JP3043118B2 - 共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする制ガン剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な共役γ−ヒドロキ
シブテノライド化合物およびこれを有効成分とする制ガ
ン剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】現在、ガンの治療法として
は、一般的に外科的療法、放射線療法、化学療法（薬剤
投与）等が行われている。

【０００３】これらのうちの化学療法としては、従来よ
り直接腫瘍細胞に作用して腫瘍細胞を死滅される薬剤を
投与する治療法が広く適用されており、この種の治療に
使用する抗腫瘍剤についての提案は多い。

【０００４】例えば、以下に示す共役γ−ヒドロキシブ
テノライド化合物がマウスの神経芽細胞種Ｎ１８ＴＧ−
２細胞に対し殺細胞活性を有していることが知られてい
る。（Ｉｎｔ，Ｊ，Ｃａｎｃｅｒ，３３，６７７（１９
８４））

【０００５】

【化３】

【０００６】

【化４】

【０００７】

【化５】

【０００８】

【化６】

【０００９】

【化７】

【００１０】

【化８】

【００１１】

【化９】 しかし、これらの化合物のヒト腫瘍細胞に対する活性は
知られていない。

【００１２】また、ガンの治療のみならず発ガンの過程
についても研究が行なわれており、以下のような知見が
得られている。化学発ガンの過程にはイニシエーション
およびプロモーションと呼ばれる独立した２つの過程が
関与している。これは二段階発ガン説と言われ、ベレン
ブリューム（ＢＥＲＥＮＢＬＵＭ）によって提起された
ものである。（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，，１， ８０７
〜８１４（１９４１））。ここでイニシエーションとは
イニシエーターと呼ばれる化学物質によって生ずるＤＮ
Ａ変化で、非可逆的な反応である。イニシエーターとし
てはジメチルベンツアントラセン（ＤＭＢＡ）がよく知
られている。

【００１３】これに続いてプロモーターと呼ばれる化学
物質によって、細胞が最終的にガン化に導かれる過程を
プロモーションと呼ぶ。発ガンプロモーターとしては、
ハズの木の種子から取ったクロトン油あるいはその成分
である１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−
アセテート（ＴＰＡ）が強力な活性を有することが知ら
れている。

【００１４】現在では、ＴＰＡと化学構造の異なる発ガ
ンプロモーターが環境中に数多く見出されており、これ
らのプロモーターのなかにはＴＰＡと同じ機序によって
作用するもの（ＴＰＡタイプのプロモーター）、ＴＰＡ
とは異なる機序によって作用するもの（Ｎｏｎ−ＴＰＡ
タイプのプロモーター）などがある。

【００１５】最近では、生体成分である胆汁酸やホルモ
ンもプロモーターとなりうることが明らかにされ、また
食塩がガンにおけるプロモーターとなりうることなど、
きわめて身近なものが発ガンプロモーターとしての作用
を持つことが明らかにされつつある。

【００１６】これらの観点から、発ガンプロモーション
抑制作用を有し、かつ制ガン作用も有する新たな制ガン
剤の開発が強く望まれている。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記一般
式（Ｉ）で示される共役γ−ヒドロキシブテノライド化
合物に制ガン作用および発ガンプロモーション抑制作用
があることを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１８】

【化１０】 （式中、ｎは１〜６の範囲の整数であり、ｎが１又は２
の整数のときＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＲ₅ のうち
少くとも１つがハロゲン原子で他は水素原子、低級アル
キル基または低級アルコキシ基であり、ｎが３〜６の範
囲の整数のときＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＲ₅ は同
一であるかもしくは異なり、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す。）上記
一般式（Ｉ）において低級アルキル基は好ましくは炭素
数１〜６の直鎖もしくは分枝アルキル基、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル
基などを包含し、低級アルコキシ基は好ましくは炭素数
１〜４の直鎖または分枝アルコキシ基、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などを
包含する。また、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子を包含し、好ましくは塩
素原子である。 共役γ−オキシブテノライド化合物 請求項１記載の本発明は一般式（Ｉ）で示される共役γ
−ヒドロキシブテノライド化合物のうち新規化合物に関
するもので、詳しくは一般式

【００１９】

【化１１】 （式中、ｎは４〜６の範囲の整数であり、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，
Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＲ₅ は同一であるかもしくは異なり、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表す。）で示される共役γ−ヒドロキシブ
テノライド化合物に関する。

【００２０】一般式（Ｉ）で示される共役γ−ヒドロキ
シブテノライド化合物の例を以下に列挙するが、化合物
の番号は以後当該化合物を指すものとして統一的に使用
する。

【００２１】

【化１２】

【００２２】

【化１３】

【００２３】

【化１４】

【００２４】

【化１５】

【００２５】

【化１６】

【００２６】

【００２７】

【化１８】

【００２８】

【化１９】

【００２９】

【００３０】

【化２１】

【００３１】

【化２２】

【００３２】

【化２３】

【００３３】

【化２４】

【００３４】

【化２５】 一般式（Ｉ）で示される共役γ−ヒドロキシブテノライ
ド化合物は公知の５−ヒドロキシ−４−［２−フェニル
ー（Ｅ）−エテニル］−２（５Ｈ）−フラノン（以下、
化合物（６）と略す）の製法（Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ，
Ｂｕｌｌ，，３４（１０）４３４６（１９８６））に準
じて行うことができる。この反応は次式で示される。

【００３５】

【化２６】 すなわち、末端に置換または無置換のフェニル基を有す
る共役アルデヒドとピルビンアルデヒドジメチルアセタ
ールとをメタノールあるいはテトラヒドロフラン溶媒
中、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム等のアルカリ、またはピロリジン、ピペ
リジン、ＤＢＵ（１，８ジアザビシクロ（５，４，０）
ウンデセン−７）等の有機塩基の存在下、０℃〜６５℃
（メタノール還流温度）で１〜１０時間反応させ、不飽
和ケトンを合成する。精製は反応終了液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗した後溶媒を留去する
ことにより行うことができる。ついでこの化合物をＥｍ
ｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ反応によってホスホン酸エステ
ルと反応させて不飽和エステルを得る。この際、反応条
件はＥｍｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ反応の通常用いられる
条件でよく、例えば、塩基としてｎ−ＢｕＬｉ，Ｎａ
Ｈ，ＮａＯＨ，ＮａＯＥｔ等を用い、溶媒としては反応
に不活性なベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン等
を用い室温付近で１〜２４時間反応させる。精製は反応
終了液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗
した後酢酸エチルを留去することにより行うことができ
る。

【００３６】次にこのようにして得られた不飽和エステ
ルを２０〜５０％硫酸水溶液を用い、室温から９０℃で
１〜１０時間処理すると目的とする共役γ−ヒドロキシ
ブテノライド化合物が得られる。この反応の際に反応促
進剤としてヨウ素を反応液に対して０．０１〜１．０重
量％添加してもよい。精製はカラムクロマトグラフィー
あるいは再結晶法により容易に行うことができる。 制ガン剤 請求項２記載の本発明は一般式（Ｉ）で示される共役γ
−ヒドロキシブテノライド化合物を有効成分として含有
する制ガン剤に関し、かかる制ガン剤は一般式（Ｉ）で
示される共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物それ自
体または適宜製剤上の賦形剤、結合剤、希釈剤と混合し
て成るものであり、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、注射剤など任意の剤形で経口的または非経口
的に投与することができる。

【００３７】投与量は、年令、体重、症状により適宜増
減するが、経口的には通常成人、１日、本発明化合物と
して１０mgないし１０ｇ程度であり、さらに好ましくは
５０mgないし５ｇである。本発明による好ましい具体例
は、上記１日あたりの投与量を１回ないし数回に分けて
服用させるための単位投与形態のものである。また、必
要に応じて他の薬剤を調合させてもよいことは、言うま
でもない。

【００３８】

【発明の効果】本発明の新規共役ブテノライド化合物
は、該制ガン剤の有効成分としてのみならず、新たな生
理活性物質としても期待できる。また本発明に係る制ガ
ン剤は、後記実施例に示したように、発ガン抑制（抗発
ガンプロモーター）効果および抗ガン（腫瘍）の効果の
両効果を有するものであり、本効果は、ガンの予防およ
び治療など、ガンの総合的な治療分野におよぶものであ
る。

【００３９】

【実施例】つぎに本発明の実施例を示す。

【００４０】

【参考例】５−ヒドロキシ−４−［２−（３クロロフェ
ニル）−（Ｅ）−エテニル］−２（５Ｈ）−フラノン
（化合物（１））の合成 ３−クロロベンズアルデヒド２５ｇ（１８０mmol），ピ
ルビンアルデヒドジメチルアセタール４２ｇ（３６０mm
ol）をメタノール２５０mlに溶かし、水酸化ナトリウム
０．３６ｇ（９mmol）を加えて室温で５時間撹拌した。

【００４１】反応終了後、水２００mlを加えてｎ−ヘキ
サン２００mlで３回抽出した。ｎ−ヘキサン層をロータ
リーエバポレーターで濃縮し、残留物４０．５ｇを得
た。ＨＰＬＣ分析の結果、残留物中に１，１−ジメトキ
シ−４−（３−クロロフェニル）−３−ブテン−２−オ
ン３０．３ｇが含まれていた。

【００４２】つぎに、水素化ナトリウム５．３ｇ（１７
０mmol）をトルエン２００mlに加え、氷冷により内温を
５〜１５℃に維持しながらトリエチルフォスフォノアセ
テート５３．８ｇ（２４０mmol）をトルエン１００mlで
希釈した溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後撹拌
し、先に得られた１，１−ジメトキシ−４−（３−クロ
ロフェニル）−３−ブテン−２−オン３０ｇ（１２５mm
ol）をトルエン５０mlで希釈した溶液を１時間かけて滴
下した。滴下終了後室温で１時間撹拌した後、一夜放置
した。

【００４３】反応液を１０％塩化アンモニウム溶液５０
０mlにあけ、イソプロピルエーテル３００mlで２回抽出
した。得られた有機層を飽和食塩水５００mlで洗浄し、
溶媒をロータリーエバポレーターで留去して残留物４５
ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この残留物中に３−ジ
メトキシメチル−５−（３−クロロフェニル）−２，４
−ペンタジエニルカルボン酸エチルエステル３７．０ｇ
が含まれていた。

【００４４】この残留物４５ｇをジオキサン３００mlに
溶かし、ヨウ素０．０６ｇおよび３０％硫酸水１００ml
を加えて６時間加熱還流した。冷却後、反応液を水５０
０mlに注ぎ、イソプロピルエーテル３００mlで２回抽出
した。得られた有機層を飽和食塩水５００mlで洗浄し、
溶媒をロータリーエバポレーターで留去して残留物１
５．０ｇを得た。この残留物を酢酸エチルから再結晶
し、淡黄色結晶３．０ｇを得た。

【００４５】 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルによりこのものが
５−ヒドロキシ−４−［２−（３−クロロフェニル）−
（Ｅ）−エテニル］−２（５Ｈ）−フラノンであること
を確認した。

【００４６】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ，ppm ）：６．２２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），６．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz，５−Ｈ），７．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Hz，１′−Ｈ），７．２７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Hz，２′−Ｈ），７．４０〜７．
６５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Hz，ＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３００（ＯＨ），１７２０
（α，β−不飽和γ−ラクトン），１６３０，１６００
（Ｃ＝Ｃ），１１４０（Ａｒ＝Ｃｌ） ［実施例１］５−ヒドロキシ−４（６−フェニル−ヘキ
サ−１，３，５−トリエニル）−２（５Ｈ）−フラノン
（化合物（２））の合成 ５−フェニル−ペンタ−２，４−ジエナール１０．０ｇ
（６３．２mmol）およびピルビンアルデヒドジメチルア
セタール１４．９ｇ（１２６mmol）のメタノール溶液
（５０ml）にピロリジン０．１２ｇ（１．８mmol）を加
え、１．５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧
留去した。残渣をイソプロピルエーテル２００mlで希釈
し、５％塩酸水１００ml、飽和重曹水１００mlおよび飽
和食塩水１００mlで洗浄した後、イソプロピルエーテル
層をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物１５．
６ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の結果、この残留物中に１，
１−ジメトキシ−８−フェニル−オクタ−３，５，７−
トリエン−２−オン９．８ｇが含まれていた。

【００４７】つぎに、水素化ナトリウム１．７ｇ（７０
mmol）をトルエン１５０mlに加え氷冷し、内温を５〜１
５℃に維持しながらトリエチルホスホノアセテート１
５．６ｇ（７０mmol）を３０分で滴下した。滴下終了
後、氷冷下でさらに３０分間撹拌した。つぎに、先に得
られた１，１−ジメトキシ−８−フェニル−オクタ−
３，５，７−トリエン−２−オン１５．０ｇ（５８mmo
l）をトルエン５０mlで希釈した溶液を氷冷下１時間か
けて滴下した。滴下終了後、室温でさらに１時間撹拌
し、一夜放置した。

【００４８】反応混合液に１０％塩化アンモニウム溶液
２００mlを加えた後、イソプロピルエーテル２００mlで
２回抽出した。得られたイソプロピルエーテル層を飽和
重曹水１００mlおよび飽和食塩水１００mlで洗浄した
後、ロータリーエバポレーターで濃縮し残留物２４．０
ｇを得た。この残留物は、ＨＰＬＣ分析の結果、３−ジ
メトキシメチル−９−フェノル−ノナ−２，４，６，８
−テトラエンカルボン酸エチルエステル１１．８ｇを含
有していた。

【００４９】この残留物の２４．０ｇをジオキサン７２
０mlに溶解し、ヨウ素０．０２ｇと３０％硫酸水２４０
mlを加えて３０分間加熱還流した。反応終了後、反応液
を氷水１０００mlにあけ、酢酸エチル５００mlで２回抽
出した。得られた酢酸エチル層は飽和食塩水５００mlで
洗浄した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得
られた残留物を酢酸エチルから再結晶し、淡黄色結晶
４．１ｇを得た。各種物理化学データによりこの結晶が
化合物（２）であることを確認した。

【００５０】１）融点：１６５〜１６８℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて２５４（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₃ ） 理論値 Ｃ：７５．５７，Ｈ：５．５５ 実験値 Ｃ：７５．２６，Ｈ：５．５５ ４）紫外吸収スペクトル：λ_max ３７０nm，ε２８６０
０（ＥｔＯＨ） ５）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）：３２７０
（ＯＨ），１７３０（α，β−不飽和ラクトン），１６
２８，１５８５（Ｃ＝Ｃ） ６） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）：６．１４（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），６．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，５−Ｈ），６．５０〜７．２０
（６Ｈ，ｍ，１′〜６′−Ｈ），７．２８〜７．５５
（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Hz，ＯＨ） ７）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）：１７０．９（２−Ｃ），１３９．７（３−Ｃ），
１６２．０（４−Ｃ），９７．７（５−Ｃ），１１５．
３（１′−Ｃ），１３９．１（２′−Ｃ），１２２．０
（３′−Ｃ），１３６．６（４′−Ｃ），１２８．３
（５′−Ｃ），１３２．４（６′−Ｃ），１２８．９
（１″−Ｃ），１２８．７（２″，６″−Ｃ），１２
６．７（３″，５″−Ｃ），１３５．５（４″−Ｃ） ［実施例２］５−ヒドロキシ−４（８−フェニル−オク
タ−１，３，５，７−テトラエニル）−２（５Ｈ）−フ
ラノン（化合物（３））の合成 ７−フェニル−ヘプタ−２，４，６−トリエナール１
５．０ｇ（８１．４mmol）から実施例１と同様の方法で
化合物（３）４．５ｇを得た。

【００５１】１）融点：１６７〜１６９℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて２８０（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₃ ） 理論値 Ｃ：７７．１３，Ｈ：５．７５ 実験値 Ｃ：７６．９３，Ｈ：５．７９ ４）紫外吸収スペクトル：λmax ３９５nm，ε２９２０
０（ＥｔＯＨ） ５）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）： ３２６０（ＯＨ）， １７４０（α，β−不飽和ラクトン）， １６２５，１５６５（Ｃ＝Ｃ） ６） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： ６．１３（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）， ６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，５−Ｈ）， ６．５０〜７．１２（８Ｈ，ｍ，１′〜８′−Ｈ）， ７．２０〜７．５５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ） ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，ＯＨ） ７）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： １７０．９（２−Ｃ），１３９．８（３−Ｃ）， １６２．１（４−Ｃ），９７．７（５−Ｃ）， １１５．２（１′−Ｃ），１３９．０（２′−Ｃ）， １２１．９（３′−Ｃ），１３６．８（４′−Ｃ）， １２８．０（５′−Ｃ），１３４．３（６′−Ｃ）， １３２．２（７′−Ｃ），１３３．０（８′−Ｃ）， １２９．１（１″−Ｃ）， １２８．８（２″，６″−Ｃ）， １２６．６（３″，５″−Ｃ）， １３６．７（４″−Ｃ） ［実施例３］ ５−ヒドロキシ−４（１０−フェニル−デカ−１，３，
５，７，９−ペンタエニル）−２（５Ｈ）−フラノン
（化合物（４））の合成 ９−フェニル−ノナ−２，４，６，８−テトラエナール
１０．０ｇ（４７．６mmol）から実施例１と同様の方法
で化合物（４）２．５ｇを得た。

【００５２】１）融点：１７２〜１７４℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて３０６（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₃ ） 理論値 Ｃ：７８．４１，Ｈ：５．９２ 実験値 Ｃ：７８．２９，Ｈ：６．０８ ４）紫外吸収スペクトル：λ_max ４０５nm，ε２９９０
０（ＥｔＯＨ） ５）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）：３２７０
（ＯＨ），１７３５（α，β−不飽和ラクトン），１６
２２，１５６０（Ｃ＝Ｃ） ６） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）：６．１２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），６．２９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，５−Ｈ），６．４４〜７．１０
（１０Ｈ，ｍ，１′〜１０′−Ｈ），７．２０〜７．５
５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Hz，ＯＨ） ７）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）：１７０．９（２−Ｃ），１３９．９（３−Ｃ），
１６２．１（４−Ｃ），９７．７（５−Ｃ），１１５．
２（１′−Ｃ），１３９．１（２′−Ｃ），１２１．９
（３′−Ｃ），１３７．０（４′−Ｃ），１２７．９
（５′−Ｃ），１３５．５（６′−Ｃ），１３２．２
（７′−Ｃ），１３３．５（８′−Ｃ），１３３．５
（９′−Ｃ），１３３．５（１０′−Ｃ），１２９．２
（１″−Ｃ），１２８．８（２″，６″−Ｃ），１２
６．５（３″，５″−Ｃ），１３６．７（４″−Ｃ） ［実施例４］５−ヒドロキシ−４（１２−フェニル−ド
デカ−１，３，５，７，９，１１−ヘキサエニル）−２
（５Ｈ）−フラノン（化合物（５））の合成 １１−フェニル−ウンデカ−２，４，６，８，１０−ペ
ンタエナール１５．０ｇ（６３．４mmol）から実施例１
と同様の方法で化合物（５）２．７ｇを得た。

【００５３】１）融点：１７３〜１７７℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて３３２（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₃ ） 理論値 Ｃ：７９．５０，Ｈ：６．０６ 実験値 Ｃ：７９．２５，Ｈ：６．１４ ４）紫外吸収スペクトル：λmax ４１０nm，ε３０８０
０（ＥｔＯＨ） ５）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）： ３２６５（ＯＨ）， １７４０（α，β−不飽和ラクトン）， １６２０，１５５０（Ｃ＝Ｃ） ６） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： ６．１２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）， ６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，５−Ｈ）， ６．４２〜７．１０（１２Ｈ，ｍ，１′〜１２′−
Ｈ）， ７．２０〜７．５０（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ） ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，ＯＨ） ７）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： １７０．９（２−Ｃ），１３９．８（３−Ｃ）， １６２．１（４−Ｃ），９７．７（５−Ｃ）， １１５．２（１′−Ｃ），１３９．１（２′−Ｃ）， １２１．９（３′−Ｃ），１３７．２（４′−Ｃ）， １２７．９（５′−Ｃ），１３５．５（６′−Ｃ）， １３２．１（７′−Ｃ），１３３．７（８′−Ｃ）， １３３．５（９′−Ｃ），１３３．６（１０′−Ｃ）， １３３．６（１１′−Ｃ），１３３．６（１２′−
Ｃ）， １２９．２（１″−Ｃ）， １２８．８（２″，６″−Ｃ）， １２６．６（３″，５″−Ｃ）， １３６．７（４″−Ｃ）

【００５４】［実施例５］ ５−ヒドロキシ−４−｛６−（４−メチルフェニル）−
ヘキサ−１，３，５−トリエニル｝−２（５Ｈ）−フラ
ノン（化合物（８））の合成 ５−（４−メチルフェニル）−ペンタ−２，４，−ジエ
ナール１０．０ｇ（５８．１mmol）から実施例１と同様
の方法で化合物（８）１．２ｇを得た。

【００５５】１）融点：１８５〜１８８℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて２６８（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｏ₃ ） 理論値 Ｃ：７６．１０，Ｈ：６．０１ 実験値 Ｃ：７５．３４，Ｈ：６．０７ ４）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）： ３２７０（ＯＨ）， １７３８（α，β−不飽和ラクトン）， １６２５，１５６４（Ｃ＝Ｃ） ５） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： ２．３０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）， ６．１２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）， ６．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，５−Ｈ）， ６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１′−Ｈ）， ６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．５Hz，
５′−Ｈ）， ６．７０〜６．８２（２Ｈ，ｍ，４′，６′−Ｈ）， ７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．５Hz，
３′−Ｈ）， ７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．５Hz，
２′−Ｈ）， ７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz，２″，６″−
Ｈ）， ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz，３″，５″−
Ｈ）， ７．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ） ６）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： １７１．０（２−Ｃ），１１５．２（３−Ｃ）， １６２．２（４−Ｃ），９７．７（５−Ｃ）， １２１．７（１′−Ｃ），１３９．９（２′−Ｃ）， １２７．８（３′−Ｃ），１３９．４（４′−Ｃ）， １３１．９（５′−Ｃ），１３５．７（６′−Ｃ）， １３３．９（１″−Ｃ）， １２９．５（２″，６″−Ｃ）， １２６．７（３″，５″−Ｃ）， １３７．９（４″−Ｃ） ２０．９（Ｍｅ） ［実施例６］ ５−ヒドロキシ−４−｛８−（４−メチルフェニル）−
オクタ−１，３，５，７−テトラエニル｝−２（５Ｈ）
−フラノン（化合物（９））の合成 ７−（４−メチルフェニル）−ヘプタ−２，４，６−ト
リエナール１５．０ｇ（７５．３mmol）から実施例１と
同様の方法で化合物（９）０．１ｇを得た。

【００５６】１）融点：２０６〜２０８℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて２９４（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₃ ） 理論値 Ｃ：７７．５３，Ｈ：６．１６ 実験値 Ｃ：７７．２５，Ｈ：６．２４ ４）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）： ３２６５（ＯＨ）， １７４０（α，β−不飽和ラクトン）， １６２０，１５５０（Ｃ＝Ｃ） ５） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： ２．３１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）， ６．１２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）， ６．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，５−Ｈ）， ６．４０〜６．８０（６Ｈ，ｍ，１′，４′〜８′−
Ｈ）， ６．８４〜７．０３（２Ｈ，ｍ，２′，３′−Ｈ）， ７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz，２″，６″−
Ｈ）， ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz，３″，５″−
Ｈ）， ７．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ） ６）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： １７１．１（２−Ｃ），１１５．２（３−Ｃ）， １６２．３（４−Ｃ），９７．７（５−Ｃ）， １２２．０（１′−Ｃ），１４０．０（２′−Ｃ）， １２７．９（３′−Ｃ），１３９．６（４′−Ｃ）， １３１．６（５′−Ｃ），１３７．２（６′−Ｃ）， １３２．５（７′−Ｃ），１３３．８（８′−Ｃ）， １３３．１（１″−Ｃ）， １２６．７（２″，６″−Ｃ）， １２９．５（３″，５″−Ｃ）， １３８．０（４″−Ｃ） ２０．９（Ｍｅ）

【００５７】［実施例７］ ５−ヒドロキシ−４−｛６−（４−メトキシフェニル）
−ヘキサ−１，３，５−トリエニル｝−２（５Ｈ）−フ
ラノン（化合物（１１））の合成 ５−（４−メトキシフェニル）−ペンタ−２，４，−ジ
エナール１０．０ｇ（５３．１mmol）から実施例１と同
様の方法で化合物（１１）０．４ｇを得た。

【００５８】１）融点：１７９〜１８２℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて２８４（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｏ₄ ） 理論値 Ｃ：７１．８２，Ｈ：５．６７ 実験値 Ｃ：７１．３４，Ｈ：５．６８ ４）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）： ３２４０（ＯＨ）， １７４１（α，β−不飽和ラクトン）， １５９８，１５６５（Ｃ＝Ｃ） ５） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： ３．７８（３Ｈ，ｓ，ＭｅＯ）， ６．１１（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）， ６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，５−Ｈ）， ６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１′−Ｈ）， ６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．８Hz，
５′−Ｈ）， ６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．８Hz，
４′−Ｈ）， ６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Hz，６′−Ｈ）， ６．８８〜７．０７（２Ｈ，ｍ，２′，３′−Ｈ）， ６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Hz，３″，５″−
Ｈ）， ７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Hz，２″，６″−
Ｈ）， ７．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ） ６）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： １７０．９（２−Ｃ），１１４．９（３−Ｃ）， １６２．２（４−Ｃ），９７．６（５−Ｃ）， １２１．３（１′−Ｃ），１４０．０（２′−Ｃ）， １２６．５（３′−Ｃ），１３９．７（４′−Ｃ）， １３１．１（５′−Ｃ），１３５．５（６′−Ｃ）， １２９．３（１″−Ｃ）， １２８．２（２″，６″−Ｃ）， １１４．３（３″，５″−Ｃ）， １５９．５（４″−Ｃ） ５５．２（ＭｅＯ） ［実施例８］ ５−ヒドロキシ−４−｛８−（４−メトキシフェニル）
−オクタ−１，３，５，７−テトラエニル｝−２（５
Ｈ）−フラノン（化合物（１２））の合成 ７−（４−メトキシフェニル）−ヘプタ−２，４，６−
トリエナール１０．０ｇ（４６．７mmol）から実施例１
と同様の方法で化合物（１２）０．２ｇを得た。

【００５９】１）融点：１９９〜２０２℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて３１０（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｏ₄ ） 理論値 Ｃ：７３．５３，Ｈ：５．８５ 実験値 Ｃ：７２．９９，Ｈ：６．０３ ４）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）： ３２４５（ＯＨ）， １７４０（α，β−不飽和ラクトン）， １５８１，１５５５（Ｃ＝Ｃ） ５） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： ３．７７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）， ６．１０（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）， ６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Hz，５−Ｈ）， ６．４２〜６．７６（６Ｈ，ｍ，１′，４′〜８′−
Ｈ）， ６．８４〜７．０４（２Ｈ，ｍ，２′，３′−Ｈ）， ６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Hz，３″，５″−
Ｈ）， ７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Hz，２″，６″−
Ｈ）， ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Hz，ＯＨ） ６）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： １７０．９（２−Ｃ），１１４．９（３−Ｃ）， １６２．１（４−Ｃ），９７．６（５−Ｃ）， １２１．５（１′−Ｃ），１３９．９（２′−Ｃ）， １２６．８（３′−Ｃ），１３９．３（４′−Ｃ）， １３１．５（５′−Ｃ），１３７．２（６′−Ｃ）， １３１．８（７′−Ｃ），１３４．２（８′−Ｃ）， １２９．５（１″−Ｃ）， １２８．０（２″，６″−Ｃ）， １１４．３（３″，５″−Ｃ）， １５９．３（４″−Ｃ） ５５．２（Ｍｅ） ［実施例９］ ５−ヒドロキシ−４−｛４−（４−クロロフェニル）−
テトラ−１，３−ジエニル｝−２（５Ｈ）−フラノン
（化合物（１３））の合成 ４−クロロ桂皮アルデヒド１０．０ｇ（６０．２mmol）
から実施例１と同様の方法で化合物（１３）１．２ｇを
得た。

【００６０】１）融点：１６９〜１７１℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて２６２（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₃ ） 理論値 Ｃ：６４．０１，Ｈ：４．２２，Ｃｌ：１３．
５０ 実験値 Ｃ：６３．５０，Ｈ：４．２３，Ｃｌ：１３．
２２ ４）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）： ３３４０（ＯＨ）， １７４０（α，β−不飽和ラクトン）， １６２５，１５８５（Ｃ＝Ｃ） １１４０（Ａｒ−Ｃｌ） ５） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： ６．２１（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）， ６．３３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，５−Ｈ）， ６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０，１−Ｈ）， ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０，４′−Ｈ）， ７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．０Hz，
２′−Ｈ） ７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．０Hz，
３′−Ｈ） ７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２″，６″−
Ｈ）， ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，３″，５″−
Ｈ）， ７．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＯＨ） ６）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： １７０．８（２−Ｃ），１１５．９（３−Ｃ）， １６１．９（４−Ｃ），９７．７（５−Ｃ）， １２２．８（１′−Ｃ），１３９．７（２′−Ｃ）， １２９．１（３′−Ｃ），１３６．６（４′−Ｃ）， １３３．０（１″−Ｃ）， １２８．８（２″，６″−Ｃ）， １２８．７（３″，５″−Ｃ）， １３５．２（４″−Ｃ） ［実施例１０］ ５−ヒドロキシ−４−｛６−（４−クロロフェニル）−
ヘキサ−１，３，５−トリエニル｝−２（５Ｈ）−フラ
ノン（化合物（１４））の合成 ５−（４−クロロシフェニル）−ペンタ−２，４，−ジ
エナール１０．０ｇ（５１．９mmol）から実施例１と同
様の方法で化合物（１４）２．４ｇを得た。

【００６１】１）融点：１９５〜１９６℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて２８８（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＯ₃ ） 理論値 Ｃ：６６．５６，Ｈ：４．５４，Ｃｌ：１２．
２８ 実験値 Ｃ：６６．００，Ｈ：４．５７，Ｃｌ：１２．
３０ ４）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）： ３３５５（ＯＨ）， １７３８（α，β−不飽和ラクトン）， １６２４，１５６０（Ｃ＝Ｃ） １１４２（Ａｒ−Ｃｌ） ５） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： ６．１５（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）， ６．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，５−Ｈ）， ６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Hz，１′−Ｈ）， ６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．５Hz，
５′−Ｈ）， ６．７０〜６．８２（２Ｈ，ｍ，４′，６′−Ｈ） ７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．５Hz，
３′−Ｈ）， ７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．５Hz，
２′−Ｈ）， ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２″，６″−
Ｈ）， ７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz，３″，５″−
Ｈ）， ７．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ） ６）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： １７０．８（２−Ｃ），１１５．５（３−Ｃ）， １６２．０（４−Ｃ），９７．７（５−Ｃ）， １２２．３（１′−Ｃ），１３９．６（２′−Ｃ）， １２９．６（３′−Ｃ），１３８．８（４′−Ｃ）， １３２．９（５′−Ｃ），１３４．０（６′−Ｃ）， １３２．５（１″−Ｃ）， １２８．８（２″，６″−Ｃ）， １２８．３（３″，５″−Ｃ）， １３５．６（４″−Ｃ） ［実施例１１］ ５−ヒドロキシ−４−｛８−（４−クロロフェニル）−
オクタ−１，３，５，７−テトラエニル｝−２（５Ｈ）
−フラノン（化合物（１５））の合成 ７−（４−クロロフェニル）−ヘプタ−２，４，６−ト
リエナール１０．０ｇ（４５．７mmol）から実施例１と
同様の方法で化合物（１５）２．１ｇを得た。

【００６２】１）融点：２０６〜２１０℃（補正なし） ２）マススペクトル：ＥＩ−ＭＳにて３１４（Ｍ⁺ ）を
検出 ３）元素分析：（Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＯ₃ ） 理論値 Ｃ：６８．６８，Ｈ：４．８０，Ｃｌ：１１．
２６ 実験値 Ｃ：６８．５９，Ｈ：４．８７，Ｃｌ：１１．
０４ ４）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm^-1）： ３３５０（ＯＨ）， １７４２（α，β−不飽和ラクトン）， １６２０，１５５０（Ｃ＝Ｃ） ５） ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： ６．１３（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）， ６．３０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，５−Ｈ）， ６．４５〜６．８０（６Ｈ，ｍ，１′，４′〜８′−
Ｈ）， ６．９０〜７．１２（２Ｈ，ｍ，２′，３′−Ｈ）， ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２″，６″−
Ｈ）， ７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Hz，３″，５″−
Ｈ）， ７．９３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，ＯＨ） ６）¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ppm
）： １７０．９（２−Ｃ），１１５．３（３−Ｃ）， １６２．１（４−Ｃ），９７．７（５−Ｃ）， １２２．１（１′−Ｃ），１３９．８（２′−Ｃ）， １２９．９（３′−Ｃ），１３９．０（４′−Ｃ）， １３２．６（５′−Ｃ），１３６．５（６′−Ｃ）， １３２．８（７′−Ｃ），１３３．６（８′−Ｃ）， １３２．３（１″−Ｃ）， １２８．８（２″，６″−Ｃ）， １２８．２（３″，５″−Ｃ）， １３５．８（４″−Ｃ） ［実施例１２］ 神経芽細胞腫に対する効果 ヒト神経芽細胞腫ＧＯＴＯ細胞を直径３．５cmのディッ
シュにまき、培養を行った。１日後、この培養液に共役
γ−ヒドロキシブテノライド化合物を０．５μg ／mlの
濃度になるよう添加し、３日間培養を行い細胞数を測定
した。その結果は表１に示した通りである。化合物
（６）は比較例であり、（１）〜（５）の共役γ−ヒド
ロキシブテノライド化合物はＧＯＴＯ細胞に対して化合
物（６）よりも強力な増殖抑制効果を示すことが明らか
となった。 ［実施例１３］ 種々のヒト腫瘍細胞に対する効果 神経芽細胞腫ＧＯＴＯ細胞、胃ガンＨＧＣ−２７細胞、
大腸ガンＣＯＬＯ３２０ＤＭ細胞の３種のヒト腫瘍細胞
を直径３．５cmのディッシュにまき、培養を行った。１
日後、それぞれの培養液に種々の濃度の化合物（２）を
添加し、３日間培養を行い細胞数を測定した。その結果
は表２に示す通りである。化合物（２）は濃度依存的に
種々のヒト腫瘍細胞に対して増殖抑制効果を示すことが
明らかとなった。 表 ２ ｜ 濃 度 ｜ 阻害％ ｜ ｜ (μg/ml) ｜ GOTO細胞 ｜ HGC-27細胞 ｜ COLO320DM細胞 ｜ ｜ 0.1 ｜ 0 ｜ 39.8 ｜ 13.3 ｜ ｜ 0.2 ｜ 37.9 ｜ 76.0 ｜ 30.3 ｜ ｜ 0.5 ｜ 50.8 ｜ 99.7 ｜ 77.5 ｜ ｜ 1.0 ｜ 84.1 ｜ 100 ｜ 97.4 ｜ ｜ 2.0 ｜ 100 ｜ 100 ｜ 100 ｜ ｜ 5.0 ｜ 100 ｜ 100 ｜ 100 ｜ ［実施例１４］ 発ガンプロモーターによる細胞のリン脂質合成亢進の抑
制 発ガンプロモーターＴＰＡによって引き起こされる細胞
のリン脂質合成亢進を、化合物（２）が抑制する効力に
ついて、培養細胞を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏの系で検定
した。

【００６３】すなわち、種々の濃度の化合物（２）を子
宮頸ガンＨｅＬａ細胞培養液中に添加し、１時間後にＴ
ＰＡ（５０nM）および放射性無機リン酸³²Ｐｉ（５μCi
／ディッシュ）を加え、さらに４時間培養を続けた。そ
の後細胞のリン脂質を抽出し、その中に取り込まれた放
射活性を測定した。その結果は図１に示す通りである。
化合物（２）はＴＰＡによって亢進するリン脂質の合成
を濃度依存的に抑制することが明らかとなった。 ［実施例１５］ 発ガンプロモーターによる細胞のリン脂質合成亢進の抑
制（２） 発ガンプロモーターＴＰＡによって引き起こされる細胞
のリン脂質合成亢進を、化合物（２）〜（６）、
（８）、（９）および（１１）〜（１５）が抑制する効
力について、実施例１４と同様の方法で検定した。

【００６４】それぞれの化合物を２．５μｇ／mlの濃度
で添加した場合の結果を表３に示す。化合物（２）〜
（５）、（８）、（９）および（１１）〜（１５）は、
化合物（５）を除いて化合物（６）よりも強い抑制効果
を有することが明らかとなった。 ［実施例１６］ 発ガンプロモーターによる細胞の遺伝子発現亢進の抑制 発ガンプロモーターＴＰＡによって引き起こされる細胞
の遺伝子発現亢進を化合物（２）が抑制する効力につい
て、培養細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの系で検定し
た。

【００６５】すなわち、種々の濃度の化合物（２）をＥ
ｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス遺伝子が組み込まれた
Ｒａｊｉ細胞の培養液中に添加し、ＴＰＡ（２０ng／m
l）をｎ−酪酸（４mM）と共に加え、培養を２日間続け
た。その後、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルスの初期
抗原の発現率を蛍光抗体法で測定し、ＴＰＡによって亢
進する遺伝子発現が、化合物（２）によって抑制される
率を算出した。その結果は表３に示す通りである。化合
物（２）は濃度依存的にＴＰＡによって亢進するＥｐｓ
ｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス初期抗原の発現を抑制する
ことが明らかとなった。 ［実施例１７］ 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。

【００６６】化合物（２）のＬＤ₅₀値は２０００mg／kg
以上であり、有効量に比べて高い安全性が確認された。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１６における発ガンプロモーターによっ
て引き起こされる細胞のリン脂質合成亢進の抑制効果を
示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−22271（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−106870（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/60 A61K 31/365 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式 【化１】 （式中、ｎは４〜６の範囲の整数であり、Ｒ₁ ，Ｒ₂ ，
   Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＲ₅ は同一であるかもしくは異なり、
   水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
   ルコキシ基を表す。）で示される共役γ−ヒドロキシブ
   テノライド化合物。
2. 【請求項２】 下記一般式 【化２】 （式中、ｎは１〜６の範囲の整数であり、ｎが１又は２
   の整数のときＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＲ₅ のうち
   少くとも１つがハロゲン原子で他は水素原子、低級アル
   キル基または低級アルコキシ基であり、ｎが３〜６の範
   囲の整数のときＲ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ およびＲ₅ は同
   一であるかもしくは異なり、水素原子、ハロゲン原子、
   低級アルキル基または低級アルコキシ基を表す。）で示
   される共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物を有効成
   分として含有する制ガン剤。