KR20220081995A - 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생물의약 기술분야에 관한 것으로, 구체적으로는 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 제공된 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물이 높은 용해도, 높은 안정성, 제제 조제 용이성 등 특징을 가지므로 산업적 확장이 용이하고 의약적 용도로 사용되는 유익한 효과가 있다.
Description
본 발명은 생물의약 기술분야에 관한 것으로, 구체적으로는 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
토라세미드는 화학명이 1-[4-(3-메틸페닐)아미노피리딘-3-일]술포닐-3-이소프로필우레아로, pKa값이 6.44이고, 물에 거의 용해되지 않으며, 0.1mol/L의 수산화나트륨 용액에 약간 용해되는 차세대 루프 이뇨제이다. 20여년의 임상 적용을 통해 토라세미드는 적응증이 광범위하고, 신속하고 강력하며 지속적인 이뇨 효과가 있음이 입증되었는 바, 이는 임상적으로 보급할 가치가 있는 고효율 이뇨제이다.
현재 시판되고 있는 토라세미드의 제형에는 주사제, 정제, 캡슐제가 있다. 주사제의 제조 과정에서 원료 의약품은 높은 수용성을 갖는 것이 바람직하다. 토라세미드는 물에 약간 용해되므로(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 53(2002)75-86), 토라세미드 주사 제형의 제조 시에는 용해를 돕기 위해 수산화나트륨 및 다량의 보조제를 추가해야 하는데, 여기에 사용되는 보조제에는 폴리에틸렌 글리콜 400, 트로메타민, 수산화나트륨, 염산 등이 포함된다. 상기 보조제를 첨가할 경우 다음과 같은 단점이 초래된다. 1) 수산화나트륨 수용액에 토라세미드를 용해시키는 과정에서 명백한 방열이 발생하여 제제 분해 불순물이 생성되기 쉽고; 2) 폴리에틸렌 글리콜 400, 트로메타민과 같은 유기 공용매의 첨가는 주사제의 사용 안전성에 잠재 위험을 초래한다. 사람들은 환자에게 발생할 수 있는 부반응이 줄어들도록 처방의 성분 유형을 줄이기를 항상 기대한다. 따라서 더 높은 수용성을 가지며 제제 조제에 더 유리한 새로운 루프 이뇨제의 개발은 큰 도전으로 되고 있다.
문헌(Drugs 41(1):81-103, 1991)에는 생체 내 토라세미드의 활성 대사 산물인 M3의 약리 활성이 토라세미드와 비슷한 것으로 보고되었다. 토라세미드에 비해 M3은 페놀성 수산기가 벤젠 고리에 도입되었음에도 불구하고 수용성이 여전히 효과적으로 개선되지 않아 제제의 생산이 어렵다. 따라서, 발명인은 양호한 수용성을 가질 뿐만 아니라 양호한 이뇨 효과도 유지할 수 있는 약물을 얻기 위해 M3을 기반으로 추가 변경을 시도하였다.
본 발명은 상기 단점을 해결하기 위하여, 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다.
본 발명의 목적은 하기 식 1로 표시되는 구조를 갖는 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
상기 식에서, X는 O, C이거나 또는 X는 존재하지 않고; Y는 C이거나 또는 Y는 존재하지 않으며; X, Y가 모두 존재하지 않는 경우, O은 P에 직접 연결되고; X가 존재하나 Y가 존재하지 않는 경우, X는 O에 직접 연결되며; Y가 존재하나 X가 존재하지 않는 경우, Y는 P에 직접 연결된다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 금속염, 무기/유기 염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염 등을 포함할 수 있다. 금속염의 비제한적 예는 나트륨염, 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 및 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염과 같은 알칼리 토금속염을 포함하고; 상기 유기 염기의 비제한적 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민 또는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 상기 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물에서 선택된다.
표 1
본 발명의 제2 양태는 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다. 상기 제조 방법은,
M3을 POCl3과 반응시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계; 및
식 I의 화합물을 각각 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민과 반응시켜 각각 식 I-1, I-2, I-3, I-4의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
또는 M3과 파라포름알데히드를 메틸올화, 염소화, 에스테르화, 수소화 및 탈벤질화하여 식 II의 화합물을 얻는 단계; 및 식 II의 화합물을 각각 수산화나트륨, 수산화칼륨과 반응시켜 각각 식 II-1, II-2의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
또는 M3을 디에틸히드록시메틸포스포네이트(diethylhydroxymethylphosphonate)(9)와 반응시킨 후 탈에틸화하여 식 III의 화합물을 얻는 단계; 및 식 III의 화합물을 각각 수산화나트륨, 수산화칼륨과 반응시켜 각각 식 III-1, III-2의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 제3 양태는 치료량의 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 담체는 약학분야의 통상적인 담체로서 예를 들어 희석제, 물 등의 부형제; 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등의 접착제; 전분 등과 같은 충전제; 탄산칼슘, 중탄산나트륨과 같은 붕해제를 의미한다. 이 밖에 향미제 및 감미제와 같은 다른 보조제도 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물의 다양한 제형은 의학 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그 중 활성 성분의 함량은 0.1% 내지 99.5%(중량비)이다.
본 발명의 사용량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료할 질환의 유형 및 중증도 등에 따라 변경될 수 있고, 1일 용량은 0.001 내지 30mg/kg 체중(경구) 또는 0.005 내지 30mg/kg 체중(주사)이다.
본 발명의 제4 양태는 이뇨제 제조에 있어서의 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 제공된 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물이 높은 용해도, 높은 안정성, 제제 조제 용이성 등 특징을 가지므로 산업적 확장이 용이하고 의약적 용도로 사용되는 유익한 효과가 있다.
이하, 실시예와 함께 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 식 I의 화합물의 제조
단계 1: 식 3의 화합물의 제조
500mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(300mL), 화합물 2(18.5g, 0.15mol, 1.05eq)를 첨가하여 교반하고, 약 75℃로 가열하였으며, 화합물 1(27.5g, 0.143mol, 1.0eq)을 배치로 첨가하고, 첨가 완료 후 해당 온도를 유지하면서 1h 동안 교반 및 반응시켜 고체를 석출시켰다. 내부 온도를 20 내지 25℃로 낮추고, 탄산나트륨(15.9g, 0.15mol, 1.5eq)을 첨가하였으며, 교반 하에 파라포름알데히드(15g, 0.5mol, 5eq)를 배치로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 내부 온도를 80 내지 85℃로 승온시켜 2h 동안 반응시키고, 내부 온도를 20 내지 25℃로 서서히 낮추어 여과 및 배수하여 식 3의 화합물로서 담황색 여과 케이크(36.5g, 수율 81%)를 얻었다. MS:280[M+1].
단계 2: 식 M3의 화합물의 제조
500mL 반응 플라스크에 아세톤(200mL), 식 3의 화합물(35g, 0.11mol, 1.0eq) 및 수산화나트륨(8.87g, 0.22mol, 2.0eq)을 첨가하고, 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하여 화합물 4(11.2g, 0.13mol, 1.2eq)를 적가하였으며, 적가 완료 후 내부 온도를 45 내지 50℃로 승온시켜 1시간 동안 교반하여 완전히 반응시키고, 내부 온도를 8 내지 12℃로 낮춘 후 1시간 동안 유지하였다. 여과 및 배수하여 오프 화이트 습윤 생성물을 얻었다. 해당 습윤 생성물에 정제수(200mL)를 첨가하고, 내부 온도를 20 내지 25℃로 제어하여 6% 초산 수용액을 적가하여 pH를 6 내지 7(pH 시험지)로 조절하였다. 반시간 동안 교반하고 여과하였으며, 정제수로 여과 케이크를 세척하고, 배수하여 M3 습윤 생성물을 얻었다. 습윤 생성물을 55 내지 60℃에서 일정한 중량으로 진공 건조하여 화합물 M3(34g, 수율 85%)을 얻었다. MS:365[M+1].
단계 3: 식 I의 화합물의 제조
250mL 반응 플라스크에 테트라히드로푸란(150mL), 화합물 M3(15g, 41.2mmol, 1.0eq), 디이소프로필에틸아민(5.3g, 41.2mmol, 1.0eq)을 첨가하고 내부 온도를 0 내지 5℃로 낮춘 후, 교반 하에 염화포스포릴(6.3g, 41.2mmol, 1.0eq)을 적가하고, 적가 완료 후 0 내지 5℃에서 2h 동안 반응시켰다. 해당 온도를 유지하면서 물(5mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 용매를 농축 건조하여 농축 잔류물을 얻었다. 해당 잔류물을 중성 알루미나 컬럼(용리액: 디클로로메탄/메탄올 10:1)에 통과시켜 얻은 분획을 농축하고, 40 내지 45℃에서 일정한 중량으로 진공 건조하여 화합물 I(11.9g, 수율 65%)를 얻었다. MS:445[M+1]. 1H NMR(400MHz, D2O)δ:8.66(s, 1H),8.05-8.06(d, J＝5.2Hz, 1H), 7.29(m,1H), 7.21-7.22(d, J＝5.2Hz, 1H), 6.88(m, 1H), 6.58(s, 1H), 4.27(m, 1H), 2.27(s, 3H), 0.95(s, 3H), 0.94(s, 3H).
실시예 2: 식 I-1의 화합물의 제조
50mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(20mL), 식 I의 화합물(2.5g, 5.6mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 교반 하에 25% 수산화나트륨 용액(0.45g, 11.3mmol, 2.0eq)을 적가하였으며, 적가 완료 후 1h 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액에 아세톤(20mL)을 첨가하고 30min 동안 계속 교반한 후 여과하여 이나트륨염 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물에 아세톤(20mL)/H2O(2mL)계를 첨가하여 재결정하고, 여과한 후, 여과 케이크를 진공 건조(50℃)하여 HPLC 순도 99.25%인 식 I-1의 화합물(1.8g, 수율 65%)을 얻었다. MS:489[M+1]. 1H NMR(400MHz, D2O)δ:8.63(s, 1H), 8.06-8.07(d, J＝5.2Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.22-7.23(d, J＝5.2Hz, 1H), 6.89(m, 1H), 6.57(s, 1H), 4.25(m, 1H), 2.25(s, 3H), 0.95(s, 6H). 나트륨 함량: 9.45%.
실시예 3: 식 I-2의 화합물의 제조
50mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(20mL), 식 I의 화합물(2.5g, 5.6mmol, 1.0eq)를 첨가하고, 교반 하에 20% 수산화칼륨 용액(0.63g, 11.3mmol, 2.0eq)을 적가하고, 적가 완료 후 1h 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액에 아세톤(20mL)을 첨가하고 30min 동안 계속 교반한 후 여과하여 이칼륨염 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물에 아세톤(20mL)/H2O(2mL)계를 첨가하여 재결정하고, 여과한 후, 여과 케이크를 진공 건조(50℃)하여 HPLC 순도 99.05%인 식 I-2의 화합물(1.7g, 수율 59%)을 얻었다. MS:521[M+1]. 1H NMR(400MHz, D2O)δ:8.65(s, 1H), 8.07(m, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.27(m, 1H), 2.26(s, 3H), 0.94(s, 6H). 칼륨 함량: 15.00%.
실시예 4: 식 I-3의 화합물의 제조
50mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(20mL), 식 I의 화합물(2.5g, 5.6mmol, 1.0eq), 트리에틸아민(0.57g, 5.6mmol, 1.0eq)을 첨가하고 교반하여 1h 동안 반응시켰다. 용매를 농축 건조하여 포상 고체를 얻었고, 해당 고체를 아세톤(10mL)으로 재결정화하였으며, 여과한 후, 여과 케이크를 진공 건조(40℃)하여 HPLC 순도 98.60%인 식 I-3의 화합물(1.7g, 수율 56%)을 얻었다. MS:445[M+1]. 1H NMR(400MHz, D2O)δ:8.56(s, 1H), 7.97(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 6.87(m, 1H), 6.61(s, 1H), 4.28(m, 1H), 3.08(m, 6H), 2.27(s, 3H), 1.09(m, 9H), 0.94(s, 6H).
실시예 5: 식 I-4의 화합물의 제조
50mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(20mL), 식 I의 화합물(2.5g, 5.6mmol, 1.0eq), 트리-n-부틸아민(1.04g, 5.6mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 교반하여 1h 동안 반응시켰다. 용매를 농축 건조하여 포상 고체를 얻었고, 해당 고체를 아세톤(10mL)으로 재결정화하였으며, 여과한 후, 여과 케이크를 진공 건조(40℃)하여 HPLC 순도 98.75%인 식 I-4의 화합물(1.8g, 수율 51%)을 얻었다. MS:445[M+1]. 1H NMR(400MHz, D2O)δ:8.59(s, 1H), 7.98(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.65(s, 1H), 4.21(m, 1H), 3.05(m, 6H), 2.23(s, 3H), 1.35-1.42(m, 12H), 0.93(s, 6H), 0.87(m,9H).
실시예 6: 식 II의 화합물의 제조
단계 1: 식 5의 화합물의 제조
500mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(300mL), 화합물 M3(15g, 41.2mmol, 1.0eq), 탄산나트륨(6.5g, 61.7mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 교반 하에 파라포름알데히드(6.2g, 0.21mol, 5.0eq)를 배치로 첨가하였으며, 첨가 완료 후, 내부 온도를 80 내지 85℃로 승온시켜 2h 동안 반응시키고, 내부 온도를 20 내지 25℃로 서서히 낮춰 백색의 고체를 석출하고, 이를 여과하여 물로 세척하였다. 여과 케이크를 진공 건조(40℃)하여 식 5의 화합물(12.8g, 수율 79%)을 얻었다. MS:395[M+1].
단계 2: 식 6의 화합물의 제조
250mL 반응 플라스크에 디클로로메탄(100mL), N,N-디메틸포름아미드(2mL), 화합물 5(12g, 30.4mmol, 1.0eq)를 첨가하고, 교반 하에 티오닐클로라이드(10.9g, 91.3mmol, 3.0eq)를 적가하였다. 적가 완료 후, 내부 온도를 60 내지 65℃로 승온시켜 2h 동안 반응시키고, 반응 종료 후, 500mL 비커에 붓고 빙욕 하에 10% 탄산나트륨 수용액(50mL)을 배치로 적가하였으며, 분액 깔때기로 물층을 분액 제거한 후, 유기층을 물로 2회(50mL x2), 포화 식염수(50mL)로 1회 세척하고, 분액, 무수황산나트륨 건조, 농축 건조를 수행하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)로 슬러리화 및 세척, 여과한 후, 여과 케이크를 진공 건조(40℃)하여 식 6의 화합물(10.7g, 수율 85%)을 얻었다. MS:413[M+1].
단계 3: 식 8의 화합물의 제조
250mL 반응 플라스크에 아세토니트릴(100mL), 화합물 6(10g, 24.2mmol, 1.0eq), 탄산나트륨(5.1g, 48.4mmol, 2.0eq), 디벤질 포스페이트 나트륨염 7(8.0g, 26.6mmol, 1.1eq)을 첨가하고, 교반 하에 내부 온도를 80 내지 85℃로 승온시켜 8h 동안 반응시킨 후, 뜨거울 때 여과하여 무기염을 제거하고, 여액을 농축 건조시켰다. 농축 잔류물에 톨루엔(50mL)을 첨가하여 재결정화하고 여과하였다. 여과 케이크를 진공 건조(50℃)하여 식 8의 화합물(7.1g, 수율 45%)을 얻었다. MS:655[M+1].
단계 4: 식 II의 화합물의 제조
무수 에탄올(400mL), 화합물 8(7g, 10.7mmol, 1.0eq), 10% 탄소상 팔라듐(0.7g, 10% 중량비)을 오토클레이브에 첨가하고, 질소를 3회 치환하였으며, 압력이 2MPa가 되도록 수소를 통과시키고, 교반 하에 실온에서 5h 동안 반응시켜 반응이 종료되면, 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 식 II의 화합물(4.1g, 수율 81%)로서 백색 고체를 얻었다. MS:475[M+1]. 1H NMR(400MHz, D2O)δ:8.65(s, 1H), 7.99(d, J＝4.0Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 6.91(m, 1H), 6.59(s, 1H), 5.93(s, 2H), 4.25(m, 1H), 2.25(s, 3H), 0.95(s, 6H).
실시예 7: 식 II-1의 화합물의 제조
50mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(20mL), 식 II의 화합물(2g, 4.2mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 교반 하에 25% 수산화나트륨 용액(0.34g, 8.4mmol, 2.0eq)을 적가하여 1h 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액에 아세톤(10mL)을 첨가하고 30min 동안 계속 교반한 후 여과하여 이나트륨염 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물에 아세톤(10mL)/H2O(1mL)계를 첨가하여 재결정하고, 여과한 후, 여과 케이크를 진공 건조(50℃)하여 HPLC 순도 98.75%인 식 II-1의 화합물(1.3g, 수율 60%)을 얻었다. MS:519[M+1]. 1H NMR(400MHz, D2O)δ:8.64(s, 1H), 8.07-8.08(d, J＝5.2Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 6.89(m, 1H), 6.59(s, 1H), 5.94(s, 2H), 4.27(m, 1H), 2.27(s, 3H), 0.94(s, 6H). 나트륨 함량: 8.85%.
실시예 8: 식 II-2의 화합물의 제조
50mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(20mL), 식 I의 화합물(2g, 4.2mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 교반 하에 20% 수산화칼륨 용액(0.47g, 8.4mmol, 2.0eq)을 적가하였으며, 적가 완료 후 1h 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액에 아세톤(10mL)을 첨가하고 30min 동안 계속 교반한 후 여과하여 이칼륨염 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물에 아세톤(10mL)/H2O(1mL)계를 첨가하여 재결정하고, 여과한 후, 여과 케이크를 진공 건조(50℃)하여 HPLC 순도 99.15%인 식 II-2의 화합물(1.3g, 수율 56%)을 얻었다. MS:551[M+1]. 1H NMR(400MHz, D2O)δ:8.63(s, 1H), 8.07(d, J＝5.2Hz, 1H), 7.26(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.61(s, 1H), 5.93(s, 2H), 4.25(m, 1H), 2.25(s, 3H), 0.95(s, 6H). 칼륨 함량: 14.21%.
실시예 9: 식 III의 화합물의 제조
단계 1: 식 10의 화합물의 제조
500mL 반응 플라스크에 무수 테트라히드로푸란(200mL), 화합물 M3(15g, 41.2mmol, 1.0eq), 화합물 9(6.9g, 41.2mmol, 1.0eq), PPh3(1.6g, 6.2mmol, 0.15eq) 및 DEAD(1g, 6.2mmol, 0.15eq)를 첨가하고, 30 내지 35℃에서 교반 하에 24h 동안 반응시켜 반응액을 농축 및 건조하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상 디클로로메탄)로 정제하여 식 10의 화합물(13.8g, 수율 65%)을 얻었다. MS:515[M+1].
단계 2: 식 III의 화합물의 제조
250mL 반응 플라스크에 디클로로메탄(100mL), 화합물 10(12g, 23.3mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 교반 하에 내부 온도를 0 내지 5℃로 낮추어 TMSBr(3.6g, 23.3mmol, 1.0eq)를 적가하였으며, 20 내지 25℃에서 교반 하에 24h 동안 반응시킨 후, 반응액을 농축 및 건조하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상에서 디클로로메탄/메탄올＝10:1)로 정제하여 식 III의 화합물(6.2g, 수율 58%)을 얻었다. MS:459[M+1].
실시예 10: 식 III-1의 화합물의 제조
50mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(20mL), 식 III의 화합물(3g, 6.5mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 교반 하에 25% 수산화나트륨 용액(0.52g, 13.1mmol, 2.0eq)을 적가하였으며, 적가 완료 후 1h 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액에 아세톤(10mL)을 첨가하고 30min 동안 계속 교반한 후 여과하여 이나트륨염 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물에 아세톤(10mL)/H2O(1mL)계를 첨가하여 재결정하고, 여과한 후, 여과 케이크를 진공 건조(50℃)하여 HPLC 순도 98.95%인 식 III-1의 화합물(2.2g, 수율 68%)을 얻었다. MS:503[M+1]. 나트륨 함량: 9.13%.
실시예 11: 식 III-2의 화합물의 제조
50mL 반응 플라스크에 무수 에탄올(20mL), 식 III의 화합물(3g, 6.5mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 교반 하에 20% 수산화칼륨 용액(0.73g, 13.1mmol, 2.0eq)을 적가하였으며, 적가 완료 후 1h 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액에 아세톤(10mL)을 첨가하고 30min 동안 계속 교반한 후 여과하여 이칼륨염 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물에 아세톤(10mL)/H2O(1mL)계를 첨가하여 재결정하고, 여과한 후, 여과 케이크를 진공 건조(50℃)하여 HPLC 순도 99.19%인 식 III-2의 화합물(2.3g, 수율 66%)을 얻었다. MS:535[M+1]. 칼륨 함량: 14.65%.
실시예 12: 식 I-1의 화합물 주사액의 제조
제제 조성: 식 I-1의 화합물 10g, 주사용수 2000mL.
제조 방법:
(1) 주사용수 2000mL를 칭량하여 식 I-1의 화합물 10g을 첨가하고 균일하게 교반한 후 판형 여과기로 예비 여과하여 용액 A를 얻으며;
(2) 단계(1)에서 얻은 용액 A를 2개의 0.22μm 폴리에테르설폰 필터 요소로 멸균 및 여과하여 중간 생성물 B를 얻고;
(3) 중간체 B를 충전, 밀봉 및 포장하여 제품을 얻는다.
실시예 13: 식 II-1의 화합물의 주사용 동결건조 분말의 제조
제제 조성: 식 II-1의 화합물 10g, 주사용수 2000mL.
제조 과정은 하기와 같다.
(1) 선택된 부피의 주사용수 70%를 취하여 선택된 중량의 식 II-1의 화합물을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 용액 A를 얻으며;
(2) 선택된 부피의 주사용수 30%를 취하여 상기 용액 A에 첨가하고, 교반 하에 pH값을 8.5 내지 9.5로 조절한 후 판형 여과기로 예비 여과하여 용액 B를 얻으며;
(3) 단계(2)에서 얻은 용액 B를 2개의 0.22μm 폴리에테르설폰 필터 요소로 멸균 및 여과하여 용액 C를 얻고, 충전, 반압착하여 중간 생성물 D를 얻으며;
(4) 상기 중간체 D를 온도 -40℃ 내지 -50℃, 압력 10Pa 내지 22Pa의 조건에서 동결건조 처리하되, 상기 동결건조 처리는 하기 절차로 승온된다.
(a) 온도를 -45℃ 내지 -30℃로 설정하여 2.0h 동안 예비 동결하고;
(b) -30℃ 내지 -20℃의 온도까지 승온시켜 4.0h 동안 승화시키며;
(c) -20℃ 내지 -10℃의 온도까지 승온시켜 1.5h 동안 승화시키고;
(d) -10℃ 내지 0℃의 온도까지 승온시켜 1.0h 동안 승화시키며;
(e) 0℃ 내지 15℃의 온도까지 승온시켜 1.5h 동안 승화시키고;
(f) 15℃ 내지 25℃의 온도까지 승온시켜 2.0h 동안 보온하며;
보온 완료 후 압착, 언박싱, 캡핑을 거쳐 식 II-1의 화합물의 주사용 동결건조 분말을 얻었다.
실시예 14: 용해성 비교
토라세미드, M3, I, I-1, I-2, I-3, I-4, II, II-1, II-2, III, III-1 및 III-2의 용해성을 비교하여 그 결과를 하기 표에 나타내었다.
표 2 화합물 수용성 비교
용해도 실험 결과, 실시예 1 내지 11의 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물의 용해성은 토라세미드 및 M3보다 우수하고, 우수한 약물성 장점도 가짐을 알 수 있다.
실시예 15: 이뇨 효과 비교
SD 수컷 래트(체중180±20g)를 무작위로 그룹 당 3마리씩 14개 그룹으로 나누고, 각 래트에게 위관 영양법으로 생리 식염수 30mL/kg을 투여하였다. 생리 식염수로 위관 영양한 후, 블랭크 대조군을 제외하고는 각 군에 약물(10mg/kg, ig, 1mg/mL, 제제 처방: 생리 식염수에 용해)을 투여하고 4h 동안의 배뇨 상황을 수집하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3 상이한 화합물의 배뇨량 비교
이뇨 효과 실험 결과, 실시예 1 내지 11에서 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물은 토라세미드와 유사한 이뇨 효과를 갖거나, 토라세미드보다 우수한 이뇨 효과를 갖고 우수한 약물성 장점도 가짐을 알 수 있다.
본 발명에 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 별도로 참조로서 인용된 것처럼 본 발명에 참조로서 인용된다.
Claims (9)
- 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
그 구조는 하기 식 1로 표시되고,
상기 식에서, X는 O, C이거나 또는 X는 존재하지 않고; Y는 C이거나 또는 Y는 존재하지 않으며; X, Y가 모두 존재하지 않는 경우, O은 P에 직접 연결되고; X가 존재하나 Y가 존재하지 않는 경우, X는 O에 직접 연결되며; Y가 존재하나 X가 존재하지 않는 경우, Y는 P에 직접 연결되는 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 금속염, 무기/유기 염기와의 염 및 염기성 아미노산과의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제2항에 있어서,
상기 금속염은 나트륨염, 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 및 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염과 같은 알칼리 토금속염을 포함하나 이에 한정되지 않고; 상기 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민 또는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 포함하나 이에 한정되지 않는 것을 특징으로 하는 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
하기 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서,
이하의 단계,
M3을 POCl3과 반응시켜 식 I의 화합물을 얻는 단계; 및
식 I의 화합물을 각각 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민과 반응시켜 각각 식 I-1, I-2, I-3, I-4의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서,
이하의 단계,
M3과 파라포름알데히드를 메틸올화, 염소화, 에스테르화, 수소화 및 탈벤질화하여 식 II의 화합물을 얻는 단계; 및
식 II의 화합물을 각각 수산화나트륨, 수산화칼륨과 반응시켜 각각 식 II-1, II-2의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서,
이하의 단계,
M3을 디에틸히드록시메틸포스포네이트(diethylhydroxymethylphosphonate)(9)와 반응시킨 후 탈에틸화하여 식 III의 화합물을 얻는 단계; 및
식 III의 화합물을 각각 수산화나트륨, 수산화칼륨과 반응시켜 각각 식 III-1, III-2의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
.
- 약학 조성물에 있어서,
치료량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물. - 이뇨제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 피리딘 술폰아미드 포스페이트계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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