JP2015518891A

JP2015518891A - 抗ウイルス化合物の固体形態

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Publication number: JP2015518891A
Application number: JP2015516143A
Authority: JP
Inventors: ロバートウィリアムスコット，; ファンワン，; ビンシ，; エリックモガリアン，
Original assignee: ギリアドファーマセットエルエルシー
Priority date: 2012-06-05
Filing date: 2013-06-04
Publication date: 2015-07-06
Also published as: CN105524050A; AR091259A1; US20130324496A1; JP2017128605A; IL236004A0; RU2014150437A; HK1205127A1; KR20150028971A; US9682987B2; US20150344488A1; US20170327488A1; US20150141659A1; ES2694759T3; US8969588B2; IN2014MN02644A; CA2875507A1; AU2013271768B2; AU2013271768A1; CN104379584A; US9139570B2

Abstract

抗ＨＣＶ化合物（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉ）の非晶質および結晶の固体形態を調製した。この化合物は、固体状態（化合物（Ｉ））を特徴とする。また、非晶質および結晶の形態を使用する製造プロセスおよび方法を提供する。

Description

（関連出願に対する相互参照）
本願は、明細書がすべて本明細書において参考として援用される、２０１２年６月５日に出願された米国仮特許出願第６１／６５５，９３４号明細書および２０１３年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／７５９，２９５号明細書、２０１３年３月１３日に出願された米国特許第１３／８００，３７４号明細書に対する優先権を主張する。

（背景）
本開示は、一般に、抗ウイルス化合物（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの結晶固体形態、それらの形態を作製するプロセス、および治療上の使用方法に関する。

Ｃ型肝炎は、肝疾患を特徴とする肝臓の慢性ウイルス疾患と認識されている。肝臓を標的とする薬物は、広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によって、薬物の有用性が制限されている。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤は、ＨＣＶ感染症の発生および進行を制限するのに有用であり、ＨＣＶの診断アッセイにおいても有用である。
レディパスビルとしても公知であり、本明細書では化合物Ｉと指定される化合物（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルは、例えば国際公開第２０１０／１３２６０１号に記載の通り、有効な抗ＨＣＶ薬剤であることが公知である。化合物Ｉの合成は、米国特許第８，０８８，３６８号に開示されている。しかし今まで、化合物Ｉは、いかなる固体結晶形態でも公知ではなかった。

国際公開第２０１０／１３２６０１号米国特許第８，０８８，３６８号明細書

（要約）
本開示は、化合物Ｉ、塩、および溶媒和物の結晶形態を提供することによって、こうした必要性および他のことを満たす。本開示はまた、化合物Ｉの非晶質形態を提供する。本開示はまた、化合物Ｉの非晶質および結晶の形態を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、非晶質および結晶の形態を作製するプロセス、ならびにＨＣＶの処置におけるそれらの使用方法を提供する。

したがって、一実施形態は、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのジアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）である。化合物Ｉの形態Ｉは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：６．８、１２．５、および１９．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。

別の実施形態は、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのモノアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）である。化合物Ｉの形態ＩＩは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．２、１２．７、および２０．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。

追加の一実施形態は、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）である。化合物Ｉの形態ＩＩＩは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．４、１４．２、および２１．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。

さらに別の実施形態は、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのＤ−酒石酸塩（化合物ＩのＤ−酒石酸塩）である。化合物ＩのＤ−酒石酸塩は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：４．０、１０．３、および１９．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。

別の実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１５．１、１７．２、および２１．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）である。

さらに別の実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１４．４、１５．３、および１７．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）である。化合物Ｉの形態Ｖは、部分的酢酸エチル溶媒和物である。

別の実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：５．６、１３．３、および２１．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩ）である。

追加の一実施形態によれば、本開示は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１１．０、１３．８、および２２．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸メチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）を提供する。

さらに別の実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：９．４、１５．５、および１７．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）である。

一実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１３．８、１９．２、および２２．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのギ酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＸ）である。

別の実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．４、６．９、および１０．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのアセトニトリル溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｘ）である。

なおさらなる一実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、６．３、および９．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）である。

別の実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、６．４、および２０．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのメチルエチルケトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）である。

さらに別の実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、３．５、および７．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ）である。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦは、部分的ＴＨＦ溶媒和物である。

一代替形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、３．５、および７．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのメチルエチルケトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ）である。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫは、部分的ＭＥＫ溶媒和物である。

別の実施形態では、本開示は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：６．９、１０．３、および２２．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）を提供する。

さらに別の実施形態は、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．１、１２．８、および２０．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉの形態ＸＶ）である。

さらに別の実施形態は、約１６０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を特徴とする、非晶質１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルである。

さらに別の実施形態は、化合物Ｉの結晶または非晶質の形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。

一実施形態は、化合物Ｉの形態Ｉ、化合物Ｉの形態ＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＩＩ、および化合物ＩのＤ−酒石酸塩の少なくとも２つを含む組成物である。

さらに本開示は、一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している対象を処置する方法を提供する。該方法は、一般に前述した通り、治療有効量の非晶質化合物Ｉ、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶ、および化合物ＩのＤ−酒石酸塩のいずれか１つを対象に投与する工程を含む。

別の実施形態は、任意選択で本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わされ、ＨＣＶに罹患している対象のＨＣＶを処置するための、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶおよび化合物ＩのＤ−酒石酸塩のいずれか１つの使用である。

さらに追加の一実施形態は、任意選択で本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わされ、ＨＣＶに罹患している対象のＨＣＶを処置するための医薬品の製造における、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶおよび化合物ＩのＤ−酒石酸塩のいずれか１つの使用である。

別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ｉを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、非晶質化合物Ｉをアセトンと接触させ、それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成する工程を含む。

さらに別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態Ｉを部分的に脱溶媒和し、それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成する工程を含む。

別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＩＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＩを約３０〜１２０℃に加熱し、それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成する工程を含む。

本開示は、別の実施形態では、前述の通り化合物ＩのＤ−酒石酸塩を作製するプロセスを提供する。該プロセスは、Ｄ−酒石酸を、溶媒中で溶液の化合物Ｉと接触させ、それによって化合物ＩのＤ−酒石酸塩を形成する工程を含む。

また、化合物Ｉの形態ＩＶを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＩＩを酢酸エチルと接触させる工程を含む。

別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ｖを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＶを脱溶媒和する工程を含む。化合物Ｉの形態Ｖは、部分的酢酸エチル溶媒和物である。

別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＶＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＩＩを酢酸イソプロピルと接触させる工程を含む。

さらに別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＶＩＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＩＩを酢酸メチルと接触させる工程を含む。

本開示は、別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＶＩＩを脱溶媒和する工程を含む。

一実施形態は、化合物Ｉの形態ＩＸを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＩＩをギ酸エチルと接触させる工程を含む。

別の実施形態は、化合物Ｉの形態Ｘを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＩＩをアセトニトリルと接触させる工程を含む。

さらに別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＸＩを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＩＩをテトラヒドロフランと接触させる工程を含む。

さらに本開示は、化合物Ｉの形態ＸＩＩを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＩＩＩをメチルエチルケトンと接触させる工程を含む。

別の実施形態は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦを作製するプロセスである。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＸＩを脱溶媒和する工程を含む。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦは、部分的ＴＨＦ溶媒和物である。

また本開示は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＸＩＩを脱溶媒和する工程を含む。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫは、部分的ＭＥＫ溶媒和物である。

さらに別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＩＶを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと接触させる工程を含む。

さらに本開示は、化合物Ｉの形態ＸＶを作製するプロセスを提供する。該プロセスは、化合物Ｉの形態Ｘを脱溶媒和する工程を含む。

さらに別の実施形態では、本開示は、実施例１０に概説した通り、非晶質化合物Ｉを作製するプロセスを提供する。

図１は、それぞれ非晶質化合物Ｉ（下の曲線）および化合物Ｉの形態Ｉ（上の曲線）のＸＲＰＤパターン間の比較を示す図である。

図２は、化合物Ｉの形態ＩのＸ線粉末回折パターンである。

図３は、化合物Ｉの形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

図４は、化合物Ｉの形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンである。

図５は、化合物Ｉの形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

図６は、０．９Ｍルクス−時間で露光している間の非晶質化合物Ｉ（縦縞）、化合物Ｉの形態ＩＩ（横縞）、および化合物Ｉの部分的に非晶質の塩酸塩（斜め縞）の光分解挙動を比較する図である。最左の群の棒は、化合物Ｉのこれらの３つの形態のＨＰＬＣによるＡＮ％の全体的な減少を表す。真中の群の棒は、化合物Ｉの各形態から生じた第１の光分解不純物の形成を表す。最右の群の棒も同様に、相対保持時間（ＲＲＴ）１．６７においてＨＰＬＣで溶出した第２の光分解不純物の形成を表す。

図７は、化合物Ｉの形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンである。

図８は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；下の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；上の曲線）である。

図９は、化合物ＩのＤ−酒石酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

図１０は、化合物ＩのＤ−酒石酸塩の、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；上の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；下の曲線）である。

図１１は、非晶質化合物Ｉ（◆）、化合物Ｉの形態ＩＩ（●）、化合物Ｉの形態ＩＩＩ（■）、および化合物ＩのＤ−酒石酸塩（▲）間の溶解速度を比較するグラフである。

図１２は、非晶質化合物Ｉ（■）、非晶質化合物Ｉおよび０．１％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣの混合物（□）、化合物ＩのＤ−酒石酸塩（●）、ならびに化合物ＩのＤ−酒石酸塩と０．１％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ（○）の水性試料（ｐＨ６）間の溶解速度を比較するグラフである。化合物Ｉ（■）および化合物ＩのＤ−酒石酸塩（●）のプロットは、示されている縦軸において本質的に重ね合わさっている。

図１３は、１．２Ｍルクス−時間で露光している間の非晶質化合物Ｉ（縦縞）、化合物Ｉの形態ＩＩＩ（横縞）、化合物Ｉの形態ＩＩ（斜め縞）、および化合物ＩのＤ−酒石酸塩（市松模様）の光分解挙動を比較する図である。最左の群の棒は、化合物Ｉのこれらの４つの形態のＨＰＬＣによるＡＮ％の全体的な減少を表す。真中の群の棒は、化合物Ｉの各形態から生じた第１の光分解不純物の形成を表す。最右の群の棒も同様に、相対保持時間（ＲＲＴ）１．６７においてＨＰＬＣで溶出した第２の光分解不純物の形成を表す。

図１４は、化合物Ｉの形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンである。

図１５は、化合物Ｉの形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

図１６は、化合物Ｉの形態ＶのＸ線粉末回折パターンである。

図１７は、化合物Ｉの形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンである。

図１８は、化合物Ｉの形態ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

図１９は、化合物Ｉの形態ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンである。

図２０は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩのＸ線粉末回折パターンである。

図２１は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

図２２は、化合物Ｉの形態ＩＸのＸ線粉末回折パターンである。

図２３は、化合物Ｉの形態ＩＸの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

図２４は、化合物Ｉの形態ＸのＸ線粉末回折パターンである。

図２５は、化合物Ｉの形態ＸＩのＸ線粉末回折パターンである。

図２６は、化合物Ｉの形態ＸＩＩのＸ線粉末回折パターンである。

図２７は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦのＸ線粉末回折パターンである。

図２８は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

図２９は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫのＸ線粉末回折パターンである。

図３０は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

図３１は、化合物Ｉの形態ＸＩＶのＸ線粉末回折パターンである。

図３２は、化合物Ｉの形態ＸＶのＸ線粉末回折パターンである。

図３３は、化合物Ｉの形態ＸＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

図３４は、それぞれ非晶質化合物Ｉ（上の曲線）および化合物ＩのＤ−酒石酸塩（下の曲線）の^１３Ｃ−固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）スペクトル間の比較を示す図である。

図３５は、非晶質化合物Ｉの変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）曲線である。

図３６は、非晶質化合物Ｉのフーリエ変換ラマン（ＦＴ−ラマン）スペクトルである。

（詳細な説明）
化合物（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉ）は、ＨＣＶＮＳ５Ａの選択的で強力な阻害剤である。

一実施形態は、化合物Ｉの非晶質形態である。この形態の物理化学的特性として、約１６０℃の高いガラス転移温度（Ｔｇ）および経口投与に適した粉末特性が挙げられる。したがって、以下の実施例１１および１２に論じる通り、この形態を使用して錠剤製剤を開発した。ある場合には、溶解度および生体利用能特性を改善するために、薬物の非晶質型を用いることが望ましい。他の場合には、安定性を改善するために結晶形態の薬物を備えることが望ましい。
（定義）

本明細書で使用される場合、以下の用語および句は一般に、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除いて、下記の意味を有することを企図される。

「溶媒和物」という用語は、化合物Ｉおよび溶媒を組み合わせることによって形成された複合物を指す。

「脱溶媒和されている」という用語は、本明細書に記載の溶媒和物であるが、その溶媒和物から溶媒分子が部分的または完全に除去されている、化合物Ｉの形態を指す。脱溶媒和形態を生成するための脱溶媒和技術として、これらに限定されるものではないが、真空への化合物Ｉの形態（溶媒和物）の曝露、高温への溶媒和物の曝露、空気もしくは窒素などの気体流への溶媒和物の曝露、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。したがって、脱溶媒和されている化合物Ｉの形態は、無水であり、すなわち完全に溶媒分子を含まなくてもよく、または部分的に溶媒和されていてもよく、この場合溶媒分子は、化学量論または非化学量論的な量で存在する。

本明細書に示した化合物Ｉを含めた任意の式または構造は、化合物の標識化されていない形態ならびに同位体標識された形態を表すことも企図される。同位体標識された化合物は、１つまたは複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書に示した式によって図示されている構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばこれらに限定されるものではないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識された化合物、例えば^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物。このような同位体標識された化合物は、代謝試験、反応速度試験、検出または画像処理技術、例えば薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子発光コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性処置において有用となり得る。

本開示はまた、炭素原子に付着している１〜「ｎ」個（ｎは、分子中の水素の数である）の水素が重水素によって置き換えられている化合物Ｉを含む。このような化合物は、代謝に対して高い耐性を呈し、したがって哺乳動物に投与される場合に、任意の化合物Ｉの半減期を増大するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「ＤｅｕｔｅｒｉｕｍＩｓｏｔｏｐｅＥｆｆｅｃｔｓｉｎＳｔｕｄｉｅｓｏｆＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。

本開示の重水素で標識または置換されている治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば重水素による置換によって、より高い代謝安定性がもたらす特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の低減を得ることができる。^１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に有用となり得る。本開示の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームまたは下記の実施例および調製例に開示の手順を実施することによって、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって調製され得る。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）による置換によって、より高い代謝安定性がもたらす特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の低減または治療指数の改善を得ることができる。この文脈では、重水素は、化合物Ｉの置換基とみなされると理解される。

このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別段指定されない限り、ある位置が、具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、天然に存在する度合いの同位体組成の水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、具体的に重水素（Ｄ）と指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

「治療有効量」という用語は、処置を必要としている哺乳動物に投与された場合に、以下に定義の通りこのような処置を行うのに十分な量を指す。治療有効量は、処置を受ける対象、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式等に応じて変わることになり、当業者によって容易に決定され得る。

「約」という用語は、別段特定されない限り、±１０％の範囲を指す。

さらに、本明細書で使用される略語は、以下の通りそれぞれの意味を有する。

化合物Ｉの固体形態

一般に前述した通り、本開示は、形態Ｉ〜ＸＶおよびＤ−酒石酸塩と指定される化合物Ｉの固体結晶形態を提供する。本発明者らは、驚くべきことには、これらの形態には、例えば本明細書の実施例および図を通して説明される通り、化合物Ｉの非晶質形態を上回るいくつかの技術的利点があることを発見した。

化合物Ｉの形態Ｉは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、６．８、１２．５、および１９．８°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、１０．２、１１．１、および２３．８°２θ±０．２°２θにおける追加のピークを含む。形態Ｉはまた、図２に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約１２４℃において小さい吸熱および約１６２℃において大きい吸熱を含むその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。形態Ｉはまた、図３に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線を特徴とする。

化合物Ｉの形態ＩＩは、同様に、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、１２．２、１２．７、および２０．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、７．５、１１．４、および２０．０°２θ±０．２°２θにおける追加の特徴的なピークを含む。あるいは、形態ＩＩは、図４に実質的に示されているそのＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約１３０℃における吸熱を含むそのＤＳＣ曲線を特徴とする。他の実施形態では、形態ＩＩは、図５に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線を特徴とする。

化合物Ｉの形態ＩＩＩは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、１２．４、１４．２、および２１．６°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。形態ＩＩＩのディフラクトグラムは、８．３、１５．０、および２０．４°２θ±０．２°２θにおける追加の特徴的なピークを含む。形態ＩＩＩはまた、図７に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約１７６℃における吸熱を含むそのＤＳＣ曲線を特徴とする。あるいは、形態ＩＩＩは、図８に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線を特徴とする。

本開示による化合物Ｉの結晶性Ｄ−酒石酸塩は、一実施形態では、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して４．０、１０．３、および１９．７°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むそのＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。追加の特徴的なピークは、９．１、１２．７、および２４．０°２θ±０．２°２θにおいて生じる。あるいは、化合物ＩのＤ−酒石酸塩は、図９に実質的に示されているその完全なＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。

いくつかの実施形態では、化合物ＩのＤ−酒石酸塩は、約２２１℃における吸熱を含むそのＤＳＣ曲線を特徴とする。あるいは、化合物ＩのＤ−酒石酸塩は、図１０に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線を特徴とする。

化合物Ｉの形態ＩＶは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、１５．１、１７．２、および２１．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。追加の特徴的なピークは、５．６、１３．５、および２５．８°２θ±０．２°２θにおいて生じる。化合物Ｉの形態ＩＶは、図１４に実質的に示されているそのＸＲＰＤディフラクトグラムをさらに特徴とする。

あるいは、化合物Ｉの形態ＩＶは、約１６７℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉの形態ＩＶはまた、図１５に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線を特徴とする。

化合物Ｉの形態Ｖは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、１４．４、１５．３、および１７．４°２θ±０．２°２θにおける特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、８．６、１１．８、および１８．９°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態Ｖはまた、図１６に実質的に示されているその完全なＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする。

化合物Ｉの形態ＶＩは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、５．６、１３．３、および２１．１°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、１３．８、１４．８、および１６．９°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態ＶＩはまた、図１７に実質的に示されているその完全なディフラクトグラムを特徴とする。

あるいは、化合物Ｉの形態ＶＩは、約１６８℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。さらに、形態ＶＩは、図１８に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線を特徴とする。

化合物Ｉの形態ＶＩＩは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、１１．０、１３．８、および２２．２°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、１７．０、１９．０、および１９．４°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態ＶＩＩはまた、図１９に実質的に示されているそのＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする。

化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、９．４、１５．５、および１７．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、１４．６、１２．２、および１８．８°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩはまた、図２０に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする。

あるいは、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、約１７１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。形態ＶＩＩＩはまた、図２１に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする。

化合物Ｉの形態ＩＸは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、１３．８、１９．２、および２２．０°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、８．２、１１．０、および１７．１°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態ＩＸは、図２２に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムをさらに特徴とする。

あるいは、化合物Ｉの形態ＩＸは、約１７７℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。形態ＩＸはまた、図２３に実質的に示されているＤＳＣ曲線を特徴とする。

化合物Ｉの形態Ｘは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、３．４、６．９、および１０．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、１１．２、２０．０、および２２．４°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態Ｘは、図２４に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムをさらに特徴とする。

化合物Ｉの形態ＸＩは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、３．２、６．３、および９．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、１９．１、２０．６、および２２．５°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態ＸＩはまた、図２５に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする。

化合物Ｉの形態ＸＩＩは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、３．２、６．４、および２０．６°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、９．６、１８．１、および２２．５°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態ＸＩＩはまた、図２６に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする。

化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、３．２、３．５、および７．０°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、８．６、１２．１、および１９．８°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦはまた、図２７に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする。

あるいは、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦは、約１５５℃および１７３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦはまた、図２８に実質的に示されているそのＤＳＣ曲線を特徴とする。

化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、３．２、３．５、および７．０°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、８．６、１２．１、および１９．８°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫは、図２９に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムをさらに特徴とする。

あるいは、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫは、約１５５℃および１７３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫはまた、図３０に実質的に示されているそのＤＳＣ曲線を特徴とする。

化合物Ｉの形態ＸＩＶは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、６．９、１０．３、および２２．４°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、３．４、１１．２、および２０．１°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。化合物Ｉの形態ＸＩＶはまた、図３１に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする。

化合物Ｉの形態ＸＶは、回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、１２．１、１２．８、および２０．８°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする。このディフラクトグラムは、９．１、１０．９、および２１．３°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。形態ＸＶは、図３２に実質的に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムをさらに特徴とする。

あるいは、化合物Ｉの形態ＸＶは、約１８０℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉの形態ＸＶは、図３３に実質的に示されているそのＤＳＣ曲線をさらに特徴とする。

非晶質化合物Ｉは、約１６０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を特徴とする。非晶質化合物Ｉは、規定された融点を有しておらず、２００℃超の温度で分解が生じる。非晶質化合物Ｉは、動的蒸気収着によって決定すると吸湿性であり、９０％相対湿度で５．４％の最大重量増加を示す。非晶質化合物Ｉは、いかなる湿度レベルにおいても、水分誘発性の相変換を受けない。

あるいは、非晶質化合物Ｉは、図３４の上の曲線によって実質的に示されている^１３Ｃ−固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを特徴とする。

あるいは、非晶質化合物Ｉは、約１６０℃のガラス転移温度を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。非晶質化合物Ｉはまた、図３５に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線を特徴とする。

あるいは、非晶質化合物Ｉは、９３９および１５５２ｃｍ^−１におけるピークを含むフーリエ変換ラマン（ＦＴ−ラマン）スペクトルを特徴とする。非晶質化合物Ｉはまた、図３６に実質的に示されているその完全なＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする。
（医薬製剤）

本開示の化合物Ｉの形態は、通常の慣行に合致して選択される従来の担体および賦形剤を用いて製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合、一般に等張にされる。すべての製剤は、任意選択で、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients（１９８６年）に記載されているものなどの賦形剤を含有する。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡなど、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。典型的に、化合物Ｉの形態は、０．０１ミリグラム〜２グラムの用量で投与される。一実施形態では、用量は、約１０ミリグラム〜４５０ミリグラムである。化合物Ｉの形態は、１日１回、２回または３回投与できることを企図される。

活性成分は単独での投与が可能であるが、医薬製剤として提示することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本開示の製剤は、先に定義の少なくとも１つの活性成分を、１つまたは複数の許容される担体と一緒に、したがって任意選択で他の治療成分と一緒に含む。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントにとって生理的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。

製剤として、先の投与経路に適した製剤が挙げられる。製剤は、好都合には単位剤形で提示され得、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を、１つまたは複数の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉砕した固体担体、またはその両方と均一かつ充分に会合させ、次に、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適した本開示の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有する別個の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などとして、散剤もしくは顆粒剤として、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤、または水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして提示することができる。活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。

錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって作製される。圧縮錠剤は、適切な機械で、例えば粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または保存剤と混合して圧縮することによって、調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で水分を与えた粉末化活性成分の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングし、または刻み目をつけることができ、任意選択で錠剤から活性成分を緩慢放出または制御放出させるように製剤化される。

目または他の外部組織、例えば口および皮膚への投与では、製剤は好ましくは、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分（単数または複数）（０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％〜２０％の範囲内、例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。活性成分は、軟膏剤に製剤化される場合、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化することができる。

所望に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２個または２個より多くののヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物などを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介する活性成分の吸収または浸透を促進する化合物Ｉの形態を含むことができる。このような皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関係する類似体が挙げられる。

本開示のエマルションの油相は、公知の方式で公知の成分から構成することができる。この相は、乳化剤（これ以外ではエマルジェント（emulgent）として公知）だけを含んでいてもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒にして乳化剤（単数または複数）は、安定剤（単数または複数）を伴ってまたは伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

本開示の製剤において使用するのに適したエマルジェントおよびエマルション安定剤として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成に基づいて決まる。クリーム剤は、好ましくは脂肪分がなく、染色されておらず、管または他の容器からの漏出を回避するのに適した粘稠度を有する、洗い流せる生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、またはＣｒｏｄａｍｏｌＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなどを使用することができ、最後の３つが、好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて単独で、または組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱油などが使用される。

本開示による医薬製剤は、本開示の１つまたは複数の化合物Ｉの形態を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、所期の投与方法に適したどんな形態であってもよい。例えば経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシルを調製することができる。経口使用を企図した組成物は、医薬組成物の製造について当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸など；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムなど；ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内で崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間の持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどを、単独でまたはワックスと共に用いることができる。

経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などと混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。

本開示の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性材料を含有する。このような賦形剤として、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムなど、ならびに分散化剤または湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などが挙げられる。水性懸濁液は、１つまたは複数の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、および１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなどを含有することもできる。

油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油など、または鉱物油、例えば流動パラフィンなどに懸濁させることによって製剤化することができる。経口懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有することができる。美味な経口調製物を提供するために、甘味剤、例えば前述のものなど、および香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などを添加することによって保存することができる。

水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した本開示の顆粒剤は、活性成分を、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の保存剤との混合物として提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、先に開示したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。

本開示の医薬組成物は、水中油エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油など、鉱物油、例えば流動パラフィンなど、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤として、天然に生じるガム、例えばアラビアガムおよびトラガカントガムなど、天然に生じるホスファチド、例えばダイズレシチンなど、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなど、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。エマルションは、甘味剤および香味剤を含有することもできる。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどと共に製剤化することができる。このような製剤は、粘滑薬、保存剤、香味剤または着色剤を含有することもできる。

本開示の医薬組成物は、注射可能な滅菌調製物、例えば注射可能な滅菌水性または油性懸濁液などの形態であってもよい。この懸濁液は、先に列挙した適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射可能な滅菌溶液もしくは懸濁液、例えば１，３−ブタン−ジオール溶液などであってもよく、または凍結乾燥させた粉末として調製することもできる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来、無菌固定油を用いることができる。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに脂肪酸、例えばオレイン酸なども同様に、注射剤の調製において使用することができる。

単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける宿主、および特定の投与様式に応じて変わることになる。例えば、ヒトへの経口投与を企図される徐放製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る適切な好都合な量の担体材料と混ぜ合わせられた、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができる。医薬組成物は、投与に合わせて容易に測定可能な量を提供するように調製できる。例えば、静脈内注入を企図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積を注入できるように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。

目への投与に適した製剤として点眼薬が挙げられ、この場合活性成分は、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される。活性成分は、好ましくは、このような製剤中に０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利には０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。

口内局所投与に適した製剤として、フレーバー付き基剤、通常スクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントに活性成分を含むロゼンジ剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアガムなどに活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体に活性成分を含む含嗽剤が挙げられる。

直腸投与のための製剤は、例えばカカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を用いて、坐剤として提示することができる。

肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（ミクロンの増分で０．１〜５００ミクロンの範囲内、例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどの粒径を含む）を有し、この製剤は、鼻孔を介して急速吸入するか、または口を介して吸入することによって投与され、肺胞嚢に到達する。適切な製剤として、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、他の治療剤、例えばＨＣＶ活性に関連する状態の処置または予防に今までに使用されてきた化合物などと共に送達することができる。

膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適していることが当技術分野で公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示することができる。

非経口投与に適した製剤として、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。

製剤は、単回投与または多回投与用容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提示され、無菌液体担体、例えば注射のための水を使用直前に添加するだけで済む、フリーズドライ（凍結乾燥させた）状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、上記の種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、先に本明細書に引用した通り、１日当たりの用量もしくは１日当たりのサブ用量単位、またはそれらの適切な画分の活性成分を含有する製剤である。

本開示の製剤は、当該の製剤のタイプ、例えば経口投与に適したタイプが香味剤を含んでいてもよいことを考慮して、特に先に列挙した成分に加えて、当技術分野で従来からある他の薬剤を含み得ることを理解されたい。

したがって本開示は、先に定義の少なくとも１つの活性成分を獣医学用担体と一緒に含む獣医学用組成物をさらに提供する。

獣医学用担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、それ以外では不活性な、または獣医学技術分野で許容され、活性成分と適合性がある固体、液体または気体状材料であってもよい。これらの獣医学用組成物は、経口、非経口、または任意の他の望ましい経路によって投与することができる。

また本開示の化合物Ｉの形態は、活性成分を制御放出して投与頻度を低減できるようにし、または活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように製剤化することができる。したがって本開示はまた、持続放出または制御放出のために製剤化された、本開示の１つまたは複数の化合物Ｉの形態を含む組成物を提供する。

活性成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるかどうか（より低用量）、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、臨床医によって、従来の用量漸増試験を使用して決定されることになる。

一実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ｉ、化合物Ｉの形態ＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＩＩ、化合物ＩのＤ−酒石酸塩、化合物Ｉの形態ＩＶ、化合物Ｉの形態Ｖ、化合物Ｉの形態ＶＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＸ、化合物Ｉの形態Ｘ、化合物Ｉの形態ＸＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ、化合物Ｉの形態ＸＩＶ、および化合物Ｉの形態ＸＶからなる群から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態では、本開示は、約１６０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を特徴とする、非晶質１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

化合物Ｉの形態の医薬製剤の代表例は、実施例１１および１２に論じられている。
（使用方法）

本明細書に記載の化合物Ｉの固体形態は、当業者に公知の承認されている投与様式のいずれかによって、単回投与または多回投与のいずれかで、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している対象に投与される。投与経路として、例えば参照によって組み込まれる任意の特許文書および特許出願文書に記載のもの、例えば直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または例えばステントもしくは動脈に挿入される円筒ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介するものが挙げられる。

経口投与は、カプセル剤または腸溶性錠剤等によって化合物Ｉの形態のいずれかを送達することによって実施することができる。

化合物Ｉの形態はまた、経皮送達デバイス（「パッチ」）によって投与することができる。このような経皮パッチを使用して、本開示の化合物を制御された量で連続的または非連続的に注入することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号参照。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動的、またはオンデマンド式の送達に合わせて構築することができる。

化合物は、好ましくは単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物に合わせた単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性材料を含有する。化合物は、一般に薬学的に有効な量で投与される。

経口投与では、各投与単位は、典型的に、本明細書に記載の化合物１ｍｇ〜２ｇを含有する。しかし通常、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等を含めた関連する環境に照らして、医師によって決定されることが理解される。
（併用療法）

本開示に記載の化合物Ｉの形態の投与によって処置を受ける対象は、ＨＣＶを処置するのに有効であるか、またはいくつかの実施形態による化合物形態の抗ＨＣＶ治療効果を促進する追加の治療剤を用いる処置によって利益を得ることができる。この目的に有用な追加の治療剤として、これらに限定されるものではないが、リバビリン、

が挙げられる。
本開示は、本開示のいくつかの実施形態を例示することを企図した実施例に開示されている具体的な実施形態によってその範囲を制限されず、本開示の範囲内にある機能的に等価な任意の実施形態によっても制限されない。実際、本明細書に示し記載した実施形態に加えて、本開示の様々な改変形態が当業者には明らかになり、その改変形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。この目的のために、１つまたは複数の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の承認されている簡単な表記法に一致する図示の構造から省くことができ、有機化学の当業者であれば、それらの存在を容易に理解できることに留意されたい。

実施例１：（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのジアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）の調製。

非晶質（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（ＨＰＬＣによる純度９９．３％）およそ１５〜６０ｍｇを秤量し、小型磁気撹拌棒を備えたバイアルに移した。アセトンを、２００μＬの増分で添加して、スラリーを形成した。スラリーを室温（約２２℃）で２週間撹拌し、周期的に調査した。

２週間後、スラリー試料３００μＬをバイアルから取り出し、遠心分離フィルタ（Ｃｏｓｔａｒ、０．４５ミクロン）に移し、１０００ｒｐｍで２分間遠心分離処理した。湿潤ケーキ形態中の固体を、ＸＲＰＤ分析（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＸ線粉末回折計）を使用して分析した。この回折計では波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用し、反射モードで操作する。走査範囲は、２〜４０度の２シータである。工程サイズは走査速度０．１３°／ｓで０．００８°であり、それによって走査１回当たり約５分設ける。少量の試料を風乾させた後、再びＸＲＰＤ分析を実施して、湿潤材料と乾燥材料の回折パターンの任意の変化をモニタした。飽和溶液で熱重量分析（ＴＧＡ）を実施して、平衡に到達する固体が結晶になって現れるときの溶媒への溶解度を求めた。

これらの分析の結果により、化合物Ｉは、アセトン中で約１１日間撹拌した後に、非晶質固体から結晶性材料に変換したことが明らかになった。図１に示す通り、アセトン溶液と平衡状態になった固体材料は、濾過し、１時間未満にわたって穏やかに乾燥させた場合、非晶質出発材料のブロードなハローと比較して、明確なＸＲＰＤパターンを有している。化合物Ｉの形態ＩのＸＲＰＤパターンを図２に示し、ＸＲＰＤパターンにおける大きいピークおよびそれらに関係する強度を、以下の表１に示す。

形態Ｉの結晶化度を、結晶の偏光光学顕微鏡（ＰＬＭ）画像によってさらに確認した。

ＨＰＬＣ分析は、非晶質から形態Ｉへの化合物Ｉの変換により、ＡＮ純度％が９９．３％から９９．８％に改善されたことを示した。さらなる調査により、アセトン溶媒和物は、晶出前に９６〜９７．５％のＡＮを有する反応混合物が、形態Ｉを単離するとＡＮが約９９．６％まで改良されるという、不純物を浄化する著しく高い能力を提供することが示された。したがって、粗製化合物Ｉを精製する規模で形態Ｉの晶出を利用した後、最終化合物Ｉを生成した。

形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、この結晶性材料が、加熱されると１２４．２０℃において小さい吸熱を有することを示したが、このことは、溶媒和物結晶からアセトンが脱溶媒和したことを示している（図３）。脱溶媒和による吸熱の後、１６２．４３℃において大きい吸熱があったが、このことは、脱溶媒和された固体が溶融したことを示している。形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、５０〜１３０℃の広い温度範囲で１２．２０％の重量喪失を示したが、これにより、形態Ｉが、強力に結合したアセトンと混合された、ゆるく結合したいくらかのアセトンを有している可能性が高いことが示された。また、モノアセトン溶媒和物の理論的アセトン含量が６．１％であることから、重量喪失の量により、形態Ｉはジアセトン溶媒和物であることが示された。
実施例２：（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのモノアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）の調製。

化合物Ｉの形態ＩＩは、以下により完全に記載する通り、形態Ｉを部分的に脱溶媒和することによって調製した。脱溶媒和方法は、当業者に周知である。これらには、例えば真空の適用、周囲条件への長時間の曝露、高温への形態Ｉの曝露、および空気または窒素などの気体流への形態Ｉの曝露、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、実施例１で前述した化合物Ｉの形態Ｉの調製によって、検出可能な量の化合物Ｉの形態ＩＩが形成される。したがって、これらの実施形態では、形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を調製することが可能である。

一例として、化合物Ｉの形態Ｉの結晶を、真空下で約２１℃において５日間乾燥させると、その後化合物Ｉの形態ＩＩが形成された。形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、図４に示す通り、形態ＩのＸＲＰＤパターンとは異なっている。ＸＲＰＤパターンにおける大きいピークおよびそれらに関係する強度を、以下の表２に示す。

形態ＩＩのＤＳＣ曲線は、１３０．２７℃において１つのブロードな吸熱を示したが、これにより、溶媒和された結晶から、同じ温度範囲で溶融を伴ってアセトンが脱溶媒和されたことが示された（図５）。形態ＩＩのＴＧＡ曲線は、７０〜１５０℃の広い温度範囲で７．７％の重量喪失を示したが、これにより、形態ＩＩが、強力に結合したアセトンと混合された、ゆるく結合したいくらかのアセトンを有していることが示された。また、アセトンの一溶媒和物の理論的アセトン含量が６．１％であることから、重量喪失の量により、形態ＩＩはモノアセトン溶媒和物であることが示された。ＴＧＡおよびＤＳＣデータの両方は、形態ＩＩが、熱応力に対してかなり安定な構造を有していることを示している。

形態ＩＩは、驚くべきことには、非晶質化合物Ｉおよび化合物Ｉの部分的に非晶質のＨＣｌ塩と比較して、光安定性の促進を呈している。したがって、形態ＩＩ、非晶質化合物Ｉ、および部分的に非晶質の化合物ＩのＨＣｌ塩の別個の試料を、０．９Ｍルクス−時間の量で露光した。試料のＨＰＬＣ分析により、各試料における光分解生成物の量を比較した。図６に示されている通り、最左の群の棒は、先に言及した３つの異なる固体形態の化合物Ｉについて、ＨＰＬＣによるＡＮ％が全体的に低下することを示している。例えば、化合物Ｉの形態ＩＩは、この実験では光分解の量が最少（ＡＮ２．２４％）であった。

真中の群および最右の群の棒は、化合物Ｉの３つの固体形態を露光した後に形成された、大きい光分解不純物のうち２種類の不純物の量を示している。これらの比較は、比較した３つの形態の中でも、全体的に形態ＩＩが最も高い光安定性を呈したことを実証している。
実施例３：（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）の調製。

形態ＩＩは、非晶質化合物Ｉを上回る驚くべき利点を提供するにもかかわらず、その構造内に著しく多量の密に結合したアセトンをまだ有している。この実施例の目的は、溶媒和物を破壊し、無水結晶形態を生成することである。

したがって、形態ＩＩの結晶を約１１５℃で加熱して完全に乾燥させ、または脱溶媒和すると、第３の結晶形態である形態ＩＩＩが発見された。

形態ＩＩＩの形成は、可変温度ＸＲＰＤ実験によって明らかになった。この実験では、形態ＩＩの試料を２５℃で開始して１０℃／分で加熱した。温度が１０℃上昇する毎に、その温度におけるＸＲＰＤパターンを得るために、試料をその上昇させた温度で２０分間保持した。この加熱および保持時間は、温度が２０５℃に到達するまで継続した。選択された温度におけるいくつかのＸＲＰＤパターンを、形態Ｉ、形態ＩＩ、および形態ＩＩＩの参照ＸＲＰＤパターンと比較した。この比較により、形態ＩＩは、８５℃を超える温度で加熱すると固体から固体への変換を呈し始め、１１５℃で著しい転換を達成したが、形態ＩＩＩへの転換は１４５℃で完了したことが示された。形態ＩＩＩのＸＰＲＤパターンを、図７に示す。ＸＲＰＤパターンにおける大きいピークおよびそれらに関係する強度を、以下の表３に示す。

形態ＩＩＩは、１７５℃で溶融し始めることが、形態ＩＩＩのＤＳＣ曲線によって確認された（図８）。やはり図８に示した形態ＩＩＩのＴＧＡ曲線は、この結晶形態が無水であることを示している。動的蒸気収着（ＤＶＳ）データは、形態ＩＩＩが非吸湿性であり、非晶質化合物Ｉが５．６％の水分を取り込むのと比較して、９０％相対湿度で０．３％未満の水分を取り込むことを示している。
（実施例４）
（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのＤ−酒石酸塩（化合物ＩのＤ−酒石酸塩）の調製

化合物Ｉの形態Ｉおよそ１００〜５００ｍｇを、磁気撹拌棒を含有する一組のバイアルのそれぞれに移した。各バイアルに、透明溶液が達成されるまで、アセトニトリル（ＡＣＮ）またはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）およそ１．０〜２０ｍＬを添加した。別個の一組のバイアルに、以下の表４に列挙した酸の透明なＡＣＮまたはＩＰＡ溶液を調製した。

酸溶液のそれぞれを、１当量の酸が得られるまで、対応する化合物Ｉの溶液に滴下方式で添加した。得られた懸濁液を観測する場合には、周囲温度から約０℃まで冷却した。透明溶液が観測されたら、ゆっくり蒸発させて、生じ得る晶出を評価した。

スクリーニングした酸の中でも、Ｌ−酒石酸およびＨＣｌは、化合物Ｉの形態Ｉと別個に反応するように見え、ＰＬＭによって決定すると弱い結晶化度の徴候を示した。しかし、これらの２つの反応から得られた固体生成物は、不安定であることが証明され、周囲雰囲気に曝露すると容易に結晶化度を喪失した。

Ｌ−酒石酸塩の完全な結晶形態のスクリーニングを行ったが、以下の表５にまとめた通り、安定な結晶生成物は上手く生成されなかった。Ｌ−酒石酸塩の安定な形態のスクリーニングから得られた様々な試料をＸＲＰＤによって特徴付けると、それらの試料は、ほとんどの溶媒中で非晶質固体として残ったことが示された。アセトン中では、化合物Ｉは、前述のアセトン溶媒和物の形態Ｉに戻った。

これらの観測の後、Ｄ−酒石酸を列挙した酸に添加した。したがって、Ｄ−酒石酸のＩＰＡ溶液を化合物ＩのＩＰＡ溶液に添加すると、すぐに白色懸濁液が生成された。試料を濾過し、前述のパラメータに従ってＸＲＰＤを用いて特徴を決定すると、結晶生成物（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのＤ−酒石酸塩（化合物ＩのＤ−酒石酸塩）が明らかに示された。

図９は、化合物ＩのＤ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示している。ＸＲＰＤパターン図における大きいピークおよび対応する相対強度を、以下の表６に列挙する。

化合物ＩのＤ−酒石酸塩の結晶化度を、結晶の偏光光学顕微鏡（ＰＬＭ）画像によってさらに確認した。

化合物ＩのＤ−酒石酸塩のＤＳＣ曲線は、この結晶性材料が、加熱すると２２１．０８℃において１つのシャープな吸熱を有することを示しており、このことは、明らかな溶融事象が生じたことを示している（図１０）。ＴＧＡ曲線は、重量喪失が最少であったことを示しており、このことは、化合物ＩのＤ−酒石酸塩が無水であることを示している。動的蒸気収着（ＤＶＳ）データによって、化合物ＩのＤ−酒石酸塩が、９０％ＲＨにおいて３％未満の水分を取り込むことが実証された。
（実施例５）
化合物ＩのＤ−酒石酸塩の安定な形態のスクリーニング

化合物ＩのＤ−酒石酸塩の試料を、先の実施例１に記載の手順と類似の方式でスクリーニングした。化合物ＩのＤ−酒石酸塩の安定な形態のスクリーニングの結果を、以下の表７にまとめる。２週間後に様々な試料をＸＲＰＤによって特徴付けると、物理的形態は変化しておらず、２週間後も水性試料中で結晶化度がいくらかしか喪失していなかったことが示された。

（実施例６）
他の形態と比較した化合物ＩのＤ−酒石酸塩の速度論的溶解度および光安定性の評価

ｐＨ３における水への化合物ＩのＤ−酒石酸塩の溶解速度は、本明細書に記載の化合物Ｉの任意の他の形態よりも５〜１０倍速い。また、化合物ＩのＤ−酒石酸塩は、長い時間枠で持続的な溶解度の増大（約２倍）をもたらした。それとは対照的に、化合物Ｉの形態ＩＩは、溶解速度が最も緩慢であった。これらの結果等を、図１１に示す。これらの結果は、化合物ＩのＤ−酒石酸塩が、中程度の酸性水性媒体において改善された溶解特性を呈することを示している。

より高いｐＨ範囲での化合物Ｉの溶解度は、約１μｇ／ｍＬ未満なので、より高いｐＨ、ここではｐＨ６においてさらなる実験を実施して、化合物Ｉの速度論的溶解度を評価した。この実験では、非晶質化合物Ｉおよび化合物ＩのＤ−酒石酸塩の試料について、各形態の試料を水性媒体中でｐＨ６において０．１％（ｗ／ｗ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と混合して、溶解速度を測定した。図１２に示されている通り、ＨＰＭＣの存在により、６０分間にわたる溶解度および溶解度が改善された。具体的には、化合物ＩのＤ−酒石酸塩およびＨＰＭＣの混合物では、約１００倍の促進が観測された（定常状態の溶解度＝０．０２μｇ／ｍＬ）。これらの結果により、特定の製剤化技術を使用すると、Ｄ−酒石酸塩が化合物Ｉのあらゆる遊離塩基形態よりも優れた潜在的な利点を有することが実証された。

化合物Ｉの光化学分解を、ＳＵＮｔｅｓｔチャンバ内で８時間にわたって評価した（１．２Ｍルクス−時間）。これらの結果により、溶液中に第１の光分解物が存在し、固体としてはそれほど存在しないことが示された（図１３）。露光または化学的酸化性物質（第１のＤＰ分解物）への曝露によって、相対保持時間（ＲＲＴ）１．６７において第２の光分解物が形成された。これらの結果により、化合物Ｉが晶出すると、一般に光の存在下でより強力な安定性が得られることが示された。特にこれらの結果は、化合物ＩのＤ−酒石酸塩が、本明細書に記載の化合物Ｉの他の形態と比較して、光の存在下で最も強力な形態であることを実証している。
（実施例７）
多形のスクリーニング

この実施例の目的は、化合物Ｉの追加の結晶形態の合成および特徴付けを示すことである。以下に詳説する通り、安定な形態のスクリーニングで、化合物Ｉの１１種類の追加の溶媒和物形態および２種類の無水形態を発見した。２種類の新しい無水形態は、溶媒和物形態の脱溶媒和によって生成された。無水形態は、有機溶媒に曝露すると溶解し、非晶質になり、または溶媒和物形態に転換する。
Ａ．安定な形態のスクリーニング

安定な形態のスクリーニングを、先の実施例１に記載した方式と類似の方式で、化合物Ｉの形態ＩＩＩ１００〜２００ｍｇを様々な溶媒２ｍＬ中で周囲温度（約２２℃）において撹拌することによって実施した。数日後、ヘプタンを、溶液として残っていた試料に、逆溶媒（antisolvent）として添加した。スラリーが形成された場合、以下により完全に記載する通り、そのスラリーをＸＲＰＤ分析のために試料採取し、遠心分離処理した。表８には、安定な形態のスクリーニングの結果をまとめる。この表は、適用できる場合には化合物Ｉの新しい形態が形成されることを示している。

Ｂ．化合物Ｉの溶媒和物の脱溶媒和

前述の多形スクリーニングから合成された化合物Ｉの溶媒和物を、様々な条件下で脱溶媒和した。その結果として、化合物Ｉのいくつかの追加の形態が見出された。実験条件およびＴＧＡデータに基づく結果を、以下の表９にまとめる。この表は、適用できる場合、化合物Ｉの結晶形態が形成されることを示している。

Ｃ．化合物Ｉの無水形態と様々な溶媒の適合性

先に概説した化合物Ｉの溶媒和形態を直接晶出できる可能性を探求するために、化合物Ｉの脱溶媒和形態を、一般に使用されるいくつかの溶媒に個々に分散させた。一般に、化合物Ｉの脱溶媒和形態は、水およびヘプタン中の形態ＶＩＩＩを除き、それらの溶媒と適合しなかったことが観測された。

さらに、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、ＭＴＢＥ中で化合物Ｉの形態ＸＩＶに転換し、化合物Ｉの形態Ｘ（ＡＣＮ溶媒和物）のＸＲＰＤパターンに類似のＸＲＰＤパターンを呈した。したがって、ＭＴＢＥ溶媒和物およびＡＣＮ溶媒和物は等構造であると結論付けられた。しかしこれら２つの溶媒和物は、乾燥時に異なる形態に脱溶媒和されることが観測された。前述の通り、形態Ｘは形態ＸＶに脱溶媒和し、形態ＸＩＶは形態ＶＩＩＩに脱溶媒和する。以下の表１０に、化合物Ｉの脱溶媒和形態に関する実験結果をまとめる。

（実施例８）
化合物Ｉの形態ＩＶ〜ＸＶの特徴付け

この実施例は、前述の通り合成した化合物Ｉの形態ＩＶ〜ＸＶを特徴付けるデータに関する詳細を提示する。
Ａ．形態ＩＶおよびＶ

化合物Ｉの形態ＩＶの単結晶を、単結晶Ｘ線回折分析にかけた。その結果を以下の表１１にまとめる。

化合物Ｉの形態ＩＶは、単結晶ＸＲＤによる酢酸トリエチル溶媒和物であり、乾燥中にＥｔＯＡｃを容易に喪失する。したがって、化合物Ｉの形態Ｖは、形態ＩＶを真空下で４０〜５０℃において部分的に脱溶媒和した場合に得られた。ＴＧＡ分析によって、形態Ｖは１１０℃に加熱されると２．７％の質量を喪失することが示されたが、このことは、形態Ｖが、部分的酢酸エチル溶媒和物である可能性が高いことを示している。形態Ｖは、１１０℃で乾燥させると非晶質になった。形態Ｖの融点は、約１６０℃である。

形態ＩＶおよびＶのＸＲＰＤパターンを、それぞれ図１４および１６に示す。ＸＲＰＤピークの一覧および相対強度を、それぞれ以下の表１２および１３に作表する。

形態ＩＶのＤＳＣ曲線を図１５に示す。さらにＤＶＳデータは、形態Ｖが非吸湿性であることを示した。
Ｂ．形態ＶＩ

形態ＶＩを、先に概説した一般手順に従って、ＩＰＡｃから得た。ＴＧＡデータは、形態ＶＩが溶媒和形態であることを示した（１３５℃で２２．８％の重量喪失）。形態ＶＩを加熱すると、ＸＲＰＤピークは拡大したが、新しいピークは現れず、このことは、加熱しても新しい形態が生成されなかったことを示唆している。ＸＲＰＤディフラクトグラムを図１７に示す。ピークおよび相対強度を、以下の表１４に作表する。ＤＳＣ曲線を図１８に示す。

Ｃ．形態ＶＩＩおよびＶＩＩＩ

化合物Ｉの形態ＶＩＩは、化合物Ｉの酢酸メチル溶液から得た。形態ＶＩＩＩは、酢酸メチル溶媒和物であり、それを脱溶媒和すると無水形態である形態ＶＩＩＩになる。これらの２つの形態のＸＲＰＤパターンを、それぞれ図１９および２０に示す。以下の表１５および１６に、ＸＲＰＤピークおよび相対強度を作表する。さらに図１８は、形態ＶＩＩＩのＤＳＣ曲線を示す。

形態ＶＩＩＩのＴＧＡデータは、形態ＶＩＩＩを５０℃において真空下で乾燥させても、５０℃未満でわずかな重量喪失を示した。ＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ分析は、真空オーブン中で５０℃において乾燥させた後、１．８％の含水量を示したが、これにより、重量喪失が水の喪失によって引き起こされたことが確認された。水の供給源は、材料の移動中の空気中の水分であると思われる。水中でのスラリー検査は、形態ＶＩＩＩが水中で安定であることを示した。ＤＶＳデータは、形態ＶＩＩＩがほぼ１当量の水を吸収することを示したが、このことは、形態ＶＩＩＩが水中で一水和物として存在することを示唆している。したがって形態ＶＩＩＩの利点は、真空条件下でより低い温度で、さらには室温でも、形態ＶＩＩを脱溶媒和することによって得られるということである。
Ｄ．形態ＩＸ

化合物Ｉの形態ＩＸは、ギ酸エチル中で得られる溶媒和物形態である。ＸＲＰＤディフラクトグラムを図２２に示す。以下の表１７に、ＸＲＰＤピークおよび相対強度を作表する。

ＴＧＡデータは、形態ＩＸが溶融前に５．９％の質量を喪失することを示している。ＤＳＣ曲線を図２３に示す。ＸＲＰＤ（図２７）は、この形態を脱溶媒和すると、形態ＶＩＩＩになることを示す。
Ｅ．形態ＸおよびＸＩＶ

化合物Ｉの形態Ｘは、アセトニトリル溶媒和物であり、形態ＸＩＶは、ＭＴＢＥ溶媒和物である。形態ＸおよびＸＩＶは、それぞれ図２４および３１に示す通り、非常に類似のＸＲＰＤパターンを呈する。しかし、これらの形態のＴＧＡデータは、全く異なっている。形態Ｘは、乾燥させると、以下により完全に記載する化合物Ｉの無水形態である形態ＸＶになり、形態ＸＩＶは、前述の通り形態ＶＩＩＩになった。以下の表１８および１９に、それぞれ形態ＸおよびＸＩＶのＸＲＰＤピークおよび相対強度を作表する。

Ｆ．形態ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩ

形態ＸＩは、ＴＨＦ溶媒和物であり、形態ＸＩＩは、ＭＥＫ溶媒和物である。２つの形態は、それぞれ図２４および２５に示す通り、非常に類似のＸＲＰＤパターンを有している。以下の表２０および２１に、それぞれ形態ＸＩおよびＸＩＩのＸＲＰＤピークおよび相対強度を作表する。

形態ＸＩおよびＸＩＩは、真空中オーブンで室温において乾燥させると、それらの溶媒を部分的に喪失し、それぞれ形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦおよび形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫになった。真空オーブンで乾燥させた形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦおよび形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫの試料のＮＭＲ分析は、これらの形態において、それぞれ約０．９モル当量および約１．１モル当量の溶媒が存在することを示した。さらに、形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦおよび形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫのＤＳＣ曲線は、それぞれ図２８および３０に示す通り異なっている。したがって、形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦおよびＸＩＩＩ−ＭＥＫは、それぞれＴＨＦおよびＭＥＫの部分的溶媒和物であることが結論付けられた。ＸＲＰＤ分析により、ＴＨＦおよびＭＥＫの部分的溶媒和物は、それぞれ図２７および２９に示す通り同一であることが実証された。形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦおよびＸＩＩＩ−ＭＥＫのＸＲＰＤピークおよび相対強度を、以下の表２２に作表する。

Ｆ．形態ＸＶ

前述の通り、化合物Ｉの形態Ｘは、室温において真空下で乾燥させると形態ＸＶになった。形態ＸＶは、ＴＧＡおよびＤＶＳ実験によって示される通り、化合物Ｉの無水かつ非吸湿性の結晶形態である。図３２は、ＸＲＰＤディフラクトグラムを示しており、以下の表２３に、大きいピークおよびそれらの相対強度をまとめる。

形態ＸＶは、ＤＳＣデータによれば、本明細書に記載の化合物Ｉの他の形態よりもわずかに高い融点を呈している（図３８）。
（実施例９）
化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶの比較

以下の表２４は、本明細書に開示の化合物Ｉのすべての結晶形態に関するＴＧＡおよびＤＳＣデータを集めたものである。無水形態ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩＶの融点は、すべて１６０〜１７２℃の範囲内にある。脱溶媒和温度は、大幅に異なっている。

偏光光学顕微鏡（ＰＬＭ）データを、本明細書に記載の化合物Ｉの形態のほとんどについて取得した。例えば、形態Ｉ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、およびＸＩＩのＰＬＭデータによって、それらの形態のそれぞれが結晶固体として存在することを確認した。
（実施例１０）
非晶質化合物Ｉの合成

以下の工程では、非晶質化合物Ｉの合成について論じる。化合物Ｉのアセトン溶媒和物の合成は、２０１２年６月５日出願の米国特許出願第６１／６５５，９３５号、および２０１３年３月１３日出願の米国特許出願第１３／８００，２０２号にも記載されており、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
Ｉ．出発材料の合成
Ａ．７ａを調製するためのジオール６のヨウ素化

トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）（２５７．２ｇ）およびイミダゾール（６６．７ｇ）を、反応器に入れた。ＤＣＭ（４９０ｍＬ）を入れ、かき混ぜを開始し、溶液を０℃に冷却した。ヨウ素（２４９．２ｇ）を１時間かけて固体として少しずつ添加すると同時に、内部温度を１０℃未満に維持した。添加が完了したら、６（５０ｇ）のＤＣＭ（１１３ｍＬ）溶液を０．５時間かけて反応器にゆっくり入れると同時に、内部温度を１０℃未満に維持した。２．５時間撹拌した後、ＮａＣｌ（２５ｇ）の水（２２５ｍＬ）溶液を反応器に入れた。相が分離した後、下層の有機層をｎ−ヘプタン（５５０ｍＬ）で希釈した。有機相を、亜硫酸ナトリウム（２１ｇ）の水（１９０ｍＬ）溶液で洗浄した。層が分離した後、有機相を真空蒸留によって６００ｍＬまで濃縮した。追加のｎ−ヘプタン（５５０ｍＬ）を入れ、混合物を再び真空蒸留によって６００ｍＬまで濃縮した。得られたスラリーを、ｎ−ヘプタンを充填してスラリーにしておいたシリカゲルプラグ（８５ｇ）で濾過した。シリカゲルプラグを追加のｎ−ヘプタン（１Ｌ）ですすぎ、次に濾液を真空蒸留によって濃縮して、所望の生成物７ａを無色液体として得た（１１４ｇ、７０％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.33 (s, 2H), 0.95 (s, 2H). ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃): 19.1, 22.7, 26.0.
Ｂ．９を調製するための８のアルキル化

水素化ナトリウム（６０．０ｇ、３当量、鉱物油中６０％分散液）およびジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）をフラスコに入れ、反応温度を０〜１０℃に下げた。化合物７ａ（１９１．６ｇ、１当量）を、内部温度がおよそ５℃になったらＮａＨ溶液に入れた。化合物８ａ（１２１．０ｇ、１当量）のＤＭＡＣ（６００ｍＬ）溶液を、内部温度を０〜１１℃に維持しながら３．５時間かけて添加した。溶液を０〜１０℃で撹拌し、反応の完了を調べるために１時間後に試料採取した。８ａの残量が３％未満になったら、反応が完了したとみなした。完了したら、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ、１．５当量）を２〜３時間かけてゆっくり添加すると同時に、温度を４〜９℃に維持した。溶液を０〜１０℃で１２時間撹拌した。クエンチした溶液に、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）を添加した。各層を分離し、水層をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１５％ＮａＣｌ溶液（１０００ｍＬ）で１回洗浄し、５％重炭酸ナトリウム溶液（９００ｍＬ）で１回、およびブライン溶液（６００ｍＬ）で１回洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を、最小体積になるまで濃縮した。油をＡＣＮ（４００ｍＬ）に再溶解し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。各相を分離し、ＡＣＮ層を最小体積になるまで濃縮し、ヘキサン層を破棄した。生成物９ａを黄色油として単離した（９８ｇ、６１％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.45 (dd, J=8.5, 3.7Hz, 0.5H 回転異性体1), 4.35 (dd, J=8.4, 4.4Hz, 0.5H 回転異性体2), 4.27-4.11 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 2H), 2.26 (ddd, J=12.7, 8.4, 4.1Hz, 1H), 1.80 (ddd, J=23.5, 12.6, 4.0Hz, 1H), 1.58, 1.48-1.40 (m, 9H), 1.32-1.21 (m, 3H), 0.68-0.44 (m, 4H).
Ｃ．エチルエステル９ａの加水分解

水（９１０ｍＬ）、水酸化リチウム（２８４ｇ、２．０当量）および２−ＭｅＴＨＦ（２．０Ｌ）を、オーバーヘッド撹拌装置、内部温度計および窒素管を備えたフラスコに添加した。化合物９ａ（９１１ｇ）の２−ＭｅＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液を、水酸化リチウムを入れたフラスコに移した。ＨＰＬＣ分析によって決定して反応が完了したとみなされるまで、反応物を５０℃に加熱した。反応物を２２℃に冷却し、水（３．６Ｌ）を反応物に添加した。各層を分け、下層の水層は保持したが、上層の有機層は排除した。２−ＭｅＴＨＦ（４Ｌ）および濃ＨＣｌ（４２０ｍＬ）を水層に添加した。各層を分離し、下層の水層を除去した。上層の有機層を濃縮し、生成物１７を白色固体として単離した（５９６ｇ、７１％）。１７の特徴を決定するデータは、前述の化合物４と同じである。
Ｄ．古典的分割

ラセミカルボン酸１７（５９６ｇ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６Ｌ）に溶解させ、次に、均質な溶液を５５℃に加熱した。（１Ｓ，２Ｒ）−アミノ−インダノール（２２１ｇ、０．６当量）を、３等分にして１０分間隔てて反応物に添加した。第１の部分を添加した後、溶液に塩１８ａ（０．６ｇ）を播種した。アミンの最後の部分を添加した後、溶液を５５℃で１時間熟成させた。次に、スラリーを１時間当たり約１５℃の速度で２２℃に冷却した。スラリーが室温に達したら濾過し、ケーキを２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１．２Ｌ）で１回洗浄した。固体を真空オーブン中で４５℃において２４時間乾燥させた。化合物１８ａを白色固体として単離した（３２０ｇ、３３％）。

固体１８ａをＭｅＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（１．０Ｌ）を添加し、固体が溶解するまで、二相性混合物を３０分間撹拌した。下層の方の水層を除去し、有機層を１ＭのＨＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、次にＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４（各２５０ｇ）で２０分間乾燥させ、濾過し、ケーキをＭｅＴＨＦで洗浄した。これと同じ乾燥手順を２回目も反復し、次に溶液を油になるまで濃縮して、４を得た（１９７ｇ、１００％）。
Ｅ．カリウム塩の形成

カルボン酸４（２１９ｇ）を２−ＭｅＴＨＦ（８８０ｍＬ）に溶解させ、次に、溶液を約３５℃に加熱した。１．０ＭのｔＢｕＯＫのＴＨＦ（１．０５Ｌ）溶液を、内部温度が４０℃を超えないようにゆっくり添加した。スラリーを約３０分間かき混ぜ、次に約２時間かけて約２０℃にゆっくり冷却した。スラリーを２０℃で１時間熟成させ、次に濾過した。ケーキを２−ＭｅＴＨＦ（７１５ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空オーブン中で４０℃において２４時間乾燥させた。最終生成物１０を白色固体として単離した（２１２ｇ、８６％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.07 (t, J=7.3Hz, 1H), 3.44 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.10 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.03 (dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 1.89 (dd, J=12.3, 8.0Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.71-0.27 (m, 4H). ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO, δ): 3.89 (dd, J=8.6, 4.1Hz, 0.4H 回転異性体1), 3.85 (dd, J=8.6, 4.3Hz, 0.6H 回転異性体2), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H) 1.36 (s, 4H 回転異性体1), 1.32 (s, 5H 回転異性体2), 0.46-0.37 (m, 4H). ¹³C NMR (100MHz, d₆-DMSO) δ 174.5, 174.4, 154.1, 153.4, 77.2, 76.9, 62.3, 62.0, 54.1, 53.8, 38.7, 28.4, 28.3, 20.6, 19.9, 11.8, 11.6, 10.5, 10.2.
ＩＩ．中間体２２に至る経路

Ａ．中間体２０の合成

三つ口フラスコに、２−ブロモフルオレン（１００ｇ）および酢酸（２１００ｇ）を入れた。内容物を４０〜４５℃に加熱し、およそ３０分間かき混ぜて、透明溶液を得た。内部温度を２０〜３０℃に調整した後、２０％（ｖ／ｖ）のＨ_２ＳＯ_４水溶液（２００ｇ、Ｈ_２ＳＯ_４６４．０ｇおよび水１３６ｇで調製した）を添加し、その後Ｉ_２（５３．０ｇ、０．５１２モル当量）を添加し、その後ＫＩＯ_３（１７．５ｇ、０．２００モル当量）を添加した。スラリーを５８℃（５６〜６０℃）で約４時間加熱した。次に、スラリーを２０〜２５℃に冷却し、９％Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（Ｎａ_２ＳＯ_３、４７．０ｇ；水、５００ｇ）を反応混合物に入れると同時に、内部温度を２０〜３０℃に維持した。スラリーを２５℃で１時間かき混ぜ、濾過した。濾過ケーキを８５ｗｔ％ＨＯＡｃ（２００ｇ、ＨＯＡｃ１７０ｇおよび水３０ｇで調製した）ですすぎ、その後水（２００ｇ、２．０ｗｔ当量）ですすいだ。濾過ケーキを取り出し、水（１５００ｇ）で約１時間スラリーを洗浄し、次に濾過し、すすぎ液のｐＨが６〜７になるまで水ですすぎ、ヘプタン（２００ｇ）でさらにすすいだ。固体を真空下で乾燥させ、１４３ｇ（収率９５％、ＨＰＬＣによってＡＮ純度９６％）の生成物２０を白色固体として生成した。
Ｂ．中間体２１の合成

出発材料（２０、１００ｇ）およびＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ、２５１ｇ、２．９５モル当量）を、固体としてフラスコに添加した。その混合物にＴＨＦ（１０００ｇ）を添加し、撹拌しながら固体を溶解させた。溶液を、真空をゆっくり適用することによって３回脱気し、その後窒素で真空を破壊した。溶液を、内部温度が−６８℃になるまで−７８℃の浴で冷却した。冷却すると、白色からオフホワイト色のスラリーが形成された。塩基溶液（ＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ、７２０ｇ、３．００モル当量）を、内部温度が−５５℃未満に維持されるような速度で添加した。内部温度は、大部分を添加しても＜−６０℃であり、総添加時間は約１時間であった。反応の完了を、ＨＰＬＣ分析によってモニタした。反応を、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ_３、８ｇ）を添加することによってクエンチし、冷却浴を除去した。内部温度を−２０℃に温めた後、ＨＰＬＣ分析によって過剰のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドの完全な消費が示された。内部温度を０℃に調整した。ヘプタン（３４２ｇ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。必要に応じて、温度を２０〜２５℃に調整した。スラリーを濾過し、固体をＴＨＦ／ヘプタンの混合物で２回すすいだ（すすぎ１回毎にＴＨＦ８９．０ｇ；ヘプタン２０５ｇ）。濾液を５℃（２〜８℃）で約２０時間保存した。次に、溶液を濾過してフラスコに入れ、真空下で２．５〜３．０体積になるまで最大内部温度３５℃で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５００ｇ）を入れ、スラリーを還流状態（約４０℃）で３０分間かき混ぜた。内部温度を２０〜２５℃に調整した後、スラリーを、セライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（４００ｇ、４．０ｗｔ当量）ですすいだ。濾液を、約３．０体積になるまで真空下で濃縮した。メタノール（６００ｇ）を添加し、混合物を約４．０体積になるまで濃縮し、追加のメタノール（３００ｇ）を添加し、混合物を約４．０体積（３００体積）になるまで再び濃縮した。スラリーを濾過し、メタノールで２回すすいだ（すすぎ１回毎に１００ｇ）。生成物２１を真空下で乾燥させて、生成物９０ｇ（収率８２％、ＨＰＬＣによりＡＮ純度９７〜９８％）をオフホワイト色から薄黄色の固体として生成した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 7.94 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H). ¹⁹F NMR (376MHz, CDCl₃) δ -111.0 (s, 2F).
Ｃ．中間体２２の合成

三つ口フラスコに２１（１００ｇ）およびＴＨＦ（８００ｍＬ）を入れた。溶液を、真空をゆっくり適用することによって３回脱気し、その後窒素で真空を破壊した。溶液を、内部温度が−１０℃になるまで冷却した。２Ｎのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液のＴＨＦ（１２５ｇ、１．０４モル当量）溶液をゆっくり添加すると同時に、内部温度を−１０℃〜０℃に維持した。次に、得られた混合物を、反応が完了するまで−１０℃で３０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４０．６ｇ、１．２０モル当量）をＭＴＢＥ（１２２ｇ、１．２２ｗｔ当量）に溶解させ、１μｍフィルタで濾過した。次に、ＭＴＢＥのアセトアミド溶液を、内部温度を−１０℃〜０℃に維持しながらフラスコにゆっくり添加した。添加が完了したら、内部温度を０℃に調整し、２時間かき混ぜた。反応が完了した後、１ＮのＨＣｌ（７５０ｇ）を、内部温度が２０℃を超えないようにゆっくり添加した。必要に応じて、内部温度を２０℃に調整した。各層を分離し、水層をＭＴＢＥ（４１０ｇ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ＭｇＳＯ_４を濾別し、ＴＨＦ（２００ｇ）ですすいだ。濾液およびすすぎ液を、１０体積（１０００ｍＬ）になるまで真空下で濃縮した。イソプロパノール（７８５ｇ）を添加すると、少量の結晶が形成し始めた。このスラリーを、１０体積（１０００ｍＬ）になるまで再び真空下で濃縮した。再びイソプロパノール（７８５ｇ）を添加し、スラリーを１０体積（１０００ｍＬ）になるまで真空下で濃縮した。内部温度を２０〜２５℃に調整し、約３０分かき混ぜた。スラリーを濾過し、イソプロパノール（１００ｇ）ですすぎ、次に真空下で乾燥させて、６２．２８ｇ（７０．８％、ＨＰＬＣにより純度９８％）の生成物２２をオフホワイト色から薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.71 (s, 2H). ¹⁹F NMR (376MHz, CDCl₃) δ -111.4 (s, 2F).
ＩＩＩ．中間体２４の合成

Ａ．２３の調製

化合物２２（１０．８ｇ、１．０５当量）および化合物１０（８．０ｇ、１．０当量）を、アセトン（１０６ｍＬ）に溶解させた。不均一系混合物を５５℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって決定して反応が完了したとみなされるまで熟成させた。水（２２ｍＬ）をゆっくり添加し、溶液を５５℃で３０分間保持した。溶液を５０℃に冷却し、２３の種結晶を添加した。別の部分の水（１１ｍＬ）をゆっくり添加した。溶液を５０℃で１時間熟成させ、次に２時間かけて２０℃（１５〜２５℃）に冷却した。スラリーを２０℃（１５〜２５℃）で濾過し、濾過ケーキをアセトン（１８ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物で洗浄した。生成物を乾燥させて、２３を黄色固体として得た（１２．８ｇ、９５％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃, 回転異性体の混合物, δ): 8.13 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 1H), 5.61 (d, J=16.3Hz, 0.5H), 5.47 (d, J=16.2Hz, 0.5H), 5.29 (d, J=16.2Hz, 0.5H), 5.15 (d, J=16.3Hz, 0.5H), 4.62 (dd, J=8.7, 3.5Hz, 0.5H), 4.55 (dd, J=8.7, 4.0Hz, 0.5H), 3.48-3.28 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) 0.77-0.55 (m, 4H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 190.8, 190.3, 172.2, 172.0, 154.4, 153.7, 143.7-143.4 (m), 140.3 (t, J=25.9 Hz), 138.2 (t, J=25.4 Hz), 136.9-136.5 (m), 135.5, 135.4, 134.7, 134.6, 132.4, 127.7, 124.2, 124.1, 123.2, 123.2, 122.7, 121.6 (t, J=244 Hz), 120.8, 120.8, 80.1, 80.0, 66.0, 65.9, 59.4, 59.0, 54.3, 53.7, 38.9, 38.0, 28.4, 28.3, 20.7, 20.0, 12.9, 12.3, 8.8, 8.3. ¹⁹F NMR (376MHz, CDCl₃) δ -111.41 (s), -111.43 (s).
Ｂ．イミダゾール２４の形成

化合物２３（７．０ｇ）および酢酸アンモニウム（４．８ｇ、５．０当量）に、トルエン（６２ｍＬ）および２−メトキシエタノール（３．５ｍＬ）を添加した。不均一系／二相性混合物を９０℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって決定して反応が完了したとみなされるまで熟成させた。溶液を５５℃に冷却し、２４のスラリーが形成されるまで撹拌した（必要に応じて種を添加することができる）。ヘプタン（１０４ｍＬ）を５５℃で１時間かけて入れ、次にスラリーを３時間かけて２２℃に冷却した。スラリーが室温に達したら、１時間熟成させた。スラリーを濾過し、ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄した。次に、固体をＤＭＡｃ（４２ｍＬ）に溶解させた。溶液を４５℃に加熱し、水（７ｍＬ）を溶液に入れた。溶液の温度を５０℃まで上昇させ、２４の種結晶を入れた。スラリーを３０分間熟成させ、次に第２の部分の水（９．１ｍＬ）を１時間かけて入れた。完了したら、スラリーを３時間かけて２２℃に冷却し、室温で１時間熟成させた。固体を濾過し、ＤＭＡｃ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液で洗浄した。最終的なヘプタン（２３ｍＬ）洗浄を適用して、ＤＭＡｃおよび水を置き換えた。固体を真空オーブン中で４５℃において乾燥させた。最終生成物２４を褐色固体として単離した（５．２ｇ、７７％）。¹H NMR (400MHz, DMSO, 回転異性体の混合物, δ): 12.31-11.78 (m, 1H), 8.15-8.03 (m, 1H), 8.02-7.84 (m, 2H), 7.84-7.43 (m, 4H), 5.04-4.84 (m, 1H), 3.62-3.21 (m, 2H), 2.42-2.09 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 1H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.75-0.31 (m, 4H); ¹⁹F NMR (376MHz, CDCl₃) δ -103.85 (s), -104.03 (s).ＭＳ−ＥＳＩ^＋：Ｃ_２７Ｈ_２７ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋算出値５４２．１、５４４．１；測定値、５４２．１、５４４．１。
ＩＶ．中間体２８の合成

Ａ．２５の合成

Ｂ．２６および２７の合成

フラスコに、２５（２０．００ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、４−ブロモ−１，２−ベンゼンジアミン（１６．７４ｇ、０．０８９ｍｏｌ、１．０８当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１３．９６ｇ、０．０９１ｍｏｌ、１．１当量）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ−ＨＣｌ）（１７．４８ｇ、０．０９１ｍｏｌ、１．１当量）を入れた。フラスコを氷浴中で冷却し、それにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、８０ｍＬ）を入れた。反応物を撹拌しながら約１０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２７．３４ｍＬ、０．２４９ｍｏｌ、３当量）を、内部温度を２０℃未満に維持しながら５分かけて添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を分液漏斗に入れたＭＴＢＥ（２００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）に添加し、穏やかに振とうした。各層を分離させ、水層を除去した。水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機抽出物を合わせた。次に、合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）で抽出すると、十分に分離しない混合物が形成された。混合物を適切な固体支持体上で濾過し、各層を分離した。有機相を真空下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を、撹拌しながら約５℃に冷却した。酢酸（５．２２ｍＬ、０．０９１ｍｏｌ、１．１当量）を、内部温度を１０℃未満に維持しながらゆっくり添加し、得られた懸濁液を５℃で２時間撹拌した。次に、粘性の懸濁液を濾過し、固体をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）ですすぎ、その後ヘプタン（１００ｍＬ）ですすいだ。ケーキを真空下で乾燥させて、生成物を薄いベージュ色の固体として、位置異性体２６および２７の混合物として得た（２８．１９ｇ、７２％、ＡＮ＞９９％）。¹H NMR (400MHz, DMSO) 26 & 27の混合物(データは主要な位置異性体の2つの回転異性体のもの): δ 9.25 (s, 0.5H), 9.13 (s, 0.5H), 7.08 (d, J=8.3Hz, 0.5H); 7.06 (d, J=8.2Hz, 0.5H), 6.92 (d, J=2.2Hz, 0.5H), 6.89 (d, J=2.1Hz, 0.5H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.2, 0.5H), 6.66 (dd, J=8.4, 2.2, 0.5H), 5.10 (br s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.15 (br s, 0.5H), 4.10 (br s, 0.5H), 3.76 (s, 1H), 2.64 (br s, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.67-1.19 (m, 4H), 1.41 (s, 4.5H), 1.33 (s, 4.5H).ＭＳ−ＥＳＩ^＋：Ｃ_１８Ｈ_２５ＢｒＯ_３Ｎ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋算出値、４１０．１、４１２．１；測定値、４１０．０、４１２．０
Ｃ．中間体２８の合成

反応器に２６／２７の混合物（５０．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を入れた。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ、４Ｖ）を入れ、その懸濁液に氷酢酸（３０．４ｍＬ、０．５３２ｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５５℃に加熱すると、褐色の均質な溶液が得られ、それをこの温度で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣによって決定して反応が完了したら、溶液を約１０℃に冷却し、次に内部温度を２０℃未満に維持しながら、ＫＯＨ水溶液（Ｈ_２Ｏ２００ｍＬ中、３５ｇ）でクエンチした。二相性混合物を１５分間激しく撹拌した。かき混ぜを停止し、各層を分離させた。水層を排出し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で再び逆抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）を入れ、二相性混合物を１５分間激しく撹拌した。かき混ぜを停止し、各層を分離させた。水層を排出し、黄褐色の有機層を精製濾過（polish filter）した。溶媒を体積が約５０ｍＬになるまで蒸留した。ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ、１５０ｍＬ）を添加すると同時に、内部温度を４８℃超に維持し、溶液を総体積が約８０ｍＬになるまで蒸留した。再びＩＰＥ（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を約１２０ｍＬになるまで蒸留した。このプロセスを、蒸留中の内部温度が約６９℃になることによって示されるか、または^１ＨＮＭＲによって決定して、溶媒が主にジイソプロピルエーテルになるまで継続した。次に、総体積を約１２０ｍＬに調整し、溶液を終夜０℃までゆっくり冷却して（１０℃／時間）、スラリーを形成した。次に、スラリーを濾過し、冷却ＩＰＥ（１００ｍＬ）ですすいだ。固体を収集し、真空オーブン中で乾燥させて、２８を得た（３９．２３ｇ、収率９４％、ＡＮ＞９９．５％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 10.70 (s, 1H), 7.86 (s, 0.5H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 0.5H), 7.54 (s, 0.5H), 7.30 (d, 8.3Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0Hz, 0.5H), 4.52 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.43 (d, J=3.2Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).ＭＳ−ＥＳＩ^＋：Ｃ_１８Ｈ_２３ＢｒＯ_２Ｎ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋算出値、３９２．１、３９４．１；測定値、３９２．１、３９３．９
Ｖ．中間体２８からの非晶質化合物Ｉの合成
Ａ．化合物２９の形成
１ａ．化合物２８および２４のカップリング

化合物２８（２４．９８ｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１９．４０ｇ）、プロピオン酸カリウム（２１．４０ｇ）およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐｈ］_２（２．０４ｇ）を反応器に入れ、反応器を不活化状態にした。酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）を入れ、撹拌を開始し、反応器を再び不活化状態にした。反応混合物を７５℃に加熱し、３．５時間かき混ぜた。２５℃に冷却した後、化合物２４（２９．３１ｇ）を反応混合物に入れ、反応器を不活化状態にした。脱気した１ＭのＫ_３ＰＯ_４水溶液（２２３ｍＬ）を反応器に入れ、反応混合物を７５℃に加熱した。反応混合物をこの温度で１時間保持し、次に３５〜４０℃に冷却した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（６．２７ｇ）を入れ、混合物を３５〜４０℃で１５時間かき混ぜた。反応混合物を２０℃に冷却し、かき混ぜを停止し、各層を分けた。各相を分離し、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（６．２７ｇ）を有機層に入れた。反応混合物を４５〜５０℃に加熱した。混合物を４５〜５０℃で２時間かき混ぜた後、反応物を２０℃に冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。各相を分離し、有機層を５％ＮａＣｌ水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相を５％ＮａＣｌ水溶液（１２５ｍＬ）で処理し、濾紙を介する濾過によって分液漏斗に移した。各層を分離した。有機相を反応器に移し、真空蒸留によっておよそ１６０ｍＬになるまで濃縮した。ｉＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ）を入れて、最終体積をおよそ１８０ｍＬにした。エタノール（１００ｍＬ）を入れ、内容物をおよそ５０℃に加熱した。次に、シュウ酸（９．３ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を混合物に入れた。溶液に２９のシュウ酸塩（２００ｍｇ）を播種し、５０℃で７２時間熟成させた。酢酸イソプロピル（２４０ｍＬ）を５時間かけて入れ、スラリーを４時間かけて１５℃に冷却し、この温度で２０時間撹拌した。生成物を濾過によって収集し、エタノールの酢酸イソプロピル溶液（ＥｔＯＨ４８ｍＬ、ｉＰｒＡｃ１９１ｍＬ）で洗浄し、真空下で４５℃において乾燥させて、２９のシュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（４１．４６ｇ、収率８１％）。¹H NMR (400 MH, DMSO-d₆, δ) 11.80 (br s, 4H), 8.11 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.87, (d, J=9.2Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 5.03 (m, 0.5H), 4.99 (m, 0.5H), 4.52 (s, 0.5H), 4.50 (s, 0.5H), 4.28 (br s, 0.5H), 4.19 (br s, 0.5H), 3.48 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.66 (br d, J=12.7Hz, 1H), 2.38 (m, 0.5H), 2.26 (m, 0.5H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 0.5H), 1.86 (d, J=11.6Hz, 0.5H), 1.77 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (2H, m), 1.43 (s, 6H) 1.41 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.19 (s, 5H), 1.14 (s, 4H), 0.65 (m, 2H) 0.54 (m, 1H), 0.42 (m, 1H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ^＋：Ｃ_４５Ｈ_４９Ｏ_４Ｎ_６Ｆ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋算出値、７７５．３７７８；測定値、７７５．３７７３。
Ｂ．化合物２９のビス−Ｂｏｃ脱保護

６５℃の２９（９２．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３２４ｍＬ）溶液に、１．５ＮのＨＣｌ水溶液（３９８ｍＬ、５．０ｍｏｌ当量）を入れた。反応混合物を６５℃で約２時間かき混ぜ、ＨＰＬＣ分析によって完了をモニタした。出発材料の消費が決定されたら、反応混合物の温度を４５℃に調整した。内部温度を４０〜５０℃に維持するために、アセトニトリル（６４８ｍＬ）を≧３０分かけて入れた。この逆溶媒の添加が完了したら、３０の塩酸塩の種結晶を入れた（０．１０３ｇ）。スラリーを４５℃で≧１時間熟成させた。内部温度を４０〜５０℃に維持するために、追加のＭｅＣＮ（１４８０ｍＬ）を、≧３０分かけて入れた。スラリーを≧２時間かけて２０℃に冷却し、次に濾過した。湿潤ケーキを乾燥させて、８４．６ｇの３０を得た（約６％のＨ_２Ｏ含量も含むそのテトラ−ＨＣｌ塩として、収率８０．４％）。典型的な含水量は、約４〜約１３％の範囲である。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, δ): 10.83 (br s, 2H), 10.44 (br s, 2H), 10.33 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J=0.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.8Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.4, 0.4Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 5.29 (dd, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 4.82 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.65 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.12 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.2, 9.6Hz, 1H), 2.23 (dd, J=12.8, 7.6Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.99 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.71 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ^＋：Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_６Ｆ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋算出値、５７５．２７２９；測定値、５７５．２７２９。

化合物３０を、ＣＨ_３ＣＮおよびＨＣｌ水溶液の混合物から結晶固体として単離した。
Ｃ．アミドカップリング

ＥＤＣ−ＨＣｌ（４．３９ｇ）、ＨＯＢｔ（２．０６ｇ）、Ｍｏｃ−バリン（４−（１−メチルエチル）−２，５−ジオキソ−、メトキシカルボニル）（４．０２ｇ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）をフラスコに入れた。反応混合物を２３℃で２０分間かき混ぜた。次に、溶液を０℃に冷却した。３０のＨＣｌ塩（５．０ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（５．０３ｍＬ）を反応混合物に入れた。内容物を室温に温め、２３℃で４時間撹拌した。水（２．５ｍＬ）を反応混合物に添加し、内容物を２３℃で１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、各層を分離した。有機層にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、各層を混合し、次に分離した。有機層を、５％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を２．５体積（１２．５ｍＬ）になるまで蒸留し、２３℃に冷却した。アセトン（７０ｍＬ）を有機層に添加した。反応内容物に化合物３１（アセトン溶媒和物）を播種し、１５時間撹拌した。内容物を濾過し、湿潤ケーキをアセトン（５ｍＬ）で洗浄し、ケーキを乾燥させて、４．７８ｇの３１をアセトン溶媒和物（７３％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, δ): 12.29 (s, 0.1H), 12.19 (d, J=4.0Hz, 1H), 12.14 (s, 0.2H), 11.85 (s, 1H), 8.10 (s, 0.1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 0.1H), 7.963 (m, 1H), 7.955 (s, 1H), 7.89 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 7.78-7.90 (種々雑多., 0.9H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.44 (m, 0.1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0Hz, 0.2H), 6.77 (m, 0.2H), 5.34 (d, J=7.6Hz, 0.1H), 5.20 (dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H), 5.18 (m, 0.1H), 4.88 (s, 0.1H), 4.67 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.17 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 4.10 (m, 0.2H), 4.01 (dd, J=8.4, 8.0Hz, 1H), 3.97 (m, 0.1H), 3.82 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.77 (s, 0.2H), 3.71 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.554 (s, 3H), 3.548 (s, 3H), 3.43 (s, 0.4H), 3.20 (d, J=7.6Hz, 0.3H), 2.77 (s, 0.1H), 2.66 (s, 1H), 2.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.22 (dd, J=12.4, 8.0Hz, 1H), 2.13 (m, 0.4H), 2.08 (s, 6H), 2.05 (dd, J=13.2, 5.2Hz, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (m, 0.3H), 1.56 (m, 1H), 1.46 (d, J=9.2Hz, 1H), 1.33 (d, J=10.0Hz, 0.1H), 0.97 (dd, J=6.4, 2.0Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.80-1.05 (種々雑多., 2H), 0.70 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.54 (m, 1H), 0.33 (m, 0.1H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ^＋：Ｃ_４９Ｈ_５５Ｏ_６Ｎ_８Ｆ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋の算出値、８８９．４２０７；測定値、８８９．４２０５。
Ｃ．非晶質化合物Ｉの単離

化合物Ｉのアセトン溶媒和物である化合物３１（１９１．４ｇ）を、反応容器内でアセトニトリル（１３５６ｇ）と合わせ、溶液が形成されるまで混合した。この溶液を、激しくかき混ぜた水（７８７０ｇ）を入れた別の反応容器にゆっくり添加した。合わせた反応混合物を、約２３℃で約３０分間かき混ぜた。次に、固体を濾過し、約４０〜４５℃で乾燥させて、非晶質化合物Ｉを得た（１４６．４ｇ、収率８２％）。
（実施例１１）
非晶質化合物Ｉの製剤

非晶質化合物Ｉ（遊離塩基）１ｍｇおよび１０ｍｇを含有する錠剤を、以下に論じる湿式および乾式造粒プロセスを使用して調製した。
高せん断湿式造粒プロセス

湿式造粒した製剤は、一般に使用される賦形剤を含有しており、充填剤（ラクトースおよび微結晶性セルロース）、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤を含んでいた。高せん断湿式造粒プロセスによって調製した製剤の組成を、表２５に提示する。

乾式造粒プロセス

乾式造粒製剤も評価した。それらの組成を表２６に提示する。乾式造粒による非晶質化合物Ｉの経口生体利用能は、界面活性剤を含有する湿式造粒製剤と等価であった。乾式造粒プロセスでは、典型的な賦形剤を使用し、この賦形剤は、充填剤としてのラクトースおよび微結晶性セルロース、崩壊剤、ならびに滑沢剤を含んでいた。より典型的なラクトース一水和物の代わりに無水ラクトースを使用して、非晶質遊離塩基に近接する水の存在が最小限になるようにした。主要な製剤の化学的および物理的安定性、ならびにすべての粉末ブレンドの均一性および錠剤の測定基準は、許容されるものであった。

さらに、非晶質化合物Ｉの１ｍｇおよび１０ｍｇの錠剤を、ヒプロメロースベースのＯｐａｒｄｙＷｈｉｔｅＹＳ−１−１８２０２Ａでフィルムコーティングした。それらの組成を表２７に提示する。

（実施例１２）
化合物ＩのＤ−酒石酸塩の製剤

化合物ＩのＤ−酒石酸塩１０ｍｇを含有する錠剤を、以下に論じる乾式造粒プロセスを使用して調製した。
乾式造粒プロセス

維持するのに非常に重要なプロセスの重要な態様は、高速円錐製粉工程であり、これは、少量でも相対的に硬い化合物ＩのＤ−酒石酸塩の凝集体を分散させるのに必要であった。また、錠剤の薬物負荷量が相対的に少ないことを考慮して、製粉手順を用いて、許容されるブレンドおよび錠剤含量の均一性を維持した。さらに、化合物ＩのＤ−酒石酸塩１０ｍｇの錠剤を、ヒプロメロースベースのＯｐａｒｄｙＷｈｉｔｅＹＳ−１−１８２０２Ａでフィルムコーティングした。それらの組成を表２８に提示する。

表２８に記載した組成とは異なる組成を有する、化合物ＩのＤ−酒石酸塩１０ｍｇを含有する錠剤、および化合物ＩのＤ−酒石酸塩３０ｍｇを含有する錠剤を、前述の乾式造粒プロセスを使用して調製した。それらの組成を表２９に提示する。

Claims

回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：６．８、１２．５、および１９．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのジアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）。
前記ディフラクトグラムが、１０．２、１１．１、および２３．８°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２に示されている通りである、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
約１２４℃において小さい吸熱および約１６２℃において大きい吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図３に示されている通りである、請求項４に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．２、１２．７、および２０．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのモノアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）。
前記ディフラクトグラムが、７．５、１１．４、および２０．０°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項６に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図４に示されている通りである、請求項６に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
約１３０℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項６に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図５に示されている通りである、請求項９に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．４、１４．２、および２１．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）。
前記ディフラクトグラムが、８．３、１５．０、および２０．４°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図７に示されている通りである、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
約１７６℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図８に示されている通りである、請求項１４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：４．０、１０．３、および１９．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのＤ−酒石酸塩（化合物ＩのＤ−酒石酸塩）。
前記ディフラクトグラムが、９．１、１２．７、および２４．０°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項１６に記載の化合物ＩのＤ−酒石酸塩。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図９に示されている通りである、請求項１６に記載の化合物ＩのＤ−酒石酸塩。
約２２１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１６に記載の化合物ＩのＤ−酒石酸塩。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１０に示されている通りである、請求項１９に記載の化合物ＩのＤ−酒石酸塩。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１５．１、１７．２、および２１．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）。
前記ディフラクトグラムが、５．６、１３．５、および２５．８°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項２１に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１４に示されている通りである、請求項２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
約１６７℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項２１に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１５に示されている通りである、請求項２４に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１４．４、１５．３、および１７．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）。
前記ディフラクトグラムが、８．６、１１．８、および１８．９°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項２６に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１６に示されている通りである、請求項２７に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：５．６、１３．３、および２１．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩ）。
前記ディフラクトグラムが、１３．８、１４．８、および１６．９°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項２９に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１７に示されている通りである、請求項３０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
約１６８℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項２９に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１８に示されている通りである、請求項３２に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１１．０、１３．８、および２２．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸メチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）。
前記ディフラクトグラムが、１７．０、１９．０、および１９．４°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項３４に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１９に示されている通りである、請求項３５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：９．４、１５．５、および１７．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）。
前記ディフラクトグラムが、１４．６、１２．２、および１８．８°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項３７に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２０に示されている通りである、請求項３８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
約１７１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項３７に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２１に示されている通りである、請求項４０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１３．８、１９．２、および２２．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのギ酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＸ）。
前記ディフラクトグラムが、８．２、１１．０、および１７．１°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項４２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２２に示されている通りである、請求項４３に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
約１７７℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項４２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２３に示されている通りである、請求項４５に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．４、６．９、および１０．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのアセトニトリル溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｘ）。
前記ディフラクトグラムが、１１．２、２０．０、および２２．４°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項４７に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２４に示されている通りである、請求項４８に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、６．３、および９．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）。
前記ディフラクトグラムが、１９．１、２０．６、および２２．５°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項５０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２５に示されている通りである、請求項５１に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、６．４、および２０．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのメチルエチルケトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）。
前記ディフラクトグラムが、９．６、１８．１、および２２．５°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項５３に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２６に示されている通りである、請求項５４に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、３．５、および７．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ）。
前記ディフラクトグラムが、８．６、１２．１、および１９．８°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項５６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２７に示されている通りである、請求項５７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ。
約１５５℃および１７３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項５６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２８に示されている通りである、請求項５９に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、３．５、および７．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのメチルエチルケトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ）。
前記ディフラクトグラムが、８．６、１２．１、および１９．８°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項６１に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２９に示されている通りである、請求項６２に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ。
約１５５℃および１７３℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項６１に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図３０に示されている通りである、請求項６４に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：６．９、１０．３、および２２．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）。
前記ディフラクトグラムが、３．４、１１．２、および２０．１°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項６６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図３１に示されている通りである、請求項６７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．１、１２．８、および２０．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉの形態ＸＶ）。
前記ディフラクトグラムが、９．１、１０．９、および２１．３°２θ±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項６９に記載の化合物Ｉの形態ＸＶ。
前記ディフラクトグラムが、実質的に図３２に示されている通りである、請求項７０に記載の化合物Ｉの形態ＸＶ。
約１８０℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項６９に記載の化合物Ｉの形態ＸＶ。
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図３３に示されている通りである、請求項７２に記載の化合物Ｉの形態ＸＶ。
約１６０℃のガラス転移温度を含む変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）曲線を特徴とする、非晶質１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル。
前記ｍＤＳＣ曲線が、実質的に図３５に示されている通りである、請求項７４に記載の非晶質化合物Ｉ。
実質的に図３４の上の曲線に示されている^１３Ｃ−固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを特徴とする、請求項７４に記載の非晶質化合物Ｉ。
９３９および１５５２ｃｍ^−１におけるピークを含むフーリエ変換ラマンスペクトルを特徴とする、請求項７４に記載の非晶質化合物Ｉ。
前記フーリエ変換ラマンスペクトルが、実質的に図３６に示されている通りである、請求項７７に記載の非晶質化合物Ｉ。
請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、請求項６に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ、請求項１６に記載の化合物ＩのＤ−酒石酸塩、請求項２１に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ、請求項２６に記載の化合物Ｉの形態Ｖ、請求項２９に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ、請求項３４に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ、請求項３７に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、請求項４２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ、請求項４７に記載の化合物Ｉの形態Ｘ、請求項５０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ、請求項５３に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ、請求項５６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ、請求項６１に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ、請求項６６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ、および請求項６９に記載の化合物Ｉの形態ＸＶからなる群から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
約１６０℃のガラス転移温度を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、非晶質１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、請求項６に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ、請求項１６に記載の化合物ＩのＤ−酒石酸塩、請求項２１に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ、請求項２６に記載の化合物Ｉの形態Ｖ、請求項２９に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ、請求項３４に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ、請求項３７に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、請求項４２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ、請求項４７に記載の化合物Ｉの形態Ｘ、請求項５０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ、請求項５３に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ、請求項５６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ、請求項６１に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ、請求項６６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＶ、請求項６９に記載の化合物Ｉの形態ＸＶ、または請求項７４に記載の非晶質化合物Ｉを投与する工程を含む、前記対象を処置する方法。
前記対象に少なくとも１つの抗ＨＣＶ薬剤をさらに投与する工程を含む、請求項８１に記載の方法。
前記抗ＨＣＶ薬剤が、リバビリン、

からなる群から選択される化合物である、請求項８２に記載の方法。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：６．８、１２．５、および１９．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのジアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を作製するプロセスであって、
（１）非晶質（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルを、アセトンと接触させ、
それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成する工程を含む、プロセス。
（２）化合物Ｉの形態Ｉを単離する工程をさらに含む、請求項８４に記載のプロセス。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．２、１２．７、および２０．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのモノアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）を作製するプロセスであって、
（１）回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：６．８、１２．５、および１９．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのジアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を部分的に脱溶媒和し、
それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成する工程を含む、プロセス。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．４、１４．２、および２１．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）を作製するプロセスであって、
（１）回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．２、１２．７、および２０．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのモノアセトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）を、約３０〜１２０℃に加熱し、
それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成する工程を含む、プロセス。
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：４．０、１０．３、および１９．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのＤ−酒石酸塩（化合物ＩのＤ−酒石酸塩）を作製するプロセスであって、
（１）Ｄ−酒石酸を、溶媒中で（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸と接触させ、
それによって化合物ＩのＤ−酒石酸塩を形成する工程を含む、プロセス。
（２）化合物ＩのＤ−酒石酸塩を単離する工程をさらに含む、請求項８８に記載のプロセス。
前記溶媒が、アルコール、エーテル、酢酸アルキル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８８に記載のプロセス。
前記溶媒が、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、およびそれらの組合せから選択される、請求項９０に記載のプロセス。
前記溶媒が、イソプロピルアルコールである、請求項９１に記載のプロセス。
前記溶媒が、エタノールである、請求項９１に記載のプロセス。
請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを、酢酸エチルと接触させる工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１５．１、１７．２、および２１．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）を作製するプロセス。
請求項２１に記載の化合物Ｉの形態ＩＶを脱溶媒和する工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１４．４、１５．３、および１７．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）を作製するプロセス。
請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを、酢酸イソプロピルと接触させる工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：５．６、１３．３、および２１．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩ）を作製するプロセス。
請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを、酢酸メチルと接触させる工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１１．０、１３．８、および２２．２°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの酢酸メチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）を作製するプロセス。
請求項３４に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩを脱溶媒和する工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：９．４、１５．５、および１７．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのギ酸メチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）を作製するプロセス。
請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを、ギ酸エチルと接触させる工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１３．８、１９．２、および２２．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのギ酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＸ）を作製するプロセス。
請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを、アセトニトリルと接触させる工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．４、６．９、および１０．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのアセトニトリル溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｘ）を作製するプロセス。
請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを、テトラヒドロフランと接触させる工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、６．３、および９．５°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）を作製するプロセス。
請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを、メチルエチルケトンと接触させる工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、６．４、および２０．６°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのメチルエチルケトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）を作製するプロセス。
請求項５０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩを脱溶媒和する工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、３．５、および７．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＴＨＦ）を作製するプロセス。
請求項５３に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩを脱溶媒和する工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：３．２、３．５、および７．０°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのメチルエチルケトン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ−ＭＥＫ）を作製するプロセス。
請求項３７に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと接触させる工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：６．９、１０．３、および２２．４°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）を作製するプロセス。
請求項４７に記載の化合物Ｉの形態Ｘを脱溶媒和する工程を含む、
回折計により波長１．５４１７８ÅのＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：１２．１、１２．８、および２０．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性（１−｛３−［６−（９，９−ジフルオロ−７−｛２−［５−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（化合物Ｉの形態ＸＶ）を作製するプロセス。