CN104530016A - 一种雷迪帕韦的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及丙型肝炎药物雷迪帕韦(I)的一种新制备方法以及在该制备方法中使用的新中间体。

Description

一种雷迪帕韦的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种雷迪帕韦的制备方法以及该制备方法中使用的中间体。
背景技术
雷迪帕韦，英文名：Ledipasvir，化学名为：Methyl-N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate，化学结构式如(I)所示。
雷迪帕韦是吉利德公司(Gilead Sciences)开发的一种丙肝病毒NS5A蛋白抑制剂，用于治疗丙型肝炎，于2014年2月10日完成三期临床测试，其接近100％的治愈率令人印象深刻。
WO2013184702A公开了一种雷迪帕韦的制备工艺，如下所示：
然而，就产率、操作条件、副产物的量而言，已知的制备工艺方法并不是用于工业生产的最佳方法。
发明内容
本发明的目的是，提供一种制备雷迪帕韦(I)的工艺方法，
包括如下步骤：
(1)化学式(II)的化合物与化学式(III)的化合物反应，得到化学式(IV)的化合物；
(2)化学式(IV)的化合物与乙酸铵反应，得到化学式(V)的化合物；
(3)化学式(V)的化合物与化学式(VI)的化合物进行偶联反应，得到化学式(VII)的化合物；
(4)化学式(VII)的化合物在酸性条件下脱除G1和G2保护基，得到化学式(VIII)的化合物；
(5)化学式(VIII)的化合物与化学式(IX)的氨基酸化合物进行缩和反应，得到化学式(X)的化合物；该反应中的缩合试剂选自HOBt，EDC，DCC，DIC，HATU，HBTU，TBTU，BOP，Py-Bop；溶剂选自DMF，DMSO，DMA，HMPA，反应温度在0到80℃；
(6)化学式(X)的化合物，经还原脱除卤素，得到化学式(I)的雷迪帕韦；该反应中采用的还原性试剂选自锌粉，锌铜偶试剂，镁粉；反应在质子性溶剂中进行，例如甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸；在氯化铵、甲酸铵、乙酸铵或丙酸铵存在下进行还原反应；反应温度在0℃到100℃之间；
上述化学式(II)-化学式(X)中：
Y为Br或Cl；
X为Br或Cl；
G1、G2为氨基保护基，即可采用现有技术中使用的氨基保护基团；优选地，G1、G2选自Boc，Cbz，Bn；
R为硼酸或者硼酸酯；R优选为频哪醇硼酸酯。
进一步地，上述合成路线的步骤(1)至步骤(5)中的反应产物通过重结晶方式纯化。具体地，重结晶纯化时采用乙酸乙酯和正己烷的混合液，其体积比为1:10到1:1之间。
在一些实施方案中，本发明提供如下流程图所示的制备雷迪帕韦(I)的新工艺方法：
在一些实施方案中，化学式为(II)和化学式(VI)的化合物可采用文献Journal of Medicinal Chemistry,57(5),2033-2046；2014公开的方法制备。化学式为(III)的化合物可采用WO2012158861A公开的方法制备。
另一个方面，本发明提供一种制备化学式为(XI)的化合物的新方法，
其中，G1、G2为氨基保护基，优选的氨基保护基为Boc，Cbz，Bn。
所述化学式为(XI)的化合物的制备方法为：将化学式为(VII)的化合物经还原脱除卤素，得到所述化合物。
其中，X为Br或Cl；
G1、G2为氨基保护基，优选的氨基保护基为Boc，Cbz，Bn。
该还原反应中使用的还原试剂为锌粉、锌铜偶试剂或镁粉。反应在甲醇、乙醇、异丙醇或醋酸等质子性溶剂中进行；并且在氯化铵、甲酸铵、乙酸铵或丙酸铵等试剂存在下进行还原反应；反应温度一般在0℃到100℃之间。
可采用的还原方法还包括：1)LiBH4或LiAlH4在非质子溶剂中的还原；2)Bu3SnH在AIBN存在下的自由基反应；3)在有氢源下的催化氢化，比如钯碳，铂碳，雷尼镍等催化剂在氢气氛围下的催化氢化。
在一些实施方案中，本发明提供了如下流程图所示的制备化学式为(XI)的化合物的新方法：
另一方面，本发明提供了化学式(IV)的化合物，
其中，X为Br或Cl；G1为氨基保护基，优选的氨基保护基为Boc，Cbz，Bn。
本发明还提供了化学式(V)的化合物，
其中，X为Br或Cl；G1为氨基保护基，优选的氨基保护基为Boc，Cbz，Bn。
本发明还提供了化学式(VII)的化合物，
其中，X为Br或Cl；G1、G2为氨基保护基，优选的氨基保护基为Boc，Cbz，Bn。
本发明还提供了化学式(VIII)的化合物，
其中，X为Br或Cl。
本发明还提供了化学式(X)的化合物，
其中，X为Br或Cl。
与现有技术相比，本发明所提供的合成工艺的优点为：(1)步骤简短，操作简便，产品质量及收率高。(2)相对于已有专利WO2013184702A的合成路线，本发明关于雷迪帕韦合成过程中的各中间化合物，均增加有两个卤素原子，这样合成的优势在于：增加两个卤素原子后化合物的分子量增加，容易形成固体，易于重结晶，因此使纯化操作过程更容易进行，降低了纯化过程中的产物损失，提高了产率。
附图说明
图1描绘了化合物4的1H NMR。
图2描绘了化合物5的1H NMR。
图3描绘了化合物7的1H NMR。
图4描绘了化合物8的1H NMR。
图5描绘了化合物10的1H NMR。
图6描绘了雷迪帕韦(I)的1H NMR。
具体实施方式
本发明的一些方面和实施方案可以通过以下的具体实施例加以进一步说明。以下实施例用以说明本发明，但不限制本发明的方法。
实施例一
(6S)-6-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氧乙基]-5-叔丁基-1,1-二溴-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(4)的制备：
将化合物2(200mg,0.5mmol)，化合物3(180mg,0.5mmol)溶于丙酮(5mL)，加入碳酸氢钠(130mg,1.5mmol)。反应在60℃下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩。所得的浓缩物用乙酸乙酯(20mL)溶解，分别用水(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩。粗品经乙酸乙酯和正己烷(体积比1:10到1:1)重结晶得目标化合物4。产量：280mg(77％,90:10diastereomers)。MS(M+1)：722。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ8.15-8.03(m,2H),7.82(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.64(d,J＝16.4Hz,0.5H),5.52(d,J＝16.4Hz,0.5H),5.32(d,J＝16.4Hz,0.5H),5.19(d,J＝16.4Hz,0.5H),4.80(d,J＝7.6Hz,0.5H),4.70(d,J＝7.6Hz,0.5H),3.96-3.88(m,1H),3.54-3.43(dd,J＝11.2Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.48(d,9H)。氢谱图参见图1。
实施例二
(6S)-叔丁基-1,1-二溴-6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯(5)的制备：
将化合物4(1.65g,2.3mmol)，溶于甲苯(17mL)中，加入乙酸铵(1.06g,13.75mmol)。反应混合物加热至90℃反应过夜约16小时，TLC显示化合物4完全转化。冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，分别用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩。所得粗品用乙酸乙酯和正己烷(体积比1:10到1:1)重结晶得目标化合物5。产量：1.2g(75％,90:10diastereomers)。MS(M+1)：702。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ10.47(br.1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝8Hz,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J＝8Hz,1H),7.53(d,J＝8Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.32(s,1H),5.25(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(d,J＝11.2Hz,1H),3.28(d,J＝11.2Hz,1H),2.99(d,J＝12.8Hz,1H),2.79(m,1H),2.21(d,J＝8Hz,1H),1.82(d,J＝8Hz,1H),1.51(s,9H)。氢谱图参见图2。
实施例三
(1R,3S,4S)-叔丁基-3-(6-(7-(2-((6S)-1,1-二溴-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(7)的制备：
将化合物5(1.5g,2.14mmol)，化合物6(1.14g,2.57mmol)，双(二叔丁基苯基膦)二氯化钯(118mg,0.19mmol)，溶解于15mL醋酸异丙酯中，加入1M的磷酸钾水溶液(7.5mL)。反应体系用氮气置换，加热至75-80℃反应2小时。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(50mL X2)。合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。粗品用乙酸乙酯和正己烷(体积比1:10到1:1)重结晶，得目标化合物7。产量：1.15g(57.5％,90:10diastereomers)。MS(M+1)：933。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ10.74(br.1H),10.45(br.1H),7.99(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.73-7.50(m,6H),7.32(s,1H),5.26(d,J＝8Hz,1H),4.58(s,1H),4.18(s,1H),3.96(d,J＝11.2Hz,1H),3.50(s,1H),3.29(d,J＝11.6Hz,1H),3.00(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.21(m,1H),2.04(m,1H),1.91-1.88(m,1H),1.83-1.81(m,1H),1.75-1.71(m,2H),1.54(d,18H),1.39-1.25(m,2H)。氢谱图参见图3。
实施例四
化合物8的制备：
将化合物7(930mg,1mmol)溶解于乙腈中(5mL)，加入盐酸(1.5N,5.4mL)。加热至60-65℃反应3小时。再加入乙腈(10mL)，冷却至室温搅拌30分钟。过滤，固体用乙腈洗涤，乙酸乙酯和正己烷(体积比1:10到1:1)重结晶，真空干燥，得目标化合物8。产量：600mg(68％)。MS(M+1)：733。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ10.20(s,1H),8.25(s,1H),8.14-8.12(m,2H),8.06(s,1H),8.00-7.97(m,4H),7.77-7.70(m,2H),5.30(t,1H),4.78(d,1H),4.20(s,1H),3.06(s,1H),2.87-2.82(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.15-2.12(m,2H),2.02-1.68(m,8H)。氢谱图参见图4。
实施例五
化合物10的制备：
将化合物9(484mg,2.7mmol)溶解于DMF中(6mL)，依次加入EDC-HCl(520mg,2.7mmol)，HOBt(250mg,1.84mmol)，在室温搅拌20分钟。冷却到0℃，加入化合物8(600mg,0.68mmol)和N-甲基吗啡啉(554mg,5.4mmol)。慢慢升到室温20-25℃反应过夜。加水约10mL，用乙酸乙酯萃取。干燥，浓缩。粗品用乙酸乙酯和正己烷(体积比1:10到1:1)重结晶得目标化合物10。产量：590mg(82.5％，90:10diastereomers)。MS(M+1)：1047。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ12.20(s,1H),11.92(s,1H),8.07(s,1H),7.96-7.74(m,7H),7.62-7.46(m,3H),7.24(d,1H),5.43(d,1H),4.67(d,1H),4.55(s,1H),4.30(d,1H),4.18(t,1H),4.04(t,1H),3.85(d,1H),3.56,3.55(s,6H),2.76-2.66(m,2H),2.42(m,1H),2.07-1.75(m,9H),1.58-1.45(m,3H),0.98-0.81(m,12H)。氢谱图参见图5。
实施例六
雷迪帕韦(I)的制备：
将化合物10(100mg,0.1mmol)溶解于乙醇中(5mL)，加入氯化铵(500mg,10mmol)，加热到回流。分批加入锌粉(520mg,8mmol)。加完，回流反应过夜。过滤，滤液浓缩。剩余物加入乙酸乙酯，过滤不溶物质，滤液浓缩。粗品经制备液相分离纯化，得目标化合物(I)。产量：50mg(58.8％)。MS(M+1)：889。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ12.21(s,1H),11.87(s,1H),8.07(s,1H),7.96-7.70(m,7H),7.60-7.55(m,2H),7.33(d,1H),7.24(d,1H),5.20(m,1H),4.98(m,1H),4.67(m,1H),4.56(m,1H),4.18-4.14(m,2H),4.00-3.91(m,2H),3.82(m,1H),3.73(m,1H),3.56(s,6H),2.67(s,1H),2.42(m,1H),2.24(m,1H),2.09-1.99(m,4H),1.78(m,2H),1.55-1.35(m,6H),0.98-0.87(m,11H),0.70-0.53(m,4H)。氢谱图参见图6。
实施例七
将化合物7(93mg,0.1mmol)溶解于乙醇中(5mL)，加入乙酸铵(616mg,8mmol)，加热到回流。分批加入锌铜试剂(520mg,8mmol)。约3小时加完。加完，继续反应1小时。过滤，滤液浓缩。剩余物加入乙酸乙酯，和饱和碳酸氢钠溶液，过滤不溶物质。分出有机层，用食盐水洗涤，干燥，浓缩。得到目标化合物11。产量：66mg(85％，93.5％purity)。MS(M+1)：775。
实施例八
将化合物12(84mg,0.1mmol)溶解于乙醇中(5mL)，加入乙酸铵(616mg,8mmol)，加热到回流。分批加入锌铜试剂(520mg,8mmol)。约3小时加完。加完，继续反应1小时。过滤，滤液浓缩。剩余物加入乙酸乙酯，和饱和碳酸氢钠溶液，过滤不溶物质。分出有机层，用食盐水洗涤，干燥，浓缩。得到目标化合物11。HPLC：50％impurity ofmono-chloro Compound。MS(M+1)：775。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备化学式(I)的雷迪帕韦的工艺方法，
包括如下步骤：
(1)化学式(II)的化合物与化学式(III)的化合物反应，得到化学式(IV)的化合物；
(2)化学式(IV)的化合物与乙酸铵反应，得到化学式(V)的化合物；
(3)化学式(V)的化合物与化学式(VI)的化合物进行偶联反应，得到化学式(VII)的化合物；
(4)化学式(VII)的化合物在酸性条件下脱除G1和G2保护基，得到化学式(VIII)的化合物；
(5)化学式(VIII)的化合物与化学式(IX)的氨基酸化合物进行缩和反应，得到化学式(X)的化合物；
(6)化学式(X)的化合物，经还原脱除卤素，得到化学式(I)的雷迪帕韦；其中，Y为Br或Cl；X为Br或Cl；G1、G2为氨基保护基；R为硼酸或者硼酸酯。
2.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于：所述G1、G2氨基保护基选自Boc，Cbz，Bn；所述R为频哪醇硼酸酯。
3.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于：所述步骤(6)中还原脱除卤素反应采用的还原剂为锌或锌铜偶试剂，反应中加入氯化铵、甲酸铵、乙酸铵、丙酸铵其中至少其一的试剂，该反应在质子性溶剂中进行。
4.根据权利要求1-3任一项所述的工艺方法，其特征在于：所述步骤(1)至步骤(5)中的反应产物通过重结晶方式纯化。
5.一种化学式(XI)的中间体的制备方法，该方法为：将化学式为(VII)的化合物经还原脱除卤素，得到化学式为(XI)的化合物，
其中，X为Br或Cl；
G1、G2为氨基保护基。
6.一种化学式(IV)的化合物，
其中，X为Br或Cl；G1为氨基保护基。
7.一种化学式(V)的化合物，
其中，X为Br或Cl；G1为氨基保护基。
8.一种化学式(VII)的化合物，
其中，X为Br或Cl；G1、G2为氨基保护基。
9.一种化学式(VIII)的化合物，
其中，X为Br或Cl。
10.一种化学式(X)的化合物，
其中，X为Br或Cl。
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