CN106608870A

CN106608870A - 一种制备雷迪帕韦杂质的方法

Info

Publication number: CN106608870A
Application number: CN201610933685.4A
Authority: CN
Inventors: 雷鑫; 田发银; 申燕
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2015-10-26
Filing date: 2016-10-25
Publication date: 2017-05-03

Abstract

本发明提供一种制备雷迪帕韦杂质的方法，属于制药技术领域；所述方法包括采用原料化合物1，在六甲基二硅基胺基锂参与下，与N‑氟‑N‑(苯磺酰基)苯磺酰胺进行取代反应制备化合物2，再采用化合物2进一步制备目标化合物5和化合物10等雷迪帕韦杂质。本发明所示的方法具有简洁、高效、经济等优点，适于工业化。

Description

一种制备雷迪帕韦杂质的方法

技术领域

本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种制备雷迪帕韦杂质的方法。

背景技术

雷迪帕韦(英文名ledipasvir)，也称为N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基]-3-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-甲基-1-羰基丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯丙酮溶剂合物(1:1)，结构式如下：

雷迪帕韦是一种NS5A蛋白质抑制剂，通过对NS5A蛋白的抑制，从而阻断了病毒RNA的复制；可以用于治疗成人的慢性丙型肝炎病毒(HCV)。

专利文献WO 2010132601公开了雷迪帕韦的一种制备方法，然而当前的合成雷迪帕韦工艺过程中会较容易产生如下单氟杂质，如下式所示的化合物5和化合物10：

为控制雷迪帕韦产品质量，保证药品安全，需要对上述杂质进行研究并对其含量进行有效的控制。而在研发或药品监管过程中都有可能应用到上述杂质化合物，如作为杂质对照品，研究杂质毒性等。但是在当前现有技术中没有提供一种有效的制备所述杂质的制备方法。

本发明提供一种制备所述杂质的方法，所述方法简洁、高效、经济，适合工业化制备。

发明内容

一方面，本发明提供一种制备单氟取代杂质化合物5的方法，

包括步骤(a)：采用化合物1，即2-溴-7-碘芴，作为起始物料，

在六甲基二硅基胺基锂(以下缩写为LiHMDS)参与下，与N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(以下缩写为NFSI)进行取代反应，制备化合物2，即2-溴-9-氟-7-碘-9氢-芴，

在一些实施例中，步骤(a)包括：将化合物1及NFSI溶于四氢呋喃中，然后在保持体系内温度为-50℃至-10℃，缓慢滴加入LiHMDS的四氢呋喃溶液，搅拌反应，过滤，获得化合物2。

在一些实施例中，步骤(a)包括：将化合物1及NFSI溶于四氢呋喃中，然后在保持体系内温度为-25℃至-15℃，缓慢滴加入LiHMDS的四氢呋喃溶液，搅拌反应，过滤，获得化合物2。

本发明所述的一种制备单氟取代杂质化合物5的方法，还包括步骤(b)：将化合物2和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺溶于四氢呋喃中，保持体系内温度在-10℃～0℃条件下缓慢滴加入异丙基氯化镁(以下缩写为i-PrMgCl)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，将体系升温至30℃-60℃，搅拌反应至终点，然后获得化合物3，

本发明所述的一种制备单氟取代杂质化合物5的方法，还包括步骤(c)：将化合物3、(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸钾盐和丙酮加入到反应瓶中，在35℃-55℃反应，获得化合物4，

本发明所述的一种制备单氟取代杂质化合物5的方法，还包括步骤(d)：将化合物4、醋酸铵(以下缩写为NH₄OAc)和甲苯加入到反应瓶中，90℃-110℃反应10小时，然后降温至-5℃-5℃，加水搅拌2小时，获得化合物5。

所述制备单氟取代杂质化合物5的方法，由化合物1为起始物料，反应路线如下式所示：

另一方面，本发明还提供一种制备单氟取代杂质化合物10的方法，

包括以下步骤：

步骤(10a)：由化合物5在碳酸钾存在下与化合物7反应制备化合物8：

步骤(10b)：将化合物8与盐酸反应制备得到化合物9：

步骤(10c)：将化合物9、1-羟基苯并三唑(以下缩写为HOBt)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(以下缩写为EDCl)和N-甲氧羰基-L-缬氨酸在N,N-二甲基甲酰胺(以下缩写为DMF)溶剂中反应制备化合物10。

在一些实施例中，本发明所述的制备雷迪帕韦单氟取代杂质化合物10的方法，其包括：室温下，将化合物6、联硼酸频哪醇酯、碳酸钾和双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯(即PdCl₂[P(t-Bu)₂Ph]₂)用乙二醇二甲醚(以下缩写为DME)溶解分散后，氮气置换3次，升温至回流，搅拌3小时～5小时至反应结束，获得化合物7；反应液无需后处理，直接降温至25℃～35℃，加入化合物5，滴加10％(w/v，质量体积比)碳酸钾的水溶液，氮气置换后升温至回流，保温反应6小时～12小时至反应结束，获得化合物8；化合物8经盐酸在65℃-55℃反应2小时-6小时脱保护成盐得化合物9，然后化合物9与N-甲氧羰基-L-缬氨酸反应得化合物10；其反应路线如下式所示：

本发明所提供的方法，能够较为简单地获得高纯度的化合物5和化合物10，且工艺过程操作简单可控，可以大批量制备目标化合物。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明可以采用TLC(薄层色谱)或HPLC(高效液相色谱)监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于1.0％时视反应完毕。

本发明中，g为克，mL为毫升，℃为摄氏度，min为分钟，mol/L为摩尔/升，CDCl₃为氘代氯仿。

实施例1：化合物2的制备

将20g化合物1及18.70g NFSI溶于200mL THF中，温降至-20℃，在保持体系内温为-20℃状态下缓慢滴加入1mol/L得到LiHMDS的THF溶液60mL，搅拌反应2小时，浓缩，加水过滤，真空干燥，获得16.53g化合物2，收率78.8％；

核磁氢谱¹HNMR：(400MHz，CDCl₃)7.96(S,1H)，7.77(d,1H)，7.75(S,1H)，7.56(d,1H)，7.47(d,1H)，7.35(d,1H)，6.30(S,0.5H)，6.17(S,0.5H)。

实施例2：化合物3的制备

将12g化合物2、9.6g 2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺溶于100mL THF中，保持内温在-10℃～0℃条件下缓慢滴加入2mol/L的i-PrMgCl的THF溶液30mL，滴加完毕升温至40℃，搅拌反应3小时，加入1mol/L的HCl水溶液10mL搅拌淬灭反应，60mL异丙醚萃取，合并有机层，浓缩得10g化合物3，收率95.4％；

核磁氢谱¹HNMR：(400Hz,CDCl₃)δ8.21(S,1H)，8.09(d,J＝8.0,1H)，7.83(s,1H)，7.73(d,J＝8.0,1H)，7.74(d,J＝8.0,1H)，7.59(d,J＝8.0,1H)，6.40(s,0.5H)，6.27(s,0.5H)，4.72(s,2H)。

实施例3：化合物4的制备

将10g化合物3、8.5g(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸钾盐和100mL丙酮加入到反应瓶中，40℃反应3小时。反应完毕后，加100mL水并缓慢降温至室温，抽滤，真空干燥得12.1g化合物4，收率75.5％；

核磁氢谱¹HNMR：(400Hz，CDCl₃)δ8.11(S,1H)，8.09(m,1H)，7.83(s,1H)，7.63(m,2H)，7.64(m,1H)，5.59(d,J＝16.0,1H)，5.20(d,J＝16.1,1H)，4.59(dd,J＝8.7,1H)，3.3(m,2H)，2.39(m,1H)，2.10(m,1H)，1.49(s,9H)，0.72(m,4H)。

实施例4：化合物5的制备

将10g化合物4、6g NH₄OAc和70mL甲苯加入到反应瓶中，100℃反应10小时后降温至0℃，加水搅拌2小时，抽滤，真空干燥得8.3g化合物5，收率86.2％；质谱MS-ESI⁺：524.8[M+H⁺]。

实施例5：化合物8的制备

室温下，加入8g化合物6、6g联硼酸频哪醇酯、8.2g碳酸钾、0.3g PdCl₂[P(t-Bu)₂Ph]₂，用80mL DME溶解分散后，氮气置换3次，升温至回流，搅拌3小时～5小时至反应结束。反应液无需后处理，直接进行后续反应，降温至25℃～35℃，加入9.8g化合物5，滴加10％碳酸钾的水溶液110mL，氮气置换后升温至回流，保温反应6小时～12小时至反应结束。反应液分液，旋干有机相得12.9g化合物8，收率90.1％；质谱MS-ESI⁺：756.5[M+H⁺]。

实施例6：化合物9的制备

向实施例5获得的化合物8中加入4mol/L的HCl溶液80mL，60℃保温反应4小时至反应结束，降温到室温，抽滤，真空干燥得11.3g化合物9，收率94.4％；质谱MS-ESI⁺：556.9[M+H⁺]。

实施例7：化合物10的制备

将2.6g N-甲氧羰基-L-缬氨酸、1.5g HOBT、2.5g EDCI和20mL DMF加入到反应瓶中，30℃搅拌45min，降温到5℃后加入4g化合物9。加料结束后，升温至30℃搅拌2小时后取样检测至反应完全。加水淬灭，用50mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压蒸馏至干，加入50mL丙酮，搅拌析晶2小时，抽滤，真空干燥得3.82g化合物10，收率77％；质谱MS-ESI⁺：871.5[M+H⁺]，核磁¹⁹FNMR：(400Hz，CDCl₃)δ-185.11(S)。

综上实施例所述，本发明所提供的一种制备雷迪帕韦杂质方法具有简洁、高效、经济等优点。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims

1.一种制备单氟取代杂质化合物5的方法，

其特征在于，包括：

步骤(a)：采用化合物1，

在六甲基二硅基胺基锂参与下，与N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺进行取代反应，制备化合物2，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤(a)中，包括将化合物1及N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺溶于四氢呋喃中，温降至-50℃至-10℃，保持反应体系的内温为-50℃至-10℃，缓慢滴加入六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，搅拌反应，过滤，获得化合物2。

3.根据权利要求1或2所述的方法，还包括：

步骤(b)：将化合物2和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺溶于四氢呋喃中，保持体系内温在-10℃～0℃条件下缓慢滴加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，滴加完毕升温至30℃-60℃，搅拌反应至终点，获得化合物3，

4.根据权利要求3所述的方法，还包括：

步骤(c)：将化合物3、(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸钾盐和丙酮加入到反应瓶中，在35℃-55℃反应，获得化合物4，

5.根据权利要求4所述的方法，还包括：

步骤(d)：将化合物4、醋酸铵和甲苯加入到反应瓶中，90℃-110℃反应10小时后降温至-5℃-5℃，加水搅拌2小时，获得化合物5。

6.一种制备单氟取代杂质化合物10的方法，

其特征在于，包括以下步骤：

步骤(10a)：将化合物5在碳酸钾存在的条件下与化合物7反应制备化合物8，

步骤(10b)：将化合物8与盐酸反应制备得到化合物9；

步骤(10c)：将化合物9、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-甲氧羰基-L-缬氨酸在二甲基亚砜溶剂中反应制备化合物10。

7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(10a)包括：室温下，将化合物6、联硼酸片哪醇酯、碳酸钾和PdCl₂[P(t-Bu)₂Ph]₂用乙二醇二甲醚溶解分散后，氮气置换3次，升温至回流，搅拌2小时～5小时至反应结束，获得化合物7；反应液无需后处理，直接降温至25℃～35℃，加入化合物5，滴加10％碳酸钾的水溶液，氮气置换后升温至回流，保温反应6小时～12小时至反应结束，获得化合物8。

8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(10b)包括：将化合物8中加入4mol/L的盐酸溶液，65℃-55℃保温反应3小时-6小时至反应结束，然后降温到室温，分离干燥后得化合物9。

9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(10c)包括：将2.6g N-甲氧羰基-L-缬氨酸、1.5g 1-羟基苯并三唑、2.5g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和20mL二甲基亚砜加入到反应瓶中，30℃搅拌45min，降温到5℃后加入4g化合物9；加料结束后，升温至30℃搅拌2小时后取样检测至反应完全；加水淬灭，用50mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压蒸馏至干，加入50mL丙酮，搅拌析晶2小时，抽滤，真空干燥得化合物10。