| US4337337A (en) | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-6-iodo-PGF1 compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |