JPS6222777A - １，４−ベンゾジオキサン誘導体 - Google Patents
１，４−ベンゾジオキサン誘導体Info
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- JPS6222777A JPS6222777A JP60161096A JP16109685A JPS6222777A JP S6222777 A JPS6222777 A JP S6222777A JP 60161096 A JP60161096 A JP 60161096A JP 16109685 A JP16109685 A JP 16109685A JP S6222777 A JPS6222777 A JP S6222777A
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬として優れた作用を有する１、４−ベン
ゾジオキサン誘導体に関する。更に詳しく述べれば （１）一般式（Ｉ） （式中ｐはＯ〜２の整数を意味する。Ｙは５位または８
位において水素原子、または式−ＱＲＣ式中式中水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基、または式 を意味する）で示される基〕で示される基を意味する。
ゾジオキサン誘導体に関する。更に詳しく述べれば （１）一般式（Ｉ） （式中ｐはＯ〜２の整数を意味する。Ｙは５位または８
位において水素原子、または式−ＱＲＣ式中式中水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基、または式 を意味する）で示される基〕で示される基を意味する。
ｎは１〜３の整数を意味する。但し、ｐ−〇でかつＹ
＝ Ｈである場合は除く。）で表わされる１、４−ベン
ゾジオキサン誘導体またはその薬学的に許容できる塩；
およびその製造力性；ならびにそれを含ｆｆする医薬に
関する。
＝ Ｈである場合は除く。）で表わされる１、４−ベン
ゾジオキサン誘導体またはその薬学的に許容できる塩；
およびその製造力性；ならびにそれを含ｆｆする医薬に
関する。
−１〕記の一般式Ｈにおいて、Ｒの定義にみられる低級
アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎮若しくは分枝状の
アルキル基１例えばメチル、エチル。
アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎮若しくは分枝状の
アルキル基１例えばメチル、エチル。
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、１−メチルプロピル、 ｔｅｒｔ−”’ｙメチルｎ−
ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル。
、１−メチルプロピル、 ｔｅｒｔ−”’ｙメチルｎ−
ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル。
ｎ−ヘキシルなどのアルキル基を意味する。また低級ア
ルコキシカルボニル基における低級アルコキシとは、上
記の低級アルキル基から誘導されるものを意味する。
ルコキシカルボニル基における低級アルコキシとは、上
記の低級アルキル基から誘導されるものを意味する。
またアシル基の一例を述べれば、ホルミル、アセチル、
ピロピオニル、ブチリル、イソブチリル。
ピロピオニル、ブチリル、イソブチリル。
バレ？ル、イソバレリル１．ピバロイル１、ヘキサノイ
ルなどの炭素数１〜６の脂肪族モノカルボン酸から誘導
されるアシ化基、ニョチノイル基など複素環式カルボン
酸から誘導されるアシル基などをあげることができる。
ルなどの炭素数１〜６の脂肪族モノカルボン酸から誘導
されるアシ化基、ニョチノイル基など複素環式カルボン
酸から誘導されるアシル基などをあげることができる。
本発明化合物（Ｉ）は、Ｒの定義に奔いて、Ｒが水素原
子である場合は、塩として例えばＮａ、 Ｋ、 Ｃａな
どのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、エタノール
アミンなどの有機塩基の塩などがあるが。
子である場合は、塩として例えばＮａ、 Ｋ、 Ｃａな
どのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、エタノール
アミンなどの有機塩基の塩などがあるが。
本発明においては、もちろんこれらの塩をも含むもので
ある。
ある。
更に化合物によっては、塩酸１、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸などの無機酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸
、アロン酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの
有機酸塩などの薬学的に許容できる塩とすることができ
る。
素酸などの無機酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸
、アロン酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの
有機酸塩などの薬学的に許容できる塩とすることができ
る。
ニトログリセリン（以下単にＮＧと略する）に代表され
る亜硝酸薬は１００年以上にわたって使用されており、
現在１こおいても狭心症に有効な薬剤である。財に、そ
の後イソソルビドジナイトレート（以下単にｌ５ＤＮと
略する）などが出現し。
る亜硝酸薬は１００年以上にわたって使用されており、
現在１こおいても狭心症に有効な薬剤である。財に、そ
の後イソソルビドジナイトレート（以下単にｌ５ＤＮと
略する）などが出現し。
現在に至っている。
推珀酸薬の作用メカニズムは、必ずしも明確ではないが
、亜硝酸薬が静脈血管を拡張し、静脈貯留を生じさせる
ため静脈満流量が減少し、左室拡張終期圧が減り、左室
の張力が減するため心筋内酸素消費が減じるという説が
有力であると考えられている。
、亜硝酸薬が静脈血管を拡張し、静脈貯留を生じさせる
ため静脈満流量が減少し、左室拡張終期圧が減り、左室
の張力が減するため心筋内酸素消費が減じるという説が
有力であると考えられている。
本発明者等は、上記のような実情の中で、従来のＮＧ、
ＴＳＤＮと異なるニトロ剤でこれらの薬剤よりも強力
な活性をもつ化合物について、長年にわたって鋭意研究
を継続してきたが、下記の構造式を白゛する化合物が所
期の目的を達ｈ’ｉ、できることを見い出した。
ＴＳＤＮと異なるニトロ剤でこれらの薬剤よりも強力
な活性をもつ化合物について、長年にわたって鋭意研究
を継続してきたが、下記の構造式を白゛する化合物が所
期の目的を達ｈ’ｉ、できることを見い出した。
すなわち１本発明化合物は。
一般式
（式中ｐはＯ〜２の整数を意味する。Ｙは５位または８
位において水素原子、または式−ＯＲ〔式中Ｒは水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基、または式 を意味する）で示される基〕で示される基を意味する。
位において水素原子、または式−ＯＲ〔式中Ｒは水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基、または式 を意味する）で示される基〕で示される基を意味する。
ｎは１〜３の整数を意味する。但し、ｐ＝ＯでかつＹ＝
Ｈである場合は除（。）で表わされる１、４−ベンゾジ
オキサン誘導体またはその薬学的に許容できる塩である
。
Ｈである場合は除（。）で表わされる１、４−ベンゾジ
オキサン誘導体またはその薬学的に許容できる塩である
。
上記の本発明化合物は１次のような特徴を有する。
■ 作用が明確で、動脈系および静脈系の血管拡張作用
が、 ＮＧ、 ｌ５ＤＮより強く９強力な活性を有する
。
が、 ＮＧ、 ｌ５ＤＮより強く９強力な活性を有する
。
■ 経［１吸収か速（、初回通過効果が少ない。
■ 安全域が広く、特にメトヘモグロビンの形成が圧倒
的に少ない。
的に少ない。
」−記の如（であるが最も大きな特徴は、ＮＧ。
ｌ５ＤＮなどの公知のニトロ剤と比較し゛Ｃ動脈系およ
び静脈系の血管拡張作用などの薬理作用か極めて強いこ
とである。
び静脈系の血管拡張作用などの薬理作用か極めて強いこ
とである。
更に９本発明化合物（Ｉ）においてＲが水素原子である
場合は１例えばナトリウム塩とすることにより溶解性を
高めることが可能である。またニトロ化合物は８点滴注
入する場合に輸液セットに吸着しやす＜、シばしば問題
となるが９本発明化合物は、従来のニトロ剤と比較して
吸着性か少なく。
場合は１例えばナトリウム塩とすることにより溶解性を
高めることが可能である。またニトロ化合物は８点滴注
入する場合に輸液セットに吸着しやす＜、シばしば問題
となるが９本発明化合物は、従来のニトロ剤と比較して
吸着性か少なく。
有利である。
本発明化合物を医薬として使用する際の適応症としては
、心筋梗塞、各種狭心症に代表される虚血性心疾患、心
不全、および手術時の血圧管理などをあげることができ
る。
、心筋梗塞、各種狭心症に代表される虚血性心疾患、心
不全、および手術時の血圧管理などをあげることができ
る。
したがって１本発明の目的は、虚血性心疾患。
心不全および手術時の血圧管理などに有効な新規１．４
−ベンゾジオキサン誘導体の提供、およびその製造方法
、ならびにこれらの化合物を有効成分とする虚血性心疾
患、心不全および手術時の血圧管理に有効な薬剤を提供
するにある。
−ベンゾジオキサン誘導体の提供、およびその製造方法
、ならびにこれらの化合物を有効成分とする虚血性心疾
患、心不全および手術時の血圧管理に有効な薬剤を提供
するにある。
本発明化合物の製造方法については種々考えられるが、
これらのうち代表的な方法について以下に具体的に詳細
に述べる。
これらのうち代表的な方法について以下に具体的に詳細
に述べる。
製造方法１
工
（式中ｎおよびＹは前記の意味を有し、ＯＨは５位また
は８位である。） すなわち、出発物質として９式曲で表わされる化合物を
選択し、これを常法１こよりニトロ化せしめて、目的物
質（Ｔｌを製造する。ニトロ化する場合は、無水酢酸−
発煙硝酸１発煙硝酸２発煙硝酸−悲硫酸などのニトロ化
剤を用いて、溶媒の存在下または不（？−存在下反応を
おこなう。この反応は。
は８位である。） すなわち、出発物質として９式曲で表わされる化合物を
選択し、これを常法１こよりニトロ化せしめて、目的物
質（Ｔｌを製造する。ニトロ化する場合は、無水酢酸−
発煙硝酸１発煙硝酸２発煙硝酸−悲硫酸などのニトロ化
剤を用いて、溶媒の存在下または不（？−存在下反応を
おこなう。この反応は。
通常約０〜−４０℃においておこない、溶媒としては。
アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン。
酢酸などが好ましい。
本反応によって、ニトロ化の程度によって種々の目的物
質が混合物として生成される（ｐ＝Ｏ〜２）。これらの
目的物質は１例えばシリカゲルクロマトグラフィーなど
によって分離精製せしめ。
質が混合物として生成される（ｐ＝Ｏ〜２）。これらの
目的物質は１例えばシリカゲルクロマトグラフィーなど
によって分離精製せしめ。
一つの目的物質を得ることができる。
Ｙが８位の水酸基であり、ｌ↓つ１ｌ＝ｌである場合の
出発物質すなわち１次の構造式（１１０で示される８−
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１゜４−ベンゾジ
オキサンは１例えば、米国特許第３．１０１，３４５号
に記載されている化合物であり、当該特許に記載されて
いる方法により製造することができる。すなわち、ピロ
ガロールにエピクロルヒドリンを反応せしめて得ること
ができる。
出発物質すなわち１次の構造式（１１０で示される８−
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１゜４−ベンゾジ
オキサンは１例えば、米国特許第３．１０１，３４５号
に記載されている化合物であり、当該特許に記載されて
いる方法により製造することができる。すなわち、ピロ
ガロールにエピクロルヒドリンを反応せしめて得ること
ができる。
本発明の代表的化合物である８−ヒドロキシ−２−；ト
ラトメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサンに
ついて特に述べれば１次の反応式で示される。
ラトメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサンに
ついて特に述べれば１次の反応式で示される。
製造方法２
この場合は、製造方法１によっても製造することができ
るが１次の方法によっても容易に得ることが可能である
。
るが１次の方法によっても容易に得ることが可能である
。
本反応は縮合反応であり、常法による。通常は。
＝１６−
ピリジン、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基
の存在下で反応をおこない、溶媒としては。
の存在下で反応をおこない、溶媒としては。
アセトンｊＤＭＦなどを用いることが好ましい結果を与
える。
える。
次に９本発明の効果をより詳細に説明するため。
薬理実験例を示す。
薬理実験例１
゜２□鼾！Ｆ 鼾け仝−血管琳張作川用（麻酔自然発症
高血圧ラット（ＳＨＲ） １、方法 ２０週令息上の雄の８ＨＲを用いて、静注時および十二
指腸投与時の面下作用を測定した。ペントパルビタール
ナトリウム４０ ＩＩ？ ／ ｋｇｉｐ、により麻酔し
た後、線類動脈１とカニユーレを挿入し、電気血圧計に
より血圧を測定した。試験化合物は、頚静脈カニユーレ
から静脈内投与をおこなった。また。
高血圧ラット（ＳＨＲ） １、方法 ２０週令息上の雄の８ＨＲを用いて、静注時および十二
指腸投与時の面下作用を測定した。ペントパルビタール
ナトリウム４０ ＩＩ？ ／ ｋｇｉｐ、により麻酔し
た後、線類動脈１とカニユーレを挿入し、電気血圧計に
より血圧を測定した。試験化合物は、頚静脈カニユーレ
から静脈内投与をおこなった。また。
十二指腸にカニユーレを入れ、十二指腸内投与をおこな
い、腸管吸収性の指標とした。試験化合物は、０．９％
ＮａｃＪ−１％Ｔｗｅａｎ ８０溶液に溶解させて投与
した。不溶性の化合物については超音波処理または微量
のポリエチレングリコールに溶解後。
い、腸管吸収性の指標とした。試験化合物は、０．９％
ＮａｃＪ−１％Ｔｗｅａｎ ８０溶液に溶解させて投与
した。不溶性の化合物については超音波処理または微量
のポリエチレングリコールに溶解後。
」ユ記溶媒に希釈し、可及的に微粒子懸濁または乳濁液
として投与した。
として投与した。
本発明化合物とは１本発明化合物のうち代表例として、
化合物Ａ（８−ヒドロキシ−２−二トラドメチル−７−
二トロー１．４−ベンゾジオキサン）を選択した。
化合物Ａ（８−ヒドロキシ−２−二トラドメチル−７−
二トロー１．４−ベンゾジオキサン）を選択した。
２、結果
結果を図１および図２に示す。
図１は、麻酔自然発症高血圧ラッ） （ｓｈｉＲ）にお
ける静脈時の血圧低下作用を示す。
ける静脈時の血圧低下作用を示す。
図２は、麻酔自然発症高血圧ラッ） （ＳＨＲ）におけ
る十二指腸内投与時の血圧低下作用を示す。
る十二指腸内投与時の血圧低下作用を示す。
図１および圓２において、縦軸は、平均大動脈圧の最大
低下率国を意味し、横軸は試験化合物の投与ｆｆ１（μ
９／ｋｇ）を意味する。■印は、化合物Ａ。
低下率国を意味し、横軸は試験化合物の投与ｆｆ１（μ
９／ｋｇ）を意味する。■印は、化合物Ａ。
・印は、 ＮＧ、 Ｏ印はｌ５ＤＮ 、△印は、ニコラ
ンジル（Ｎ−（２−にトロオキシ）エチル〕−３−ピリ
ジン力ルポキザミド）をそれぞれ意味する。
ンジル（Ｎ−（２−にトロオキシ）エチル〕−３−ピリ
ジン力ルポキザミド）をそれぞれ意味する。
図１および２の各ポイントと、縦の棒線は平均値と標準
誤差を示す。ｎは例数を示す。
誤差を示す。ｎは例数を示す。
薬理実験例２
麻酔開胸穴の動・静脈系に対する作用
（１）方法
Ｉａｆｆｉ犬（１２〜１６ｋｌ／）を用い、エンフルレ
ンによる吸入麻酔上陽圧呼吸を行ない、右側第４肋間で
開胸した。
ンによる吸入麻酔上陽圧呼吸を行ない、右側第４肋間で
開胸した。
胸部大動脈、右肺動脈におのおの挿入固定したカテ先型
圧トランスデューサーにより大動脈圧および肺動脈圧を
測定した。
圧トランスデューサーにより大動脈圧および肺動脈圧を
測定した。
試験化合物は、左大腿静脈および十二指腸内に留置した
カテーテルにより、３０分間隔で累積的に投与し薬物投
与前値、（拡張期血圧）に対する最大降圧作用から動脈
系（大動脈圧）、静脈系（肺動脈圧）に対する血管拡張
作用を比較検討した。
カテーテルにより、３０分間隔で累積的に投与し薬物投
与前値、（拡張期血圧）に対する最大降圧作用から動脈
系（大動脈圧）、静脈系（肺動脈圧）に対する血管拡張
作用を比較検討した。
（２）結果
結果を表１に示す。
表１
表中の試験結果より、′４−発明化合物はその持仏とし
て動脈系および静脈系に静注のみならず、十二指腸内投
与においても強力な前Ｑ後負荷軽減作用を示すことか明
らかである。このことは１本発明化合物か、うっ血性心
不全の血管拡張作用薬として、静注、経口ともに有用で
あることを意味している。
て動脈系および静脈系に静注のみならず、十二指腸内投
与においても強力な前Ｑ後負荷軽減作用を示すことか明
らかである。このことは１本発明化合物か、うっ血性心
不全の血管拡張作用薬として、静注、経口ともに有用で
あることを意味している。
薬理実験例３
麻酔開胸穴の冠動脈血流に対する作用
（１）方法
雑種犬（９〜１４に＆）を用い、ハロセンによる吸入麻
−下、′陽圧呼吸をおこない、左側第４肋間で開胸した
。左冠動脈回施技に血流測定用プローブを装着し、冠血
流量を測定した。試験化合物は。
−下、′陽圧呼吸をおこない、左側第４肋間で開胸した
。左冠動脈回施技に血流測定用プローブを装着し、冠血
流量を測定した。試験化合物は。
左大腿静脈に挿入固定′したカテーテルより１０分間隔
で累積的に投与した。
で累積的に投与した。
（２）結果
結果を表２に示す。
表２ ・
上記の結果から１本発明化合物は、冠動脈に対する強力
な血管拡張作用を有していることが明らかであり、この
ことは９本発明化合物が、狭心症。
な血管拡張作用を有していることが明らかであり、この
ことは９本発明化合物が、狭心症。
心筋梗塞などの虚血性心疾患治療薬として有用であるこ
とを意味している。
とを意味している。
本発明化合物の毒性については次のとおりである。
すなわち９本発明の代表化合物８−ヒドロキシ−２−ニ
ドラドメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン
についてマウスを用いて急性毒性を検討した結果、静注
でのＬＤ５０は、２００〜２５０峠八ｑであり、経口で
は、 ５００〜１，０００ Ｑへｇであった。Ｎ（３に
ついて同様に静注で実験をおこなった結果。
ドラドメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン
についてマウスを用いて急性毒性を検討した結果、静注
でのＬＤ５０は、２００〜２５０峠八ｑであり、経口で
は、 ５００〜１，０００ Ｑへｇであった。Ｎ（３に
ついて同様に静注で実験をおこなった結果。
ＬＤ５ｏはＩｎ 〜１５１１／ ／ｋｌ？であった。
このことから１本発明化合物は、 ＮＧに比べて極めて
安全な化合物であることが明らかであり。
安全な化合物であることが明らかであり。
この面からも本発明は極めて価値か高いものである。
本発明化合物は、上記の薬理実験の結果から明らかな如
く、心筋梗塞、各種狭心症に代表される虚血性心疾患、
心不全の治療・予防剤および手術時の血圧管理などに有
効であり、従来の既存のニトロ剤と比較して優れた特徴
を有しており、しかも従来のニトロ剤より安全性も高（
１本発明の価値は極めて高いものである。
く、心筋梗塞、各種狭心症に代表される虚血性心疾患、
心不全の治療・予防剤および手術時の血圧管理などに有
効であり、従来の既存のニトロ剤と比較して優れた特徴
を有しており、しかも従来のニトロ剤より安全性も高（
１本発明の価値は極めて高いものである。
本発明化合物を、−１１記の適応症に使用する場合は、
経「１投与、若しくは非経口投与（注射、 ’Ａ、ｊｆ
ｊ剤など）により投与される。投与蓋は、疾患の相違、
症状の程度１年令、緊急時か否かなどにｊ：り異なり、
特に限定されないが９通常成人１日あたり約０．１〜１
００嘘程度、好ましくは、０．５〜４０旗ｇ、更に好ま
しくは１〜２０叩程度である。注射製剤の場合は９例え
ば約０．１〜５ ｍｇ ／ｈｏｕｒ 、好ましくは約０
．５〜３ Ｑ ／ｈｏｕｒを点滴静注することも可能で
ある。
経「１投与、若しくは非経口投与（注射、 ’Ａ、ｊｆ
ｊ剤など）により投与される。投与蓋は、疾患の相違、
症状の程度１年令、緊急時か否かなどにｊ：り異なり、
特に限定されないが９通常成人１日あたり約０．１〜１
００嘘程度、好ましくは、０．５〜４０旗ｇ、更に好ま
しくは１〜２０叩程度である。注射製剤の場合は９例え
ば約０．１〜５ ｍｇ ／ｈｏｕｒ 、好ましくは約０
．５〜３ Ｑ ／ｈｏｕｒを点滴静注することも可能で
ある。
本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野に
おける通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤。
おける通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤。
カプセル剤、注射剤、外用剤、生薬等の剤型とする。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。
滑沢剤１着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
賦形薬としては１例えば乳糖、コーンスターチ。
白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコ一ル、ポリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコ一ル、ポリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。
ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等か１着色剤としては医薬品に添加することが許
可されているものが、矯味矯臭剤としては。
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等か１着色剤としては医薬品に添加することが許
可されているものが、矯味矯臭剤としては。
ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、竜脳。
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保存剤などを添加し
、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
・ 点滴静注剤とする場合は、注射液をそのまま。
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、保存剤などを添加し
、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
・ 点滴静注剤とする場合は、注射液をそのまま。
または生理食塩水やブドウ糖液で希釈し１点滴静注剤と
する。
する。
次に本発明の実施例を掲げるが１本発明がこれらのみに
限定されることがないことはいうまでもない。
限定されることがないことはいうまでもない。
実施例１
ピロガロール７５７ＩＩ（６，０モル）、亜硫酸ナトリ
’７ム３．ｌｉＦ、水２．２１および無水ホウ酸ナトリ
ウム’；３１’ｌｌ （１，５８モル）を５１四頚フラ
スコに加え撹拌溶解する。これにアルゴン置換、室温撹
拌下、ヨウ化ナトリウム３ＯＮ、水３００ ｍｉに溶解
した苛性ソーダ１２０ ｇ （３，０モル）およびエピ
クロルヒドリン６１０９ （６，６モル）を加え、−Ｆ
Ｊ撹拌する。史に苛性ソーダ１２ｇ（０，８モル）およ
びエピクロルヒドリン１６７．９（１，８モル）を追加
し、室温下３日間撹拌する。次いで反応液をジクロルメ
タンで２回洗浄する。水層に、水冷撹拌下、苛性ソーダ
８００１水１．５１を加えた後、室温に戻し、３時間撹
拌する。
’７ム３．ｌｉＦ、水２．２１および無水ホウ酸ナトリ
ウム’；３１’ｌｌ （１，５８モル）を５１四頚フラ
スコに加え撹拌溶解する。これにアルゴン置換、室温撹
拌下、ヨウ化ナトリウム３ＯＮ、水３００ ｍｉに溶解
した苛性ソーダ１２０ ｇ （３，０モル）およびエピ
クロルヒドリン６１０９ （６，６モル）を加え、−Ｆ
Ｊ撹拌する。史に苛性ソーダ１２ｇ（０，８モル）およ
びエピクロルヒドリン１６７．９（１，８モル）を追加
し、室温下３日間撹拌する。次いで反応液をジクロルメ
タンで２回洗浄する。水層に、水冷撹拌下、苛性ソーダ
８００１水１．５１を加えた後、室温に戻し、３時間撹
拌する。
次いで濃塩酸１．４１を加えてｐＩＩを約８．０とし。
酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル層は、飽和Ｎａ
、Ｂ４Ｏ７水溶液で２回１次いで飽和食塩水で洗浄後、
酢酸エチルを減圧下留去する。得られた淡黄褐色オイル
をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル約２ｋｙ
、展開溶媒クロロホルム−メタノール）に付し１次いで
クロロホルム−ｎ−へキサンで結晶化し、無色結晶とし
て標題化合物である８−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チル−１゜４−ベンゾジオキサン５４０１９（収率的５
０％）を得る。
、Ｂ４Ｏ７水溶液で２回１次いで飽和食塩水で洗浄後、
酢酸エチルを減圧下留去する。得られた淡黄褐色オイル
をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル約２ｋｙ
、展開溶媒クロロホルム−メタノール）に付し１次いで
クロロホルム−ｎ−へキサンで結晶化し、無色結晶とし
て標題化合物である８−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チル−１゜４−ベンゾジオキサン５４０１９（収率的５
０％）を得る。
融点（’Ｃ） ： ９８〜１０２
（１）の方法によって得られた８−ヒドロキシ−２＝ヒ
ドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン１２７．４
Ｎ （０，７モル）、尿素１．５９およびアセトニト
リル１１を２１四頚フラスコに入れ、冷却撹拌下（内温
的−３５℃）、硝酸アセチル（アセトニトリル中、 ９
９９６発煙硝酸１１４ｍ１．無水酢酸３７５ｇおよび濃
硫酸数滴より調製）を滴下する。約１５分後。
ドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン１２７．４
Ｎ （０，７モル）、尿素１．５９およびアセトニト
リル１１を２１四頚フラスコに入れ、冷却撹拌下（内温
的−３５℃）、硝酸アセチル（アセトニトリル中、 ９
９９６発煙硝酸１１４ｍ１．無水酢酸３７５ｇおよび濃
硫酸数滴より調製）を滴下する。約１５分後。
水２４０ ｙｎｌ ニ溶解Ｌ タ苛性ソーダ１２Ｍを、
−３０’Ｃ以下で注意深く滴下する。
−３０’Ｃ以下で注意深く滴下する。
次いで約３１の水に注いで、−夜撹拌後、析出物をｆ取
し、水、メタノールの順で洗浄する。析出物に熱メタノ
ール５００ ｍｌを加え、撹拌し、冷却後析出物を１取
する。更に析出物に熱クロロホルム１．５１を加え、熱
時ｒ過して不溶物を除去する。
し、水、メタノールの順で洗浄する。析出物に熱メタノ
ール５００ ｍｌを加え、撹拌し、冷却後析出物を１取
する。更に析出物に熱クロロホルム１．５１を加え、熱
時ｒ過して不溶物を除去する。
不溶物は熱クロロホルム１１で同様に抽出し、クロロホ
ルム溶液をあわせ、シリカゲル約２００１ ヲ＝２８− 加えて撹拌後、ｉＦ遇する。次いでｒ液のクロロホルム
を留去後、熱ア七トンに溶解し、これにメタノールを加
えて析出結晶を１取し、黄色結晶としての標題化合物８
−ヒドロキシ−２−ニドラドメチル−７−二トロー１．
４−ベンゾジオキサン５８Ｎ（収率３０９６）を得る。
ルム溶液をあわせ、シリカゲル約２００１ ヲ＝２８− 加えて撹拌後、ｉＦ遇する。次いでｒ液のクロロホルム
を留去後、熱ア七トンに溶解し、これにメタノールを加
えて析出結晶を１取し、黄色結晶としての標題化合物８
−ヒドロキシ−２−ニドラドメチル−７−二トロー１．
４−ベンゾジオキサン５８Ｎ（収率３０９６）を得る。
０融点（’Ｃ） ： １６０〜１６２０元索分析値
： （３，Ｈ，Ｎ、Ｏ，としてＣ）Ｉ Ｎ 理論値（％） ３９．７１ ２．９６ １０．２
９実測値（％） ３９．７３ ２．８８ １０．
３１実施例２ （ＬＬＨ。
： （３，Ｈ，Ｎ、Ｏ，としてＣ）Ｉ Ｎ 理論値（％） ３９．７１ ２．９６ １０．２
９実測値（％） ３９．７３ ２．８８ １０．
３１実施例２ （ＬＬＨ。
実施例１によって得られた８−ヒドロキシ−２−二トラ
ドメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン２０
０ ｍｇをメタノール３Ｑ ｒｎｌに溶解し、室温下ジ
アゾメタンのエーテル溶液を過剰に加える。
ドメチル−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン２０
０ ｍｇをメタノール３Ｑ ｒｎｌに溶解し、室温下ジ
アゾメタンのエーテル溶液を過剰に加える。
３０分後減圧濃縮乾固してオイル状の標題化合物２２０
吋を得る。冷蔵庫に放置すると固化し、このものの融点
７３〜７４℃を有していた。
吋を得る。冷蔵庫に放置すると固化し、このものの融点
７３〜７４℃を有していた。
０元素分析値： Ｃ＋ｏＨ＋ｏＯｓＮ２としてＣＨＮ
理論値（％） ４１．９６ ３．５２ ９．７９
実測値（９６） ４２．１３ ３．６０ ９．６
５実施例３ ８７７、−ｊ）、キシ−２−二トラドメチル−７−二１
町：」、−４二さ乙Ｌ２第４準ン 実施例１によって得られた８−ヒドロキシ−２−ニドラ
ドメチル−７−二トロー１．４−ペンツジオキサン２０
０ ｔ＋９をピリジン５ｙ＋Ｊに溶解し、これに無水酢
酸５ｍｌを加え８０〜８５℃に加熱し１反応をおこなう
。次いで減圧濃縮乾固し、メタノールで再結晶し、無色
針状晶として標題化合物２００ Ｎを得た。
実測値（９６） ４２．１３ ３．６０ ９．６
５実施例３ ８７７、−ｊ）、キシ−２−二トラドメチル−７−二１
町：」、−４二さ乙Ｌ２第４準ン 実施例１によって得られた８−ヒドロキシ−２−ニドラ
ドメチル−７−二トロー１．４−ペンツジオキサン２０
０ ｔ＋９をピリジン５ｙ＋Ｊに溶解し、これに無水酢
酸５ｍｌを加え８０〜８５℃に加熱し１反応をおこなう
。次いで減圧濃縮乾固し、メタノールで再結晶し、無色
針状晶として標題化合物２００ Ｎを得た。
０融点（’Ｃ） ： １１５〜１１６０■Ｒ（ヌジ
ョール）（ｚ ’ ： １７７３ （＞Ｃ＝Ｏ）０元
素分析値： Ｃ，、Ｈ，ｏＯ，Ｎ、 としてＨＮ 理論値（ト） ４２，０５ ３．２１ ８．９２
実測値％’） ４２．２２ ３．２６ ８．６
９実施例４〜１７ 実施例１〜３の方法に準じて１次の表３に記載された化
合物を得た。
ョール）（ｚ ’ ： １７７３ （＞Ｃ＝Ｏ）０元
素分析値： Ｃ，、Ｈ，ｏＯ，Ｎ、 としてＨＮ 理論値（ト） ４２，０５ ３．２１ ８．９２
実測値％’） ４２．２２ ３．２６ ８．６
９実施例４〜１７ 実施例１〜３の方法に準じて１次の表３に記載された化
合物を得た。
図１は、麻酔自然発症高血圧ラッ） （５ＨＲ）におけ
る静脈時の血圧低下作用を示す。 図２は、麻酔自然発症高血圧ラッ） （ＳＨＲ）におけ
る十二指腸内投与時の血圧低下作用を示す。
る静脈時の血圧低下作用を示す。 図２は、麻酔自然発症高血圧ラッ） （ＳＨＲ）におけ
る十二指腸内投与時の血圧低下作用を示す。
Claims (14)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位または８
位において水素原子、または式−ＯＲ〔式中Ｒは水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｍは１または
２の整数 を意味する）で示される基〕で示される基を意味する。 ｎは１〜３の整数を意味する。但し、ｐ＝０でかつＹ＝
Ｈである場合は除く。｝で表わされる１，４−ベンゾジ
オキサン誘導体またはその薬学的に許容できる塩。 - （２）ｎ＝１である特許請求の範囲第１項記載の１，４
−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬学的に許容でき
る塩。 - （３）ｎ＝ｐ＝１である特許請求の範囲第１項記載の１
，４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬学的に許容
できる塩。 - （４）ｐ＝２である特許請求の範囲第１項記載の１，４
−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬学的に許容でき
る塩。 - （５）Ｙが５位である特許請求の範囲第１項記載の１，
４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬学的に許容で
きる塩。 - （６）Ｙが８位である特許請求の範囲第１項記載の１，
４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬学的に許容で
きる塩。 - （７）Ｙが水酸基である特許請求の範囲第１項記載の１
，４−ベンゾジオキサン誘導体またはその薬学的に許容
できる塩。 - （８）Ｙが８位であり、水酸基である特許請求の範囲第
１項記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体またはその
薬学的に許容できる塩。 - （９）ｎ＝ｐ＝１、Ｙが８位の水酸基、ニトロ基が７位
である特許請求の範囲第１項記載の１，４−ベンゾジオ
キサン誘導体またはその薬学的に許容できる塩。 - （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中ｎは１〜３の整数を意味し、Ｙは５位または８位
において水素原子または式−ＯＲ〔式中Ｒは水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アシル
基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｍは１または
２の整数 を意味する）で示される基〕で示される基を意味する。 ｝で表わされる化合物をニトロ化することを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙおよびｎは前記の意味を有し、ｐは０〜２の整
数を意味する） で表わされる１，４−ベンゾジオキサン誘導体を得、必
要により得られた１，４−ベンゾジオキサン誘導体を造
塩反応に付することを特徴とする、前記の１，４−ベン
ゾジオキサン誘導体または、その薬学的に許容できる塩
の製造方法。 - （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１〜３の整数を意味し、ｐは０〜２の整数を
意味する。式−ＯＨで示される基は、５位または８位に
位置する）で表わされる化合物に、一般式Ｒ・Ｈａｌ〔
式中Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
、アシル基、または式▲数式、化学式、表等があります
▼（式中ｍは１または２の整数 を意味する）で示される基を意味する。Ｈａｌはハロゲ
ン原子を意味する〕で表わされる化合物を反応させるこ
とを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎ、ｐおよびＲは前記の意味を有する）で表わさ
れる１，４−ベンゾジオキサン誘導体を得、必要により
得られた１，４−ベンゾジオキサン誘導体を造塩反応に
付することを特徴とする、前記の１，４−ベンゾジオキ
サン誘導体または、その薬学的に許容できる塩の製造方
法。 - （１２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位または８
位において水素原子、または式−ＯＲ〔式中Ｒは水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｍは１または
２の整数 を意味する）で示される基〕で示される基を意味する。 ｎは１〜３の整数を意味する。但し、ｐ＝０でかつＹ＝
Ｈである場合は除く。｝で表わされる１，４−ベンゾジ
オキサン誘導体またはその薬学的に許容できる塩を有効
成分とする虚血性心疾患の治療・予防剤。 - （１３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位または８
位において水素原子、または式−ＯＲ〔式中Ｒは水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｍは１または
２の整数 を意味する）で示される基〕で示される基を意味する。 ｎは１〜３の整数を意味する。但し、ｐ＝０でかつＹ＝
Ｈである場合は除く。｝で表わされる１，４−ベンゾジ
オキサン誘導体またはその薬学的に許容できる塩を有効
成分とする心不全の治療・予防剤。 - （１４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中ｐは０〜２の整数を意味する。Ｙは５位または８
位において水素原子、または式−ＯＲ〔式中Ｒは水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シル基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｍは１または
２の整数 を意味する）で示される基〕で示される基を意味する。 ｎは１〜３の整数を意味する。但し、ｐ＝０でかつＹ＝
Ｈである場合は除く。｝で表わされる１，４−ベンゾジ
オキサン誘導体またはその薬学的に許容できる塩を有効
成分とする手術時の血圧管理に有効な薬剤。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60161096A JPS6222777A (ja) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体 |
| US06/887,720 US4794118A (en) | 1985-07-23 | 1986-07-18 | 1,4-benzodioxane derivatives |
| HU862980A HU203230B (en) | 1985-07-23 | 1986-07-21 | Process for producing 1,4-benzodioxane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| KR1019860005935A KR870001189A (ko) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | 1,4-벤조디옥산 유도체의 제조방법 |
| AT86110080T ATE124692T1 (de) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | 1,4-benzodioxanderivate, verfahren zu deren herstellung, pharmakologische zusammensetzung und deren verwendung. |
| AU60424/86A AU596108B2 (en) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | 1,4-benzodioxane derivatives |
| DK347486A DK347486A (da) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | 1,4-benzodioxanderivater, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne derivater, samt laegemiddel indeholdende disse |
| EP86110080A EP0210581B1 (en) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | 1,4-benzodioxane derivatives, process for preparing them, pharmacological composition and use |
| DE3650347T DE3650347T2 (de) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | 1,4-Benzodioxanderivate, Verfahren zu deren Herstellung, pharmakologische Zusammensetzung und deren Verwendung. |
| NZ216930A NZ216930A (en) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | 2- or 3-nitratoalkyl- 1,4-benzodioxane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| PH34049A PH23359A (en) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | 1,4-benzodioxane derivatives |
| CA000514414A CA1277321C (en) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | Nitrataolkyl 1,4-benzodioxane derivatives |
| ES8600473A ES2004491A6 (es) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | Un procedimiento para preparar derivados de 1,4-benzodioxano |
| EP88116669A EP0307970A1 (en) | 1985-07-23 | 1986-07-22 | 1,4-Benzodioxane derivatives, process for preparing them, pharmacological composition and use |
| ES8800276A ES2006545A6 (es) | 1985-07-23 | 1988-02-01 | Un procedimiento para preparar derivados de 1,4-benzodioxano |
| US07/253,023 US4959376A (en) | 1985-07-23 | 1988-10-04 | 1,4-benzodioxane derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60161096A JPS6222777A (ja) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6222777A true JPS6222777A (ja) | 1987-01-30 |
| JPH0535150B2 JPH0535150B2 (ja) | 1993-05-25 |
Family
ID=15728530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60161096A Granted JPS6222777A (ja) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | １，４−ベンゾジオキサン誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4794118A (ja) |
| EP (2) | EP0307970A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6222777A (ja) |
| KR (1) | KR870001189A (ja) |
| AT (1) | ATE124692T1 (ja) |
| AU (1) | AU596108B2 (ja) |
| CA (1) | CA1277321C (ja) |
| DE (1) | DE3650347T2 (ja) |
| DK (1) | DK347486A (ja) |
| ES (2) | ES2004491A6 (ja) |
| HU (1) | HU203230B (ja) |
| NZ (1) | NZ216930A (ja) |
| PH (1) | PH23359A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63179868A (ja) * | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Eisai Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体及びその製法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5158956A (en) * | 1990-05-04 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3101345A (en) * | 1960-04-29 | 1963-08-20 | Thomae Gmbh Dr K | 2-hydroxymethyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxane |
| US3166573A (en) * | 1963-11-08 | 1965-01-19 | Colgate Palmolive Co | 2-(nitratoalkyl)-1, 4-benzodioxanes |
-
1985
- 1985-07-23 JP JP60161096A patent/JPS6222777A/ja active Granted
-
1986
- 1986-07-18 US US06/887,720 patent/US4794118A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-21 HU HU862980A patent/HU203230B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 ES ES8600473A patent/ES2004491A6/es not_active Expired
- 1986-07-22 EP EP88116669A patent/EP0307970A1/en not_active Ceased
- 1986-07-22 PH PH34049A patent/PH23359A/en unknown
- 1986-07-22 DE DE3650347T patent/DE3650347T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-22 DK DK347486A patent/DK347486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-22 AU AU60424/86A patent/AU596108B2/en not_active Ceased
- 1986-07-22 KR KR1019860005935A patent/KR870001189A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-07-22 EP EP86110080A patent/EP0210581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-22 NZ NZ216930A patent/NZ216930A/xx unknown
- 1986-07-22 AT AT86110080T patent/ATE124692T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 CA CA000514414A patent/CA1277321C/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-01 ES ES8800276A patent/ES2006545A6/es not_active Expired
- 1988-10-04 US US07/253,023 patent/US4959376A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63179868A (ja) * | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Eisai Co Ltd | １，４−ベンゾジオキサン誘導体及びその製法 |
Also Published As
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