DK154214B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oxabicyclo-(3,3,0)octanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oxabicyclo-(3,3,0)octanderivater Download PDF

Info

Publication number
DK154214B
DK154214B DK350181A DK350181A DK154214B DK 154214 B DK154214 B DK 154214B DK 350181 A DK350181 A DK 350181A DK 350181 A DK350181 A DK 350181A DK 154214 B DK154214 B DK 154214B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
acid
group
hydrogen
Prior art date
Application number
DK350181A
Other languages
English (en)
Other versions
DK350181A (da
DK154214C (da
Inventor
Ulrich Seipp
Werner Vollenberg
Bernd Mueller
Gudrun Michel
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of DK350181A publication Critical patent/DK350181A/da
Publication of DK154214B publication Critical patent/DK154214B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154214C publication Critical patent/DK154214C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Control Of Positive-Displacement Air Blowers (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Sheet Holders (AREA)

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-oxabicyclo-[3,3,0]octanderivater med den almene formel I:
Figure DK154214BD00021
(I) hvis grundstruktur også er indeholdt for eksempel i det naturligt forekommende prostacyclin. Disse forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber og kan derfor anvendes som virksomme stoffer i lægemidler til behandling og/eller forebyggelse af bestemte sygdomme.
I formlen I udviser phenylgruppen i forhold til dobbeltbindingen E-, EZ- eller Z-konfiguration, og ved det o med OH og R substituerede carbonatom (15) foreligger RS- eller S-konfiguration, og endvidere er R et hydrogenatom, en methyl- eller ethylgruppe eller en natrium- 2 eller kaliumion, R er hydrogen eller en methylgruppe, og A er en alkylgruppe med 5-7 C-atomer, der har strukturen
Figure DK154214BD00022
hvor R er hydrogen, methyl eller ethyl, eller en cyclo-hexylgruppe. Foretrukne betydninger for A er cyclohexyl-gruppen eller en alkylgruppe med ovennævnte struktur, 3 hvor R er hydrogen eller ethyl.
Phenylgruppen i forhold til dobbeltbindingen udviser fortrinsvis Z-konfiguration, og endvidere foretrækkes 15S-formen af forbindelserne med formlen I.
Til nomenklaturen for forbindelserne med formlen I er benyttet publikationerne ifølge Nelson, J.Med.Chem.
17, 911 (1974) og Johnson et al., Prostaglandins' 15, 737 (1978). I overensstemmelse med de deri indeholdte angivelser er carbonatomerne i strukturen af forbindelserne med formlen I nummereret på følgende måde:
Figure DK154214BD00031
1 2 hvor R , R og A er som defineret for formlen I, idet der her ikke behøves nærmere omtale af nummereringen af carbonatomerne i disse grupper.
Forbindelserne med formlen I virker prostacyclinag-tigt på blodpladeaggregationen in vitro og in vivo samt på blodtrykket, men udmærker sig sammenlignet med prostacyclin for eksempel ved en betydeligt forøget stabilitet. Sammenlignet med den som kemisk stabil sammenligningsforbindelse benyttede 5,6-dihydroprostacyclin viser f.eks. produktet fra Eksempel 3b en flere gange stærkere virkning end sammenligningsforbindelsen. Overraskende for de omhandlede forbindelser er forholdet mellem thrombocyt-aggregationshæmmende virkning og blodtryksænkende virkning. I modsætning til 5,6-dihydroprostacyclin, hos hvilken forbindelse de to effekter optræder inden for samme dosisområde, observeres hos forbindelserne med formlen I blodtryksænkende effekter først ved væsentligt højere doser, end tilfældet er med den aggregationshæmmende virkning, således som det fremgår af nedenstående tabeller (Ia-Id), hvori der for nogle forbindelser med formlen I er anført de eksperimentelt (ved in vivo-forsøg på grupper med hver gang 4 til 6 dyr) fundne værdier for den relative virkning sammenlignet med 5,6-dihydroprostacyc-lin.
Tabel la
Relativ virkning på den med arachidonsyre inducerede aggregation af humanthrombocyter in vitro (IC^g, dvs. den koncentration, der i 50% af tilfældene under 1 forsøgsbetingelserne hindrede en thrombocyt-aggregation, er for 5,6-dihydroprostacyclin 0,18 pmol/l):
Figure DK154214BD00041
Tabel Ib
Relativ virkning på ADP-induceret thrombocytopeni in vivo på narkotiserede rotter (urethannarkose, indgift af forsøgsforbindelserne intravenøst, ED^q for 5,6-dihy-droprostacyclin er under disse forsøgsbetingelser 0,0114 mg/kg):
Figure DK154214BD00042
Her er det bemærkelsesværdigt, at navnlig produktet fra Eksempel 3b såvel in vitro (Tabel la) som in vivo (Tabel Ib) er flere gange mere virksomt end 5,6-dihydroprostacyclin .
Tabel Ic
Relativ blodtryksænkende virkning på vågne, spontant hypertone rotter (måling over Dauerkateter, intravenøs anvendelse af forsøgsforbindelserne, ED2Q for 5,6-dihydroprostacyclin er under disse forsøgsbetingelser 0,005 mg/kg);
Figure DK154214BD00051
Tabel Id
Selektivitetsindeks virkning blodtryksænkende virknzng sammenlignet med 5,6-dihydroprostacyclin (beregnet ud fra værdierne i tabellerne Ib og Ic):
Figure DK154214BD00052
Af disse resultater fremgår, at forbindelserne med formlen I kan anvendes både ved sygdomstilstande, ved hvilke der ønskes en aggregationshæmning uden ledsagende blodtryksænkning (f.eks. hyperaggregabilitet ved coronar hjertesygdom) og i højere doser ved sygdomstilstande, hvor en ledsagende karudvidende virkning er hensigtsmæssig (f.eks. perifere arterielle lukkesygdomme).
Naturligt prostacyclin har ligesom det kemisk stabile. 5,6-dihydroprostacyclin in vivo kun en kort aggrega-tionshæmmende og blodtryksænkende virkning. Disse forbindelser kan derfor terapeutisk kun anvendes i form af en varig infusion. Bortset fra den spontane hydrolytiske inaktivering af det naturlige prostacyclin er de inaktiveringsmekanismer, der fører til den kun korte virkningstid Dgså for det kemisk stabile 5,6-dihydroprostacyclin in vivo, endnu kun delvis opklaret.
Overraskende har forbindelserne med formlen I en væsentligt længere varende virkning end 5,6-dihydropro-stacyclin, dvs. at de, som det fremgår af nedenstående tabeller Xla og Ilb, også er egnet til opnåelse af langvarige aggregationshæmmende og blodtryksænkende virkninger efter indgift af enkeltdoser.
Tabel Ila
Virkningsvarighed for thrombocyt-aggregationshaem-ning in vivo (målt på modellen for ADP-induceret throm-bocytopeni på narkotiserede rotter ved intravenøs indgift af forsøgsforbindelserne):
Figure DK154214BD00061
Tabel IIb
Blodtryksænkende virkning på vågne, spontant hy-pertone rotter:
Figure DK154214BD00062
Prostaglandiner, såsom PGE2 og PGF2a, virker kontraherende på den glatte muskulatur af tarm og uterus og kan således in vivo udløse diarré og abort. Ved prosta-cyclinanaloge, der anvendes til hæmning af thrombocyt-aggregation og blodtryksænkning, er sådanne virkninger at betragte som uønskede.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I har, som det fremgår af nedenstående tabeller Illa og Illb, i modsætning til 5,6-dihydroprostacyclin kun yderst ringe spasmogene egenskaber, således at der ved terapeutisk anvendelse i antiaggregatoriske og blodtryksænkende doser ikke må regnes med tilsvarende bivirkninger.
Tabel III
Relativ spasmogen virkning sammenlignet med PGF2a og 5,6-dihydroprostacyclin: a) isoleret rotteuterus:
Figure DK154214BD00071
b) isoleret rottetyktarm
Figure DK154214BD00072
Tilsvarende resultater er også opnået med andre forbindelser med formlen I.
Da de omhandlede forbindelser med formlen I ikke blot udmærker sig ved overraskende værdifulde biologiske egenskaber, men også ved god kemisk stabilitet, egner de sig både til parenteral indgift og til oral indgift til hæmning af thrombocytaggregation hos mennesker, og således til forebyggelse og behandling af sygdomstilstande, ved hvilke thrombocytaggregation og/eller en hyperaggre-gabilitet er patogenetisk af betydning. Sådanne sygdomsbilleder er f.eks. arterielle thromboser ved endothellæ-sioner, atherosklerose, hæmostatiske arterielle og venøse thromboser samt myocardinfarkt. På grund af deres virkning på blodtrykket kommer forbindelserne med formlen I også i betragtning til behandling af både pulmonalt og systemisk højtryk. De omhandlede forbindelser kan også med fordel benyttes til fomindskelse af aggregabili-tet ved ekstracorporale blodkredsløb (kunstig nyre, hjer-te-lunge-maskiner osv.), idet forbindelserne sættes til patientblodet i mikromolære koncentrationer.
Forbindelserne med formlen I egner sig følgelig til fremstilling af lægemidler, der som virksomt stof indeholder én eller flere af disse hidtil ukendte forbindelser. Indholdet af virksomt stof pr.enkeltdosis ligger på 0,01-10 mg, nemlig ved præparater til parenteral anvendelse på 0,01-1 mg og ved præparater til oral anvendelse på 0,1-10 mg. Lægemidler til parenteral anvendelse kan foreligge både som opløsninger og som suspensioner, og der kan også være tale om let rekonstituerbare tørpræparater, såsom i enkeltpakning lyofiliserede natriumsalte af forbindelserne med formlen I.
Til oral anvendelse kommer tabletter, dragée eller kapsler i betragtning, hvor de virksomme stoffer eventuelt er blandet eller forarbejdet med sædvanlige bærematerialer, tabletsprængmidler, bindemidler osv. Sådanne orale præparatformer kan også på sædvanlig måde fremstilles således, at det virksomme stof frigøres lidt efter lidt for at sikre en ensartet tilførsel af det virksomme stof til patienten over et længere tidsrum. I dette tilfælde er det muligt at forhøje de ovennævnte enkeltdoser, f. eks. til 25 eller 50 mg pr.enkeltdosis af præparatet med forhalet virkning, forudsat at frigørelseshastigheden er en sådan, at blodspejlet for virksomme stoffer ikke lig- ger højere end ved oral anvendelse af en ikke-retarderet præparatform.
Fremstillingen af disse lægemidler foregår på i og for sig kendt måde, idet der ved fremstilling af de pa-renteralt anvendelige præparater naturligvis skal sørges for sterilitet og, når de foreligger i flydende form, isotoni.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Ved fremstillingen af forbindelserne med formel I bliver således først en lactol med formlen II, der eventuelt foreligger i 15S-form:
Figure DK154214BD00091
(III
2 4
hvor A og R er som defineret for formlen I, og hvor R
41 og R er ens eller forskellige, og hver er hydrogen eller en under milde betingelser fraspaltelig bekyttelses-gruppe, navnlig en tetrahydropyranylgruppe (THP) eller en trimethylsilylgruppe (TMS), omsat med den 1 til 6 gange molære mængde af et phos-phoniumsalt med formlen III:
Figure DK154214BD00092
(III) 5 hvor R er hydrogen eller en methyl- eller ethylgruppe, og Hal er et chlor-, brom- eller iodatom, fortrinsvis et bromatom, i et opløsningsmiddel indeholdende en stærk base, ved 10-30°C og under udelukkelse af oxygen, hvorefter når
C
R er hydrogen, carboxylgruppen forestres til dannelse af en carbomethoxy- eller carboethoxygruppe, fortrinsvis ved behandling med diazomethan i ether ved ca. 0 til ca. 30°C, og når R4 og/eller R4 er beskyttelsesgrupper, disse fraspaltes under skånsomme betingelser.
Som stærke baser, der kan tilsættes ved kondensationen, kommer navnlig butyllithium, natriumhydrid eller kalium-tert.butylat i betragtning, hvorhos der benyttes opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid, ether, tetra-hydrofuran eller dimethylformamid.
Til at holde oxygen borte egner sig navnlig beskyttelsesluftarter, såsom argon eller nitrogen. Reaktionen varer f.eks. 1-12 timer, og reaktionens forløb kan på sædvanlig måde følges chromatografisk.
Der bliver hensigtsmæssigt til reaktionsblandingen sat en katalytisk mængde af en carboxylsyre. Hertil egner sig f.eks. lavere aliphatiske carboxylsyrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, bromeddikesyre, trichlor-eddikesyre eller trifluoreddikesyre, men også f.eks. phe-nyleddikesyre, p-nitrobenzoesyre, p-chlorbenzoesyre eller p-methoxybenzoesyre eller navnlig den usubstituerede benzoesyre.
Fraspaltningen af eventuelt tilstedeværende beskyt-4 4' telsesgrupper R eller R kan for eksempel ske med te— trahydrofuran/iseddike/vand i et volumenforhold på 1:3:1 i et tidsrum på 1 til 5 timer ved 30 til 50°C.
Herved vindes en forbindelse med formlen IV:
Figure DK154214BD00111
(IV) 2 hvor R og A er som ovenfor defineret for formlen I, og g R er en methyl- eller ethylgruppe.
Denne kan om ønsket, f.eks. ved søjlechromatogra-fi på silicagel, opdeles i henholdsvis 15R- og 15S-formen, og 15S-formen videreomsættes. De herved vundne produkter med formlen IV bliver på i og for sig kendt måde; f.eks. ved hjælp af et eléktrofilt reagens, såsom iod, iod-kalium eller N-bromsuccini-mid, i et indifferent opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af vand under tilsætning af et syrebindende middel, ved ca. 0-ca. 30°C bromeret eller ioderet og ringsluttet til en forbindelse med formlen V:
Figure DK154214BD00112
(V) 2 6 hvor R , R og A er som ovenfor defineret, og X er et brom- eller iodatom. Som opløsningsmiddel ved denne reaktion kommer for eksempel ethylether, tetrahydrofuran, dichlormethan, chloroform eller blandinger af disse op- løsningsmidler i betragtning, hvorhos reaktionen forløber i løbet af fra ca. 30 minutter til 12 timer (reaktionens forløb kan på sædvanlig måde følges ved chromatografisk analyse). Som syrebindende middel kommer f.eks. natrium-bicarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, magnesiumoxid eller calciumcarbonat i betragtning.
Det foretrækkes, at X er et iodatom.
Forbindelsen med formlen V behandles derefter med den 1 til 5 gange molære mængde af en base ved temperaturer på ca. 0-ca. 90°C, hvorved der i løbet af ca.
4-12 timer fraspaltes hydrogenhalogenid og vindes en forbindelse med formlen la:
Figure DK154214BD00121
(la) 2 6 hvor R , R og A er som ovenfor defineret. Omsætningen af forbindelsen med formlen V med basen foregår fortrinsvis ved temperaturer på 0-30°C. Til fraspaltningen af hydrogenhalogenidet (HX) fra forbindelsen med formlen V egner sig som baser navnlig natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriummethylat, natriumethylat, kalium-tert.bu-tylat samt triethylamin, dicyclohexylamin, 1,5-diazabi-cyclo-(4.3.0)-non-5-en (DBN) eller 1,5-diazabicyclo-(5.4.0)undec-5-en (DBU), osv. Denne fraspaltningsreak-tion kan gennemføres i fraværelse eller i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom toluen, methanol eller ethanol.
g I forbindelsen (la) bliver estergruppen COOR eventuelt hydrolyseret med natrium- eller kaliumhydroxid i vandig alkoholisk opløsning ved ca. 10-ca. 50°C. Der anvendes hensigtsmæssigt vandholdig methanol eller vandholdig ethanol under tilsæt- ning af den (beregnet på forbindelsen med formlen la) 1 til 5 gange molære mængde af natrium- eller kaliumhydroxid. Reaktionen varer ca. 6-48 timer, hvorhos det også er muligt at gennemføre fraspaltningen af hydrogenhalo-genid og hydrolysen af estergruppen i samme reaktionsbeholder uden intermediær isolering af forbindelsen med formlen la.
I de ved hydrolysen af forbindelserne med form- len la vundne forbindelser med formlen I, hvor R er en i natrium- eller kaliumion, kan R eventuelt, på i og for sig kendt måde, f.eks. ved ionbytterchromatografi, udvek- sies med den anden, af definitionen for R omfattede kation. Dette kan eventuelt ske efter en opdeling i de 5E-og 5Z-isomere ved hjælp af højtryksvæskechromatografi (HPLC) under "reversed-phase"-betingelser.
1 2
En vundet forbindelse med formlen I, hvor R , R og A er som ovenfor defineret, bliver, såfremt den udviser EZ-konfiguration, fortrinsvis opdelt i- de 5E- og 5Z-isomere og, såfremt den foreligger i 15RS-formen, eventuelt opdelt i 15S- og 15R-formen, og 15S-formen isoleret.
Udgangsforbindelserne med formlen henholdsvis II og III vindes som beskrevet i litteraturen eller på analog måde, som nedenfor anført: A) Phosphoniumsalte (forbindelser med formlen III):
Støkiometriske mængder af det pågældende aralkylha-logenid og triphenylphosphin koges i l| time i acetoni-tril under tilbagesvaling og inddampes derefter i vakuum på rbtationsfordamper under opvarmning til 50-70“C. Den faste inddampningsrest vaskes grundigt med kold acetone og bliver om nødvendigt omkrystalliseret af vand. Herved vindes f.eks. m-carboxyphenyl-methyl-triphenylphosphoni-umbromid med smp. 256-258eC.
B) 3a,5a-Dihydroxy-2£-[(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl]-cyclopentan-la-acetaldehyd-Y-lactol-3-trimethyl-silylether blev fremstillet ifølge E.W.Yankee et al., J.A.C.S. 96, 5865 (1974).
C) Fremstilling af de som udgangsmaterialer nødvendige lactoler med formlen II er beskrevet i følgende publikationer eller kan vindes på analog måde: 15-alkyl E.W.Yankee et al., J.A.C.S. 96, 5865 ff (1974) 15- H E.J.Corey et al., J.A.C.S. 9Jj 5675 (1969) 16- alkyl DE-offentliggørelsesskrift nr. 22 17 044
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler. Alle temperaturangivelser deri er ukorrigerede. Kerneresonansspektrene måltes (protonspektre ved 60 MHz) med et sædvanligt kommercielt udstyr. R^-Værdierne fandtes ved tyndtlagschromatografi.
Eksempel 1 a) [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-9,11,15-trihydroxy-15-methyl]-prosta-5,13-diensyre.
1,8 ml Butyllithium (15%'s opløsning i hexan) blev under nitrogen og udelukkelse af fugtighed ved stuetemperatur dråbevis sat til 25 ml tørt dimethylsulfoxid og omrørt i 30 minutter. Derefter blev der dråbevis tilsat en opløsning af 670 mg m-carboxyphenyl-methyl-triphenyl-phosphoniumbromid (almen formel III: = H) og 67 mg benzoesyre i 10 ml tørt dimethylsulfoxid.
Efter 15 minutter blev der dråbevis tilsat en opløsning af 500 mg 3a,5a-dihydroxy-2|3- [ (3RS) -3-hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl]-cyclopentan-la-acetaldehyd-Y-lac-tol-3-trimethylsilylether i 5 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen blev omrørt 12 timer ved stuetemperatur og derefter sat til en mættet kogsaltopløsning og ekstraheret tre gange med ethylacetat. Den organiske fase blev bortkastet. Den vandige fase blev syrnet til pH 4 med fortyndet saltsyre og ekstraheret flere gange grundigt med ethylacetat. De samlede organiske faser blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet på rotationsfordamper i vakuum ved 40°C.
Råproduktet (520 mg) gav efter søjlechromatografi på silicagel med ethylacetat-iseddike 99,5:0,5 300 mg af en svagt gul olie.
Rf = 0,125 (toluen-dioxan-iseddike 68 : 32 : 0,5).
Angivelse af den kemiske forskydning i ppm: ^H-NMR (CDC13): (0,87,t,3H), (l,27,s,3H), (3,63-4,36,m, 5H), (5,36-5,6,m,2H), (5,6-6,5,m,2H), (7,2-7,5,m,2H), (7,5-8,03,m,2H).
13C-NMR (methanol-d4): 27.271 (15S-Me), 28.184 (15R-Me).
b) [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15RS)-2,3,4-Trinor-1,5-ihter-m-phenylen-9,11,15-trihydroxy-15-methyl]-prosta-5,13- 2 fi diensyre-methylester. Almen formel IV: R = CH^, R = CH^, A = n-Ct-H.| ^.
Af den i afsnit a) fremstillede forbindelse blev 370 mg opløst i 50 ml diethylether, og under omrøring ved stuetemperatur blev der tilsat etherisk diazomethan-opløsning indtil endt luftartudvikling. Derefter blev den gule reaktionsblanding omrørt med vandig natriumbi-carbonatopløsning. Den farveløse etherfase blev fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inddampet på rotations-fordamper ved 30eC i vakuum. Den som inddampningsrest vundne svagt gule olie (350 mg) viste ved tyndtlags-chromatografi to hovedpletter henholdsvis R^ 0,48 og Rf 0,55 (diethylether-acetonitril 3:2). Søjlechromatografi af råproduktet på silicagel med diethylether:acetonitril 3:2 gav to isomere forbindelser, der var den 15R- og den 15S-isomere, hvoraf den første blev bortkastet.
Den 15S-isomere vandtes i et udbytte på 130 mg. Dens R^-værdi var 0,48 (diethylether-acetonitril 3:2). 1H-NMR (CDC13): (0,87,t,3H), (l,27,s,3H), (3,7-4,43,m, 3,9,s,5H), (5,37-5,6,m,2H), (5,6-6,73,m,2H), (7,2-7,5,m,2H), (7,67-8,m,2H) .
13C-NMR (methanol-d4): 27.454.
c) [(13E, 5RS, 6RS, 9α, 11α, 15S)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-5-iod-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methyl]-prost-13-ensyremethylester.
(Almen formel V: R2=R^=CH3, X = I, A = n-C5Hi;L) .
Til en opløsning af 720 mg iod i 6 ml diethylether og 2 ml mættet, vandig natriumbicarbonatopløsning blev der ved stuetemperatur i mørke og under omrøring hurtigt sat en opløsning af 170 mg af den i afsnit b) fremstillede forbindelse i 2 ml diethylether.
Reaktionsblandingen blev omrørt 45 minutter i mørke ved stuetemperatur og derefter behandlet med natrium-thiosulfatopløsning. Den farveløse reaktionsblanding blev sat til iskold mættet kogsaltopløsning og udrystet grundigt tre gange med hver gang 20 ml diethyleter.
Etherfaserne blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet koldt på rotationsfordamper i mørke under vakuum. Det i form af en gullig olie vundne råprodukt (180 mg, R^ = 0,58 ethylacetat) blev forarbejdet videre uden yderligere rensning.
d) [ (5EZ, 13E, 9'a, 11a, 15S)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m- phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methyl]-prosta- 1 2 5,13-diensyremethylester. (Almen formel I: R = R = CH3, A = n-C5H1 ).
Af den i afsnit c) fremstillede forbindelse blev 180 mg opløst i 2 ml toluen, og der blev tilsat 100 yl DBN og omrørt 4^ time i mørke.
Toluenen blev fjernet med nitrogen ved stuetemperatur. Resten gav efter søjlechromatografi på silicagel med ethylacetat 90 mg af en svagt gul olie, der bestod af to komponenter.
Rf = 0,55 og 0,6 (ethylacetat).
e) Natriumsalt af [(5EZ, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-me-thyl]-prosta-5,13-diensyre. (Almen formel I: R^ = Na, R2 = CH3, a = n-C5H1 ).
Af den i afsnit d) fremstillede forbindelse blev 90 mg opløst i 1 ml methanol, og der blev tilsat 600 yl IN NaOH og omrørt ved 30-40eC i 12 timer.
R^: 0,36 og 0,44 (Kieselgel RP-8, methanol-vand 80:20).
Højtryksvæskechromatografi med methanol-vand 40:60 på Kieselgel RP-18 gav efter påfølgende frysetørring: i) Natrumsalt af [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-tri-nor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methyl]-prosta-5,13-diensyre.
Udbytte: 35 mg.
Rf = 0,36 (Kieselgel RP-8, methanol-vand 80:20). 1H-NMR (methanol-d4): (0,9,t,3H), (l,28,s,3H), (3,63-4,2,m,IH), (5,28,s udbredt,IH), (5,5-5,73,m,2H), (7,06-7,48,m,IH), (7,53-7,8, m,2H), (7,96-8,l,m,lH).
ii) Natriumsalt af [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-tri-nor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methyl]-prosta-5,13-diensyre.
Udbytte: 18 mg.
Rf = 0,44 (Kieselgel RP-8, methanol-vand 80;20).
•hi-NMR (methanol-d4) : (0,9,t,3H), (l,3,s,3H), (3,56-4,16,m,IH), (5,5-5,7,m,2H) , (5,9,s udbredt,IH), (7,13-7,48,m,2H), (7,53-7,9,m,2H). (Ved ovennævnte Kieselgel RP-8 og RP-18 er der tale om handelsprodukter fra Merck AG, Darmstadt.)
Eksempel 2
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 1 vandtes ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer; a) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m- phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy]-prosta-5,13-dien- 1 2 syre-natriumsalt. (Almen formel I; R = Na, R = hydrogen, A = n-C5H11).
1H-NMR (methanol-d4) : (0,9,t,3H), (1,3,8,3η), (3,6-4,15,m,2H), (5,5-5,7,m,2H), (5,85-6,05,8 udbredt,IH), (7,15-7,5,m,2H), (7,5-8,m,2H).
Rf = 0,44 (Kieselgel RP-8) methanol-vand 80:20.
b) [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m- phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy]-prosta-5,13-dien- 1 2 syre-natriumsalt. (Almen formel I: R = Na, R = hydrogen, A = n-C'ip.j ^).
1H-NMR (methanol-d4): (0,9,t,3H), (3,5-4,l,m,3H) , (5,25,s udbredt,IH), (5,45-5,7,m,2H), (7-7,5,m,IH), (7,5-7,85,m,2H), (8,s udbredt, IH). Rf = 0,34 (Kieselgel RP-8) methanol - vand 80:20.
Eksempel 3
Ved en fremgangsmåde analog med den i Eksempel 1 beskrevne vandtes ud fra m-carboxyphenyl-methyl'-triphe-nylphosphoniumbromid og den tilsvarende forbindelse med formlen II: a) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15~cyclohexyl-16, 17.18.19.20- pentanor]-prosta-5,13-diensyre-natriumsalt.
1 2 (Almen formel I: R = Na, R = hydrogen, A = cyclohyxyl).
1H-NMR (methanol-d4): (3,65-4,l,m,3H), (5,5-5,7,m,2H) , (5,97,s udbredt,IH), (7,2-7,5,m,2H), (7,5-8,m,2H).
R^ = 0,52 (Kieselgel RP-8) methanol - vand 80:20 . ..
b) [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16, 17.18.19.20- pentanor]-prosta-5,13-diensyre-natriumsalt.
1 2 (Almen formel I: R = Na, R = hydrogen, A = cyclo-hexyl ).
1H-NMR (methanol-d4): (3,67-3,95,m,2H), (4-4,2,m,2H), (5,37,s udbredt, IH), (5,5-5,7,m,2H), (7,15-7,4,m,lH), (7,6-8,15,m,3H).
Rf = 0,38 (Kieselgel RP-8) methanol - vand 80:20.
Eksempel 4
Der anvendtes samme fremgangsmåde som i de foregående eksempler og vandtes: a) [(5E, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16-ethyl]-prosta-5 ,13-diensyre-natriumsalt. (Almen formel I: R^- = Na, R^ = hydrogen, A = -CH(02^)-(CE^)3-08^). - 1H-NMR (methanol-d4): (0,9,t,6H), (3,6-4,2,m,3H), (5,5-5,7,m,2H), (5,95,s udbredt,IH), (7,15-7,35,m,2H), (7,6-7,95,m,2H). Rf = 0,68 (Kieselgel RP-8) methanol - vand 80:20.
b) [(5Z, 13E, 9a, 11a, 15S, 16RS)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16-ethyl]-prosta- 5,13-diensyre-natriumsalt. (Almen formel I: R^ = Na, R^ = hydrogen, A = -0^02^)-(01^)3-0^.) ^H-NMR (methanol-d4): (0,9,t,6H), (3,75-4,55,m,3H), (5,35,s udbredt,IH), (5,5-5,7,m,2H), (7,1-7,4,m,IH), (7,55-7,95,m,IH), (8,05,m,lH). Rf = 0,63 (Kieselgel RP-8) methanol - vand 80:20.
Eksempel 5 a) Ved samme fremgangsmådé som i Eksempel 3 anvendtes i det analogt med Eksempel 1b gennemførte fremgangsmådetrin diazoethan i stedet for diazomethan, men anvendtes iøvrigt en fremgangsmåde analog med Eksempel 1, og der vandtes herved [ (5Z, 13E,9a,11ot, 15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclo- hexyl-16,17,18,19,2 0-pentanor]-prosta-5,13-diensyre- 1 2 ethylester. (Almen formel I: R = ¢2^, R = hydrogen, A = cyclohexyl).

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-oxa-bicyclo[3.3.0]octanderivater med den almene formel I:
hvor phenylgruppen i forhold til dobbeltbindingen udviser E-, EZ- eller Z-konfiguration, og der ved det med 2 OH og R substituerede carbonatom foreligger RS- eller i S-konfiguration, og hvor R er et hydrogenatom, en methyl- eller ethylgruppe eller en natrium- eller kalium-2 ion, R er hydrogen eller methyl, og A er en alkylgruppe med 5-7 C-atomer med strukturen:
3 hvor R er hydrogen, methyl eller ethyl, eller en cyclo-hexylgruppe, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II:
(XII 2 4 hvor A og R er som ovenfor defineret, og hvor R og 4' R er ens eller forskellige, og hver er et hydrogenatom eller en under milde betingelser fraspaltelig beskyttelsesgruppe, navnlig en tetrahydropyranylgruppe eller en trimethylsilylgruppe, omsættes med den 1 til 6 gange molære mængde af en forbindelse med formlen III:
(Hil 5 hvor R er hydrogen eller en methyl- eller ethylgruppe, og Hal er et chlor-, brom- eller iodatom, fortrinsvis et bromatom, under udelukkelse af oxygen ved 10-30°C i nærværelse af en stærk base og et opløsningsmiddel, hvorefter, når 5 5 R er hydrogen, carboxylgruppen COOR forestres til dannelse af en carbomethoxy- eller carboethoxygruppe, fortrinsvis med o e 4 4 * diazcmethan ved ca. 0-ca. 30 C, og nar R og/eller R er beskyttelsesgrupper, disse fraspaltes under skånsanrte betingelser, hvorved vindes en forbindelse med formlen IV: (IV) 2
6 hvor R og A er som ovenfor defineret, og R er en methyl- eller ethylgruppe, og denne b) i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel ved ca. 0-ca. 30°C bromeres eller ioderes og ringsluttes til en forbindelse med formlen V:
(V) 2 6 hvor R , R og A er som ovenfor defineret, og X er brom eller iod, og c) der fra forbindelsen med formlen V ved temperaturer på ca. 0-ca. 90°C med den 1 til 5 gange molære mængde af en base, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel, fraspaltes hydrogenhalogenid HX, og i den således vundne forbindelse med formlen la: (la) p fr
hvor R , R og A er son ovenfor defineret, 6 estergruppen COOR eventuelt hydrolyseres med natrium- eller kaliumhydroxid i vandig-alkoholisk opløsning ved ca. 10 til ca. 50°C, og i den herved vundne forbindelse med formlen i .1 I, hvor R er en natrium- eller en kaliumion, R eventuelt, på i og for sig kendt måde udveksles med den anden, af definitionen for R^ omfattede kation eller med hydrogen, 1 2 og at en vundet forbundelse med formlen I, hvor R , R og A er som ovenfor defineret for formlen I, såfremt den udviser EZ-konfiguration, fortrinsvis opdeles i de 5E-og 5Z-isomere, og at såfremt forbindelsen med formlen I skal foreligge i 15S-formen, en forbindelse med formlen II, IV, V eller henholdsvis la eller I, der foreligger 15-RS-formen, opdeles i 15S-og 15R-formen, og 15S-formen an nødvendigt videreandannes, eller 15S-formen isoleres.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at, i fremgangsmådetrin a), omsætningen af forbindelsen med formlen II med forbindelsen med formlen III gennemføres under tilsætning af katalytiske mængder af en carboxylsyre, fortrinsvis af myresyre, eddikesyre, propionsyre, bromeddikesyre, trichloreddike-syre, trifluoreddikesyre, phenyleddikesyre, p-nitrobenzoesyre, p-chlorbenzoesyre, p-methoxybenzoesyre eller navnlig benzoesyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der i fremgangsmådetrin b) til halogene-ring og ringslutning af forbindelsen med formlen IV anvendes iod, iod-iodkalium eller bromsuccinimid, eventuelt i nærværelse af vand og natriumbicarbonat, natrium-carbonat, magnesiumoxid eller calciumcarbonat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i fremgangsmådetrin c), fraspaltningen af hydrogenhalogenidet. HX foregår ved hjælp af natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriummethylat, natriumethylat, kalium-tert.butylat, triethylamin, dicyclohexylamin, 1,5-diaza-bicyclo-(4.3.0)-non-5-en eller 1,5-diazabicy-clo- (5.4.0 )'-undec-5-en.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 4, kendetegnet ved, at, i fremgangsmådetrin c), fraspaltningen af hydrogenhalogenidet HX og hydrolysen af g estergruppen COOR foregår uden intermediær isolering af forbindelsen med formlen la.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1til fremstilling af forbindelser med den almene formel I i form af den 15S-isomere kendetegnet ved, at 15-RS-formen af forbindelsen med formlen II, IV, V eller henholdsvis la eller I opdeles på i og for sig kendt måde, navnlig ved søjlechromatografi, og at 15S-isomeren isoleres.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 6, k e n -detegnet ved, at den i fremgangsmådetrin a) vundne forbindelse med formlen IV ved søjlechromatografi, fortrinsvis' på silicagel, opdeles i 15S- og 15R-formen, og der derefter i fremgangsmådetrin b) kun benyttes den således vundne 15S-form af forbindelsen med formlen IV.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der i dannede forbindelser med formlen I, i hvor R er en natrium- eller kaliumion, foretages om- bytning af denne med den anden, af definitionen for R omfattede kation ved hjælp af ionbytterchromatografi.
DK350181A 1980-08-08 1981-08-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oxabicyclo-(3,3,0)octanderivater DK154214C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3029984A DE3029984C2 (de) 1980-08-08 1980-08-08 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE3029984 1980-08-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK350181A DK350181A (da) 1982-02-09
DK154214B true DK154214B (da) 1988-10-24
DK154214C DK154214C (da) 1989-03-13

Family

ID=6109130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK350181A DK154214C (da) 1980-08-08 1981-08-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oxabicyclo-(3,3,0)octanderivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4372971A (da)
EP (1) EP0045842B1 (da)
JP (1) JPS5754180A (da)
KR (1) KR850000388B1 (da)
AT (1) ATE5884T1 (da)
AU (1) AU542775B2 (da)
CA (1) CA1169871A (da)
DD (1) DD201590A5 (da)
DE (2) DE3029984C2 (da)
DK (1) DK154214C (da)
ES (1) ES504618A0 (da)
FI (1) FI72973C (da)
GR (1) GR75238B (da)
HK (1) HK26187A (da)
HU (1) HU184870B (da)
IE (1) IE51308B1 (da)
IL (1) IL63322A (da)
MY (1) MY8600649A (da)
NO (1) NO154166C (da)
PT (1) PT73406B (da)
SU (1) SU1072801A3 (da)
YU (1) YU42416B (da)
ZA (1) ZA814720B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65387A0 (en) * 1981-04-14 1982-05-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet 2,3,4-trinor-m-inter-phenylene-prostaglandin derivatives and a process for the preparation thereof
IL67332A (en) * 1981-12-01 1985-12-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HU188559B (en) * 1981-12-01 1986-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives
HU190007B (en) * 1982-05-06 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing new aromatic prostacylin analogues
DE3317159A1 (de) * 1982-05-27 1983-12-01 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten
DE3914735A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Gruenenthal Gmbh Pharmakologisch wirksame ester, diese enthaltende arzneimittel und die herstellung dieser ester und arzneimittel

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933900A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGEo oxa-phenylene compounds
US3933896A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGF1.sub.β -oxa phenylene compounds
US3933899A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGE2 -oxa-phenylene compounds
US3933897A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGA1 -oxa-phenylene compounds
US3933898A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGE1 -oxa phenylene compounds
US3933895A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company Oxa-phenylene compounds
DE2346706A1 (de) * 1973-09-17 1975-04-03 Hoechst Ag Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
IL51189A (en) * 1976-02-04 1985-08-30 Upjohn Co Prostaglandin analogs
US4238623A (en) * 1976-03-29 1980-12-09 Miles Laboratories, Inc. 5,6-Benzo analogues of prostaglandin
AU524786B2 (en) * 1977-03-07 1982-10-07 The Upjohn Company Prostacyclins
US4207257A (en) * 1977-04-18 1980-06-10 The Upjohn Company Inter-phenylene-13,14-dihydro-PG amides
US4100192A (en) * 1977-04-18 1978-07-11 The Upjohn Company Inter-phenylene-PG amides
IT1088036B (it) * 1977-11-25 1985-06-04 Erba Carlo Spa 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi
IT1099575B (it) 1978-07-20 1985-09-18 Erba Carlo Spa 20-metil-13,14-deidro-pgi2' suoi sali e suoi 16s- e 16r-metil derivati
US4180657A (en) * 1978-08-14 1979-12-25 The Upjohn Company Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds
US4312810A (en) 1978-11-22 1982-01-26 The Upjohn Company 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds
DE2902809A1 (de) * 1979-01-25 1980-08-07 Hoechst Ag Neue analoga von prostacyclin

Also Published As

Publication number Publication date
DE3161958D1 (en) 1984-02-23
YU179081A (en) 1983-06-30
AU542775B2 (en) 1985-03-14
NO154166B (no) 1986-04-21
GR75238B (da) 1984-07-13
IL63322A (en) 1985-01-31
DD201590A5 (de) 1983-07-27
ES8301957A1 (es) 1983-01-01
HU184870B (en) 1984-10-29
IE811357L (en) 1982-02-08
AU7246381A (en) 1982-02-11
MY8600649A (en) 1986-12-31
IE51308B1 (en) 1986-11-26
KR830006265A (ko) 1983-09-20
CA1169871A (en) 1984-06-26
ZA814720B (en) 1982-07-28
FI72973C (fi) 1987-08-10
JPS5754180A (en) 1982-03-31
EP0045842B1 (de) 1984-01-18
SU1072801A3 (ru) 1984-02-07
FI72973B (fi) 1987-04-30
DK350181A (da) 1982-02-09
ES504618A0 (es) 1983-01-01
DE3029984A1 (de) 1982-02-18
NO154166C (no) 1986-07-30
NO812338L (no) 1982-02-09
EP0045842A1 (de) 1982-02-17
KR850000388B1 (ko) 1985-03-25
IL63322A0 (en) 1981-10-30
YU42416B (en) 1988-08-31
DE3029984C2 (de) 1983-12-15
ATE5884T1 (de) 1984-02-15
US4372971A (en) 1983-02-08
PT73406B (fr) 1982-08-09
DK154214C (da) 1989-03-13
FI812452L (fi) 1982-02-09
PT73406A (fr) 1981-08-01
HK26187A (en) 1987-04-10
JPS6116393B2 (da) 1986-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0011928B1 (en) 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
CS232719B2 (en) Method of 6-alpha-carbaprostaglandine derivatives production
DK154214B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oxabicyclo-(3,3,0)octanderivater
CA1068695A (en) Amines
DK152750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
WO1983004021A1 (en) 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-prostacycline-i2 analogues, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4107193A (en) Polyprenyl carboxylic acid compound
US4562005A (en) 2-Methoxypropyl phosphate derivatives
CA1220471A (en) Carbacyclines, process for their preparation and their use as medicaments
JPS58198467A (ja) 新規プロスタグランデイン誘導体類
US4130659A (en) Polyprenyl carboxylic acid compound and hypotensive agent containing it as active ingredient
NO164017B (no) Analogifremgangsm te ved fremstilling av nye terapeutisk aktive bicyclo-(4.2.0)-octanderivater.
US4740523A (en) Interfuranylene prostacyclins
US4588713A (en) Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US4511723A (en) Halogenated 1-hydroxypyrazoles
DD202429A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandine und prostacycline
JP3043118B2 (ja) 共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする制ガン剤
US4492689A (en) Halogenated 1-hydroxypyrazoles and their use as pesticides
US4151199A (en) Cyclopentone propanoic acid compounds
KR870000890B1 (ko) 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법
NO144147B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater
EP0151052A2 (fr) Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation
BE860278A (fr) Nouveaux analogues de prostacycline et leur preparation
NO790122L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider
IL33426A (en) Chrysanthemic acid esters,their preparation and insecticidal compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed