PT88718B - Processo para a preparacao de derivados de 2,2-dimetil-cromeno - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE 2,2-DIMETIL-CRO/ ,-2-
na qual Z representa um átomo de halogénio, um agrupamento ciano, nitro, acetilo, fosfono ou dialcoxiforforilo, em que o grupo alcoxi contêm de 1 a 3 átomos de carbono; e dos sais farmaceuticamente aceitáveis do grupo fosfono.
referido processo consiste por exemplo, na desidratação do 3-cromanol correspondente de fôr mula (II):
em qje Z' é como Z mas não ê fosfono, através de um hidreto alcalino.
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade anti-hipertensiva e anti-arritmica.
ί
Ο presente invento tem por objecto um processo para a preparação de derivados de cromeno. Os referidos derivados apresentam uma actividade anti-hipertensiva e anti-arritmica.
A patente belga 829 611 menciona toda uma série de derivados do 3-cromanol com actividade anti-hipertensiva; estes derivados são caracterizados pela presença na posição 4 de um grupo NRjR2, no qual Rj é hidrogénio ou um grupo hidrocarbonato eventualmente substituído,
R2 é hidrogénio ou um alquilo, em que NR^R2 pode ser um grupo heterocíclico compreendendo 3 a 8 átomos, não substituído ou substituído por um ou dois grupos metilo, e pela presença eventual de um grande número de substituintes possíveis na posição 6 ou na posição 7.
pedido de patente europeia publicado sob o número 76 075 descreve os derivados do 3-cromanol com actividade anti-hipertensiva caracterizados pela presença na posição 4 de um grupo 2-oxo-l-pirrolidinilo ou de um grupo 2-oxo-piperidino e pela presença eventual de numerosos substituintes possíveis na posição 6 ou na posição 7.
pedido de patente europeia 93535 descreve os derivados do cromeno de 2,2-dimetilo caracterizado pela presença na posição 4 de um grupo 2-oxo piperidino ou 2-oxo-l-pirrolidinilo e pela presença eventual de numerosos substituintes possíveis na posição 6 ou na posição 7.
Por outro lado, um artigo publicado no J.Med. Chem., 1986, 29, 2194-2201, compara as actividades anti-hipertensivas dos derivados de cromanol e dos derivados de cromeno correspondentes descritos nos 2 pedidos de patente europeia atrás citados.
Os resultados obtidos pela diminui ção da pressão sanguínea no rato espontaneamente hipertenso mostram que os derivados de cromanol apresentam actividades semelhantes àquelas dos derivados de cromeno correspondente.
Preparámos, de acordo com o invento, os derivados de cromeno de 2,2-dimetilo, caracterizados pela presença, na posição 4, de um grupo 2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridilo, os quais possuem uma excelente actividade anti-hipertensiva e anti-arrítmica e uma toxicidade muito fraca.
De uma maneira de facto surpreendente, descobrimos que estes derivados apresentam uma actividade anti-hipertensiva superior àquela dos derivados de 3-cromanol correspondentes.
Deste modo, a presente invenção diz respeito à preparação dos derivados de cromeno de 2,2-dimetilo de fórmula:
(I) .CH, 'CH.
na qual Z representa um átomo de halogénio, um agrupamento
ciano, nitro, acetilo, fosfono ou dialcoxifosforilo, em que o grupo alcoxi contêm de 1 a 3 ãtomos de carbono; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis do grupo fosfono.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são de preferencia os de metais alcalinos e alcalino-terrosos tais como os sais de sódio e de potássio, ou os de bases orgânicas como a trietanolamina, o trometamol, a etanolamina, a N-metilpiperidina ou a tert-butilamina.
Os átomos de halogénio preferidos são o cloro e o bromo.
processo de acordo com o invento ê caracterizado por se desidratar o 3-cromanol de fórmula:
na qual Z' representa um átomo de halogénio, um grupo ciano, nitro, acetilo ou dialcoxifosforilo e por se transformar eventualmente o grupo dialcoxifosforilo no grupo fosfono e depois por se transformar eventualmente o ácido fosfônico assim obtido num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 procLito final da reacção (I) ê isolado segundo métodos clássicos.
Quando Z' representa um grupo dialcoxifosforilo, este pode ser transformado no grupo fosfono correspondente por transesterificação com um halogeneto de trimetilsi1ilo, de preferencia o brometo, e hidrólise do di(trimetiIsi1iléster) por simples acção da água. Obtém-se assim um composto de fórmula I, na qual Z representa um grupo fosfono, e o referido composto pode ser transformado num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo nos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como os sais de sódio ou de potássio ou aqueles de bases orgânicas como a trietanolamina, trometamol, etanolamina, tert-butilamina ou N-metilpiperidina.
A desidratação do 3-cromanol ê efectuada por um hidreto alcalino, tal como hidreto de sódio, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 50°C e 100°C.
Para preparar o 3-cromanol (II), trata-se um epóxido de cromano de fórmula:
(iii) na qual Z' ê tal como definido anteriormente, com 2-hidroxipiridina.
„ A reacção de abertura do epóxido
III ê conduzida a uma temperatura compreendida entre 10 e
100°C num solvente orgânico inerte como o dioxano, o tetra-hidrofurano, o meti1-tert-butilêter, o dimetilsulfôxido ou a dimetilformamida, na presença de um agente de condensação básico tal como o hidreto de sódio, ou um hidróxido de amónio quaternário como o hidróxido de benzil trimetil amónio.Nas condições de funcionamento, a abertura do epôxido III conduz a um derivado 3-cromanol de configuração trans.
Os epóxidos de partida de fórmula III são conhecidos ou preparados de acordo com métodos conhecidos. Deste modo, o epôxido III, no qual Z1 representa o grupo ciano, ê descrito na patente belga 852 955; os epôxidos III, nos quais Z' representa o grupo nitro ou um grupo acetilo, são descritos no J.Med. Chem., 1983, 26, 1582-1589; os epóxidos III, nos quais Z' representa um halogénio, são preparados segundo o Tetrahedro, 1981, 37, (15), 2613-2516.
Os epóxidos de partida de fórmula III, na qual Z1 representa um grupo dialcoxifosforilo, não são descritos na literatura. Eles podem ser preparados a partir do cromeno de 6-bromo-2,2-dimetilo(J.Chem.Soc. 1960 , 3094-3098) de fórmula:
por acção de um trialquilfosfito na presença de cloreto de níquel a 180°C, e reaeção do composto assim obtido de fórmu-8-
(V) na qual Alq representa um alquilo que contém cfe 1 a 3 átomos de carbono, com a N-bromossuccinimida em dimetiIsulfôxido aquoso.
A bromidrina assim obtida, de- fórmula:
(VI) na qual Alq ê como definida anteriormente, ê em seguida trata_ da com um agente alcalino numa mistura água/solvente orgânico, por exemplo ãgua/dioxano, de preferencia à temperatura ambiente durante um periodo de 8 a 20 horas e o epôxido assim obtido de fórmula II, na qual Z' é um grupo dialcoxifosforilo,
é isolado de acordo com métodos clássicos,· por exemplo por concentração da mistura reaccional e recuperação do resíduo com um solvente que elimina as impurezas, tal como o cloreto de metileno, por lavagem com água e concentração.
Os compostos de fórmula (I) aumentam a polarisação das fibras musculares lisas e têm um efeito vasodilatador sobre a veia porta; o seu efeito anti-hipertensor foi observado no animal.
Por outro lado, observou-se que os compostos de acordo com o invento aceleram a repolarização das células miocârdicas; paralelamente, o seu efeito anti-arritmico foi observado num modelo animal.
Não se observou nenhum sinal de toxicidade com os compostos nas doses farmacologicamente activas.
Deste modo, os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados no tratamento da hipertensão, das perturbações patológicas associadas âs contracções das fibras musculares lisas dos aparelhos gastro-intestinal, respiratório, uterino e urinário, por exemplo: úlcera, asma, contracção uterina prematura, incontinência , e no tratamento de outras perturbações patológicas cardiovasculares tais como: angina, insuficiência cardíaca, doenças vasculares cere brais e periféricas. Além disso, os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados no tratamento de arritmia cardíaca. Enfim, os compostos do presente invento podem ser utilizados no tratamento tópico da alopêcia.
presente invento tem iguaimente por objecto as composições farmacêuticas que compreendem uma dose eficaz de um composto de acordo com o invento, com excipientes convenientes.Os referidos excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de'administração desej ados.
-10Nas composições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sub-lingual, sub-cutânea, intramuscular, iritra-venosa, tópica, transdérmica, ou rectal, os princípios activos de fórmula I anteriores, ou os seus sais eventuais, podem ser administrados sob formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, aos animais e seres humanos, para a profilaxia ou para o tratamento das perturbações ou doenças anteriores. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como os comprimidos, as cápsulas, os pôs, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sub-lingual e bucal, as formas de administração sub-cutânea, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal. Para aplicação tópica, podem-se utilizar as composições de acordo com o invento em cremes, pomadas ou loções.
Afim de se obter o efeito profilático ou terâpeutico desejado, a dose de principio activo pode variar entre 0,01 e 5 mg por kg de peso do corpo e por dia.
Cada dose unitária pode conter de 0,5 a 200 mg, de preferencia de 1 a 50 mg, de ingredientes activos em combinação com um suporte farmacêutico.Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes por dia de maneira a se administrar uma dose diária de 0,5 a 1000 mg, de preferencia de 5 a 250 mg.
Quando se preparar uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o principio activo principal com um veiculo farmacêutico tal como gelatina, amido, lactose, estearato cfe magnésio, talco, goma arábica
-liou análogos. Podem-se revestir os comprimidos com sacarose ou com outros materiais apropriados, ou ainda podem-se tratá-los de maneira que adquiram uma actividade prolongada ou retardada e que libertam de maneira continua uma quantidade predeterminada o principio activo.
Obtem-se uma preparação de cápsulas misturando o ingrediente activo com um diluente e deitando a mistura obtida nas cápsulas moles ou duras.
Uma preparação ou sob a forma de xarope ou de elixir, ou para administração sob a forma de gotas, pode conter o principio activo conjuntamente com um edulcorante, não calórico de preferencia, com metilparabens e propilparabens como anti-sépticos, bem como com um agente para dar gosto e com um corante apropriado.
Os pós e os grânulos dispersíveis em água podem conter o principio activo em mistura com agentes de dispersão ou agentes molhantes, ou com agentes de colocação em suspensão, como a poliviniIpirrolidona bem como com edulcorante ou correctores de gosto.
Para administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que se fundem à temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou um polietilenoglicol.
Para administração parentêrica utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas e soluções esterilizadas e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou molhantes farmacológicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol.
principio activo pode ser igualmente formulado sob a forma de microcápsulas, eventual
mente com um ou mais suportes ou aditivos.
As composições do presente invento podem conter, para além dos produtos de fórmula I anteriores ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, outros princípios activos tais como por exemplo, tranquilizantes ou outros medicamentos que podem ser úteis para o tratamento das perturbações ou doenças referida anteriormente.
Os exemplos seguintes ilustram o inven to sem todavia limitã-lo. Nos exemplos, bem como na parte descritiva e reivindicações, os produtos são designados como derivados de cromano. Está entendido que os produtos do presente invento são derivados de 2,2-dimetil-cromeno-2H e os termos cromeno e cromano designam respectivamente o 2H-cromeno e o 34-di-hidro-cromeno-2H.
PREPARAÇAO DE 6-DIETILF0SF0N0-2,2-DΪΜΕΤΪL-3,4-EPOXI-CROMANO
A) 6-Dietilfosfono-2,2-dimetil-cromeno-2H g de 6-bromo-2,2-dimetil-cromeno-2H são dissolvidos em 100 ml de trietilfosfito. Adicionam-se 2 g de cloreto de níquel e aquece-se atê ao refluxo a 180°C durante 24 horas num autoclave. Depois de se ter concentrado o trietilfosfito restante, o produto esperado destila a 130-140°C sob 0,1 mm de Hg. Recolhem-se 11,5 g.
B) 3-trans-Bromo-6-dietilfosfono-2,2-dimeti1-4-cromanol g do produto precedente são dissolvidos em 62 ml de dimetilsulfóxido contendo 1,35 ml de água. Mantendo-se a solução a uma temperatura inferior a 20°C, adicionam-se em pequenas fracções 12,2 g de N-bromosuccinimida.Deixa-se sob agitação â temperatura ambiente durante 30 minutos, depois adicionam-se 100 ml de água e extrai-se com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio, concentra-se a fase orgânica, recupera-se o resíduo com 100 ml de acetona e 50 ml de água e depois aquece-se ao refluxo durante 5 hoI
-13ras. Concentra-se a acetona, extrai-se com éter, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se novamente.0 produto esperado cristaliza em êter isopropi1ico. Apôs filtração e secagem dos cristais, recolhem-se 3,2 g de produto. Ponto de fusão: 124°C.
C) 6-Dietilfosfono-2,2-dimeti1-3,4-epoxi-cromano
Misturam-se 23 g do composto obtido na etapa precedente com 12 g de soda em 900 ml de dioxano e 100 ml de água. Após 24 horas à temperatura ambiente, concentra-se o dioxano, recupera-se o residuo com água e extrai-se com êter etílico, e depois seca-se sobre sulfato de sódio. Após concentração, obtêm-se 16,2 g do produto esperado.
EXEMPLO 1
6-Çiano-4-(l, 2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-2,2-dimeti1-cromeno: SR 44866.
A) 6-trans-Ciano-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-2,2-dimeti 1-3-cromanol
Aquece-se ao refluxo durante 40 horas, 1 g de 6-ciano-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano com 1 g de 2-hidroxi-piridina em 10 ml de dioxano na presença de 0,20 ml de uma solução metanólica contendo 35% de hidróxido de benzil trimetilamónio.Recupera-se com 30 ml de água, o precipitado obtido ê seco, é lavado com éter isopropilico e depois ê cristalizado em 20 ml de álcool etílico absoluto. Obtêm-se 0,9 g do produto esperado. Ponto de fusão: 243°C com decomposição (tubo capilar).
B) SR 44866
Leva-se até ao refluxo durante 2 horas uma mistura compreendendo 1,7 g do produto obtido na etapa A e 150 mg de hidreto de sódio em 50 ml de tetra-hidrofurano. Evapora-se o tetra-hidrofurano sob vácuo, recupera-se o resíduo por meio de água gelada e depous extrai-se com acetato de etilo.A fase orgânica ê seca sobre sulfato de sódio e depois ê evaporada sob vácuo.0 residuo ê recolhido numa mistura de éter isopropi1ico-êter etilico (50/50,v/v). Depois de se ter filtrado, lavado com éter isopropilico e seco a 100°C sob vácuo, recolhem-se 800 mg do produto esperado.Ponto de fusão: 151°C.
EXEMPLO 2
6-Dietilfosfono-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilo)-2,2,-dimetilo-cromeno: SR 45014.
A) 6-trans-Dietilfosfono-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilo)-2,2-dimeti1-3-cromanol
Aquece-se ao refluxo durante 48 horas uma mistura contendo 5,6 g de 6-dietiIfosfono-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano, 2,5 g de 2-hidroxi-piridina e 4 gotas de hidróxido de benzilo trimetilamónío.Depois de se ter concentrado o dioxano, recupera-se o residuo no diclorometano, lava-se duas vezes com água, depois seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se atê à secura. Adiciona-se o éter etílico e o produto cristaliza. Após recristalização no acetato de etilo, obtêm-se 1,5 g do produto esperado.Ponto de fusão: 130°C(tubo capilar).
B) SR 45014
2g do 3-cromanol obtido na etapa precedente são dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano. Adicionam-se em pequenas fracções 120 mg de hidreto de sódio e depois aquece-se ao refluxo durante 8 horas.Depois de se
ter concentrado o meio reaceional até à secura, extrai-se três vezes com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca e concentrada, o óleo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica, eluindo-se com uma mistura de cloreto de metileno-metanol (98/2, v/v). Obtêm-se 200 mg de um produto ceroso caracterizado pelo seu espectro de RMN e de IV.
espectro de IV ê registado para o praiito a 2% em cloreto de metileno: 980 cm-1. (C-O-C) ,1030 cm-1. e 1055 cm-1.(P-O-C), 1240 cm-l.(P=0), 1490 cm-1.,1540 cm-l.e 1600 cm-l.(C=C), 1670 cm-l.(C=0), 2960 cm-1.2970 cm-1., 2990 cm-l.(C-H).
espectro de RMN é registado a 250 MHz, em solução em DMSO.
(Et O),-P
CH
CH
ESPECTRO DE RMN
Delta Aspecto :Protões :Atribuição
1,lppm T de D j ch3,ch2 = J ch3,p = 8Hz 2Hz : 6H : 2 CH3 (Et)
1,45 e 1,5 ppm 2 S 6H : (CH3)2C
3,83ppm M 4H : 2 CH2 (Et)
6,05ppm S : IH : H3
6,3 ppm T de D Jo5',6'=7Hz Jm5',3'=l,25Hz : IH : H5*
6,45ppm D de D Jo3'4'=10Hz Jm3'5'=l,25Hz : IH : H3’
6,77ppm D de D J5,P=13Hz J5,7=l,5Hz : IH : H5
6,95ppm D de D Jo8,7=8Hz J 8,P=3Hz IH : H8
7,45ppm D de D de D : IH : H7
: J 7,P=13Hz : : H4' :
7,53ppm : Jo7,8=8Hz :
: Jm7,5=l,5Hz : T de D : Jo4’,3'=7Hz : Jo4',5’=7Hz : Jm4',6'=l,8Hz : 1H
7,56ppm : D 1H : H6’
: Jo6',5'=7Hz
S significa Singuleto
D significa Dupleto
T significa Tripleto
M significa Multipleto
J representa a constante de ligação
EXEMPLO 3
6-Bromo-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-1-piridilo )-2,2-dimetilo-cromeno: SR 45374
A) 6-Bromo-2,2-dimeti1-3,4-epoxi-cromano
Prepara-se uma solução contendo 6 g de 6-bromo-2,2-dimetil-cromeno, 20 ml de DMSO e 5 ml de água. Adicionam-se em peq'uenas fracções 5 g de N-bromosuccinimida a uma temperatura inferior a 10°c e deixa-se sob agita.
-18·
ção durante 1 hora. Adicionam-se 100 ml de água, depois extrai-se 2 vezes com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Obtêm-se 5,4 g de 3,6-dibromo-2,2-dimetil-4-hidroxi-cromano.
composto precedente é dissolvido em 200 ml de dioxano. Adicionam-se 20 ml de uma solução de soda a 10% e deixa-se sob agitação durante 12 horas à temperatura ambiente. Concentra-se o dioxano, depois recupera-se o residuo com 100 ml de cloreto de metileno, lava-se com água 2 vezes a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se.0 óleo obtido ê cromatografado sobre uma coluna de sílica, eluindo-se com uma mistura de hexano-acetato de etilo (98-2). Obtêm-se 2,2g do epóxido esperado.
B) 6-trans-Bromo-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilo)-2,2-dimeti 1-3-cromanol.
composto obtido na etapa precedente ê dissolvido em 20 ml de THF, adicionam-se 1,5 g de
2-hidroxi-piridina e 0,2 ml de hidróxido de benziltrimetilamónio, e depois aquece-se atê ao refluxo durante 24 horas. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se.0 produto cristaliza em éter isopropilico. Obtêm-se 1,5 g do produto esperado. Ponto de fusão: 248°C.
C) SR 45374
A uma solução de 1 g de produto preparado na etapa precedente, em 20 ml de tetra-hidrofurano, adicionam-se em pequenas fracções 70 mg de hidreto de sódio e aquece-se atê ao refluxo durante 6 horas.Concentra-se atê a secura, depois recupera-se o residuo com êter etílico e lava-se duas vezes com água. Seca-se a fase etérea sobre sulfato de sódio e concentra-se. 0 produto cristaliza na mistura de éter isopropi1ico-hexano (50-50).Obtêm-se 680 mg do produto esperado. Ponto de fusão: 120°C.
Rendimento: 40,2%.
-19EXEMPLO 4
6-cloro-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilo)-2,2-dimetil-cromeno: SR 45435
A) 6-trans-cloro-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilo)-2,2-dimeti lo-l,3-cromanol
Procedendo-se como no exemplo 3, prepara-se o 6-cloro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano com o qual se faz reagir o 2-hidroxi-piridina para se obter o produ to esperado. Ponto de fusão: 250°C
B) SR 45435
Aquece-se ao refluxo durante 3 horas uma mistura contendo 500 mg do produto obtido na etapa precedente, 20 ml de tetra-hidrofurano e 40 mg de hidreto de sódio. Retira-se o solvente, depois recupera-se o resíduo em éter etílico, lava-se com âgua, e depois seca-se a fase etérea sobre sulfato de sódio. Deixa-se cristalizar no frigorifico durante 48 horas, filtram-se os cristais e lavam-se com ciclohexano.
Peso obtido: 200 mg
Ponto de fusão: 110°C
Rendimento: 33%
-20EXEMPLO 5
4-(1,2-Di-hidro-2-oxo-l-piridi1)-2,2-dimeti1-5-nitro-cromeno: SR 45509.
A) 4-trans-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridi1)-2,2-dimeti1-6-nitro-3-cromanol
Leva-se ao refluxo durante 17 horas uma mistura contendo 2,2 g de 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-nitro-cromano e 2 g de 2-hidroxi-piridina em 40 ml de tetra-hidrofurano na presença de 0,4 ml de hidróxido de benziltrimetilamónio. Evapora-se o solvente sem se recuperar o acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água; o produto cristaliza. Filtra-se, lava-se com água e cristaliza-se com acetato de etilo. Obtêm-se 800 mg do cromanol esperado. Ponto de fusão: 224-226°C
B) SR 45509
Aquece-se ao refluxo durante 3 horas uma solução contendo 250 mg do produto obtido na etapa precedente e 20 mg de hidreto de sódio em 20 ml de tetra-hidrofurano. Evapora-se o solvente e depois o residuo ê recolhido por uma mistura de água gelada e éter etílico. Após decantação e lavagem com água, a fase orgânica ê concentrada e seca sobre sulfato de sódio. 0 produto esperado cristaliza em êter isopropilico a quente. Peso obtido: 100 mg Ponto de fusão: 148-150°C
Rendimento: 25,3%.
-21EXEMPLO 6
6-Aceti1-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridi1)-2,2-dimetil-cromeno: SR 45510.
A) 6-trans-aceti1-4-(1,2-di-h idro-2-oxo-l-piridi1)-2,2-dimeti 1-3-cromanol
Aquece-se ao refluxo durante 16 horas uma mistura contendo 2,1 g de 6-acetilo-2,2-dimetilo-3,4-epoxi-cromano e 1,7 g de 2-hidroxi-piridina em 40 ml de tetra-hidrofurano na presença de 0,4 ml de hidróxido de benziltrimetilamónio.Arrefece-se, filtram-se os cristais formados, e lavam-se com tetra-hidrofurano.Após secagem sob vácuo a 60°C, obtêm-se 1,5 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 260°C
B) SR 45510
Aquece-se ao refluxo durante 24 horas, 1 g do produto obtido na etapa precedente em 40 ml de tetra-hidrofurano, na presença de 80 mg de hidreto de sódio.Recupera-se com água gelada, depois evapora-se o solvente, extrai-se com éter etilico, lava-se com água e seca-se sobre sulfato de sódio. 0 solvente é destilado, depois purifica-se o produto por cromatografia sobre silica, eluindo-se com uma mistura de cloreto de metileno-álcool metílico (99-1, vol/vol).
Obtêm-se 200 mg do produto esperado.Ponto de fusão: 144-145°C.
Rendimento: 21%.
Prepararam-se as composições farmacêuticas contendo o produto de acordo com o invento.
EXEMPLO 7
Comprimido revestido
Os comprimidos podem ser prepara dos por granulação húmida. Utiliza-se como solvente auxiliar de fabricação o álcool etílico e a água purificada.Apôs a evaporação destes solventes, o estearato de magnésio intervêm em fase externa como lubrificante. Procede-se em seguida ao revestimento dos comprimidos.
Formulação
SR 44 866 : 1 mg
Álcool etílico a 95% : 0,02 ml
Celulose microcristalina : 48 mg
Lactose : 69,8 mg
Estearato de magnésio : 1,2 mg
Agua purificada q.s.p. : 120 mg
Fórmula de revestimento:
Metil hidroxi propilcelulose 6 cps Dióxido de titânio Polioxietileno glicol 6000 Agua purificada
Talco para um comprimido peliculado q.s.p. revestido até : 0,14 mg : 0,04 mg : 0,02 mg : 1,8 mg
122 mg
EXEMPLO 8
Forma injectável
SR 44 866 : 1 mg
Pol ioxietileno glicol 400 : 0,5 ml
Agua purificada para uma pre-
paração injectável : qs para 1 ml
EXEMPLO 9
Forma injectável
SR 44 866 : 1 mg
Polisorbato 80^ : 0,1 ml
Propileno glicol : 0,1 g
Agua purificada para pre-
paração injectável : qs para 1 ml
Os produtos de acordo com o invento foram estudados nos ensaios de farmacologia in vitro e in vivo A), B), e C) anteriores.
Como composto de referência, utilizaram-se os seguintes compostos:
- 0 6-trans-ciano-4-(2-oxo-1-pirrolidinilo)-2,2-dimeti1-3-cromanol, descrito na PE 76 075:
NC
Ν Ό
OH
O
-CH3
CH3
-24designado a seguir por Produto A,
- 0 6-ciano-4-(2-oxo-1-pirrolidini1)-2,2-dimetilo-cromeno, descrito no pedido de patente europeia PE 95535, a seguir designado por produto B.
Comparou-se igualmente a actividade dos produtos de acordo com o invento com a dos 3-cromanol correspondentes:
- 0 6-trans-ciano-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridi1)-2,2-dimeti1-3-cromanol, preparado no exemplo 1 (produto C),
- 0 6-trans-bromo-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridi1)-2,2-dimeti1-3-cromanol, preparado no exemplo 3 (Produto D),
- 06trans-cloro-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-1-piridi1)-2,2-dimeti1 -3-cromanol, preparado no exemplo 4 (produto E),
- 0 4-trans-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridi1)-2,2-dimeti1-6-nitro-3-cromanol, preparado no exemplo 5 (produto F),
- 0 6-trans-acetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-2,2-dime ti1-3-cromanol, preparado no exemplo 6 (produto G).
A) Veia porta isolada de rato
Ratos macho Sprague Dawley (250-300 g) são mortos, e depois sangrados após corte da garganta.A veia porta, apertada in situ em duas zonas distan ciadas de 15 mm, ê isolada e cortada longitudinalmente e depois é montada verticalmente numa cuba de experimentação contendo uma solução fisiológica a 37°C com a seguinte composição (mM): NaCl: 137; KC1: 5,4; MgC^: 1,05; CaCl2:l,8; NaH2P04: 1,2; NaHCOg: 15,5; Glucose: 11,5, na qual se borbulha uma mistura gasosa contendo 95% de oxigénio e 5% de gás carbónico.
-25A veia é submetida a uma força de 500 mg. Apôs um periodo de estabilização (cerca de 1 h 30), as actividades de contracção espontânea são registadas com o auxilio de um captor isométrico.Cada medida ê realizada sucessivamente em 4 preparações.
produto ê estudado com concentrações crescentes e sucessivas (15 mm por concentração) até à inibição total das contracções espontâneas. Os resultados são expressos sob a forma de concentração molar que provoca uma inibição de 50 por cento (C I 50) das actividades de contracção espontâneas.
Os resultados obtidos estão apresen_ tados no quadro 2 seguinte.
Na coluna dos resultados, está indicada a CI50 das actividades de contracção espontâneas da veia porta isolada do rato.
QUADRO 1
Inibição das actividades de contracção espontâneas.
Produto
Exemplo
CI50 M
Comparaçao
Produto ; CI50 M
SR 44866 : 1 : 7,1. 10 9 : C : 9,0. 10 -8
SR 45374 : 3 : 7,9. 10 ~9 ; D : 2,5. 10 -7
SR 45435 : 4 : 8,0. 10 9 : E : 1,9. 10 -7
SR 45509 : 5 : 2,2. 10 9 : F : 1,6. 10 -8
SR 45510 : 6 : 1,1. 10 ~8 : G : 1,8. 10 -7
A : : 6,8. 10 ~8 : B : 7,0. 10 -8
-26Todos os compostos estudados apresentam uma actividade importante de contracções espontâneas da veia, superior â dos produtos de referência.
Constata-se que cada derivado de cromeno de acordo com o invento tem uma actividade pelo menos 10 vezes superior à do derivado 3-cromanol correspondente,ao passo que os produtos de comparação A e B apresentam actividades semelhantes.
B) Músculo papilar de cobaia
As cobais macho Albinos Charles River (300-400 g) são mortas e depois sangradas após o corte do pescoço. 0 coração ê isolado e aberto, o músculo papilar direito é cortado e é mantido vivo numa cuba de experiências que contém uma solução fisiológica a 36°C (composição descrita em cima).
A preparação ê estimulada com o auxilio de um elêctrodo bipolar ligado a um estimulador (frapência= 60 batimentos por minuto). 0 potencial de acção ventricular é recolhido de acordo com o método clássico do microeléctrodo.Os parâmetros caracteristicos foram medidos através dos potenciais de acção (PA), antes e apôs a introdução do produto a ensaiar com 3 concentrações sucessivas e crescentes (30 minutos de perfusão por concentração).Indicou-se a concentração que produziu uma redução de 50 por cento da duração do PA (CI50).
Os resultados são apresentados no quadro 2 seguinte:
QUADRO 2
Redução da Duração do Potencial de Acção
produto Exemplo CI50
: SR 44866 : 1 : 1,5. 10 -6
: Produto A : - : 1,6. 10 -5 -5
' Produto C 2,0. 10
quadro mostra que a duração do potencial de acção ê nitidamente menor.Nomeadamente, a concentra ção de SR 44866 que produz uma redução de 50 por cento deste parâmetro é 10 vezes inferior à do produto A, demonstrando uma actividade electrofisiológica superior sobre a permeabilidade membranosa responsável por esta fase de repolarização.
perfil electrofisiológico do composto estudado mostra que não tem efeito significativo sobre o potencial de resposta e sobre a velocidade máxima de despolarização, o que significa que o composto estudado não tem actividade anestésica local.
C) Actividade anti-hipertensiva sobre o rato hipertenso espontaneamente vigiado (SHR)
A experiência é realizada sobre os ratos SHR machos (de raça Wistar) durante 11 a 12 semanas em >
que, sob anestesia com pentobarbital, implanta-se um catêter,
-28antes da experiência, numa artéria carótida. Quando da experiência, as pressões arteriais diastólicas (PAD) e sistólicas (PAS) dos animais vigiados são registadas cont i nuaiente 1 hora antes e até 2 horas depois da administração do produto. A frequência cardíaca (FC) ê determinada a partir da pressão arterial pulsátil e ê registada continuamente durante o mesmo periodo.
Os produtos foram administrados pela via oral â taxa de 2 ml por 100 g de peso do animal, após colocação em suspensão numa solução aquosa de goma arábica a 5%.
Os resultados são apresentados no quadro 3 seguinte.
QUADRO 3
Diminuição da pressão arterial
Produto • Exemplo : Dose mg/kg : : p.o. : Diminuição maxima da pressão arterial média em mm de Mercúrio : Duração . do efeito . (minutos)
(± e.s.)
SR 44 866 : 1 : 0,02 : 34+6 : 90
: 0,03 : 41+6 : > 120
SR 45 374 : 3 : 0,10 : 32+6 : > 120
SR 45 435 : 4 0,20 70+8 : > 120
Produto A : 0,10 : 30 + 10 : 60
: 0,20 : 56 + 11 ; 90
-29Os produtos de acordo com o invento são hipertensores potentes que possuem uma actividade da mesma ordem ou superior â do Produto A.
Além disso, constatámos que os compostos representativos do presente invento apresentam uma duração de acção maior do que a do Produto A.
Os produtos do invento foram igualmente estudados como anti-arritmicos no ensaio D) seguinte .
D) Actividade anti-arritmica sobre o cão vigiado método utilizado é aquele descrito por Dupuis et al., (Br. J. Pharmacol. 1976, 58, p. 409), no qual se provoca um enfarte agudo por inserção de tórax fechado, de uma espira de cobre na circulação coronária.0 ECG ê recolhido por telemetria e os extrasistolos são analisados e enumerados automaticamente, uma vez que o animal é objecto de uma vigilância por circuito interno de televisão Os produtos foram administrados por via oral aos animais que apresentaram pelo menos 50 por cento de extrasistolos.
Um composto representativo do presente invento, o SR 44866, administrado per os a 0,03 mg/kg e 0,1 mg/kg, mostra uma actividade anti-arritmica importante ao reduzir o número de extrasistolos ou ao restaurar um ritmo sinusal durante um período que varia de 45 minutos a 2 horas, consoante os animais.
Os dados biológicos seguintes põem em evidência que os compostos de acordo com o invento são anti-hipertensores potentes e anti-arritmicos potenciais.
A toxicidade aguda de um produto representativo do invento, o SR 44866, foi medida no rato per
-30os com doses diferentes, para um lote de 10 animais, em comparação com o produto A.
As doses letais (DL) foram calcula das para os 2 produtos e são apresentadas no quadro 4 seguinte.
QUADRO 4
DLq mg/kg : DL50 mg/kg :
: SR 44 00 o 500 1 000
: Produto A : 500 : entre 500 e '1 000 :
Deste modo, os 2 produtos tem uma toxicidade comparável, apesar do SR 44866 apresentar uma actividade aproximadamente 10 vezes superior na maior parte dos ensaios. Em conclusão, os produtos de acordo com o inven to têm um coeficiente terapêutico superior ao do produto de referência.

Claims (3)

  1. lâ. - Processo para a preparação de derivados 2,2-dimetil-cromeno de fórmula:
    na qual Z representa um átomo de halogénio, um agrupamento ciano, nitro, acetilo, fosfono ou dialcoxifosforilo, em que o grupo alcoxi contém de 1 a 3 átomos de carbono; e dos sais farmaceuticamente aceitáveis do grupo fosfono, caracterizado por se desidratar um 3-cromanol de fórmula:
    (Π)
    -32na qual: Z1 representa um átomo de halogénio, um grupo ciano, nitro, acetilo ou dialcoxifosforilo, por meio de um hidreto alcalino, e por se transformar eventualmente o grupo dialcoxifosforilo no grupo fosfono, e em seguida por se transformar o ácido fosfónico assim obtido num dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 6-ciano-4-(1,2-di-hidro -2-oxo-l-piridi1)-2,2-dimeti1-cromeno, caracterizado por consistir na desidratação, por meio de um hidreto alcalino, do 3-cromanol de fórmula:
  3. 3â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a desidratação do 3-cromanol cb fórmula II ser efectuada por meio do hidreto de sódio em tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 50°C e 100°C.
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