JPS6072892A - スピロ（ベンゾフラン−アズアルカン）およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は降圧剤として有用である式 （式中、Ｘは水素ま九はハロゲンであシ、ｍおよびｎは
それぞれ０．１または２であるが、た　６− （式中、ｋは２または６でありそしてＹは水素またはハ
ロゲンである）の基である）の新規スピロ−〔ベンゾ７
ランーアズアルカン〕、それらの化合物またはその製薬
的に許容しうる酸付加塩を含有する降圧剤組成物および
それら化合物の合成法に関する。

本明細書中、記載の化学式または化学名は異性体が存在
する場合はそれらのすべての立体異性体を包含する。

本発明化合物は、１％ｍ、　ｎ、　Ｒ，ｋおよびＹの定
義が特に違ったように記載されない限り前述の定義を有
する下記の１工程またはそれ以上の工程に従うことによ
り製造される。

工程Ａ 一般式 の化合物はエフランド氏等による米国特許第４，１６６
．１１９号明細書に記載の方法またはそれの簡単な変法
を使用することによシ製造砦れうる。

さらにエフランド氏等による米国特許第４．１６６．１
２０号明細誉およびエフランド氏等による［Ｊ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｓ、　、、Ｉ　Ｌｉ
２　＋　８１１　（１９８１）も参照されたい。

あるいはまた、式■の化合物は式■の化合物をＮ−ブロ
モスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより高
い位置選択性で製造でき、そして同様に式Ｖの化合物は
式■の化合物を沃素モノクロライドと反応させることに
よシ高い位置選択性で製造できる。

（１） 　７− Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用する臭素化は通常、た
とえばメタノールのような適当な溶媒中で実施され、そ
の際、代表的な反応条件は１時間以内の時間５〜２５℃
で反応混合物を攪拌することである。

沃素モノクロライドを使用する沃素化は通常、たとえば
Ｈ２Ｏ１０Ｈ２０ｎ２のような適当な媒体中で実施され
、その際代表的な反応条件は数時間室温で反応混合物を
攪拌することである。

工程Ｂ 工程Ａから得られた式■の化合物は式■または式■（式
中、ＥｆａＩ！、は塩素または臭素である）の化合物と
反応して本発明の式■の化合物になる。

（Ｖｌｊ　（ＩＪ 　８− （６）　（１） 前記アルキル化は通常、たとえばｘ２ｏｏ３のような任
意の酸スカベンジヤーおよびたとえばに工のような任意
の反応開始剤の存在下でたとえばＤＭＩＩ’のような適
当な溶媒中において実施される。

反応温度は室温から約１００℃であるのがよい。

代表的にはこの反応は最初はたとえば４０〜７０℃のよ
うなより低い温度で約１時間またはそれ以内の間、つい
でたとえば８０〜９０℃のようなより高い温度で２．６
時間またはそれ以内の間実施される。

前述のその他の出発物質はすべて既知化合物であるかま
たは容易に入手しうる物質から当業者に既知の常套手段
により容易に製造される。

　９一 本発明のスピロ〔ベンゾフラン−アズアルカン〕は哺乳
動物の血圧を下げることができるために降圧剤として有
用である。降圧作用は１９７１年ニューヨークのアップ
ルトン−センチェリークｌ１２フツ社発行、Ａ、　Ｓｃ
ｈｗａｒｔｚ氏編集の［メソオツズ・イン・７ア一マコ
ロジーｊｉｌｓｇ１３５頁に記載のインダイレクト・テ
イル・カッ７法（ｉｎｄｉｒｅａｔ　ｔａｉｌ　ｃｕｆ
ｆ　ｍｅｔｈｏｄ）によシ自然性高血圧症ラットにおい
て測定される。この操作では５匹の動物からなる１グル
ープを同数からなる対照グループに関連させて６日間試
験化合物で経口的に処理する。投与に続く第３日日に血
圧の低下を測定する。平均動脈血圧の減少として表現さ
れるが（ｍｍＨｇで）、これら化合物のうちのいくつか
の降圧活性は表１に示されている。

１０− 表　１− 有効量の本発明化合物は患者に種々な方法のいずれかに
より、たとえばカプセルまたは錠剤として経口的に、？
ｆｃ菌件の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしで
ある場合には滅菌溶液の形態で静脈内に投与されうる。

遊離塩基の最終生成物はそれ自体、有効であるけれども
安定性、結晶化の便宜、増加される溶解度などのために
それらの製薬的に許容しうる酸伺加塩の形態で調製され
かつ投与されうる。

本発明の製薬的に許容しうる酸付加塩を製造するのに有
用な酸の例としてはたとえば酒石酸、クエン酸、酢酸、
こはく酸、マレイン酸、フマル酸およびしゆう酸のよう
な有機酸の外にたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、りん酸および過塩素酸のような無機酸をあげることが
できる。

本発明の活性化合物はたとえば不活性希釈剤または食用
担体と一緒に経口投与されうるか、またはそれらはゼラ
チンカプセル中に入れられるか、またはそれらは錠剤に
圧搾されうる。経口治療投与のために本発明の活性化合
物は補助剤と一緒に混入されそして錠剤、トローチ、カ
プセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウェー７７−
、チューインガムなどの形態で使用されうる。これらの
製剤は少なくとも０．５チの活性化合物を含有すべきで
あるが、しかし特定の形態によって変わることができそ
して単位重量の４％〜約７０％が都合よい。かかる組成
物中における活性化合物の量は適当な投与量が得られる
ような量である。本発明による好ましい組成物および製
剤は経口投与量単位剤形が１．０〜３００〜の活性化合
物を含有するように調製される。

また、錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは以下の成
分、すなわちたとえば微結晶性セルロース、トラガカン
トガムまたはゼラチンのような結合剤、たとえば殿粉ま
たはラクトースのような補助剤、たとえばアルギン酸、
コーンス１３− ターナなどのような膨化剤、たとえばステアリン酸マグ
ネシウムのような減摩剤、たとえばコロイド性二酸化珪
素のような滑剤をも含有することができそしてたとえば
スクロースまたはサッカリンのような甘味剤を加えても
よいしあるいはたとえばハツカ、サリチル酸メチルのよ
うな香味剤あるいはオレンジ香味を加えてもよい。

投与量単位剤形がカプセルの場合それは前記型の物質の
外にたとえば脂油のような液状担体を含有しうる。他の
投与量単位剤形はそれの物理学的形態を調製する他の種
々の物質、たとえば剤皮を含有しうる。すなわち錠剤ま
たはピルは糖、シェラツクまたは他の腸溶皮剤で被覆さ
れうる。シロップは活性化合物の外に、甘味剤としての
スクロース、およびある種の防腐剤、染料、着色剤およ
び香料を含有しうる。これら種種の組成物を調製するの
に使用される物質はそ１４− の使用される量において製薬的に純粋で１しかも無毒性
であるべきである。

非経口治療投与のために本発明の活性化合物は溶液また
は懸濁液中に混入されうる。これらの製剤は少なくとも
０．１％の活性化合物を含有すべきであるが、しかしそ
れの重量の０．５チ〜約３０チであるように変化させう
る。かかる組成物中における活性化合物の童は適当な投
与量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は非経口投与量単位が０．５〜１００
■の活性化合物を含有するように調製される。

また、前記の溶液または懸濁液は以下の成分、すなわち
たとえば注射用水、塩溶液、不揮発油、ポリエチレング
リコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは
他の合成溶媒のような滅菌性希釈剤、たとえばベンジル
アルコールマたはメチルパラベン類のような抗菌剤、た
とえハアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのよ
うな抗酸化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸のよう
なキレート剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩またはりん
酸塩のようなバッファーおよびたとえば塩化ナトリウム
またはデキストロースのような強性（ｔｏｎｉｃｔｔｙ
）調整剤を含有してもよい。非経口製剤はガラスまたは
プラスチックで作られた使い捨ての注射器または多数回
投与用バイアルに入れることができる。

本発明化合物の例としてはたとえば以下のものをあげる
ことができる。

１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−Ｓ−プロモスピロ〔ハンゾ７ランー２　（３Ｈ）　
４’−ピはリジン〕オキサレート、１’−［４，４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）ブチル〕スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）　４’−ピペリジン〕塩酸塩、 １’　−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５
−ブｆニル））−５−クロロスピロ〔ベンゾ７：１Ｆ７
−２（３Ｈ）４’−ビはリジン〕オキサレート、 １’−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
ツー５−クロロスピロ〔ベンゾ７ランー２　（５Ｈ’）
　４’−ピペリジン〕オキサレート。

１’−［４，４−ジフェニルブチル）−５−クロロスピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）４′−ピはリジン〕オキ
サレート、 １’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
ツー５−ヨードスピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）　４
’−ピペリジン〕塩酸塩および１’−（４，４−’）フ
ェニルブチル）スピロ〔ベンゾフラン−２（！ＩＨ）　
４’−ピペリジン〕塩酸塩。

１７− 以下に本発明を説明するために実施例を記載するが、そ
れらはここに開示された本発明を限定するものとしてみ
なされるべきではない。すべての温度は摂氏の度で示さ
れている。

実施例　１ ５−プロモスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）４′−ピ
ペリジン〕塩酸塩 ７００ｄのメタノールに４α００Ｆ（０，１７７モル）
のスピロ〔ベンゾ７ランー２　（３Ｈ）　４’−ピはリ
ジン〕塩酸塩を加え、その溶液を水中で５℃に冷却した
。それに攪拌しながら直ちに３０．００ｒ（ｏ、１６９
モル）のＮ−−１０モスククンイミドを加えた。この溶
液を周囲温度に加温し、その間に反応を完了させた。溶
媒を蒸発させて固体を得た。この固体をジクロロメタン
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配させた。

ジクロロメタン層を分離し、飽和塩水溶液で洗浄１８− し、硫酸ナトリウム上で乾燥させついで濾過した。ジク
ロロメタン溶液に過剰のエーテルＨＯｆｉを加えること
により塩酸塩が生成された。生成物は溶液から沈殿した
。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄しついで真空下
１１０℃で乾燥させて３４．４Ｆ（６４％）の生成物を
得た。融点２３１〜２６２℃。

元素分析値（０１２Ｈ１５ＢｒＯｆｉＮＯとして）計算
値：　４７．３２　４．９６　４．６０実測値：４６．
８８　４．８６　４．５４実施例　２ １’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−５−プロモスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　４
’−ピペリジン〕オキサレート５、□ｒ（ｉ６．４ミリ
モル）の５−プロモスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
　４’−ピペリジン〕塩酸塩、６゜Ｏｙ′（１９，７ミ
リモル）の炭酸カリウム、０．４！ｌの沃化カリウム、
２０ｍ１のＤＭＦおよび５．２８ｆ　（１８，８ミリモ
ル）の４．４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルク
ロライドからなる懸濁液を５０〜６０℃で４５分間そし
て８０〜９０℃で１時間攪拌した。この混合物を氷／水
／エーテル中に注ぎ、エーテルで２回抽出し、水および
飽和塩化ナトリウムで洗浄しついで炭酸カリウム上で乾
燥させた。濾過しついで溶媒を蒸発させて９．７ｆの油
状物を得た。この油状物をエーテルに溶解しついで２０
０ｖのアルミナを通して濾過した。流出液から溶媒を蒸
発させて油状物を得、それのオキサレートをメタノール
から再結晶させて３．６　ｆ　（５，９８ミリモル、１
３０．３％）の１’−［４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブチル：ｌ−５−フ’ロモスピロ〔ベンゾ７２
ン＝２　（３Ｈ）　４’−ピはリジン〕オキサレートを
得た。融点１９８〜２００℃。

元素分析値（０２８ＪａＢｒＢ’２ＮＯ・０２Ｈ２０４
として）Ｃチ　Ｈチ　Ｎ俤 計算値：　５９．８［１５，Ｑ２　２．５３実測値：５
９．６４　５．０１　２．１６実施例　３ １’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
シスピロ〔ペンシフ２ン−２（３■（）４ｚ−ピペリジ
ン〕塩酸塩 ５、（１（２２，１ミリモル）のスピロ〔ベンゾフラン
−２（３Ｈ）　４’−ビはリジン〕塩酸塩、９．１５９
　（６６，３ミリモル）の炭酸カリウム、０．６６ｙの
沃化カリウム、６０−のＤＭＦおよびＺ２７２（２５，
９ミリモル）の４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチルクロライドからなる懸濁液を室温で２時間ついで
８０〜９０℃で９素下において２時間攪拌した。この混
合物を放置して室２１− 温に冷却させしめ、水／エーテル中に注ぎ、エーテルで
２回抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄しつい
で炭酸カリウム上で乾燥させた。濾過しついで溶媒を蒸
発させて油状物を得た。この油状物をエーテル中に溶解
しついで２００ｖのアルミナを通して濾過した。流出液
から溶媒を蒸発させて油状物を得、その塩酸塩をエタノ
ールから再結晶させて５．０７ｒ　（１０，８ミ’Ｊモ
ル、・４ａ８チ）の１’−［４，４−ビス（４−フルオ
ロフェニル）フチル〕スピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ
）　４’−ピペリジン〕塩酸塩を得た。

融点２２０〜２２２℃。

元素分析値（０２８Ｈ２９Ｆ２１ず０−ＨＯｊ！として
）Ｃヂ　Ｈ％　Ｎチ 計算値：　７１．５５　６．４３　２．９８実測値ニア
１．２２　６．４６　２．８６実施例　４ ２２− １’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−６−
ブテニル〕−５−クロロスピロ〔ヘンシフラン−２（３
Ｈ）　４’−ピペリジン〕オキサレート ６．０ｆ（２５，１ミリモル）の５−クロロスピロ〔ベ
ンゾ７２ンー２　（３Ｈ）　４’−ピはリジン〕塩酸塩
、１１．０ｒ（７９，７ミリモル）の炭酸カリウム、０
．８ｔの沃化カリウム、３６−のＤＭ１！’および１７
２ｖ（２１７ミリモル）の４，４−ビス（４−フルオロ
フェニル）−３−ブテニルクロライドからなる懸濁液を
窒素下で８０〜９０℃において慶時間攪拌しついで放置
して室温に冷却させしめた。

この混合物に５０９（１０，８ミリモル）のさらに別の
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブテニル
クロライドを加えた。この混合物を４０〜７０℃で１時
間ついで８０〜９０℃で１時間攪拌した。この混合物を
氷／水／エーテル中に注ぎ、エーテルで２回抽出し、水
および飽和塩化ナトリウムで洗浄しついで炭酸カリウム
上で乾燥させた。濾過しついで溶媒を蒸発させて１５．
９ｒの油状物を得た。この油状物を最小量のエーテルに
溶解しついで２００ｖのアルミナを通して濾過した（流
出液：エーテル）。流出液から溶媒を蒸発させて１１．
５ｆの油状物を得た。オキサレート塩をメタノールから
再結晶させて２．３１Ｆ（４，１５ミリモル、１ａＯ％
）の１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
５−プｆニル〕−５−クロロスピロ〔ベンゾ７ジン２（
３Ｈ）４’−ピはリジン〕オキサレートを得た。融点２
１０〜２１２℃。

元素分析値（ａ２８Ｈ２６０込Ｆ２Ｎ０・０２Ｈ２Ｑ４
として）計算値：　６４．８０　５．０８　２．５２実
測値：　６４．５９　５．１８　２．４５実施例　５ １’−４４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−５−クロロスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　４
’−ピＲリジン〕オキサレート４．０ｒ（１５，４ミリ
モル）の５−クロロスピロ〔ベンゾ７ランー２　（３Ｈ
）　４’−ビはリジン〕塩酸塩、６，３ａｙ　（４６，
２ミリモル）の炭酸カリウム、０．４６９の沃化カリウ
ム、２１−のＤＭＦおよび５０．７ｆ　（１８，１ミリ
モル）の４．４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
クロライドからなる懸濁液を窒素下で４０時間室温で攪
拌した。この混合物を氷／飽和炭酸ナトリウム中に注ぎ
、エーテルで２回抽出しそして水および飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄した。′エーテル溶液を炭酸カリウム上で乾
燥させついで濾過し、溶媒を蒸発させて油状物を得た。

この油状物をエーテルに溶解しついで１７５ｆのアルミ
ナを通して濾過した２５− （流出液：エーテル）。溶媒を蒸発させて油状物を得、
それのオキサレート塩工１　／　−ｋ　／　）１タノー
ルから晶出させて２つの群で２．１５Ｍ’（３，９２ミ
リモル、２５．５チ）の１’−Ｃ４，４−ビス（４−フ
ルオロフェニルンフチル〕−５−クロロスピロ〔ベンゾ
フラン−２（６Ｈ）４′−ピペリジン〕オキサレートを
得た。融点１９６〜１９８℃。

元素分析値（０２ｉ２１１４Ｆ’２ＮＯ−０２Ｈ２０４
として）０％　Ｈｑ６Ｎ％ 計算値：　６４．５７　５．４２　２．５１実測値：　
６４．４４　５．４１２．４１実施例　６ ５−ヨードスピロ〔ベンゾ７ランー２（３Ｈ）４’−ピ
はリジン〕塩酸憔 １０ｆ（４４，３ミリモル）のスピロ〔ベンゾフラン−
２（３Ｈ）　４’−ピペリジン〕塩酸塩、２００２６− −の水、２００＋ｌＩｔのジクロロメタンおよび１２．
ｉ（９５％、７９．４ミリモル）の沃素モノクロライド
からなる懸濁液を周囲温度で６．５時間激しく攪拌し、
その後反応混合物から固体を沈殿させた。この固体を水
およびジクロロメタンで洗浄しついでイソゾロビルアル
コールから再結晶させて２つの群で６．３１Ｆ　（１７
，９ミリモル、４０．５チ）の５−ヨードスピロ（ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）４’−ピペリジン）＠酸塩を得た
。融点１８８〜１９１℃。

元素分析値（０１２Ｈ１４工ＮＯ・ＨａＩｔとして）０
４　Ｎ％　Ｎ％ 計算値：　４０．９９　４．３０　３．９８実測値：　
４０．８０　４．２５　３．８９実施例　７ １’−（４，４−ジフェニルブチル）−５−クロロスピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　４’−ピペリジン〕オ
キサレート ６、Ｂｌｔ　（２６，２ミリモル）の５−クロロスピロ
〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　４’−ピにリジン〕塩酸
塩、０．７５Ｆの沃化カリウム、ａ４７Ｆ（３４，６ミ
リモル）の４，４−ジフェニルプチルクロジイド、３３
−のＤＭＦおよび１１．２Ｆ（８１，７ミリモル）の炭
酸カリウムからなる懸濁液を窒素下で２．５時間８０〜
９０℃において攪拌した。この混合物を放置して室温に
冷却させしめ、氷／飽和炭酸ナトリウム中に注ぎ、エー
テルで２回抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄
しついで炭酸カリウム上で乾燥させた。濾過しついで溶
媒を蒸発させて油状物を得た。この油状物を最小容量の
エーテルに溶解しついで１７５ｔのアルミナ（流出液：
エーテル）を通して沖過した。

流出液から溶媒を蒸発させて油状物を得た。オキサレー
トをメタノールから晶出させて４．４３ｒ（ａ４９ミリ
モル、３２％）の１’−（４，４−ジフェニルブチル）
−５−クロロスピロ〔ヘンシフラン−２（３Ｈ）　４’
−ピはリジン〕オキサレートを得た。融点２０１〜２１
２℃。

元素分析値（０２８Ｈ３００ｊＬＮ０・０２Ｈ２０４と
して）Ｃチ　Ｈチ　Ｎチ 計算値：６９．０２　６．１８　２．６８実測値：　６
８．８１　６．１０　２．５８実施例　８ １’−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
ツー５−ヨードスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　４
’−ピペリジン〕塩酸塩２．７ｆ（″１６８ミリモル）
の５−ヨードスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　４’
−ピにリジン〕塩酸塩、１０ｒｎｔのＤＭＦおよび３．
３　Ｆ　（２３，９ミリモル）の炭酸カリウムからなる
懸濁液を２時間窒素下で８０〜９０℃において攪拌した
。この混合物を２９− 放置して室温に冷却させしめ、氷／エーテル中に注ぎ、
エーテルで２回抽出し、水洗しついで炭酸カリウム上で
乾燥させた。沖過しついで溶媒を蒸発させて油状物を得
た。この油状物を最小容量のエーテルに溶解しついで１
７５１のアルミナを通して沖過した（流出液：エーテル
）。

流出液から溶媒を蒸発させて油状物を得、それの塩酸塩
をイソプロピルアルコールから晶出させて４．１５ｆ　
（６，９６ミリモル、２７チ）の１′−［４，４−ヒス
（４−フルオロフェニル）フチル〕−５−ヨードスピロ
〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）４’−ピペリジン〕塩酸塩
を得た。融点２０９〜２１１℃。

元素分析値（Ｃ２８■２８Ｆ２工ＮＯ・ＨＯＱとして）
Ｃチ　Ｈチ　Ｎ％ 計算値：５６．４３　４．９１　２．３５実測値：　５
６．２４　４．９０　２．２０実施例　９ ３０− １’−（４，４−’）フェニルブチル）スピロ〔ペンシ
フ２ン−２（３Ｈ）　４’−ピはリジン〕塩酸塩７．５
ｔＣ５３，２ミリモル）のスピロ〔ベンゾフラン−２（
３Ｈ）　４’−ピはリジン〕塩酸塩、１２．１ｆ　（３
７，７ミリモル）の炭酸カリウム、０．８４Ｍの沃化カ
リウム、４５ｒｎｔのＤＭＦおよび９．３０　ｆ（３ａ
　ＯミＩＪモル）の４．４−　Ｕ　フェニルブチルクロ
ライドからなる懸濁液を室温で１時間そして８０〜９０
℃で２．５時間攪拌した。この混合物を氷／水中に注ぎ
、エーテルで２回抽出し、水および飽和塩化ナトリウム
で洗浄しついで炭酸カリウム上で乾燥させた。濾過しつ
いで溶媒を蒸発させて１３．５Ｆの油状物を得た。この
油状物をエーテルに溶解しついで２００２のアルミナを
通して濾過した（流出液：エーテル）。溶媒を蒸発させ
て油状物を得、それの塩酸塩をイソプロピルアルコール
から再結晶させて２つの群で６．１２　ｆ　（７，１９
ミリモル、２１゜７チ）の１’−（４，４−ジンエニル
ブチル）−スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　４’−
ピペリジン〕塩酸塩を得た。

融点２１１〜２１３℃。

元素分析値（０２８Ｈ３１ＮＯ・ＨＣｎとして）計算値
ニア７．４８　７．４３６．２３実測値ニア７．９１　
Ｚ４２　３．０９％ＦＦ出願人　へキストールセル・フ
ァーマシュウテイカルズ・インコーホレイテッド 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　庁内整理＠発明者　ロパ
ート・ジエイ・チ　アメリカ自エリル　ト命コスー 衆国ニューシャーシー州（０８８７３）サマセツススト
ーリート８０ 手続補正書 昭和５９年１０月１８［］ 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１７５３３４号 ２、発明の名称 スピロ（ベンゾフラン−アズアルカン）およびその製法
３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 コーホレイテッド ４、代理人 住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相斤第−ビル
）５、補正命令の日刊　（自発） ６、補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄 ７、補正の内容 特許請求の範囲を別紙のとおり補正しホす。

以−に 　２− ２、特許請求の範囲 １）式 （式中、Ｘは水素またはハロゲンであり、ｍおよびｎは
それぞれ０．１または２であるが、ただしｍとｎの合計
は１または２であり、Ｒは式 （式中、ｋは２またｌｄ３であり、Ｙは水素またはハロ
ゲンである）の基である）の化１− 合物またはそれの製薬的に許容しうる酸付加塩。

２）　ｍが１でありそしてｎが１である前記特許請求の
範囲第１項に定義の化合物。

３）　１’−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
フチル）−５−）’ロモスビロ〔ベンゾフラン−２（３
Ｈ）　４’−ピ×リジン〕またはそれの製薬的に許容し
つる酸付加塩である前記特許請求の範囲第２項に定義の
化合物。

４）　１’−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチルコースピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）　４’−
ピはリジン〕またはそれの製薬的に許容しつる酸付加塩
である前記特許請求の範囲第２項に定義の化合物。

５）　１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
フチル’）−５−１’ロロスピロ〔ベンゾフラン　２− −２（３１（）　４’−ピペリジン〕またはそれの製薬
的に計容しうる酸付加塩である前記特許請求の範囲第２
項に定義の化合物。

６）活性成分としての前記特許請求の範囲第１項に記載
の式Ｉの化合物ま友はそれの製薬的に許容しうる酸付加
塩を製薬的に許容しうる担体と一緒に含有する製薬組成
物。

ハ　医薬として使用するための前記特許請求の範囲第１
項に記載の式Ｉの化合物またはそれの製薬的に許容しう
る酸付加塩。

８）式■ （式中、Ｘは水素または）＼ロゲンであ如、ｍおよびｎ
はそれぞれ０．１または２であるが、ただしｍとｎの合
計は１または２である）の化合物を式 （式中、ｋは２または３であり、Ｙは水素またはハｒＩ
ｙンでありそしてＨａＡは塩素または臭素である）の化
合物あるいは式 （式中、ＹおよびＨａｄは前述の定義を有する）の化合
物と反応させることからなる式夏（式中、Ｘ％ｍおよび
ｎは前述の定義を有しく式中、ｋおよびＹは前述の定義
を有する）である）の化合物の製法。

９）　ｍが１でありセしてｎが１である前記特許請求の
範囲第８項に定義の方法。

１０）反応を室温から１００℃の温度で溶媒中において
酸スカベンジヤーおよび反応開始剤の存在下で実施する
前記特許請求の範囲第８項および第９項に定義の方法。

１１）反応を最初４０ないし７０℃の温度で約１時間実
施し、次に８０ないし９０℃の温度で数時間実施する前
記特許請求の範囲第１０項に定義の方法。

　５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、Ｘは水素またはハロゲンであり、ｍおよびｎは
   それぞれ０．１貰たは２であるが、ただしｍとｎの合計
   は１または２である。Ｒは式 （式中、ｋは２または３であシ、Ｙは水素またはハロゲ
   ンである）の基である）の化合物またはそれの製薬的に
   許容しうる酸付加塩。 ２）　ｍが１でありそしてｎが１である前記特許請求の
   範囲第１項に定義の化合物。 ３）　１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
   ブチル）−５−−７’ロモスピロ〔ベンゾ７ランー　２
   　（３Ｈ）　４’−ピペリジン〕またはそれの製薬的に
   許容しうる酸付加塩である前記特許請求の範囲第２項に
   定義の化合物。 ４）　１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
   ブチルコースピロ〔ベンシフ９　ン２（３Ｈ）４’　−
   ピペリジン〕またはそれの製薬的に許容しうる酸付加塩
   である前記特許請求の範囲第２項に定義の化合物。 ５）　１’−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
   ブチルツー５−クロロスピロ〔ペンゾ７ラン−２（３Ｈ
   ）　４’−ピペリジン〕またはそれの製薬的に許容しう
   る酸付加塩である前記特許請求の範囲第２項に定義の化
   合物。 ６）活性成分としての前記特許請求の範囲第１項に記載
   の式■の化合物またはそれの製薬的に許容しうる酸付加
   塩を製薬的に許容しうる担体と一緒に含有する製薬組成
   物。 ７）医薬として使用するための前記特許請求の範囲第１
   項に記載の式Ｉの化合物またはそれの製薬的に許容しう
   る酸付加塩。 ８）式■ （式中、Ｘは水素またはハロゲンであり、ｍおよびｎは
   それぞれ０．１または２であるが、ただしｍとｎの合計
   は１または２である）の化合物を式 （式中、ｋは２または３であり、Ｙは水素またはハロゲ
   ンでありそしてＨａｆｉは塩素または臭素である）の化
   合物あるいは式 （式中、ＹおよびＨａｆｉは前述の定義を有する）の化
   合物と反応させることからなる式Ｉ（式中、Ｘ、ｍおよ
   びｎは前述の定義を有しく式中、におよびＹは前述の定
   義を有する）である）の化合物の製法。 ９）　ｍが１でありそしてｎが１である＠記特許請求の
   範囲第８項に足義の方法。 １０）反応を室温から１００℃の温度で溶媒中において
   酸スカベンジヤーおよび反応開始剤の存在下で実施する
   前記特許請求の範囲の第８項および第９項に定義の方法
   。