JPH0372227B2 - - Google Patents
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Description
（産業上の利用分野）
本発明はヒダントイン誘導体、その塩並びに該
化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び
治療剤に係る。 （従来の技術） 糖尿病の治療に関しては従来から種々の研究が
精力的になされてきており、その結果経口投与剤
としてスルホニルウレア剤、メゾ修酸塩剤、グア
ニジン誘導体製剤等が開発され、臨床治療に利用
されるに至つているが、これらは過血糖に対する
対症療法剤に過ぎない。更に、糖尿病に関して
は、特殊な慢性的合併症例えば糖尿病性白内障、
糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎
症等の難治性疾患が発生する場合がある。 糖尿病に伴うこれらの難治性疾患の治療に有効
な薬剤を開発する研究も従来から鋭意なされてき
ているが未だに成功例は殆どないのが実状であ
り、これらの糖尿病合併症の有効な治療法は似然
として確立されるに至つていないと称しても過言
ではない。 糖尿病合併症に対する治療薬開発研究の一環と
しては、アルドース還元酵素阻害物質に関する探
索がある。何故ならば、アルドース還元酵素はヒ
ト及び他の動物においてアルドース例えばグルコ
ースやガラクトースを対応するポリオール例えば
ソルビトールやガラクチトールに還元する酵素で
あり、この酵素の作用により生成したソルビトー
ルやガラクチトールが糖尿病患者やガラクトース
血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され
る場合に既述の合併症の発見することが既に知ら
れていたからである［”Jap.J.Opthalmol.”，
Vol.20，page399（1976）；”Int.Congr.Ser.
Excerpta Med.”，Vol.403，page594（1977）；”
Metabolism”，Vol.28，page456（1979）］。 （発明が解決しようとする課題） 本発明は上記のようなアルドース還元酵素阻害
物質に関する研究を基礎とするものであつて、新
規なアルドース還元酵素阻害物質を提供し、これ
によつてソルビトールやガラクチトール等のポリ
オールの体内蓄積を阻止し、延いては既述の糖尿
病合併症の予防や治療を可能ならしめようとする
ものである。 （課題を解決するための手段及び作用） 本発明者等は糖尿病合併症の予防及び治療薬に
関する研究・開発を従来から鋭意試みており、そ
の結果、一般式 ｛式中、Ｔは硫黄原子又は水素置換窒素原子を意
味し、Ｕは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基を意
味し、Ｖ及びW′の一方は水素原子、ハロゲノメ
チル基、1H−テトラゾール−５−イル基、−
COOR基［Ｒは水素原子、アルキル基、−
（CH2CH2O）oCH3基（ｎは１−113の整数）又は
置換フエニル基を意味する］、−CONR1R2基［R1
及びR2は同一又は異なり、それぞれ水素原子、
アルキル基、−（CH2CH2O）oCH3基（ｎは１−113
の整数）、置換フエニル基を意味し、又はR1及び
R2は一緒にて且つ窒素又は酸素原子と共に複素
環を形成していることができる］、−CH2OR3基
（R3は水素原子又はアルキル基を意味する）又は
−CH2NR4R5（R4及びR5は同一又は異なり、それ
ぞれ水素原子又はアルキル基を意味する）を意味
し、Ｖ及びW′の他方は水素原子又はアルキル基
を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子を意味し、Ｖ及
びＺは同一又は異なり、それぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキ
ルメルカプト基を意味し、但しＴが水素置換窒素
原子であり且つＵが酸素原子である場合に、Ｖ及
びW′の一方が水素原子を意味し且つ他方が水素
又はアルキル基を意味することはない｝ にて示されるスピロ−３−ヘテロアゾリジン誘導
体が有効であることを見い出し、その旨の特許出
願をなした［特願昭60−41234（特願昭61−
200991）］。 上記の一般式にて示される種々の化合物に関し
て、その後更に検討を重ねた結果、上記の一般式
に包括される化合物の内で、殊に一般式 （式中、Ｗはクロロメチル基、ブロモメチル
基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基を意
味する） にて示される光学活性型ヒダントイン誘導体及び
上記の式中においてＷがブロモメチル基、フルオ
ロメチル基又はアミノメチル基を意味するラセミ
型ヒダントイン誘導体並びにこれらの塩が糖尿病
合併症の予防及び治療用薬物として極めて優れて
いることを見い出し、本発明を完成するに至つ
た。 本発明による化合物の塩とは医薬として許容し
得る塩を意味し、具体的にはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムイオン等のカチオ
ンと結合して形成される塩である。 式にて示される化合物は下記の両ルートの何
れかを利用して製造することができる。 ルート Ａ 一般式 （式中、Ｗは前記の意味を有する） にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸
アンモニウムとを反応させる方法。このルートは
次式にて示される。 （式中、Ｗは前記の意味を有し、Ｍはカリウム
又はナトリウムを意味する） ルート Ｂ 一般式 にて示される化合物から出発し、上記のルートＡ
と同様に金属シアン化物と、炭酸アンモニウムと
を用いて一般式 にて示される化合物を合成し、次いで自体公知の
反応を利用して２−カルボキサミド誘導体（−
Ａ）に導き、又２−エステル誘導体（）を経
て、２−ヒドロキシメチル誘導体（−Ｂ）に、
更には２−ハロゲノメチル誘導体（Ｉ−Ｃ）及び
２−アミノメチル誘導体（−Ｄ）に導く方法。 （式中、Ｒはアルキル基を意味し、Halはハロ
ゲン原子を意味する） このようにして得られる本発明化合物(1)に関し
ては、スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］環の２位及び４位の不斉炭
素原子に由来する２種の立体異性体（ジアステレ
オマー）の生成が予想される。この立体異性体に
関連して述べるに、上述のルートＡとして示され
る方法によれば、一方の異性体が立体特異的有意
差を以つて生成し且つ再結晶と云う簡単な操作に
よつて単離することがき、しかも単離された当該
異性体がポリオールの蓄積抑制作用等の薬理活性
において他方の異性体よりも優れているのであ
る。即ち、ルートＡとして示される方法を実施す
る場合に、優勢生成異性体と劣勢生成異性体との
生成比率は約５：１乃至10：１であり、ポリオー
ル蓄積抑制率を比較する場合に、前者は後者の10
倍以上となる。 尚、ルートＢとして示される方法においても、
化合物（）の内で優勢的に得られる結晶を用い
てその後の反応を実施することにより各優勢体を
収率良く合成することができる。 ルートＡ及びＢにおいて優勢的に得られる結晶
はdl体であつて、これ自体高い薬理活性を有して
いるが、このdl体に光学分割を施し、ｄ体及びｌ
体の薬理活性を調べた処、ｄ体及びｌ体共に活性
を有しており、殊にｄ体はdl体と比較して活性が
２倍以上高いことが見い出された。 本発明による化合物（）の内で、光学活性を
有するｄ体及びｌ体を得る方法としては、対応す
るdl体を光学分割すれば良いので種々の方法が考
えられるが、好ましい結果が得られる１例を示せ
ば下記の通りである。 dl体の化合物（）をブルシン、シンコニジ
ン、キニン及びこれらの４級塩塩基等の光学活性
アルカロイド、α−フエネチルアミン（ｄ体及び
ｌ体）又は３−アミノメチルピナン（ｄ体及びｌ
体）等の光学分割剤で常法により処理してそれぞ
れのジアステレオマーの塩を得、これを常法によ
り分別すれば光学活性を有する化合物（）を得
ることができる。尚、光学分割剤としてシンコニ
ン・メトヒドロキシド又はキニン・メトヒドロキ
シドを用いた場合に関して若干具体的に述べれば
次の通りである。 dl体の化合物（）をメタノール、エタノー
ル、アセトン等の有機溶媒に溶解させ、これに当
量のキニン・メトヒドロキシド水溶液を添加し、
次いでこの混合液を減圧濃縮すれば対応する化合
物のＮ−メチルキニウム塩がアモルフアス状物質
として得られる。このアモルフアス状物質をメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、アセト
ン等の有機溶媒に溶解させ、放置すれば結晶が生
成する。この結晶を濾取し、再結晶させればｄ体
の化合物のＮ−メチルキニウム塩が得られるの
で、この塩を塩酸で処理し、常法による有機溶媒
から再結晶させればｄ体の化合物（）が得られ
る。一方、このｄ体の化合物の塩を濾別した母液
を濃縮すればｌ体を主成分とする化合物のＮ−メ
チルキニウム塩が得られるので、この塩を塩酸で
処理すればｌ体を主成分とする化合物の結晶が得
られる。この結晶をメタノール、エタノール、ア
セトン等の有機溶媒に再び溶解させ、これに当量
のシンコニン・メトヒドロキシド水溶液を添加
し、この混液を減圧濃縮すればｌ体を主成分とす
る化合物のＮ−メチルシンコニウム塩が得られ
る。この塩をメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アセトン等の有機溶媒に溶解させ、放
置して得られる結晶を濾取し、再結晶させればｌ
体の化合物のＮ−メチルシンコニウム塩が得られ
るので、この塩を塩酸で処理し、常法による有機
溶媒から再結晶させればｌ体の化合物（）が得
られる。 上記の方法は、光学分割剤として先ずキニン・
メトヒドロキシドを用いてｄ体を得、次いでシン
コニン・メトヒドロキシドを用いてｌ体を得る方
法であるが、これとは逆の態様であつても差し支
えない。 尚、式、又は−Ｂにて示される化合物を
上記と同様な方法で光学分割して、それぞれのｄ
体及びｌ体を得、これら原料としてルートＢに示
される合成を行うことにより式−Ａ、−Ｃ及
びＩ−Ｄにて示される化合物のｄ体及びｌ体をそ
れぞれ得ることができる。 （発明の効果） 本発明による化合物（）、殊にそのｄ体及び
dl体、就中ｄ体は優れたアルドース還元酵素阻害
作用を有しており、毒性も極めて低い。従つて、
本発明は難治性疾患とされてきた糖尿病合併症の
予防及び治療用薬物として極めて有用な化合物を
もたらす。 （医薬とする場合の剤型及び投与量） 本発明による化合物又はその塩を有効成分とし
て製剤化する場合の剤型に格別の制限はない。従
つて錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐
剤等の固形製剤になすことも、溶液、懸濁液、乳
剤等の液状製剤になすこともでき、これらの製剤
化は常法により行うことができる。 固形製剤になす場合には澱粉、乳糖、グルコー
ス、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、アラビアゴム等の賦形剤を用いることがで
き、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆
剤、着色剤等を用いることができる。液状製剤に
なす場合には安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化
剤、緩衝剤、保存剤等を用いることができる。 本発明による化合物又はその塩の投与量はその
種類、剤型、疾患の程度、患者の年齢等のフアク
タに依存するが、成人にして通常0.1−500mg／
day程度、殊に１−150mg／day程度が適当であ
る。 （実施例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例に関
連して本発明を更に詳細に且つ具体的に説明す
る。 参考例 １ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸 シアン化カリウム16.1ｇ（0.248mol）と、炭酸
アンモニウム71.4ｇ（0.744mol）と、６−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸26.0ｇ
（0.124mol）と、水237mlとの混合物を65−70℃
において24時間撹拌した。反応混合物を、次いで
80−90℃において15分間加熱撹拌した後に室温ま
で冷却させ、濃塩酸を添加して酸性になし、析出
した結晶を濾取することにより６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボン酸のジアステレオマー混合物
（５：１）を淡黄色結晶として30.6ｇ得た。 この結晶を水から再結晶させることにより所望
化合物の単一ジアステレオマー体20.4ｇ（収率：
58.8％）を得た。 融点：294−298℃（分解） IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1770，1750，1720 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.88−2.80（2H，ｍ） 5.23 （1H，dd） 6.83−7.38（3H，ｍ） 8.37 （1H，brs） 11.07 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 280（M+），262，234，219 元素分析（C12H9FN2O5）： 計算；C51.43，H3.24，N10.00 実測；C51.15，H3.28，Ｎ 9.98 参考例 ２ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボキ
サミド ａ） 参考例１に記載の方法により得た６−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボン酸の単一のジア
ステレオマー体150ｇ（0.536mol）をピリジン
1.0リツトルに溶解させた溶液を冷却して10℃
以下になす。この冷溶液にテトラクロルシラン
66.6ｇ（0.392mol）と10℃以下の温度で添加
し、15分間撹拌した。次いで、10℃以下の温度
でアンモニアガスを過剰量導入し、この溶液を
室温で12時間撹拌した。得られた反応溶液をメ
タノール3.0リツトル中に注加し、不溶物を濾
去し、濾液を留去させて得た残渣に水1.2リツ
トルを添加し、１時間撹拌し、生成した結晶を
濾取した。この結晶をメタノールから再結晶さ
せることにより所望化合物を110ｇ（収率：
73.2％）得た。 融点：286−300℃（分解） IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1770，1720，1670 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.83−2.67（2H，ｍ） 5.17 （1H，dd） 6.93−7.33（3H，ｍ） 7.57，7.80（2H，brs） 8.47 （1H，brs） 11.07 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 279（M+），262，235，219 元素分析（C12H10FN3O4）： 計算；C51.62，H3.61，N15.05 実測；C51.79，H3.58，N14.98 ｂ） 参考例１に記載の方法により得た６−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボン酸のジアステレ
オマー混合物（５：１）29.9ｇ（107mmol）を
ピリジン320mlに溶解させ、テトラクロルシラ
ン20.7ｇ（122mmol）と過剰量のアンモニアガ
スとを上記のａ）項と同様の方法で添加した。 以下、上記のａ）項と同様に処理して得られた
結晶をエタノールから再結晶させることにより上
記のａ）項に記載の物性を有する所望化合物を
14.4ｇ（収率：48.5％）得た。 尚、この再結晶母液から所望化合物の他方のジ
アステレオマー体が結晶として得られ、この物質
は下記の物性を有していた。 融点：285−295℃（分解） IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1765，1724，1660 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.95−2.68（2H，ｍ） 4.55 （1H，dd） 6.83−7.48（3H，ｍ） 7.58，7.81（2H，brs） 8.98 （1H，brs） 11.18 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 279（M+），236，193，192，165 元素分析（C12H10FN3O4）： 計算；C51.62，H3.61，N15.05 実測；C51.57，H3.62，N15.01 尚、融点が286−300℃（分解）の化合物と、融
点が285−295℃（分解）の化合物とについて薬理
活性（ポリオール蓄積抑制率）を調べた処、前者
は後者の10倍以上活性の高いことが判明した。 製造例 １ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボキ
サミドの分割 ａ） ｄ体の製造 参考例２に記載の方法により得た化合物であ
つて融点が286−300℃（分解）であるdl−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド
10.0ｇ（35.8mmol）をメタノール500mlに懸濁
させ、氷冷撹拌下にキニン・メトヒドロキシド
水溶液（36.0mmol）［”J.Am.Chem.Soc.”，
Vol.63，page1368（1941）］を滴加した。この
混合物を室温で2.0時間撹拌した後に濃縮凝固
させて得た淡黄色アモルフアスをエタノール
150mlに溶解させ、全量が100mlになるまで減圧
濃縮し、２日間放置した。析出した結晶を濾取
し、エタノールから再結晶させることにより下
記の物性を有するＮ−メチルキニウム・ｄ−６
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオ
キソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド塩
を5.02ｇ得た。 融点：240−241℃（分解） 旋光度：［α］20 D−14.3゜（メタノール） 元素分析（C33H36FN5O6）： 計算；C64.17，H5.87，N11.34 実測；C63.82，H5.87，N11.33 このようにして得られたＮ−メチルキニウム塩
4.78ｇ（7.74mmol）をエタノール17.01mlと水
4.1mlの混液に溶解させ、氷冷下に1N塩酸水溶
液8.00mlを添加した後に室温で１時間撹拌し
た。反応溶液を濃縮乾固させて得た結晶性残渣
に水97.0mlを添加し、室温で一液撹拌した。析
出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶さ
せることにより下記の物性を有する所望のｄ体
を1.3ｇ得た。 融点：290−291℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋167゜（メタノール） 元素分析（C12H10FN3O4）： 計算；C51.62，H3.61，N15.05 実測；C51.73，H3.51，N14，99 ｂ） ｌ体の製造 上記のａ項においてはＮ−メチルキニウム塩
の結晶を濾取しているが、この一次結晶を濾別
した母液を濃縮乾固させればアモルフアス残渣
が得られる。この残渣をエタノール40mlと水10
mlの混液に溶解させ、氷冷撹拌下に1N塩酸水
溶液19.0mlを滴加し、室温で１時間撹拌した。
この溶液を濃縮乾固させて得られた結晶性残渣
に水220mlを添加し、室温で一夜撹拌し、析出
した結晶（4.88ｇ）を濾取した。この結晶2.84
ｇ（10.2mmol）をエタノール100mlに懸濁さ
せ、氷冷撹拌下にシンコニン・メトヒドロキシ
ド水溶液（11.0mmol）［”J.Am.Chem.Soc.”，
Vol.41，page2090（1919）］を滴加した。この
混合物を室温で２時間撹拌した後に濃縮凝固さ
せて得たアモルフアス残渣をイソプロパノール
28.0mlに溶解させて２日間放置した。析出した
結晶を濾取し、エタノールから再結晶させるこ
とにより下記の物性を有するＮ−メチルシンコ
ニウム・ｌ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミド塩を2.49ｇ得た。 融点：242−243℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋20.1゜（メタノール） 元素分析（C32H34FN5O5）： 計算；C65.40，H5.83，N11.92 実測；C65.07，H5.84，N11.82 このようにして得られたＮ−メチルシンコニウ
ム塩をエタノール10mlと水２mlの混液に溶解さ
せ、氷冷下に、1N塩酸水溶液4.5mlを滴加した
後に室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾
固させて得た結晶性残渣に水3.5mlを添加し、
室温で一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、
エタノールから再結晶させることにより下記の
物性を有する所望のｌ体を880mg得た。 融点：290−293℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋169゜（メタノール） 元素分析（C12H10FN3O4）： 計算；C51.62，H3.61，N15.05 実測；C51.69，H3.52，N14.99 参考例 ３ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸のメチルエステル ａ） 参考例１に記載の方法により得たd1−６
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオ
キソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸の単一
ジアステレオマー体20.4ｇ（72.9mmol）をメ
タノール765mlに溶解させ、更にこの溶液に濃
硫酸20.0mlを添加し、次いで1.5時間還流させ
た。反応溶液の冷後に、析出した結晶を濾取
し、乾燥させることにより所望化合物を20.0ｇ
（収率：93.4％）得た。 融点：291℃ IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1790，1745，1730 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.62−2.85（2H，ｍ） 3.80 （3H，ｓ） 5.40 （1H，dd） 7.00−7.43（3H，ｍ） 8.43 （1H，brs） 11.10 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 294（M+），262，234，219，192，164，137 元素分析（C13H11FN2O5）： 計算；C53.06，H3.77，N9.52 実測；C53.07，H3.62，N9.56 参考例 ４ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシメチル−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′5′−ジオン テトラヒドロフラン100ml中にリチウムアルミ
ニウムヒドリド2.3ｇ（0.06mol）を添加して５℃
に冷却させ、この溶液、参考例３に記載の方法に
より得られたdl−６−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボ
ン酸メチルエステル11.7ｇ（0.04mol）を懸濁さ
せたテトラヒドロフラン100ml溶液を５℃で添加
し、得られた混合物を15−20℃で20時間撹拌した
後に氷水300ml中に注加した。この溶液のPHを塩
酸水溶液で1.0に調整した後に酢酸エチルにてこ
の溶液を抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥させた後に濃縮乾固させた。得
られた残渣をメタノールから再結晶させることに
より所望化合物を8.7ｇ（収率：82.0％）得た。 融点：224−225℃（分解） IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 3360，1760，1720 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.70−2.40（2H，ｍ） 3.50−3.86（2H，ｍ） 4.50−4.96（1H，ｍ） 4.50−5.20（1H，ｍ） 6.80−7.47（3H，ｍ） 8.46 （1H，brs） 11.00 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 226（M+），248，228 元素分析（C12H11FN2O4）： 計算；C54.14，H4.16，N10.52 実測；C54.98，H4.34，N10.35 製造例 ２ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシメチル−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′.ジオ
ンの分割 ａ） ｄ体の製造 参考例４に記載の方法により得たdl−６−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン25.0ｇ
（93.9mmol）をエタノール2.5リツトルに溶解
させ、水氷撹拌下にキニン・メトヒドロキシド
水溶液（96.1mmol）を適加し、次いで室温で
１時間撹拌した後に溶媒を減圧留去させて残渣
66.0ｇを得た。この残渣をメタノールから２回
再結晶させることにより下記の物性を有するＮ
−メチルキニウム・ｄ−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリ
ジン］−2′，5′−ジオン塩を16.4ｇ得た。 融点：235−237℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋5.7゜（メタノール） 元素分析（C33H37FN4O6）： 計算；C65.55，H6.17，N9.27 実測；C65.64，H6.33，N9.28 このようにして得られたＮ−メチルキニウム塩
16.0ｇ（26.5mmol）を酢酸エチル610mlと水17
mlの混液に添加し、氷冷下に激しく撹拌しなが
ら16.0％塩酸水溶液17.0mlを滴加し、次いでこ
の混合物を30分間撹拌した。 有機層を分取し、水層については更に酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合併し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得
た。この残渣をエタノールから再結晶させるこ
とにより下記の物性を有する所望のｄ体を6.32
ｇ得た。 融点：188−189℃ 旋光度：［α］20 D＋222゜（メタノール） 元素分析（C32H11FN2O4）： 計算；C54.14，H4.16，N10.52 実測；C54.39，H4.25，N10.53 ｂ） ｌ体の製造 上記のａ）項においてＮ−メチルキニウム塩
の再結晶時に得られた母液を減圧濃縮すれば残
渣が得られる。この残渣に酢酸エチル1.25リツ
トルと水35mlの混液を添加し、氷冷下に激しく
撹拌しながら16％塩酸水溶液35.0mlを滴加し、
次いでこの混合物を30分間撹拌した。有機層を
分取し、水層については更に酢酸エチル抽出し
た。両有機層を合併し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥させ、溶媒を留去させて結晶残渣を
12.0ｇ得た。 この残渣11.3ｇ（42.4mmol）をエタノール
200mlに溶解させ、氷冷撹拌下にシンコニン・
メトヒドロキシド水溶液（46.4mmol）を滴加
し、室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を留去さ
せ、得られた残渣をエタノールにより結晶化さ
せて濾取した。この結晶をエタノールから再結
晶させることにより下記の物性を有するＮ−メ
チルシンコニウム・ｌ−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリ
ジン］−2′，5′−ジオン塩を15.6ｇ得た。 融点：244−246℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋3.8゜（メタノール） 元素分析（C32H35FN4O5）： 計算；C66.88，H6.14，N9.75 実測；C67.04，H6.32，N9.82 このようにして得られたＮ−メチルシンコニウ
ム塩15.0ｇ（26.1mmol）を酢酸エチル610mlと
水17.0mlの混液に添加し、氷冷下に激しく撹拌
しながら16.0％塩酸水溶液17.0mlを滴加し、こ
の混合物を30分間撹拌した。 有機層を分取し、水層については更に酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合併し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥させた後に溶媒を留去させ、
得られた残渣をエタノールから再結晶させるこ
とにより下記の物性を有する所望のｌ体を6.31
ｇ得た。 融点：188−189℃（分解） 旋光度：［α］20 D−231゜（メタノール） 元素分析（C12H11FN2O4）： 計算；C54.14，H4.16，N10.52 実測；C54.31，H4.15，N10.54 参考例 ５ dl−２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 参考例４に記載の方法により得られたdl−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン2.66ｇ
（10mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20
mlに溶解させ、塩化チオニル1.19ｇ（10mmol）
を添加し、室温で２時間、次いで80−85℃で４時
間撹拌した。反応溶液を氷水100ml中に注加し、
析出する結晶を濾取し、この結晶に酢酸エチル70
ml及び水50mlを添加して酢酸エチル抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶
媒を留去させて得た淡黄色残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝1/1）により精製することにより所望化
合物を2.42ｇ（収率：85.1％）得た。 融点：212−214℃ NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.86−2.43（2H，ｍ） 3.90−4.30（2H，ｍ） 4.76−5.23（1H，ｍ） 6.90−7.40（3H，ｍ） 8.46 （1H，brs） 10.00−11.50（1H，br） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 284（M+），248，219，205，177，164，137 元素分析（C12H10ClFN2O3）： 計算；C50.63，H3.54，N9.84 実測；C50.77，H3.40，N9.71 製造例 ３ ｄ−２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 製造例２に記載の方法により得られたｄ−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン600mg
（2.25mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
3.00mlに溶解させ、塩化チオニル0.170ml
（2.39mmol）を添加し、室温で３時間、次いで80
℃で３時間撹拌した。 その後参考例５におけると同様に処理すること
により所望化合物を461mg（収率：71.8％）得た。 融点：239−240℃ 旋光度：［α］20 D＋216゜（メタノール） 元素分析（C12H10ClFN2O3）： 計算；C50.63，H3.54，N9.84 実測；C50.72，H3.49，N9.94 製造例 ４ ｌ−２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 製造例３に記載の方法と同様にして、但し製造
例２に記載の方法により得られたｌ−６−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミ
ダゾリジン］−2′，5′−ジオン600mg（2.25mmol）
を出発物質として用いることにより、所望化合物
を492mg（収率：76.6％）得た。 融点：239−240℃ 旋光度：［α］20 D−217゜（メタノール） 元素分析（C12H10ClFN2O3）： 計算；C50.63，H3.54，N9.84 実測；C50.46，H3.34，N9.86 製造例 ５ dl−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 参考例４に記載の方法により得られたdl−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン3.60ｇ
（13.5mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
28.0mlに溶解させ、この溶液に臭化チオニル3.47
ｇ（16.7mmol）を添加し、室温で２時間、次い
で80℃で1.5時間撹拌した。得られた反応溶液を
氷水40ml中に注加し、30分間撹拌した後に酢酸エ
チルで抽出した。 有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
させ、溶媒を減圧留去させて得た残渣をアセト
ン／ｎ−ヘキサンから再結晶させることにより所
望化合物を3.40ｇ（収率：77.3％）得た。 融点：209−211℃ IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1780，1740，1495 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.85−2.43（2H，ｍ） 3.73−4.03（2H，ｍ） 4.73−5.20（1H，ｍ） 6.83，7.47（3H，ｍ） 8.53 （1H，brs） 11.05 （1H，brs） 元素分析（C12H10BrFN2O3）： 計算；C43.79，H3.06，N8.51 実測；C43.67，H3.02，N8.48 製造例 ６ ｄ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 製造例２に記載の方法により得られたｄ−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン2.00ｇ
（7.51mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
15.0mlに溶解させ、臭化チオニル0.640ml
（8.27mmol）を添加し、室温で２時間撹拌し、次
いで1.5時間還流した。 得られた反応溶液を氷水67.0ml中に注加し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を留去させて得た
残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（展開溶
媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1/1）により精
製した。この溶出液を留去させ、得られた結晶を
酢酸エチルから再結晶させることにより所望化合
物を1.74ｇ（収率：70.4％）得た。 融点：226−227℃ 旋光度：［α］20 D＋193゜（メタノール） 元素分析（C31H10BrFN2O3）： 計算；C43.79，H3.06，N8.51 実測；C43.75，H2.80，N8.63 製造例 ７ ｌ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 製造例６に記載の方法と同様にして、但し製造
例２に記載の方法により得られたｌ−６−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミ
ダゾリジン］−2′，5′−ジオン2.00ｇ（7.51mmol）
の出発物質として用いることにより、所望化合物
を1.81ｇ（収率：73.3％）得た。 融点：226−227℃ 旋光度：［α］20−193゜（メタノール） 元素分析（C12H10BrFN2O3）： 計算；C43.79，H3.06，N8.51 実測；C43.50，H2.81，N8.53 製造例 ８ dl−６−フルオロ−２−フルオロメチル−２，
３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン アルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン15mlを
−50℃に冷却し、ジエチルアミノサルフアトリフ
ルオライド4.09ｇ（25mmol）及び参考例４に記
載の方法により得られたdl−６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−2′，5′−ジオン3.99ｇ（15mmol）のテトラ
ヒドロフラン80ml溶液を、上記の冷テトラヒドロ
フラン溶液に−50℃以下の温度条件下に滴加し
た。得られて反応混合物の温度を徐々に25℃迄昇
温させ、25−30℃で4.5時間撹拌し、次いで溶媒
を減圧留去させ、得られた残渣に氷水及び酢酸エ
チルを添加して酢酸エチル抽出した。分取した有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、溶媒を減圧留去させて得た褐色残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝1/1）で精製することに
より所望化合物を1.43ｇ（収率：35.6％）得た。 融点：183−185℃ IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1780，1730，1495 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.83−2.43（2H，ｍ） 3.90−5.47（3H，ｍ） 6.80−7.43（3H，ｍ） 8.50 （1H，brs） 11.03 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 268（M+），248，219，205，197，192，177，
164，137 参考例 ６ dl−２−アジドメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 参考例５に記載の方法により得られたdl−２−
クロロメチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン］−2′，5′−ジオン4.26ｇ（15mmol）
と、沃化ナトリウム600mg（4mmol）と、アジ化
ナトリウム1.47ｇ（23mmol）とをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド20mlに添加し、この溶液を1.5
時間還流させた後に50mlの氷水中に注加した。生
成した結晶を濾取し、この結晶に水及び酢酸エチ
ルを添加して酢酸エチルで抽出した。分取した有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、溶媒を減圧留去させて得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（展開溶媒：酢酸エチ
ル）で精製することにより所望化合物を3.06ｇ
（収率：70.1％）得た。 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 2.00−2.40（2H，ｍ） 3.56−3.93（2H，ｍ） 4.83−5.26（1H，ｍ） 6.86−7.50（3H，ｍ） 8.48 （1H，brs） 11.07 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 291（M+），248，192 製造例 ９ dl−２−アミノメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 20％Pd−C0.6ｇを50％含水エタノール20mlに
懸濁させ、参考例６に記載の方法により得られた
dl−２−アジドメチル−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン3.0ｇ
（10mmol）を溶解させたエタノール160ml溶液を
上記のPd−Ｃ懸濁液に添加し、常圧下に室温で
16時間接触還元させた。 次いで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して得ら
れた残渣をエタノールから再結晶させることによ
り所望化合物を2.5ｇ（収率：84.0％）得た。 融点：231−233℃（分解） IRスペクトル（νKBr）cm-1： 1775，1725 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.67−2.67（2H，ｍ） 2.80 （2H，ｄ） 4.33−5.00（1H，ｍ） 4.83−6.00（1H，br） 6.77−7.43（3H，ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 265（M+），248 薬効薬理試験例 １ （アルドース還元酵素阻害作用） Kador等の方法［P.F.Kador及びN.E.
Sharples”Biophys.Chem.”，Vol.8，page81
（1978）］に準拠して、本発明による化合物、本明
細書の参考例に開示されている化合物［参考例に
開示されている化合物は本出願人の出願に係る特
開昭60−41234（特開昭61−200991）において既に
具体的に開示されているものである］及び類似の
構造を有する対照としての公知化合物に関してア
ルドース還元酵素阻害活性を測定した結果は下記
の表１に示される通りであつた。 尚、表１中において、「IC50」とはアルドース
還元酵素の50％阻害濃度を意味している。
化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び
治療剤に係る。 （従来の技術） 糖尿病の治療に関しては従来から種々の研究が
精力的になされてきており、その結果経口投与剤
としてスルホニルウレア剤、メゾ修酸塩剤、グア
ニジン誘導体製剤等が開発され、臨床治療に利用
されるに至つているが、これらは過血糖に対する
対症療法剤に過ぎない。更に、糖尿病に関して
は、特殊な慢性的合併症例えば糖尿病性白内障、
糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎
症等の難治性疾患が発生する場合がある。 糖尿病に伴うこれらの難治性疾患の治療に有効
な薬剤を開発する研究も従来から鋭意なされてき
ているが未だに成功例は殆どないのが実状であ
り、これらの糖尿病合併症の有効な治療法は似然
として確立されるに至つていないと称しても過言
ではない。 糖尿病合併症に対する治療薬開発研究の一環と
しては、アルドース還元酵素阻害物質に関する探
索がある。何故ならば、アルドース還元酵素はヒ
ト及び他の動物においてアルドース例えばグルコ
ースやガラクトースを対応するポリオール例えば
ソルビトールやガラクチトールに還元する酵素で
あり、この酵素の作用により生成したソルビトー
ルやガラクチトールが糖尿病患者やガラクトース
血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され
る場合に既述の合併症の発見することが既に知ら
れていたからである［”Jap.J.Opthalmol.”，
Vol.20，page399（1976）；”Int.Congr.Ser.
Excerpta Med.”，Vol.403，page594（1977）；”
Metabolism”，Vol.28，page456（1979）］。 （発明が解決しようとする課題） 本発明は上記のようなアルドース還元酵素阻害
物質に関する研究を基礎とするものであつて、新
規なアルドース還元酵素阻害物質を提供し、これ
によつてソルビトールやガラクチトール等のポリ
オールの体内蓄積を阻止し、延いては既述の糖尿
病合併症の予防や治療を可能ならしめようとする
ものである。 （課題を解決するための手段及び作用） 本発明者等は糖尿病合併症の予防及び治療薬に
関する研究・開発を従来から鋭意試みており、そ
の結果、一般式 ｛式中、Ｔは硫黄原子又は水素置換窒素原子を意
味し、Ｕは酸素原子、硫黄原子又はイミノ基を意
味し、Ｖ及びW′の一方は水素原子、ハロゲノメ
チル基、1H−テトラゾール−５−イル基、−
COOR基［Ｒは水素原子、アルキル基、−
（CH2CH2O）oCH3基（ｎは１−113の整数）又は
置換フエニル基を意味する］、−CONR1R2基［R1
及びR2は同一又は異なり、それぞれ水素原子、
アルキル基、−（CH2CH2O）oCH3基（ｎは１−113
の整数）、置換フエニル基を意味し、又はR1及び
R2は一緒にて且つ窒素又は酸素原子と共に複素
環を形成していることができる］、−CH2OR3基
（R3は水素原子又はアルキル基を意味する）又は
−CH2NR4R5（R4及びR5は同一又は異なり、それ
ぞれ水素原子又はアルキル基を意味する）を意味
し、Ｖ及びW′の他方は水素原子又はアルキル基
を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子を意味し、Ｖ及
びＺは同一又は異なり、それぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキ
ルメルカプト基を意味し、但しＴが水素置換窒素
原子であり且つＵが酸素原子である場合に、Ｖ及
びW′の一方が水素原子を意味し且つ他方が水素
又はアルキル基を意味することはない｝ にて示されるスピロ−３−ヘテロアゾリジン誘導
体が有効であることを見い出し、その旨の特許出
願をなした［特願昭60−41234（特願昭61−
200991）］。 上記の一般式にて示される種々の化合物に関し
て、その後更に検討を重ねた結果、上記の一般式
に包括される化合物の内で、殊に一般式 （式中、Ｗはクロロメチル基、ブロモメチル
基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基を意
味する） にて示される光学活性型ヒダントイン誘導体及び
上記の式中においてＷがブロモメチル基、フルオ
ロメチル基又はアミノメチル基を意味するラセミ
型ヒダントイン誘導体並びにこれらの塩が糖尿病
合併症の予防及び治療用薬物として極めて優れて
いることを見い出し、本発明を完成するに至つ
た。 本発明による化合物の塩とは医薬として許容し
得る塩を意味し、具体的にはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムイオン等のカチオ
ンと結合して形成される塩である。 式にて示される化合物は下記の両ルートの何
れかを利用して製造することができる。 ルート Ａ 一般式 （式中、Ｗは前記の意味を有する） にて示される化合物と、金属シアン化物と、炭酸
アンモニウムとを反応させる方法。このルートは
次式にて示される。 （式中、Ｗは前記の意味を有し、Ｍはカリウム
又はナトリウムを意味する） ルート Ｂ 一般式 にて示される化合物から出発し、上記のルートＡ
と同様に金属シアン化物と、炭酸アンモニウムと
を用いて一般式 にて示される化合物を合成し、次いで自体公知の
反応を利用して２−カルボキサミド誘導体（−
Ａ）に導き、又２−エステル誘導体（）を経
て、２−ヒドロキシメチル誘導体（−Ｂ）に、
更には２−ハロゲノメチル誘導体（Ｉ−Ｃ）及び
２−アミノメチル誘導体（−Ｄ）に導く方法。 （式中、Ｒはアルキル基を意味し、Halはハロ
ゲン原子を意味する） このようにして得られる本発明化合物(1)に関し
ては、スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］環の２位及び４位の不斉炭
素原子に由来する２種の立体異性体（ジアステレ
オマー）の生成が予想される。この立体異性体に
関連して述べるに、上述のルートＡとして示され
る方法によれば、一方の異性体が立体特異的有意
差を以つて生成し且つ再結晶と云う簡単な操作に
よつて単離することがき、しかも単離された当該
異性体がポリオールの蓄積抑制作用等の薬理活性
において他方の異性体よりも優れているのであ
る。即ち、ルートＡとして示される方法を実施す
る場合に、優勢生成異性体と劣勢生成異性体との
生成比率は約５：１乃至10：１であり、ポリオー
ル蓄積抑制率を比較する場合に、前者は後者の10
倍以上となる。 尚、ルートＢとして示される方法においても、
化合物（）の内で優勢的に得られる結晶を用い
てその後の反応を実施することにより各優勢体を
収率良く合成することができる。 ルートＡ及びＢにおいて優勢的に得られる結晶
はdl体であつて、これ自体高い薬理活性を有して
いるが、このdl体に光学分割を施し、ｄ体及びｌ
体の薬理活性を調べた処、ｄ体及びｌ体共に活性
を有しており、殊にｄ体はdl体と比較して活性が
２倍以上高いことが見い出された。 本発明による化合物（）の内で、光学活性を
有するｄ体及びｌ体を得る方法としては、対応す
るdl体を光学分割すれば良いので種々の方法が考
えられるが、好ましい結果が得られる１例を示せ
ば下記の通りである。 dl体の化合物（）をブルシン、シンコニジ
ン、キニン及びこれらの４級塩塩基等の光学活性
アルカロイド、α−フエネチルアミン（ｄ体及び
ｌ体）又は３−アミノメチルピナン（ｄ体及びｌ
体）等の光学分割剤で常法により処理してそれぞ
れのジアステレオマーの塩を得、これを常法によ
り分別すれば光学活性を有する化合物（）を得
ることができる。尚、光学分割剤としてシンコニ
ン・メトヒドロキシド又はキニン・メトヒドロキ
シドを用いた場合に関して若干具体的に述べれば
次の通りである。 dl体の化合物（）をメタノール、エタノー
ル、アセトン等の有機溶媒に溶解させ、これに当
量のキニン・メトヒドロキシド水溶液を添加し、
次いでこの混合液を減圧濃縮すれば対応する化合
物のＮ−メチルキニウム塩がアモルフアス状物質
として得られる。このアモルフアス状物質をメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、アセト
ン等の有機溶媒に溶解させ、放置すれば結晶が生
成する。この結晶を濾取し、再結晶させればｄ体
の化合物のＮ−メチルキニウム塩が得られるの
で、この塩を塩酸で処理し、常法による有機溶媒
から再結晶させればｄ体の化合物（）が得られ
る。一方、このｄ体の化合物の塩を濾別した母液
を濃縮すればｌ体を主成分とする化合物のＮ−メ
チルキニウム塩が得られるので、この塩を塩酸で
処理すればｌ体を主成分とする化合物の結晶が得
られる。この結晶をメタノール、エタノール、ア
セトン等の有機溶媒に再び溶解させ、これに当量
のシンコニン・メトヒドロキシド水溶液を添加
し、この混液を減圧濃縮すればｌ体を主成分とす
る化合物のＮ−メチルシンコニウム塩が得られ
る。この塩をメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アセトン等の有機溶媒に溶解させ、放
置して得られる結晶を濾取し、再結晶させればｌ
体の化合物のＮ−メチルシンコニウム塩が得られ
るので、この塩を塩酸で処理し、常法による有機
溶媒から再結晶させればｌ体の化合物（）が得
られる。 上記の方法は、光学分割剤として先ずキニン・
メトヒドロキシドを用いてｄ体を得、次いでシン
コニン・メトヒドロキシドを用いてｌ体を得る方
法であるが、これとは逆の態様であつても差し支
えない。 尚、式、又は−Ｂにて示される化合物を
上記と同様な方法で光学分割して、それぞれのｄ
体及びｌ体を得、これら原料としてルートＢに示
される合成を行うことにより式−Ａ、−Ｃ及
びＩ−Ｄにて示される化合物のｄ体及びｌ体をそ
れぞれ得ることができる。 （発明の効果） 本発明による化合物（）、殊にそのｄ体及び
dl体、就中ｄ体は優れたアルドース還元酵素阻害
作用を有しており、毒性も極めて低い。従つて、
本発明は難治性疾患とされてきた糖尿病合併症の
予防及び治療用薬物として極めて有用な化合物を
もたらす。 （医薬とする場合の剤型及び投与量） 本発明による化合物又はその塩を有効成分とし
て製剤化する場合の剤型に格別の制限はない。従
つて錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐
剤等の固形製剤になすことも、溶液、懸濁液、乳
剤等の液状製剤になすこともでき、これらの製剤
化は常法により行うことができる。 固形製剤になす場合には澱粉、乳糖、グルコー
ス、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、アラビアゴム等の賦形剤を用いることがで
き、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆
剤、着色剤等を用いることができる。液状製剤に
なす場合には安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化
剤、緩衝剤、保存剤等を用いることができる。 本発明による化合物又はその塩の投与量はその
種類、剤型、疾患の程度、患者の年齢等のフアク
タに依存するが、成人にして通常0.1−500mg／
day程度、殊に１−150mg／day程度が適当であ
る。 （実施例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例に関
連して本発明を更に詳細に且つ具体的に説明す
る。 参考例 １ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸 シアン化カリウム16.1ｇ（0.248mol）と、炭酸
アンモニウム71.4ｇ（0.744mol）と、６−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸26.0ｇ
（0.124mol）と、水237mlとの混合物を65−70℃
において24時間撹拌した。反応混合物を、次いで
80−90℃において15分間加熱撹拌した後に室温ま
で冷却させ、濃塩酸を添加して酸性になし、析出
した結晶を濾取することにより６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボン酸のジアステレオマー混合物
（５：１）を淡黄色結晶として30.6ｇ得た。 この結晶を水から再結晶させることにより所望
化合物の単一ジアステレオマー体20.4ｇ（収率：
58.8％）を得た。 融点：294−298℃（分解） IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1770，1750，1720 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.88−2.80（2H，ｍ） 5.23 （1H，dd） 6.83−7.38（3H，ｍ） 8.37 （1H，brs） 11.07 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 280（M+），262，234，219 元素分析（C12H9FN2O5）： 計算；C51.43，H3.24，N10.00 実測；C51.15，H3.28，Ｎ 9.98 参考例 ２ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボキ
サミド ａ） 参考例１に記載の方法により得た６−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボン酸の単一のジア
ステレオマー体150ｇ（0.536mol）をピリジン
1.0リツトルに溶解させた溶液を冷却して10℃
以下になす。この冷溶液にテトラクロルシラン
66.6ｇ（0.392mol）と10℃以下の温度で添加
し、15分間撹拌した。次いで、10℃以下の温度
でアンモニアガスを過剰量導入し、この溶液を
室温で12時間撹拌した。得られた反応溶液をメ
タノール3.0リツトル中に注加し、不溶物を濾
去し、濾液を留去させて得た残渣に水1.2リツ
トルを添加し、１時間撹拌し、生成した結晶を
濾取した。この結晶をメタノールから再結晶さ
せることにより所望化合物を110ｇ（収率：
73.2％）得た。 融点：286−300℃（分解） IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1770，1720，1670 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.83−2.67（2H，ｍ） 5.17 （1H，dd） 6.93−7.33（3H，ｍ） 7.57，7.80（2H，brs） 8.47 （1H，brs） 11.07 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 279（M+），262，235，219 元素分析（C12H10FN3O4）： 計算；C51.62，H3.61，N15.05 実測；C51.79，H3.58，N14.98 ｂ） 参考例１に記載の方法により得た６−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキソ−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン］−２−カルボン酸のジアステレ
オマー混合物（５：１）29.9ｇ（107mmol）を
ピリジン320mlに溶解させ、テトラクロルシラ
ン20.7ｇ（122mmol）と過剰量のアンモニアガ
スとを上記のａ）項と同様の方法で添加した。 以下、上記のａ）項と同様に処理して得られた
結晶をエタノールから再結晶させることにより上
記のａ）項に記載の物性を有する所望化合物を
14.4ｇ（収率：48.5％）得た。 尚、この再結晶母液から所望化合物の他方のジ
アステレオマー体が結晶として得られ、この物質
は下記の物性を有していた。 融点：285−295℃（分解） IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1765，1724，1660 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.95−2.68（2H，ｍ） 4.55 （1H，dd） 6.83−7.48（3H，ｍ） 7.58，7.81（2H，brs） 8.98 （1H，brs） 11.18 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 279（M+），236，193，192，165 元素分析（C12H10FN3O4）： 計算；C51.62，H3.61，N15.05 実測；C51.57，H3.62，N15.01 尚、融点が286−300℃（分解）の化合物と、融
点が285−295℃（分解）の化合物とについて薬理
活性（ポリオール蓄積抑制率）を調べた処、前者
は後者の10倍以上活性の高いことが判明した。 製造例 １ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボキ
サミドの分割 ａ） ｄ体の製造 参考例２に記載の方法により得た化合物であ
つて融点が286−300℃（分解）であるdl−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオキ
ソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド
10.0ｇ（35.8mmol）をメタノール500mlに懸濁
させ、氷冷撹拌下にキニン・メトヒドロキシド
水溶液（36.0mmol）［”J.Am.Chem.Soc.”，
Vol.63，page1368（1941）］を滴加した。この
混合物を室温で2.0時間撹拌した後に濃縮凝固
させて得た淡黄色アモルフアスをエタノール
150mlに溶解させ、全量が100mlになるまで減圧
濃縮し、２日間放置した。析出した結晶を濾取
し、エタノールから再結晶させることにより下
記の物性を有するＮ−メチルキニウム・ｄ−６
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオ
キソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド塩
を5.02ｇ得た。 融点：240−241℃（分解） 旋光度：［α］20 D−14.3゜（メタノール） 元素分析（C33H36FN5O6）： 計算；C64.17，H5.87，N11.34 実測；C63.82，H5.87，N11.33 このようにして得られたＮ−メチルキニウム塩
4.78ｇ（7.74mmol）をエタノール17.01mlと水
4.1mlの混液に溶解させ、氷冷下に1N塩酸水溶
液8.00mlを添加した後に室温で１時間撹拌し
た。反応溶液を濃縮乾固させて得た結晶性残渣
に水97.0mlを添加し、室温で一液撹拌した。析
出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶さ
せることにより下記の物性を有する所望のｄ体
を1.3ｇ得た。 融点：290−291℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋167゜（メタノール） 元素分析（C12H10FN3O4）： 計算；C51.62，H3.61，N15.05 実測；C51.73，H3.51，N14，99 ｂ） ｌ体の製造 上記のａ項においてはＮ−メチルキニウム塩
の結晶を濾取しているが、この一次結晶を濾別
した母液を濃縮乾固させればアモルフアス残渣
が得られる。この残渣をエタノール40mlと水10
mlの混液に溶解させ、氷冷撹拌下に1N塩酸水
溶液19.0mlを滴加し、室温で１時間撹拌した。
この溶液を濃縮乾固させて得られた結晶性残渣
に水220mlを添加し、室温で一夜撹拌し、析出
した結晶（4.88ｇ）を濾取した。この結晶2.84
ｇ（10.2mmol）をエタノール100mlに懸濁さ
せ、氷冷撹拌下にシンコニン・メトヒドロキシ
ド水溶液（11.0mmol）［”J.Am.Chem.Soc.”，
Vol.41，page2090（1919）］を滴加した。この
混合物を室温で２時間撹拌した後に濃縮凝固さ
せて得たアモルフアス残渣をイソプロパノール
28.0mlに溶解させて２日間放置した。析出した
結晶を濾取し、エタノールから再結晶させるこ
とにより下記の物性を有するＮ−メチルシンコ
ニウム・ｌ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カル
ボキサミド塩を2.49ｇ得た。 融点：242−243℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋20.1゜（メタノール） 元素分析（C32H34FN5O5）： 計算；C65.40，H5.83，N11.92 実測；C65.07，H5.84，N11.82 このようにして得られたＮ−メチルシンコニウ
ム塩をエタノール10mlと水２mlの混液に溶解さ
せ、氷冷下に、1N塩酸水溶液4.5mlを滴加した
後に室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾
固させて得た結晶性残渣に水3.5mlを添加し、
室温で一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、
エタノールから再結晶させることにより下記の
物性を有する所望のｌ体を880mg得た。 融点：290−293℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋169゜（メタノール） 元素分析（C12H10FN3O4）： 計算；C51.62，H3.61，N15.05 実測；C51.69，H3.52，N14.99 参考例 ３ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，
5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸のメチルエステル ａ） 参考例１に記載の方法により得たd1−６
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−2′，5′−ジオ
キソ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸の単一
ジアステレオマー体20.4ｇ（72.9mmol）をメ
タノール765mlに溶解させ、更にこの溶液に濃
硫酸20.0mlを添加し、次いで1.5時間還流させ
た。反応溶液の冷後に、析出した結晶を濾取
し、乾燥させることにより所望化合物を20.0ｇ
（収率：93.4％）得た。 融点：291℃ IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1790，1745，1730 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.62−2.85（2H，ｍ） 3.80 （3H，ｓ） 5.40 （1H，dd） 7.00−7.43（3H，ｍ） 8.43 （1H，brs） 11.10 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 294（M+），262，234，219，192，164，137 元素分析（C13H11FN2O5）： 計算；C53.06，H3.77，N9.52 実測；C53.07，H3.62，N9.56 参考例 ４ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシメチル−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′5′−ジオン テトラヒドロフラン100ml中にリチウムアルミ
ニウムヒドリド2.3ｇ（0.06mol）を添加して５℃
に冷却させ、この溶液、参考例３に記載の方法に
より得られたdl−６−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボ
ン酸メチルエステル11.7ｇ（0.04mol）を懸濁さ
せたテトラヒドロフラン100ml溶液を５℃で添加
し、得られた混合物を15−20℃で20時間撹拌した
後に氷水300ml中に注加した。この溶液のPHを塩
酸水溶液で1.0に調整した後に酢酸エチルにてこ
の溶液を抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥させた後に濃縮乾固させた。得
られた残渣をメタノールから再結晶させることに
より所望化合物を8.7ｇ（収率：82.0％）得た。 融点：224−225℃（分解） IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 3360，1760，1720 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.70−2.40（2H，ｍ） 3.50−3.86（2H，ｍ） 4.50−4.96（1H，ｍ） 4.50−5.20（1H，ｍ） 6.80−7.47（3H，ｍ） 8.46 （1H，brs） 11.00 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 226（M+），248，228 元素分析（C12H11FN2O4）： 計算；C54.14，H4.16，N10.52 実測；C54.98，H4.34，N10.35 製造例 ２ dl−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシメチル−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′.ジオ
ンの分割 ａ） ｄ体の製造 参考例４に記載の方法により得たdl−６−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン25.0ｇ
（93.9mmol）をエタノール2.5リツトルに溶解
させ、水氷撹拌下にキニン・メトヒドロキシド
水溶液（96.1mmol）を適加し、次いで室温で
１時間撹拌した後に溶媒を減圧留去させて残渣
66.0ｇを得た。この残渣をメタノールから２回
再結晶させることにより下記の物性を有するＮ
−メチルキニウム・ｄ−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリ
ジン］−2′，5′−ジオン塩を16.4ｇ得た。 融点：235−237℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋5.7゜（メタノール） 元素分析（C33H37FN4O6）： 計算；C65.55，H6.17，N9.27 実測；C65.64，H6.33，N9.28 このようにして得られたＮ−メチルキニウム塩
16.0ｇ（26.5mmol）を酢酸エチル610mlと水17
mlの混液に添加し、氷冷下に激しく撹拌しなが
ら16.0％塩酸水溶液17.0mlを滴加し、次いでこ
の混合物を30分間撹拌した。 有機層を分取し、水層については更に酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合併し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得
た。この残渣をエタノールから再結晶させるこ
とにより下記の物性を有する所望のｄ体を6.32
ｇ得た。 融点：188−189℃ 旋光度：［α］20 D＋222゜（メタノール） 元素分析（C32H11FN2O4）： 計算；C54.14，H4.16，N10.52 実測；C54.39，H4.25，N10.53 ｂ） ｌ体の製造 上記のａ）項においてＮ−メチルキニウム塩
の再結晶時に得られた母液を減圧濃縮すれば残
渣が得られる。この残渣に酢酸エチル1.25リツ
トルと水35mlの混液を添加し、氷冷下に激しく
撹拌しながら16％塩酸水溶液35.0mlを滴加し、
次いでこの混合物を30分間撹拌した。有機層を
分取し、水層については更に酢酸エチル抽出し
た。両有機層を合併し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥させ、溶媒を留去させて結晶残渣を
12.0ｇ得た。 この残渣11.3ｇ（42.4mmol）をエタノール
200mlに溶解させ、氷冷撹拌下にシンコニン・
メトヒドロキシド水溶液（46.4mmol）を滴加
し、室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を留去さ
せ、得られた残渣をエタノールにより結晶化さ
せて濾取した。この結晶をエタノールから再結
晶させることにより下記の物性を有するＮ−メ
チルシンコニウム・ｌ−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリ
ジン］−2′，5′−ジオン塩を15.6ｇ得た。 融点：244−246℃（分解） 旋光度：［α］20 D＋3.8゜（メタノール） 元素分析（C32H35FN4O5）： 計算；C66.88，H6.14，N9.75 実測；C67.04，H6.32，N9.82 このようにして得られたＮ−メチルシンコニウ
ム塩15.0ｇ（26.1mmol）を酢酸エチル610mlと
水17.0mlの混液に添加し、氷冷下に激しく撹拌
しながら16.0％塩酸水溶液17.0mlを滴加し、こ
の混合物を30分間撹拌した。 有機層を分取し、水層については更に酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合併し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥させた後に溶媒を留去させ、
得られた残渣をエタノールから再結晶させるこ
とにより下記の物性を有する所望のｌ体を6.31
ｇ得た。 融点：188−189℃（分解） 旋光度：［α］20 D−231゜（メタノール） 元素分析（C12H11FN2O4）： 計算；C54.14，H4.16，N10.52 実測；C54.31，H4.15，N10.54 参考例 ５ dl−２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 参考例４に記載の方法により得られたdl−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン2.66ｇ
（10mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20
mlに溶解させ、塩化チオニル1.19ｇ（10mmol）
を添加し、室温で２時間、次いで80−85℃で４時
間撹拌した。反応溶液を氷水100ml中に注加し、
析出する結晶を濾取し、この結晶に酢酸エチル70
ml及び水50mlを添加して酢酸エチル抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶
媒を留去させて得た淡黄色残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝1/1）により精製することにより所望化
合物を2.42ｇ（収率：85.1％）得た。 融点：212−214℃ NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.86−2.43（2H，ｍ） 3.90−4.30（2H，ｍ） 4.76−5.23（1H，ｍ） 6.90−7.40（3H，ｍ） 8.46 （1H，brs） 10.00−11.50（1H，br） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 284（M+），248，219，205，177，164，137 元素分析（C12H10ClFN2O3）： 計算；C50.63，H3.54，N9.84 実測；C50.77，H3.40，N9.71 製造例 ３ ｄ−２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 製造例２に記載の方法により得られたｄ−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン600mg
（2.25mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
3.00mlに溶解させ、塩化チオニル0.170ml
（2.39mmol）を添加し、室温で３時間、次いで80
℃で３時間撹拌した。 その後参考例５におけると同様に処理すること
により所望化合物を461mg（収率：71.8％）得た。 融点：239−240℃ 旋光度：［α］20 D＋216゜（メタノール） 元素分析（C12H10ClFN2O3）： 計算；C50.63，H3.54，N9.84 実測；C50.72，H3.49，N9.94 製造例 ４ ｌ−２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 製造例３に記載の方法と同様にして、但し製造
例２に記載の方法により得られたｌ−６−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミ
ダゾリジン］−2′，5′−ジオン600mg（2.25mmol）
を出発物質として用いることにより、所望化合物
を492mg（収率：76.6％）得た。 融点：239−240℃ 旋光度：［α］20 D−217゜（メタノール） 元素分析（C12H10ClFN2O3）： 計算；C50.63，H3.54，N9.84 実測；C50.46，H3.34，N9.86 製造例 ５ dl−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 参考例４に記載の方法により得られたdl−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン3.60ｇ
（13.5mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
28.0mlに溶解させ、この溶液に臭化チオニル3.47
ｇ（16.7mmol）を添加し、室温で２時間、次い
で80℃で1.5時間撹拌した。得られた反応溶液を
氷水40ml中に注加し、30分間撹拌した後に酢酸エ
チルで抽出した。 有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
させ、溶媒を減圧留去させて得た残渣をアセト
ン／ｎ−ヘキサンから再結晶させることにより所
望化合物を3.40ｇ（収率：77.3％）得た。 融点：209−211℃ IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1780，1740，1495 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.85−2.43（2H，ｍ） 3.73−4.03（2H，ｍ） 4.73−5.20（1H，ｍ） 6.83，7.47（3H，ｍ） 8.53 （1H，brs） 11.05 （1H，brs） 元素分析（C12H10BrFN2O3）： 計算；C43.79，H3.06，N8.51 実測；C43.67，H3.02，N8.48 製造例 ６ ｄ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 製造例２に記載の方法により得られたｄ−６−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ
チル−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン2.00ｇ
（7.51mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
15.0mlに溶解させ、臭化チオニル0.640ml
（8.27mmol）を添加し、室温で２時間撹拌し、次
いで1.5時間還流した。 得られた反応溶液を氷水67.0ml中に注加し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を留去させて得た
残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（展開溶
媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1/1）により精
製した。この溶出液を留去させ、得られた結晶を
酢酸エチルから再結晶させることにより所望化合
物を1.74ｇ（収率：70.4％）得た。 融点：226−227℃ 旋光度：［α］20 D＋193゜（メタノール） 元素分析（C31H10BrFN2O3）： 計算；C43.79，H3.06，N8.51 実測；C43.75，H2.80，N8.63 製造例 ７ ｌ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 製造例６に記載の方法と同様にして、但し製造
例２に記載の方法により得られたｌ−６−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミ
ダゾリジン］−2′，5′−ジオン2.00ｇ（7.51mmol）
の出発物質として用いることにより、所望化合物
を1.81ｇ（収率：73.3％）得た。 融点：226−227℃ 旋光度：［α］20−193゜（メタノール） 元素分析（C12H10BrFN2O3）： 計算；C43.79，H3.06，N8.51 実測；C43.50，H2.81，N8.53 製造例 ８ dl−６−フルオロ−２−フルオロメチル−２，
３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラ
ン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン アルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン15mlを
−50℃に冷却し、ジエチルアミノサルフアトリフ
ルオライド4.09ｇ（25mmol）及び参考例４に記
載の方法により得られたdl−６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−スピロ
［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジ
ン］−2′，5′−ジオン3.99ｇ（15mmol）のテトラ
ヒドロフラン80ml溶液を、上記の冷テトラヒドロ
フラン溶液に−50℃以下の温度条件下に滴加し
た。得られて反応混合物の温度を徐々に25℃迄昇
温させ、25−30℃で4.5時間撹拌し、次いで溶媒
を減圧留去させ、得られた残渣に氷水及び酢酸エ
チルを添加して酢酸エチル抽出した。分取した有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、溶媒を減圧留去させて得た褐色残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝1/1）で精製することに
より所望化合物を1.43ｇ（収率：35.6％）得た。 融点：183−185℃ IRスペクトル（νKBr nax）cm-1： 1780，1730，1495 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.83−2.43（2H，ｍ） 3.90−5.47（3H，ｍ） 6.80−7.43（3H，ｍ） 8.50 （1H，brs） 11.03 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 268（M+），248，219，205，197，192，177，
164，137 参考例 ６ dl−２−アジドメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 参考例５に記載の方法により得られたdl−２−
クロロメチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン］−2′，5′−ジオン4.26ｇ（15mmol）
と、沃化ナトリウム600mg（4mmol）と、アジ化
ナトリウム1.47ｇ（23mmol）とをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド20mlに添加し、この溶液を1.5
時間還流させた後に50mlの氷水中に注加した。生
成した結晶を濾取し、この結晶に水及び酢酸エチ
ルを添加して酢酸エチルで抽出した。分取した有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、溶媒を減圧留去させて得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（展開溶媒：酢酸エチ
ル）で精製することにより所望化合物を3.06ｇ
（収率：70.1％）得た。 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 2.00−2.40（2H，ｍ） 3.56−3.93（2H，ｍ） 4.83−5.26（1H，ｍ） 6.86−7.50（3H，ｍ） 8.48 （1H，brs） 11.07 （1H，brs） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 291（M+），248，192 製造例 ９ dl−２−アミノメチル−６−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン
−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン 20％Pd−C0.6ｇを50％含水エタノール20mlに
懸濁させ、参考例６に記載の方法により得られた
dl−２−アジドメチル−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジオン3.0ｇ
（10mmol）を溶解させたエタノール160ml溶液を
上記のPd−Ｃ懸濁液に添加し、常圧下に室温で
16時間接触還元させた。 次いで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して得ら
れた残渣をエタノールから再結晶させることによ
り所望化合物を2.5ｇ（収率：84.0％）得た。 融点：231−233℃（分解） IRスペクトル（νKBr）cm-1： 1775，1725 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.67−2.67（2H，ｍ） 2.80 （2H，ｄ） 4.33−5.00（1H，ｍ） 4.83−6.00（1H，br） 6.77−7.43（3H，ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 265（M+），248 薬効薬理試験例 １ （アルドース還元酵素阻害作用） Kador等の方法［P.F.Kador及びN.E.
Sharples”Biophys.Chem.”，Vol.8，page81
（1978）］に準拠して、本発明による化合物、本明
細書の参考例に開示されている化合物［参考例に
開示されている化合物は本出願人の出願に係る特
開昭60−41234（特開昭61−200991）において既に
具体的に開示されているものである］及び類似の
構造を有する対照としての公知化合物に関してア
ルドース還元酵素阻害活性を測定した結果は下記
の表１に示される通りであつた。 尚、表１中において、「IC50」とはアルドース
還元酵素の50％阻害濃度を意味している。
【表】
【表】
薬効薬理試験例 ２
（ガラクチトール蓄積抑制作用）
体重50ｇ前後のSD系雄性ラツトを実験動物と
して、30％ガラクトース含有粉末食の給餌下に本
発明による化合物、参考例による化合物並びに類
似の構造を有する公知化合物を１日１回0.4−50
mg／Kgの用量で強制的に経口投与した。ガラクト
ース食給餌の９日目（上記化合物の最終投与から
１日後）に実験動物の坐骨神経を摘出してガラク
チトールの蓄積量を測定した。結果は下記の表２
に示されている通りであつた。 尚、表２中において「ED50」とは化合物無投
与群におけるガラクチトール蓄積に対する50％抑
制用量（mg／Kg）を意味している。
して、30％ガラクトース含有粉末食の給餌下に本
発明による化合物、参考例による化合物並びに類
似の構造を有する公知化合物を１日１回0.4−50
mg／Kgの用量で強制的に経口投与した。ガラクト
ース食給餌の９日目（上記化合物の最終投与から
１日後）に実験動物の坐骨神経を摘出してガラク
チトールの蓄積量を測定した。結果は下記の表２
に示されている通りであつた。 尚、表２中において「ED50」とは化合物無投
与群におけるガラクチトール蓄積に対する50％抑
制用量（mg／Kg）を意味している。
【表】
【表】
薬効薬理試験例 ３
（肝薬物代謝酵素誘導作用試験）
肝薬物代謝酵素誘導作用は、化学物質と生体と
の相互作用において、当該化学物質の効力のみな
らず、併用される他の薬剤の効力をも減弱させる
ことが知られている。 本発明は糖尿病合併症の予防乃至治療薬を提供
することを最終的な目的としており、実験の投与
に際しては他剤との併用が必須とされる。従つて
代表的な肝薬物代謝酵素であるチトクロームＰ−
450に対する誘導作用を調べた。 即ち、体重130ｇ前後のSD系雄性ラツトを実験
動物とし、被験化合物を１日１回１−100mg／Kg
の用量で強制的に経口投与し、最終投与の24時間
後にラツトの肝臓を摘出し、Omura等の方法
［T.Omura及びR.Sato”J.Biol.Chem.”，
Vol.239，Page2370（1964）］に準拠して、被験化
合物によるチトクロームＰ−450の誘導量を測定
した。 結果は下記の表３に示される通りであつた。 尚、表３中において「ID30」とは、正常ラツト
のチトクロームＰ−450酵素活性に対する30％誘
導用量を意味している。
の相互作用において、当該化学物質の効力のみな
らず、併用される他の薬剤の効力をも減弱させる
ことが知られている。 本発明は糖尿病合併症の予防乃至治療薬を提供
することを最終的な目的としており、実験の投与
に際しては他剤との併用が必須とされる。従つて
代表的な肝薬物代謝酵素であるチトクロームＰ−
450に対する誘導作用を調べた。 即ち、体重130ｇ前後のSD系雄性ラツトを実験
動物とし、被験化合物を１日１回１−100mg／Kg
の用量で強制的に経口投与し、最終投与の24時間
後にラツトの肝臓を摘出し、Omura等の方法
［T.Omura及びR.Sato”J.Biol.Chem.”，
Vol.239，Page2370（1964）］に準拠して、被験化
合物によるチトクロームＰ−450の誘導量を測定
した。 結果は下記の表３に示される通りであつた。 尚、表３中において「ID30」とは、正常ラツト
のチトクロームＰ−450酵素活性に対する30％誘
導用量を意味している。
【表】
薬効薬理試験例 ４
（急性毒性）
本発明による化合物の内の代表的なものについ
て経口投与での急性毒性試験を行つた結果は下記
の表４に示されている通りであり、本発明による
化合物は使用安全性において極めて優れているこ
とが判明した。
て経口投与での急性毒性試験を行つた結果は下記
の表４に示されている通りであり、本発明による
化合物は使用安全性において極めて優れているこ
とが判明した。
【表】
考 察
上記の薬効薬理試験例に示された結果を総合し
て判断すれば明かな通り、本発明によるヒダント
イン化合物、殊にｄ−６−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベ
ンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カ
ルボキサミド（製造例1aによる化合物）は、類
似構造を有する他の化合物と比較する場合に有意
に優れている。 即ち当該化合物は、 アルドース還元酵素阻害活性に関して、他の最
も強力な化合物である参考例２に記載の化合物
［特願昭60−41234（特開昭61−200991）］と比較す
る場合にも２倍以上であり、公知の類似化合物と
比較する場合には15倍以上に達し、 ポリオール蓄積抑制作用に関しては、更に優れ
たものが本発明の他の化合物としてあり（製造例
３）、又比肩するものが参考例５の化合物して存
在するが、充分に強力であり、公知の類似化合物
と比較する場合には15倍以上に達し、 これらのことは糖尿病合併症の予防乃至治療に
際して投与量を低下せしめ得ることを意味し、又
毒性が低いこと（LD50：5000mg／Kg以上）と相
俟つて使用安全性を著しく高め、 更に、肝薬物代謝酵素誘導作用が極めて低く、
このことは難治性疾患であり、治療期間が長期に
わたり且つ他剤との併用が必須とされる糖尿病合
併症の予防や治療に際して連投しても、この化合
物の薬効に減弱を生じたり、併用される他剤の薬
効の減弱を抑制し得ることを意味している。 従つて、上記の化合物は糖尿病合併症の予防や
治療剤の有効成分として極めて有望である。 製剤例 １ （錠剤） 下記の諸成分を配合し、常法により打錠して、
活性成分を１錠当り50mg含有する経口投与用錠剤
を得た。 尚、本発明による化合物の配合量を変ずること
により、１錠当りの活性成分含有量を1.0，4.0，
5.0，10，25，100mg等を設定することができる。 成 分 配合量 活性成分（製造例1aの化合物） 50（ｇ） クエン酸ナトリウム 25 アルギニン 10 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム ５ 製剤例 ２ （カプセル剤） 下記の諸成分を配合し、常法によりカプセルに
充填して１カプセル当り活性成分を10mg含有する
経口投与用カプセル剤を得た。 成 分 配合量 活性成分（製造例３の化合物） 10（ｇ） 乳 糖 70 トウモロコシ澱粉 20
て判断すれば明かな通り、本発明によるヒダント
イン化合物、殊にｄ−６−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベ
ンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カ
ルボキサミド（製造例1aによる化合物）は、類
似構造を有する他の化合物と比較する場合に有意
に優れている。 即ち当該化合物は、 アルドース還元酵素阻害活性に関して、他の最
も強力な化合物である参考例２に記載の化合物
［特願昭60−41234（特開昭61−200991）］と比較す
る場合にも２倍以上であり、公知の類似化合物と
比較する場合には15倍以上に達し、 ポリオール蓄積抑制作用に関しては、更に優れ
たものが本発明の他の化合物としてあり（製造例
３）、又比肩するものが参考例５の化合物して存
在するが、充分に強力であり、公知の類似化合物
と比較する場合には15倍以上に達し、 これらのことは糖尿病合併症の予防乃至治療に
際して投与量を低下せしめ得ることを意味し、又
毒性が低いこと（LD50：5000mg／Kg以上）と相
俟つて使用安全性を著しく高め、 更に、肝薬物代謝酵素誘導作用が極めて低く、
このことは難治性疾患であり、治療期間が長期に
わたり且つ他剤との併用が必須とされる糖尿病合
併症の予防や治療に際して連投しても、この化合
物の薬効に減弱を生じたり、併用される他剤の薬
効の減弱を抑制し得ることを意味している。 従つて、上記の化合物は糖尿病合併症の予防や
治療剤の有効成分として極めて有望である。 製剤例 １ （錠剤） 下記の諸成分を配合し、常法により打錠して、
活性成分を１錠当り50mg含有する経口投与用錠剤
を得た。 尚、本発明による化合物の配合量を変ずること
により、１錠当りの活性成分含有量を1.0，4.0，
5.0，10，25，100mg等を設定することができる。 成 分 配合量 活性成分（製造例1aの化合物） 50（ｇ） クエン酸ナトリウム 25 アルギニン 10 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム ５ 製剤例 ２ （カプセル剤） 下記の諸成分を配合し、常法によりカプセルに
充填して１カプセル当り活性成分を10mg含有する
経口投与用カプセル剤を得た。 成 分 配合量 活性成分（製造例３の化合物） 10（ｇ） 乳 糖 70 トウモロコシ澱粉 20
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｗはクロロメチル基、ブロモメチル
基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基を意
味する） にて示される光学活性型ヒダントイン誘導体及び
上記の式中においてＷがブロモメチル基、フルオ
ロメチル基又はアミノメチル基を意味するラセミ
型ヒダントイン誘導体並びにこれらの塩。 ２ 下記の化合物、即ち ａ） ｄ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボ
キサミド、 ｂ） ｄ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２
−ヒドロキシメチル−スピロ［4H−１−ベン
ゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−
ジオン、 ｃ） ｄ−２−クロロメチル−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン、 ｄ） dl−２−ブロモメチル−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン、 ｅ） ｄ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン、 ｆ） dl−６−フルオロ−２−フルオロメチル−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン、 ｇ） dl−２−アミノメチル−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン から選ばれた化合物であることを特徴とする、特
許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。 ３ 式 （式中、Ｗはクロロメチル基、ブロモメチル
基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基を意
味する） にて示される光学活性型ヒダントイン誘導体及び
上記の式中においてＷがブロモメチル基、フルオ
ロメチル基又はアミノメチル基を意味するラセミ
型ヒダントイン誘導体並びにこれらの塩の内の少
なくとも１種を有効成分としていることを特徴と
する、糖尿病合併症の予防及び治療剤。 ４ 有効成分が ａ） ｄ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
2′，5′−ジオキソ−スピロ［4H−１−ベンゾピ
ラン−４，4′−イミダゾリジン］−２−カルボ
キサミド、 ｂ） ｄ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２
−ヒドロキシメチル−スピロ［4H−１−ベン
ゾピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−
ジオン、 ｃ） ｄ−２−クロロメチル−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン、 ｄ） dl−２−ブロモメチル−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン、 ｅ） ｄ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン、 ｆ） dl−６−フルオロ−２−フルオロメチル−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン、 ｇ） dl−２−アミノメチル−６−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−スピロ［4H−１−ベンゾ
ピラン−４，4′−イミダゾリジン］−2′，5′−ジ
オン ｈ） これらの塩 の少なくとも１種であることを特徴とする、特許
請求の範囲第３項に記載の糖尿病合併症の予防及
び治療剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19992486A JPS6357588A (ja) | 1986-08-28 | 1986-08-28 | ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| DE8787112497T DE3769066D1 (de) | 1986-08-28 | 1987-08-27 | Hydantoin-derivate zur behandlung von komplikationen bei diabetes. |
| EP87112497A EP0264586B1 (en) | 1986-08-28 | 1987-08-27 | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
| US07/090,729 US4861792A (en) | 1986-08-28 | 1987-08-28 | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
| US07/355,624 US4978758A (en) | 1986-08-28 | 1989-05-23 | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
| US07/355,623 US4985573A (en) | 1986-08-28 | 1989-05-23 | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
| US07/440,135 US4985574A (en) | 1986-08-28 | 1989-11-22 | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
| US07/507,608 US5001240A (en) | 1986-08-28 | 1990-04-12 | Process for preparing optically active hydantoins |
| US08/311,005 US5447946A (en) | 1986-08-28 | 1994-09-23 | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19992486A JPS6357588A (ja) | 1986-08-28 | 1986-08-28 | ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6357588A JPS6357588A (ja) | 1988-03-12 |
| JPH0372227B2 true JPH0372227B2 (ja) | 1991-11-18 |
Family
ID=16415860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19992486A Granted JPS6357588A (ja) | 1986-08-28 | 1986-08-28 | ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6357588A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0816107B2 (ja) * | 1987-04-08 | 1996-02-21 | 株式会社三和化学研究所 | （＋）―３，４―ジヒドロ―４―オキソ―２ｈ―１―ベンゾピラン―２―カルボン酸誘導体及びその製法 |
| JP2708507B2 (ja) * | 1988-04-07 | 1998-02-04 | 株式会社三和化学研究所 | （ｄ）‐６‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐２’，５’‐ジオキソ‐スピロ［４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４，４’‐イミダゾリジン］‐２‐カルボキサミド誘導体、これらの製法及び用途 |
| JP2688266B2 (ja) * | 1989-02-22 | 1997-12-08 | 株式会社三和化学研究所 | アルドース還元酵素阻害作用を有し且つ吸収性の良好な薬剤組成物 |
| JPH0699308B2 (ja) * | 1990-04-27 | 1994-12-07 | 株式会社三和化学研究所 | ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤並びに循環器系疾患と糖尿病合併症の同時的予防及び治療剤 |
| JPWO2005079792A1 (ja) * | 2004-02-20 | 2008-09-18 | 株式会社三和化学研究所 | 重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤 |
| CN101128197B (zh) * | 2005-02-22 | 2012-07-04 | 株式会社三和化学研究所 | 用于由局部缺血或局部缺血再灌注引起的心功能障碍或心肌损伤的预防或治疗剂 |
| CA2791360A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | A pharmaceutical for preventing or treating an inner ear disorder |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5353653A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-16 | Pfizer | Hydantoin derivatives medicines |
| JPS53144575A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-15 | Pfizer | Spiroohydantoin |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| JPS58213717A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-12-12 | Eisai Co Ltd | ヒダントイン誘導体を含有する治療用薬剤 |
| JPS61200991A (ja) * | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
-
1986
- 1986-08-28 JP JP19992486A patent/JPS6357588A/ja active Granted
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5353653A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-16 | Pfizer | Hydantoin derivatives medicines |
| JPS53144575A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-15 | Pfizer | Spiroohydantoin |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| JPS58213717A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-12-12 | Eisai Co Ltd | ヒダントイン誘導体を含有する治療用薬剤 |
| JPS61200991A (ja) * | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6357588A (ja) | 1988-03-12 |
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