JPH0377887A

JPH0377887A - オキサゾロピリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH0377887A
Application number: JP2207965A
Authority: JP
Inventors: Gerald Guillaumet; ジェラール　ギィイロウメ; Christine Flouzat; クリスティーヌ　フロウザ; Jacqueline Bonnet; ジャックリーヌ　ボネ
Original assignee: Science & Organisation
Current assignee: Science & Organisation
Priority date: 1989-08-07
Filing date: 1990-08-06
Publication date: 1991-04-03
Also published as: OA09302A; EP0412898A1; IE902844A1; AU6016490A; NZ234803A; ZA906213B; FR2650592B1; PT94928A; US5061713A; FR2650592A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なオキサゾロ（４，５）−または（５，
４）ピリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらを
含有する医薬組成物に関する。

２−フェニルオキサソロ（５，４−）−および−（４，
５）ピリジンの鎮痛および抗炎症の両件用についてはす
でに知られている（米国特許第４．０５８，３９６号、
フランス特許第２，３２８，４７１号および第２，３１
９．５５４号、英国特許第１，４２１，６１９号参照〕
。

しかしながら、これらの生成物は、上に引用した特許の
治療的適応の記述からも明らかなように主として抗炎症
性の作用ａｔ有するか、または２種の活性が分離されて
いないという欠点があって、一方では鎮痛剤でメク、他
方では解熱剤および抗炎症剤である。

本出願人は、鎮痛活性が既知の２−フェニル−オキサゾ
ロ［４，５−ｂ）ピリジンに少なくとも匹敵するかまた
は優れてさえいるのに抗炎症活性は完全に欠くというと
くに有利な特徴を有する新規な化合物を発見し几。本発
明の化合物は実際、高レベルの純粋な鎮痛活性をもって
いる。実際、今日までに知られている非モルフイン性鎮
痛物質は抗炎症活性ももっていて（比とえは、サリチル
酸誘導体、ピラゾール誘導体等）％そのため炎症時に起
こる過程に干渉する。これらの過程にはきわめて多数の
化学メデイエータ−（グロスタグランジン、トロンボキ
サンＡ２等）が関与し、したがって多種多様の副作用を
引き起こす。もっともよく知られているものは、潰瘍を
生じる可能性のある胃粘膜の侵襲、凝血異常ｔ−招く血
小板凝集の阻害である。これらの物質は、それらによる
障害のほかにも、この付随する作用のために、それらに
感受性を示す多くの患者への使用が禁じられている。抗
炎症作用を欠くので、本発明の化合物は炎症メデイエー
タ−と相互作用せず、したがって上述の副作用もない。

この特徴は、毒が全くないことまた高レベルの活性を有
することと相まって、本発明の化合物金、はるかに安全
で、これらの製品の大部分に慣例的に知られている使用
制限もない鎮痛剤として使用可能にするものである。

さらに詳しくは、本発明は、−軟式（１）〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび実はそれぞれ、互いに独立に、。

窒素原子（７Ｃだし、これらの１＠だけが窒素原子であ
る）、−ＣＨ−基またＣＷ＝もしくはうもしく紘ＣＶ＝
で８９（ＷとＶは同種でも異種でもよく、ハロゲン原子
または１個もしくは２個以上のハロゲン原子で置換され
ていてもよい直鎖状もしくは分岐状の低級アルキルもし
くはアルコキシ基たとえばトリフルオロメチル基１基で
あり、Ｒａ　、　Ｒ１）、　ｋ　、　：ＲｄおよびＲｅ
は、互い（（独立に、水素原子、ハロゲン原子または１
個もしぐ蛙２＠以」＝のハロゲン原子で＃：換されてい
ても、、ｌ：い直鎖状もしくは分岐状の低級アルキルも
しくは一アルコ中シ基たとえはトリフルオロメチル基で
わ九Ｂは水素原子、Ｄはヒドロキシル基であるかまたは
ＢおよびＤは両者で酸素原子金表し、ｎは１ｔ７ｔは２
でお夕、Ｒ１は水素原子、直鎖状も［−＜は分岐状の低級ア刀・
キル、直鎖状もしくは分岐状の低級アルケニル、アリー
ルもしくは低級アリールアルキル基、戻素原子６〜７偵
を有するシクロアルキル基、まｔ：にシクロアルキルア
ルキル基でおって、低級アルキル・、低級アルク、：＝
　／Ｉ／　、、アリール、低級アリ−ルアｐ・キル、シ
クロアルキルおよびシクロアルキルｌ・アル基はそれぞれ１個もしくは２個以上のハロゲン
原子また［１個もしくは２個以」二のハロゲン原子で置
換されていてもよ汐低級アルヤルもしくはアルコキシ基
たとえばトリフルオロメチル基で置換されて−てもＪ：
、い〕で示される化合物、それらのアイソマー　エピマーおよ
びジアステレオマイノマー　ならひにそれらの医薬的に
許容される酸との付加塩に関する。

式（１ｍの化合物に付加して酸付加塩ゲ形成する酸とし
ては、たとえに、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ
酸、マレイン酸、フマールｒ１ｊ：、、シュウ酸、メタ
ンスルホン＠、エタンスルホン酸、ショウノウ酸および
クエン酸等を挙けることがで６る。

ヘテロアリール基は、１個”また１１２ｍ以上のへテロ
原子を含有する芳香族の基を意味し、たとえばチエニル
、ピリジル、フリルおよびキノリル金包含する。

本発明の誘導体中％現時点で好ましい化合物は：、ｎが
１でおり、一方Ｔが窒素原子、Ｘ、Ｙおよび２が互いに
独立に−ＣＨ−基またＣＷ＝もしくはｅｖもしくは国で
あり、基Ｒ１−Ｃ’（ＢＤ、）はＲ素ｘ４たは２に結合
する化合物、他方でＨｘが窒素原子、Ｙ、ＺおよびＴが
−ＣＨ−基またＣＷ＝もしくはＣＶもしくは国でわ＃）
。

基Ｒ１−Ｃ（ＢＤ）　ｕ炭素Ｔ″＊たはＹに結合する化
合物である。

本発明はまた、式（１）の化合物音製造する４Ｃ６たル
・一英国特許第１，４２１，６１９号に記載されている一
般式（１）％式％の誘導体、または一一般式（１１）（式中、Ｘ　、　Ｙ　、　Ｚ　、　Ｔ　、　Ｒａ　、　
Ｒｂ　、　Ｒｃ　、　Ｒｄ　。

およびｌ１ｌｏは式（１）の場合と同じ意味業有し、Ａ
はハロゲン原子でおる）の誘導体のいずれが紮出発原料
として使用し、仁れらの誘導体金大過乗の式（Ｖｌ（式中、Ｒ１は式（１１の場合と同じ意味を有するンの
化合物と、酸性メジウム中、好ましくは酢酸と硫酸の混
合物中に加え、得られ九反応混合物を０℃〜１５℃好ま
しくは＋２°Ｃ〜＋５℃に冷却して約１５分間攪拌し、
ついで硫酸第一鉄水溶液および三級ブチルヒドロペルオ
キシドを加えて再び約１時間攪拌し、水で希釈し、アル
カリ金属亜硫酸塩好ましくは亜硫酸ナトリウムの水溶液
で処理し・一式（ＩＩ）の誘導体を出発原料として使用した場合は
、−軟式（１１においてＢおよびＤが両者で酸素原子を
表し、ｎが１である生成物１−、所望によりｎが２であ
る化合物から慣用の分−法で分離して祢−式（Ｉｔの誘
導体を出発原料として使用した場合は、−軟式関（式中、Ａ　、　Ｒ１、Ｘ　、　Ｙ　、　Ｚ　、　Ｔ　
、　Ｒａ　、　Ｒｂ　。

Ｒｅ　、　ＲｄおよびＲｅは上述したのと同じ意味を有
する］の生成物を得、大関の誘導体の好ましくはハロゲン化溶媒中溶液を、好
ましくは１０〜２４時間、トリメチルシリルポリリン酸
の存在下に還流して式（１）にお−てＢおよびＤが両者
で酸素原子を表す誘導体に導き、式（１）の誘導体を１
それがいずれの方法で得られ友かには関係なく、所望に
よシそのアイソマーに分隠し、有機溶媒抽出、結晶化ま
たはシリカカラム上クロマトグラフィーから選ばれる１
種または２種以上の方法で精製しい所望にまり医薬的に
許容される酸で塩に導き、Ｂが水素原子、Ｄがヒドロキシル基の化合物を所望の場
合には、低級脂肪族アルコールに溶解してアルカリ金属
混合水素化物たとえば水素化ホク累ナトリウムによる接
触還元に付し、ついで所望により医薬的に許容される酸
で塩にする方法を包含する。

式閑の化合物は新規でＴｏ５％式＋ＩＩＯ化合物と同様
に、その合成中間体として本発明の一部を形成する。

式（１１の化合物は、有利な薬理学的性質を有する。

とくに、これらの誘導体は、有利な鎮痛活性を示す。

本発明の誘導体の薬理学的研究によれば、実際、それら
Ｌ低毒性で、純粋な鎮痛活性を有し、したがってこの活
性を示す大部分の非モルフイン性化合物に固有の欠点（
粘膜に対する潰瘍形成作用、凝血の阻害等）がない。こ
の活性スペクトルにより、本発明の化合物は、多くの適
用症たとえば、リウマチ性疼痛、！坐骨神経痛、頚肩腕
神経痛、外傷九とえは捻挫、骨折、脱臼に伴う疼痛、外
傷後疼痛、術後疼痛、歯痛、顔面神経痛のような神経痛
、内臓痛たとえば腎炎性病痛１月経痛、肛門外科領域の
痛み、耳鼻咽喉科領域の痛み、膵炎の痛み、様々な痛み
、頭痛、癌の痛み等に有用である。

本発明の主題はまた、式＋１１の生成物ならびにそれら
の医薬的に許容される酸との付加塩を単独または１種も
しくは２８１以上の医薬的に許容される非毒性、不活性
ビヒクルもしくは賦形剤を配合して含有する医薬組成物
にある。

本発明の医薬組成物としては、さらに特定すれば、経口
、非経口および経鼻投与に適した組成物、普通前または
糖衣錠、舌下錠、分包組成物、バック剤、硬質ゼラチン
カプセル、舌下用製剤、丸剤、全開、クリーム、軟膏、
スキンデル等を挙げることができる。

適当な投与量は患者の年齢および体ｍ１％投与経路、治
療すべ籾適用症および併用される処置の性質によって変
動し、２４４時間あたｔ）１ｃｌｌ〜４ｇの範囲である
。

以下に本発１ｊ１１ｔ−実施例によってさらに詳細に説
明するが、これは本発明をいかなる意味においても限定
するものではない。

ＩＨ核磁気共鳴スペクトルは、内部標準としてＴＳＭ　
’ｉ用いて記録した。

赤外吸収スペクトルは、試験生成物１＊ｔ−含有する臭
化カリウム錠を用いて測定した。

例１：２−７ＩＣ二ｊ・−５−ブチリルオキサゾロ［４
，５−ｂ）ピリジン２−フェニルオキサゾロ［４，５−ｂ）ピリジンＱ、Ｑ
　Ｑ　５　％刀−（０，９８，９）と新７’ｌ：ＩＣ蒸
留したプタナー刀−０，０３モル（２，１６ｇ）ｔアＡ
・ボン下に混合する。

水７．５　ｍ申＃［７，５ａＪ＋および製錬Ｈ１，５１
４からなる都液変加える。仁の爵液奮３℃付近の混度に
冷却し、１５分後に水１５１中８．５４．９　（０，０
３モル）のＦｅ３Ｏ４”　７Ｉ４２１０　Ｂ液おＪび２
ｄ（［１，０２１モル］の７０−三級ブチルヒドロペル
オキシド全同時に加える。

混合物音１時間撹拌し、水で希釈し、１０チ亜硫酸ナト
リウム済液１０１ｔ’ｅ加える。

得られた沈殿全濾過し、水で洗浄し、メチｌノンクロリ
ドに酸酢゛する。これを数回、炭酸水嵩カリウム部数で
洗浄する。有機相全硫酸マグネシウム上で乾燥する＠真
空下に水温上で菖発させ、過剰のアルデヒド會除去１７
、生成物に＝　４０＝６５μシリカ（７０〜２６０メソ
シユノ」ニクロマトグラフイーに付し、エーテル／トル
エン２．５８７．５で溶出して精製するやエタノール中
で再結晶する。

収率：３５チスペクトル特性二第１表参照Ｎ２：２−：ｚエニルー７−ブチリルオキサゾロ［４，
５−ｂ）ピリジン操作は例１の場合と同じである。シリカＩｆ、＋９／上
クロマトグラフィー（４０〜・−６６μ；７０〜２５０
メツシュ；醗出液：エーテル／　トｓ’エン２゜５ニア
。５）を合成の最後に行うと、、実＠、２−フェニルー
７−プチリルオキプ゛ゾロ［４，５−ｂ］ピリジンが２
−フェニル−５−ブチリルオキサゾロｃ４．ｓ−ｂ〕ピ
リジンから分陰される。

収率：５５慢融点：１４７〜１４８℃ スペクトＡ−特性：第１表碇照例６〜１０：２−フェニルオやプ”ｆ口（４，５−ｂ）ピリジンを２
−（ハロフェニｌ−ンオキサデロ［４，５−ｂ〕ピリジ
ン（Ｌ代えるほかは例１および２に記載したように操作
して、２＝（１）ロフェニル）−５−ブチリルオキサゾ
ロＣ４＊　５−　ｂ）ピリジンｊ１よび２−（ハロフエ
ニ）＠／）−７−フ゛チリ声・−オキサゾロ［４＊　５
−　ｂ　）ピリジンが得られる。

例３および４：２−（４−クロロフェニル）−５−ブチリ／ｌ／オキサ
ゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（例６）収率：３５９！２−（４−１０ロフエ二ル）ニア−７’チリ戸メオキー
ｔｆ口（４，５＝ｂ）ピリジン（例４）収率：５０チ融点：１５９−１４０℃ が２−（４−クロロフェニルラオキサソロＣ４゜５−ｂ
〕ピリジンを出発原料として得られる。

例５および６：２−（２−フルオロフェニル）−５−ブチリルオキサゾ
ロ［４，５−４）ピリジン（例５）収車：５５チ融点：１５８〜１３９℃ ２−（２−７／’オロツエニルノ−７−ブチリルオキサ
ゾロ（４ｎ　５−　ｂ　）ピリジン（例６）収率：５５
チ融点＝１１８〜１１９℃ が２−（２−７Ｊ９／オロフエニル）オキサゾロ〔４゜
５−ｂ〕ピリジン業出発原料として得られる。

例７および８２−（２−クロロフェニ／ｌ／　）　−５−ブチリルオ
キサｒｐｃ　４．５−ｂ）ピリジン（例７）収率：２５
チ融点：１５６へ・１５４℃ ２−（２−クロロツエニρ）−７−プチリルオキブ°ｆ
ｏ［４，５−ｂ］ピリジン（例８）収率ニア〇− 融点：１１５−１１４℃ が２−（２−りｆ３＋ロフェニ、ｓ−）オキサゾロ〔４
゜５−ｂ〕ピリジンを出発原料として得られる。

例９および例１０２＝（２，６−ジクロロフェニル）−５−ブチリルオキ
サゾロ（４，５＝ｂ）ピリジン（例９人２−　（２，６
一ジク１２０７エ二戸・）−７−ブチリルオキサゾロ［
４，５−ｂ）ピリジン（例１０）収率１０％融点：１５０°Ｃが２−（２，６−ジクロロフェニル）オキサゾロ（４，
５−ｂ）ピリジンを出発原料として得られる（クロマト
グラフィー溶出溶媒：エーテル／トルエン、１：９）９１１１および１２２−フェニルオキサゾロ（４，５−１））ピリジｙ＆ｃ
代ｉて２−　（２，６−’）フルオロフェニル〕オキサ
ゾロ（４，５−ｂ）ピリジンを使用し、水７．５１中濃
硫酸１．５ａおよび酢酸２５−を用いるほかは例１の記
載と同様に操作し、シリカゾル上クロマトグラフィに付
すと（４０〜６５μ；７０〜２６０メツシュ；溶出液：
酢酸エチル／トルエン、１：９）、以下の化合物が得ら
れる。

２−（２，６−ジフルオロフェニルノーフープチリルオ
キサ・を口（４，５−ｂ〕ピリジン（例１１　）再結晶ニジクロヘキサン融点＝１２８〜１２９℃ ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５，７−ジプチ
リルオ午す・を口［４，５−ｂｌピリジン（例１２）再結晶：無水エタノール融点＝１４５℃ スペクトル特性：ＩＨＮＭＲδ（ｐｐｍ）溶媒ＣＤＣ２ｒｓδ−１，０５
ｐｐｍ　：　３　Ｈ＃三重線、　ＣＤＣｌ３δ−１，０
９ｐｐｍ：３Ｈ，三重線、　ＣＨ。

δ−８，６１ｐｐｍ　：　Ｉ　Ｈ、単一線、Ｈ６赤外吸
収：１６８５　ニジに−Ｏ）１５９０　ニジに−Ｃ）例５〜１１に関する物理化学的特性は第１表に示す。

例１６〜１６ブタナールに代えてベンズアルデヒドを用いるほかは例
５〜８に記載したように操作して、以下の化合物が得ら
れる。

２−（２−フルオロフェニル）−５−ベンゾイルオキサ
ゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（例１３）収率：１６％、
加える硫酸量′ｆｔ２倍にすると収率は３倍、すなわち
４８％になる融点：１４９〜１５０℃ ２−　（２−フルオロフェニル）−７−ベンゾイルオキ
サゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（例１４〕収率：４５％
、加える硫酸量ｔ−２倍にしても変化しない融点：１３０〜１６１°Ｃ２−（２−／クロフェニル）−５−ペンテイルオキサゾ
ロ［４，５−ｂ〕ピリジン（例１５）収率：３５％融点：１４８〜１４９℃ ２−（２−／クロフェニル）−７−ベンゾイルオキサゾ
ロ（４，５−’ｂ）ピリジン（例１６）収率：　５０％融点：１２９〜１３０℃ 例１６〜１６のスペクトル特性は第２表に示す。

ｆＰＪ１７〜２１：２−アリール−５−または−７−（
１−ヒドロキシブチル］オキサゾロ（４，５−ｂ〕ピリ
ジン選ばれた２−アリール−５（または７）−ブチリルオキ
サゾロ（４，５−ｂ）ピリジン０．０２ミリモルをメタ
ノール２００ｃＩＬ３に取る。水素化ホウ素ナトリウム
０．０４ミリモルを徐々に、攪拌しながら加える。混合
物を室温で１時間攪拌する。

メタノールを真空下、水浴上で蒸発銭せ、残留物を水１
００ｃＩＬ３に取り、生成物をメチレンクロリドで抽出
する。有機相を蒸発させ、残留物をシリカカラム上で濾
過する（溶出液：メチレンクロリド〕例１７：２−（２−フルオロフェニル）−７−（１−ヒ
ドロキシブチル）オキサゾロ（４，５−ｂ〕ピリジン再結晶溶媒：エーテル／シクロヘキサン融点：９４〜９
５℃ スペクトル特性：ＩＨＮＭＲＣδｐｐｍ　）　、　溶媒：　ｃＤｃｔｓδ
−０，９９：６Ｈ，三重線、　ＣＨ３δ−１，４８：２
Ｈ，多重線、　ＣＨ，−ＣＨ。

δ〜１．９６：２Ｈ，多重線、　ＣＨＯＨ−ＣＨ２ａ＝
２゜５６二１Ｈ，二重線の二重線、ＯＨδ−５，２７：
　１　ｎ　、三重線、　０Ｈ−ＯＨδ−７，３９：　Ｉ
　Ｈ、二重線、　Ｈ６、Ｊ＝５Ｈｚδ−８，５５：　Ｉ
　Ｈ、二重量　ｐ　Ｈ５ｅ　Ｊ＝５Ｈｚ赤外吸収ν（礪
−１）：３２３０：ｐ（ｏｎ）ブロード１６９０：　　ν　に＝Ｃ）Ｍｌ　８　：　２−フェニル−５−（１−ヒドロキシブ
チル）オキサゾロＩ：４．５−ｂ：ｌピリジン例１９：
２−フェニル−７−（１−ヒドロキシプチルノオキサゾ
ｏ［４ｐ　５−ｂ）ピリジン例２０：１−（４−クロロ
フエニ）−）−５−（１−ヒドロキシブチル）オキサ・
を口［４，５−【）］ピリジン例２１：１−（４−クロロフェニル２−７−（１−ヒド
ロキシブチ／Ｉ／）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン９１２２〜２５：２−フェニル−５−ま九は−７−〔フ
ェニル（ヒドロキシツメチル〕オヤザゾロ［４ｍ　５−
ｂ　）ピリジン２−アリール−５（まｆｃは７）−ブチリ刀／オヤプ゛
ゾロ［４，５−ｂ〕ピリジンに代えて相当する２−アリ
ール−５（または７ノペンゾイルオキザゾロ（４，５−
ｂ）ピリジンを用いるほかは例１７〜２１に記載したと
同様に操作して、以下の化合物？得る。

例２２　：　２−フェニＡ／　−５−［：　フェニル（
ヒドロキシンメチ声・〕オオキサゾロ４，５−ｂ）ビ！
Ｊジン、例２３：２−７二二、ｓ−−７−［フェニル（ヒドロキ
シ〕メチル〕オキザゾロ［４＃　ｓ　−ｂ　：）　ピリ
ジン例２４　：　２−　（４−クロロフェニル）−５−〔フ
ェニル（ヒドロキシンメチル〕オキザデロ［４，５−ｂ
）ピリジン例２５：２−（４−クロロフェニル）−７−〔フェニル
（ヒドロキシ）メチル〕オキプ゛ゾロ［４，５−ｂ）ピ
リジン例２６〜２９　：ブタナールに代えてシクロヘキサンカルポア＾・デヒド
を用いるほかは例１および２に記載したと同様に操作し
て、以下の化合物。

２−フェニル−５−シクロヘキシルカルボニガｌオキサ
ゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（例２６）および２−フェニ／Ｉ／−７−シクロヘキジルカ／ｌ／ボニル
オキサゾロ［４，５−ｂ〕ピリジン（例２７）を得、例
１７〜例２１に記載したと同様に還元して相ａするアル
コール（例２８および２９）を得る。

例６０〜５５ニーｍ−トルアルデヒドをブタナールに代えて用埴る４か
は例１および２と同様に操作して以下の化合物、２−フェニル−５−（（３−メチルフェニル）カルボニ
カ・〕オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（９’１．５
０）、２−フェニル−７−ＣＣ５−メチルフェニ／ｌ／）カル
ダニ１．・〕オオキサロ［４，５−ｂ）ピリジン（例５
１）金得、 −ｐ−トリフ刀・オロトルアルデヒドを用いて以下の化
合物、２−フェニル−５−［（４−）　ＩＪ　フルオロメチル
フェニル／）力〃／ボニ刀ｌ〕オキサゾロ［４，５−１
〕〕ピリジン（例６２）、２−フェニル−７−［（４−トリフルオロメチ／Ｉ／フ
ェニルノカルボニル）　：ｔ−ａｔササ−を口Ｃ４ｔ　
５−ｂ〕ピリジン（例５６）を得、＝２−チオフェンカルボアルデヒドを用いて以下の化合
物、２−フェニル−５−（２−＋エニルヵルボニルノオキザ
ゾロ［４ｐ　５−　ｂ　：）ピリジン（例３４）、２−
フェニル−７−（２−チェニルヵルダニ／＝−）オキプ
ルゾロ［４，５−ｂ）ピリジン（例５５）を得、 −２−ビリシンカＡ・ボアＡ・デヒドを用いて以下の化
合物、２−フェニル−５−ｃ２−ビリジルヵルボニルフオキサ
ｆ口［４，５−ｂ）ピリジン（例５６）２−フェニル−
７−＜２−ビｖジルカルボニル）オキサゾロ（４，５−
ｂ〕ピリジン（例５７）を得・ −３−キノリンカルボアルデヒドを用いて以下の化合物
、２−フェニル−５−＜５−キノリルカルボニル）オキサ
・を口（４，５−１：＋］ピリジン（例３８）、２−フ
ェニル−７−（３−キノリルカルボニル）オキサゾロ（
４，５−１：＋）ピリジン（例６９）を得・一フル７ラー／Ｉ／′ｊｋ：用いて以下の化合物、２−
フェニル−５−（２−フリルカルボニル）オキサゾロ［
４，５−ｂ）ピリジン（例４０）、２−フェニル−７−
（２−７１Ｊルカルボニル］オキサゾロ（４，５−ｂ）
ピリジン（例４１〕を得る。

例１および２に記載した操作に従い、出発原料として、 −２−（２−メトキシフェニル）オキサゾロ［４，５−
ｆｉ）ピリジンを用いて以下の化合物。

２−（２−メトキシフェニル）−５−ブチリルオキサゾ
ロ（４，５−ｂ〕ピリジン（９１４２）２−（２−メト
キシフェニル）−７−ブチリルオキサゾロ［４，５−ｂ
）ピリジン（例４６）を得・ −２−（３−メチル７エエル）オキサゾロ〔４゜５−ｂ
〕ピリジンを用いて以下の化合物、２−＜５−メチルフ
ェニル）−５−７’チリルオキサゾロ［４，５−ｂ〕ピ
リジン（例４４）２−（３−メチルフェニル）−７−７
’チリルオキサψ口（４，５−ｂ）ピリジン（例４５）
ｔ−得、−２−（４−トＩＪ　フルオリメチルフェニル
）オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジンを用いて以下の化
合物、２−　（４−）リフルオロメチルフェニル）−５−ブチ
リルオキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（例４６）２−（４−ト！７フルオロメチルフエニル）−７−ブチ
リルオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン（例４７）を得
、 −２−（２，３，５−トリクロロ７エエル）オキサゾロ
［４，５−ｂ）ピリジンを用いて以下の化合物、２−（２，３，５−１リクロロフエニル）−５−フェニ
ルオキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（例４８）２−（２，３，５−１リクロロフエニル）−７−ブチリ
ルオキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（例４９）を得、 −６−メチル−２−フェニルオキサゾロ〔４゜５−ｂ〕
ピリジンを用いて以下の化合物、２−フェニル−６−メ
チル−５−ブチリルオキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン
（例５０）２−フェニル−６−メチル−７−ブチリルオ
キサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン（例５１）會得る。

例５２　：　２−　（２−フルオロフェニル）−５−メ
チル−７−ブチリルオキサゾロ［４，５−ｂ〕ピリジン２−フェニルオキサゾロ（４，５−ｂ）ビリジ７に代、
ｔて２−　（２−フルオロフェニル）−５−メチルオキ
サゾロ（４，５−ｂ）ピリジンを使用し、硫酸１．５Ｍ
、酢酸５ａｕ（７，５−ではなく）および水５ａｊ（７
，５１１４ではなく）ｔ−用い、シリカゲル上り四マド
グラフィー（４０〜６０μ；７０〜２３０メツシュ；溶
出液：酢酸エチル／トルエン。

２：８）で積装するほかは１例１に記載したと同様に操
作すると、標記生成物が得られる。

インプロパツールから再結晶する。

収率：６５％融点＝１２８〜１２９°Ｃスペクトル特性：赤外吸収：３０３０〜２９６０ｃｍ−１：　ｙにＨ）１６８　Ｑｃ
ｔ−１：　ｌ／に’−０３１５８５ｃｍ−１：　ｙに−ｃ）核磁気共鳴： δｐｐｍ　：溶媒：　ＣＤＣｌ２ δ−１，０７三重線；　５　Ｈ；　ＣＨ３（ブチル）Ｊ
−１，８５多重線＊　２　Ｈｅ　ＱＨ＞−匡ｓδ−２，
，７４単一線ｙ　Ｉ　Ｈｚ　ｃＸＬ５δ−５６２６多重
線；　２　ｕ　、　Ｃ０−ＣＨ２出ｉｉａとして５−メ
チ刀・−２−フェニルオキサｒｌ：１ｉ（４ｓ５−ｂ）
ピリジン金柑いるほかは例５２に：ｆｆｉシ載し１２二
と同様に操作して以下の化合〜物、２−フェニ刀ノー５
−メチル−７−フｑ−リルオキブ″ｆ口［４，５−Ｌｉ
］ピリジン（例５ろ〕が得られる。

例５４：２−・（２−・）刀・オロフエニ刃−）−６−
プチリルオキザゾロ（ｓ、４−ｂ）ピリジン２−フェニ
声・オキサ・１口［４ｎ　５−　ｂ　：ｌピリジンＫ　
代Ｘ−１：２−（２−フルオロクエニＡ・ノオキ丈ｆ口
［：５ｗ４＝ｂ〕ピリジン〔４，Ｍθｃ１．　Ｃｈｅｍ
、。

１９７Ｂ、２１，１１，１１５８−！・）を使用し。

水１６．８ａ＋６中ａ　硫Ｒ８，４Ｓおよび酢酸１６．
８ｄｔ用い２３ほかは例１に記載したように操作し、シ
リカカラム（４０−６６μ；７０−２３０メツシュ；ｔ
６Ｂ’ｒ液：酢酸＄−ｆ−Ａ−，／　）　／ｌ’、ｒ−
ン、１：９．）上下精製すると、、標記生成物が得し７
７る。

収率：５０チ融点：１［］２２１１１１１３° スペクトル特性： ”ＨＮＭ、Ｒ、溶媒：　ＣＤＣ／−、δ（ｐｐ祠δ−１
゜０８　：　３Ｈ、三重線；　ＣＩＩ。

δ−１，８６：２Ｈ，多Ｈ縮；　ｃｎ、、−ｃＩ（。

δ−５，５：　２　Ｈ、三重線；　ｃｏ＝ｃＨ。

ａ　＝　７．２７−”７．６６　、５　ＨＩｉングレツ
クス、　Ｈｓ、、’　、　Ｈ４’　、　Ｈ，／δ−＝　
７．８２　：　Ｉ　Ｈ、二重線ｐ　Ｈ６、ｌ　Ｊ□５Ｈ
’；Ａδ−８，３５ｐｐｍ　：　Ｉ　Ｈ、多重線ｐ　Ｈ
ｓ’δ−８−４９ｐｐｍ　：　Ｉ　Ｈ、二重線；Ｈ７１
，Ｔ−Ｈｚ赤外吸収ニジ（ローリ、５０８０　　へ＝２９６０：　　　νにＨノ１６８０
ニジにＯ）１５９０　：　ｔＱｃ−Ｃ）例＋５５：２＝（２−フルオｒ５フェニル）−４−プチ
リルオキザｆａ（５，Ｊ−ｂ）ビリジン工程Ａ、：３−
（２−フルオロべ／シイノー・アミノ−２−り０ロビリ
ジン２−・ノルオロベンゾイトり巨リド４．４４９Ｃ２Ｂミ
リモル）を０°（」で無水ピリジン５［）ａ＋／［加え
、この間温度金５℃以下ｉｃ維持″ｊろ。ピリジン２０
ｄ中６−アミノ−２−クロロピリシフ６ｇ全圧平衡濾斗
を用いて、攪拌下に加える。−夜室温Ｖｒ−放ｉｆ、７
’！−のち、反応メジウムを氷／水混合物中に注ぐ。得
られた固体を濾過し、水で数回洗浄する。

収率：９６ｓ融点：１２２°０工程Ｂ：２−クロｌ′、Ｉ−３−（２−フルオロベンゾ
イルアミノ）−４−ブチリルピリジン２−ツエニルオギ
サゾロ（４，、５−ｂ　］ピリジンに代えて５−（２−
フルオロベンシイＡ・アミノ）−２−クロロピリジン′
ｆｃ使用し、水７゜５Ｉｉｔ中濃硫１’Ｊｉ、５ｄおＪ
び酢酸２５鱈を用いるほかは例１および２の記載と同様
に操作し、２−クロｏ＝３＝（２−フルオロベンゾイル
アミノノー６−プチ１７月・ビリジ／金分離）ると、期
待の生成物が得られる。

収率：２５チ融点：１４２℃ スペクトル特性： ’ＨＮＩＩＪＲ、溶ＩＪ：　：　ＣＤＣ１，，３δ（ｐ
ｐｒｎ）δ−１，００：５８ｖ＝重線；　ＣＨ３δ−１
，７６８２Ｉ４．多重線；　ＣＨ，、−ＣＨ。

δ−３，１：’５：２１１．三重線；　Ｃｏ−Ｃｌ１゜
δ−＝　７．２−＝−７，６５：　５．、■、多重１１
１１　ｐ　Ｈ３’”’　　ｔ　Ｉ４５’ δ−８，０７二１Ｈ，二重線；　Ｈ６、、ｒ−８−２ｚａ　−８，２０８Ｉ　Ｘ＋　、多重線；Ｈ６δ−９，１
［）　：　Ｉ　Ｈ、二重線；　Ｈ５，Ｊ−８，２δ−９
，４：　Ｉ　Ｈ、プンプレツクス；ＮＩ￥−ＣＯ赤外吸
Ｉｌ！、：１ＪにＩＩｌｌ、−１）３４ＤＯニジ（ＮＨ
ＣＯ）２９６０２１べＣＨ）１６８５　：　ｐにｏ）１６６５ニジ（ＮＨＣＯ）工ｇｅ：　トリメチルシリルポリリン酸（ＰＰＳＥ）溶
液の調製五酸化リン２．５　Ｉｉ（８，７５ミリモル）とへキサ
メチルジシロキサン６．２５ｍｌ　（３３ミリモル）を
、ｍ水１，２−ジクロロベンゼン１２．５ｄ中、不活性
雰囲気下に、澄明な溶液が得られるまで還流する。

工程Ｄ：２−（２−フルオロフェニル）−４−ブチリル
オキサゾロ［５，４−ｂ〕ピリジン工程Ｂで得られた３
−（２−フルオロペンシイルアば））−２−クロロ−４
−ブチリルピリジン１．４９　（８ミリモル）全工程Ｃ
で調製したＰＰ８ｇ溶液に加える。混合物を１，２−ジ
クロロベンゼンの速流下に４０時間保持する。溶媒を真
空下に蒸発させ・たのち、氷／水混合物を加え、炭酸水
素ナトリウムｋｐｌ（が７になるまで加え、生成物をジ
クロロメタンで抽出する。シリカカラムを通過させて精
製する（４０〜６６μ；７０〜２３０メツシュ；溶出液
：酢酸エチル／トルエン、　５　：　９５）収率　二　
７０　％融点：１２４〜１２５℃ スペクトル特性：１ＨＮＭＲ、溶媒：　ＣＤＣｌ３　ａ　（ｐｐｎ）δ−
１，，０５１Ｈ，三重線；　ＣＨｓａ　＝　１−ｓ　ｏ
　：　２　ａ　、多重１１ｉ　ｐ　邑−ｃａ３δ−り、
２６：２Ｈ，三重線；　Ｃｏ−ＣＨ。

δ−７，２６〜７．６６　：　５　Ｈ、多重線、Ｈ＋ｓ
’。

Ｈ，’　　、　Ｈ５’ δ　−８，２２二　２Ｈ，単一！　　；　　ＨｓＨ６δ
−８，５０：　Ｉ　Ｈ、多重線ｐ　Ｈ６赤外吸収ニジに
ＩＬ−１）３０６０〜２９６０ニジにＨＪｌ　６８５　ニジに０）１５９０：　　　νに−Ｃ）本発明の誘導体の薬理学的研究例Ａ：急性毒性急性毒性は８匹のマウス（２６±２１）のバッチに経口
投与して評価し友。動物は第１日月に拡規則的な間隔で
、処置後２週間は毎日観察金続けた。５０％の動物が死
亡する用量ＬＤｓｏ　ｔ−求めた。

試験したすべての化合物について、試験生成物のＬＤ５
ｏは１０００＃／ゆ以上で、本発明の化合物の低毒性が
示された。

例Ｂ：鎮痛活性の検討痛みに対する活性はマウス（２６〜２５９）ｋ用い、Ｓ
　ｉ　ｅ　ｇｍｕｎｄら（８ｉｅｇｍｕｎｄ　、　Ｆｉ
、Ａ、　、　Ｃａｄｍｕｓ。

Ｒ，Ａ、　＆　（）ｏｌｕ　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　
Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　１１９　：１８４．１９５７
）の報告した方法に由来するグロトコールに従って検討
した。すなわち、マウスを無作為に各群１２匹とし、試
験化合物を経口投与しく対照には賦形剤）、１時間後に
フェニル−ｐ　−ヘンゾキノ：ｙ　（Ｓｉｇｍａ　）の
０．０２　％含水アルコール溶液金膜腔内注射した。注
射後第５〜第１０分の間のライジング運動を数えた。

得られた活性百分率を各用量ごとに評価した（対照と比
較して処置動物におけるライジング運動の数の低下チノ
。５０％の活性を生じる量、ＥＤ５ｏ’ｉ各生成物につ
いて求めた。

本発明の化合物は有利な鎮痛活性を示することか明らか
であった。

すなわち、例６の化合物のＥＤ５０は約８■／ｋｌ？、
例２の化合物のＥＤ５ｏは約５■／ｋ１９である。

比較のために同じ試験法で測定した米国特許筒４，０５
　Ｂ、３９６号の例６の生成物、２−　（２−フルオロ
フェニル）オキサゾロ（４，５−ｂ、ｌピリジンのＥＤ
、ｏは約１２ダ／ゆである。

例Ｃ：抗炎症活性の検討本発明の化合物の抗炎症作用の強さｆ−、Ｗｉｎｔｅｒ
。

Ｃ，Ａ、、　Ｐｉｓｌｅｙ　、　Ｅ、Ａ、　＆　Ｎｕｓ
８．　Ｇ、Ｒ，の記載（Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　ｇｘｐ
、　Ｍａｄ、、　１１１　：　５５４　ｇｌ　９６２）
に基づく方法に従い、ラット後肢へのカラゲナン溶液の
皮下注射によって誘発される急性炎症モデルについて検
討した。すなわち、ラット（１００〜１２０ｇ）ｔ−無
作為に各群８匹として処置したのち（賦形剤上投与され
た対照群を含む）、１時間後にカラダナン（Ｓｉｇｍａ
　ｆＶ型）の０．５　％懸濁液＜　０．１１ｄ＝／ラツ
ト）ｔ−局所注射した。

注射３時間後に、各後肢の容量の容積測定によって（Ｕ
ｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ水容積測定計）、浮腫（浮腫−炎症
後肢の容量−非炎症後肢の容ｔ）を測定した。

相当する対照群の浮腫の平均値と比較した各群の浮腫の
平均値の低下５分率が、活性百分率に相当する。、５０
チの活性金主じる用量、ＥＤ３０　金求めた。

このＨＤ３ｏｔｉ米国特許第４，０３８，３９６号・の
例６の化合物につ−では５０■／ｋｌ！である。本発明
の化合物についてはすべて、ＥＤ３ｏが５０ｊＩＰ／に
、９、ｃ９はるかに大きな値を示す。

すなわち、本発明の生成物の薬理学的研究によれば、本
発明の化合物は壽性が低く、先行技術における類似化合
物に比べて強力な鎮痛活性七本し、しかも先行技術にお
りる」＝配化合物とは対照的に抗炎症作用金欠くことが
明らかでめる。

例Ｄ：医薬組成物二錠剤２−（２−７ｙ；ｔｏ７エー＝−ル）−７−ブチリルオ
キサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン１００錠の製造処方２−　（２−フルオロノエニｆｉ−）−７−ブチリルオ
キサゾロＩ：４．５−ｂ）ビリジンーーーーーーーーー
ーーーーー〜−〜２５Ｉ小麦デンブンーーーーーー−−
−＝１５ｇトーモロコシデンプンーーーーーー−−１５
９乳糖−−−−〜−−−−−−−−− ステアリン酸マグネシウムーーーシリカーーーーーーーーーーー〜・− ヒドロキシグロピルセルロースー　５９２１ｇｇ滅城７０２− Δ　　λ ５　゛へ八ロ　　八５　きへ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴはそれぞれ、互いに独立に、窒素原
子（ただし、これらの１個だけが窒素原子である）、−
ＣＨ＝基または基ＣＷ＝もしくはＣＶ＝であり（ＷとＶ
は同種でも異種でもよく、ハロゲン原子または１個もし
くは２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキルもしくはアルコキシ基たとえばトリフルオロ
メチル基であり）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは
、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または１個も
しくは２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基たとえばトリフルオロメチル基であり、ｎは１または２であり、Ｂは水素原子、Ｄはヒドロキシル基であるかまたはＢお
よびＤは両者で酸素原子を表し、Ｒ＿１は水素原子、直
鎖状もしくは分岐状の低級アルキル、直鎖状もしくは分
岐状の低級アルケニル、アリール、ヘテロアリールもし
くは低級アリールアルキル基、炭素原子３〜７個を有す
るシクロアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基
であつて、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、
低級アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロア
ルキルアルキル基は、１個もしくは２個以上のハロゲン
原子または１個もしくは２個以上のハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルキルもしくはアルコキシ基た
とえばトリフルオロメチル基によつてそれぞれ置換され
ていてもよい〕で示される化合物、それらのアイソマー、エピマーおよ
びジアステレオアイソマー、ならびにそれらの医薬的に
許容される酸との付加塩。
（２）ｎは１である請求項（１）記載の化合物、それら
のアイソマーおよびそれらの医薬的に許容される酸との
付加塩。
（３）ｎは１であり、Ｔは窒素原子であり、Ｘ、Ｙおよ
びＺはそれぞれ−ＣＨ＝基または基−ＣＷ＝もしくは−
ＣＶ＝であり、基Ｒ＿１−Ｃ（ＢＤ）はＸまたはＺのい
ずれかの炭素原子に結合している請求項（１）または（
２）記載の化合物、それらのアイソマーおよびそれらの
医薬的に許容される酸との付加塩。
（４）ｎは１であり、Ｘは窒素原子であり、Ｙ、Ｚおよ
びＴはそれぞれ−ＣＨ＝基または基−ＣＷ＝もしくは−
ＣＶ＝であり、基Ｒ＿１−Ｃ（ＢＤ）はＴまたはＹのい
ずれかの炭素原子に結合している請求項（１）または（
２）記載の化合物、それらのアイソマーおよびそれらの
医薬的に許容される酸との付加塩。
（５）ＢおよびＤは両者で酸素原子を表す請求項（１）
〜（４）記載の化合物ならびにそれらのアイソマーおよ
びそれらの医薬的に許容される酸との付加塩。
（６）Ｂは水素原子であり、Ｄはヒドロキシル基である
請求項（１）〜（４）記載の化合物ならびにそれらのア
イソマーおよびそれらの医薬的に許容される酸との付加
塩。
（７）Ｒ＿１はブチリル基である請求項（１）〜（６）
記載の化合物、ならびにそれらのアイソマーおよびそれ
らの医薬的に許容される酸との付加塩。
（８）Ｒ＿１はベンゾイル基である請求項（１）〜（６
）記載の化合物、ならびにそれらのアイソマーおよびそ
れらの医薬的に許容される酸との付加塩。
（９）２−（２−フルオロフエニル）−７−ブチリルオ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジンである請求項（１）記
載の化合物、およびその医薬的に許容される酸との付加
塩。
（１０）２−（２−フルオロフェニル）−５−ブチリル
オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジンである請求項（１）
記載の化合物、およびその医薬的に許容される酸との付
加塩。
（１１）２−（２−フルオロフエニル）−４−ブチリル
オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジンである請求項（１）
記載の化合物、およびその医薬的に許容される酸との付
加塩。
（１２）２−（２−フルオロフエニル）−６−ブチリル
オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジンである請求項（１）
記載の化合物、およびその医薬的に許容される酸との付
加塩。
（１３）式（ I ）の化合物を製造するにあたり、一般
式（II）▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体または一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ
ｃ、ＲｄおよびＲｅは式（ I ）の場合と同じ意味を有
し、Ａはハロゲン原子である）のいずれかを出発原料と
して使用し、これらの誘導体を大過乗の式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は式（ I ）の場合と同じ意味を有する
）の化合物と、酸性メジウム中好ましくは酢酸と硫酸の
混合物中に加え、得られた反応混合物を０℃〜１５℃好
ましくは＋２℃〜＋５℃に冷却して約１５分間撹拌し、
ついで硫酸第一鉄水溶液と三級ブチルヒドロペルオキシ
ドを加えて再び約１時間撹拌し、水で希釈し、アルカリ
金属亜硫酸塩好ましくは亜硫酸ナトリウムの水溶液で処
理し、−式（II）の誘導体を出発原料として使用した場
合は、一般式（ I ）においてＢおよびＤが両者で酸素
原子を表し、ｎが１である生成物を、所望によりｎが２
である化合物から慣用の分離法で分離して得、また −式（III）の誘導体を出発原料として使用した場合は
、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｒ＿１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ
ｃ、ＲｄおよびＲｅは上述したのと同じ意味を有する）
の生成物を得、式（Ｖ）の誘導体の好ましくはハロゲン化溶媒中溶液を
、好ましくは１０〜２４時間、トリメチルシリルポリリ
ン酸の存在下に還流して式（ I ）においてＢおよびＤ
が両者で酸素原子を表す誘導体に導き、式（ I ）の誘
導体を、それがいずれの方法で得られたかには関係なく
、所望によりそのアイソマーに分離し、有機溶媒抽出、
結晶化またはシリカカラム上クロマトグラフイーから選
ばれる１種または２種以上の方法で精製し、所望により
医薬的に許容される酸で塩に導き、Ｂが水素原子、Ｄがヒドロキシル基の化合物を所望の場
合には、低級脂肪族アルコールに溶解してアルカリ金属
混合水素化物たとえば水素化ホウ素ナトリウムによる接
触還元に付し、ついで所望によりアイソマーへの分離な
らびにクロマトグラフイー、抽出および／または再結晶
で精製して式（ I ）においてＢが水素原子、Ｄがヒド
ロキシル基である誘導体に導き、所望により医薬的に許
容される酸で塩にする方法。
（１４）活性成分として請求項（１）〜（１２）記載の
化合物少なくとも１種またはその医薬的に許容される酸
との塩を含有し、それを１種または２種以上の医薬的に
許容される非毒性、不活性ビヒクルまたは賦形剤と混合
してなる医薬組成物。
（１５）痛みの処置に有用な請求項（１４）記載の医薬
組成物。