CN105237516A

CN105237516A - 一种雷迪帕韦的制备方法

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Publication number: CN105237516A
Application number: CN201510670247.9A
Authority: CN
Inventors: 侯鹏翼; 李泽敏; 温兆辉
Original assignee: Xiamen City Wei Jia Chemical Technology Co Ltd
Current assignee: Xiamen Weijia Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2015-10-13
Filing date: 2015-10-13
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2035-10-13
Also published as: CN105237516B

Abstract

本发明公开了一种雷迪帕韦的制备方法，无需色谱柱分离，降低了原料成本，通过简单的沉淀或结晶的提纯手段，即可得到高纯度的产品，为大规模工业化生产提供了可行的工艺条件。

Description

一种雷迪帕韦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种雷迪帕韦的制备方法。

背景技术

丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播。丙肝可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

丙肝现有的治疗方案通常为利巴韦林、干扰素和蛋白酶抑制剂联合用药。这些药物需持续使用48周，患者负担重，花费高，且某些患者可能出现贫血、抑郁、食欲不振等严重的副作用。

雷迪帕韦(Ledipasvir)是一种丙肝病毒NS5A抑制剂，其化学名称为(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯，分子式C₄₉H₅₄F₂N₈O₆,分子量为889.00，化学结构如下所示：

Ledipasvir和sofosbuvir，一种HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂组合形成的Harvoni复方药物，已被FDA批准适用于成年慢性丙肝(CHC)基因型1感染患者的治疗，治疗效果良好，作为口服药物，可消除对传统注射药物干扰素的需求。

雷迪帕韦由于结构复杂，目前其合成路线较为单一。如式Ⅵ所示，在专利WO2013184702中，式(iv)化合物需要式(i)化合物通过成盐，分离出产品1a，再与式(ii)化合物反应，通过两步得到；在制备式(vii)化合物过程中，式(vi)中间体生成后无需分离，而是再加入式(iv)化合物及K₃PO₄即可得到，产率为81％。但式(i)化合物极易吸水，成盐需要绝对无水，否则化合物固体在过滤时根本无法得到。另外叔丁醇钾tBuOK为吸湿性粉末，遇水反应，工业上不易操作。另外经过实际研究发现，该专利中报道的由式(v)化合物不分离式(vi)中间体，直接一锅法和式(iv)化合物及K₃PO₄得到式(vii)化合物根本无法重复，反应的关键点并未公开，使得最终产物难以制备。

式ⅥWO2013184702中的合成路线

此外，其他专利如WO2012076942也曾报道利用化合物通过CaCO₃，一步直接得到，但是需要色谱柱分离，产率为62％。而其后的环化反应也需要色谱柱分离，产率仅为38％。由此可见，雷迪帕韦由于结构比较复杂，合成路线相对单一，用于工业化生产的总收率相对较低，使得合成成本高，不利于大规模生产及作为药物的推广使用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种雷迪帕韦的制备方法，抛弃色谱柱分离，降低原料成本，通过简单的沉淀或结晶的提纯手段，得到高纯度的产品，为大规模工业化提供可行的工艺条件。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种雷迪帕韦的制备方法，包括：

1)如式Ⅰ所示，氮气保护下，式(i)化合物与碳酸钾K₂CO₃、丙酮混合，33～37℃搅拌反应2.5～3.5h后加入式(ii)化合物和碘化钠NaI，33～37℃反应2.5～3.5h且式(ii)化合物反应完全后，加入水将反应体系降温至8～17℃，搅拌反应0.5～1.5h，固液分离，固体部分用体积比为1:3.5～4.5的丙酮-水混合液洗涤，烘干，得到式(iii)化合物；

2)如式Ⅰ所示，式(iii)化合物与醋酸铵NH₄OAc、甲苯和2-甲氧基乙醇混合，88～92℃反应17.5～18.5h且式(iii)化合物反应完全后，降温至53～57℃，析出固体，滴加正庚烷，53～57℃再搅拌反应0.5～1.5h，降温至18～22℃，再搅拌反应1.5～2.5h后，固液分离，固体部分用正庚烷泼洗，烘干，得到式(iv)化合物；

3)如式Ⅱ所示，式(v)化合物与双戊酰二硼、丙酸钾、1,1’-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯PdCl₂[P(t-Bu)₂Ph]₂和乙酸异丙酯混合，在氮气保护下，73～77℃反应2.5～3.5h且式(v)化合物反应完全后，降温至室温，固液分离，固体部分用乙酸乙酯洗涤，合并滤液部分及洗涤液的有机相并用水洗涤，取有机相干燥，得到式(vi)中间体；取得到的式(vi)中间体与式(iv)化合物、乙腈、碳酸氢钠NaHCO₃、醋酸钯Pd(OAC)₂、三苯基膦PPh₃混合后，氮气保护下，73～77℃反应14.5～15.5h且式(iv)化合物反应完全后，降温至室温，固液分离，固体部分用乙酸乙酯洗涤，合并滤液部分及洗涤液的有机相并依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机相干燥，得到式(vii)化合物；

4)如式Ⅲ所示，式(vii)化合物与乙腈、1.4～1.6M的盐酸混合，63～67℃反应5.5～6.5h且式(vii)化合物反应完全后，降温至43～47℃，滴加乙腈并在43～47℃搅拌反应0.5～1.5h，再在2h内逐渐降温至18～22℃，搅拌反应14.5～15.5h，固液分离，固体部分用乙腈泼洗，干燥，得到式(viii)化合物；

5)如式Ⅳ所示，HOBt、Moc-L-缬氨酸与DMF混合，搅拌溶解后，加入EDC.HCl，搅拌25～35min后，降温至-2～2℃，加入式(viii)化合物、N-甲基吗啉，升温至23～27℃反应3.5～4.5h，加入水反应14.5～15.5h且式(viii)化合物反应完全后，加入体积比为1:0.8～1.2的乙酸乙酯-水混合液，搅拌0.5～1.5h后，有机相依次用4.5～5.5％的NaHCO₃和水洗涤，合并有机相，干燥，得到油状物；油状物用DMF溶解后倒入水中析出固体，固液分离，固体部分烘干，得到式(ix)化合物，即为雷迪帕韦；

一实施例中：还包括：

6)如式Ⅴ所示，式(ix)化合物与乙酸乙酯混合后，48～52℃下搅拌溶解；另将D-酒石酸溶于乙醇中，并滴入上述式(ix)化合物与乙酸乙酯的混合溶液中，48～52℃反应15.5～16.5h后，降温至21～25℃，继续反应至少2.5～3.5h后，固液分离，固体部分用体积比为1:0.8～1.2的乙醇-乙酸乙酯混合液泼洗，干燥，得到式(x)所示的目标产物，即为雷迪帕韦的D-酒石酸盐。

一实施例中：所述步骤1)中，式(i)化合物、碳酸钾K₂CO₃、丙酮、式(ii)化合物、碘化钠NaI、水、丙酮-水混合液的配方比例为19～21g：7.5～8.5g：190～210ml：29～31g：2.5～3.5g：88～102g：95～105ml。

一实施例中：所述步骤2)中，式(iii)化合物、醋酸铵NH₄OAc、甲苯、2-甲氧基乙醇、反应用正庚烷的配方比例为41～43g：29～30g：370～390ml：20.5～21.5ml：620～640ml。

一实施例中：所述步骤3)中，式(v)化合物、双戊酰二硼、丙酸钾、1,1’-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯PdCl₂[P(t-Bu)₂Ph]₂、乙酸异丙酯、式(iv)化合物、乙腈、碳酸氢钠NaHCO₃、醋酸钯Pd(OAC)₂、三苯基膦PPh₃的配方比例为21～23g：17～18g：19～20g：1.8～1.9g：430～450ml：23～25g：470～490ml：14～16g：0.6～0.7g：1.3～1.4g。

一实施例中：所述步骤4)中，式(vii)化合物、乙腈、盐酸、滴加的乙腈的配方比例为49～51g：105～115ml：130～150ml：690～710ml。

一实施例中：所述步骤5)中，HOBt、Moc-L-缬氨酸、反应用DMF、EDC.HCl、式(viii)化合物、N-甲基吗啉、水、乙酸乙酯-水混合液的配方比例为4.5～5.5g：9～10g：115～125ml：10～11g：11.5～12.5g：11.5～12.5ml：5.5～6.5ml：290～310ml。

一实施例中：所述步骤6)中，式(ix)化合物、乙酸乙酯、D-酒石酸、乙醇的配方比例为9～11g：68～72ml：1.4～1.8g：68～72ml。

本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：

本发明的雷迪帕韦的制备方法打通了工业化生产雷迪帕韦的线路，在制备式(iv)化合物反应中，利用廉价的K₂CO₃作为碱，降低了原料成本，同时反应步骤由三步减为易操作的两步。另外所有反应中间体及产物均为结晶产物，后须处理无需色谱柱分离，总产率从20％提高到30％。在制备式(ix)化合物的沉淀过程中，用水取代了常用的丙酮，在接近最终产物的阶段进一步减少了有机溶剂的使用，为大规模工业化生产提供了可行的工艺条件，也是雷迪帕韦作为药品符合GMP规范生产的首选工艺方法。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容：

1)如式Ⅰ所示，氮气保护下，反应瓶中加入式(i)化合物(20g，82.9mmol)、碳酸钾K₂CO₃(8g，57.9mmol)、丙酮(200mL)混合，35℃搅拌反应3h后加入式(ii)化合物(30g，83.9mmol)和碘化钠NaI(3g)，35℃反应3h，且TLC(展开剂为PE(石油醚)：EA(乙酸乙酯)＝5：1的混合液)检测显示式(ii)化合物反应完全后，加入100g水将反应体系降温至10～15℃，搅拌反应1h，抽滤，滤饼用体积比为1:4的丙酮-水混合液100ml洗涤，烘干，得到式(iii)化合物，为45g，收率97％；

2)如式Ⅰ所示，反应瓶中加入式(iii)化合物(42g，75mmol)、醋酸铵NH₄OAc(29.4g，38.1mmol)、甲苯(380mL)和2-甲氧基乙醇(21mL)混合，90℃反应18h，且TLC(展开剂为PE：EA＝2:1的混合液)检测显示式(iii)化合物反应完全后，降温至55℃，析出固体，滴加630ml正庚烷，滴加完毕后55℃再搅拌反应1h，降温至20℃，再搅拌反应2h后，抽滤，滤饼用正庚烷泼洗，烘干，得到式(iv)化合物，为35g，收率87％；

式(iv)化合物的NMR数据如下：

¹NMR(500MHz,DMSO-d6,δ)11.99(d,1H),8.07(s,1H),8.00(d,1H),7.94(s,1H),7.85-7.76(m,3H),7.74(s,1H),4.95(d,1H),3.54-3.38(m,1H),2.36(d,1H),2.27-2.17(m,1H),1.97-1.79(m,1H),1.36(d,4H),1.18(s,5H),0.71-0.51(m,3H),0.43(s,1H).

3)如式Ⅱ所示，反应瓶中加入式(v)化合物(22g，56mmol)、双戊酰二硼(17.6g，69.3mmol)、丙酸钾(19.36g，172.6mmol)、1,1’-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯PdCl₂[P(t-Bu)₂Ph]₂(1.848g)和乙酸异丙酯(440mL)混合，在氮气保护下，75℃反应3h，且TLC(展开剂为PE：EA＝5：1的混合液)检测显示式(v)化合物反应完全后，降温至室温，硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液及洗涤液的有机相并用100mL*3的水洗涤，取有机相旋干干燥，得到式(vi)中间体；取得到的式(vi)中间体加入反应瓶中，与式(iv)化合物(24g，44.2mmol)、乙腈(480mL)、碳酸氢钠NaHCO₃(15g溶于168mL水中)、醋酸钯Pd(OAC)₂(0.68g)、三苯基膦PPh₃(1.32g)混合后，氮气保护下，75℃反应15h，且TLC(展开剂为PE：EA＝2:1的混合液)检测显示式(iv)化合物反应完全后，降温至室温，硅藻土抽滤，滤饼用50mL*3的乙酸乙酯洗涤，合并滤液及洗涤液的有机相并依次用150ml水和50mL*2的饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机相旋干干燥，得到式(vii)化合物，为50g，待用；

式(vii)化合物的NMR数据如下：

¹NMR(500MHz,DMSO-d6,δ)12.31(d,1H),11.98(d,1H),8.09(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.88(d,2H),7.83(d,1H),7.73(s,1H),7.59(d,2H),4.96(d,1H),4.50(d,1H),4.33-4.16(m,1H),4.03(q,1H),3.47(d,1H),2.70-2.59(m,1H),2.40-2.17(m,1H),2.06(d,1H),2.00-1.83(m,2H),1.83-1.54(m,4H),1.49-1.31(m,10H),1.26-1.01(m,13H),0.81(dd,1H),0.59(ddd,3H),0.44(s,1H).

4)如式Ⅲ所示，反应瓶中加入式(vii)化合物(50g)、乙腈(110mL)、1.5M的盐酸(140mL)混合，65℃反应6h且TLC(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合液)检测显示式(vii)化合物反应完全后，降温至45℃，滴加乙腈700ml并在45℃搅拌反应1h，再在2h内逐渐降温至20℃，搅拌反应15h，抽滤，滤饼用乙腈100ml泼洗，滤饼拉干得到25g式(viii)化合物；按照以式(iv)化合物作为原料，式(viii)化合物带4个盐酸盐和一个水，三步反应一起计算，式(viii)化合物的收率为61％；

式(viii)化合物的NMR数据如下：

¹NMR(500MHz,DMSO-d6,δ)10.76(s,1H),10.38(s,1H),10.21(s,1H),9.17(s,1H),8.36(s,1H),8.32(s,1H),8.24(d,1H),8.08(s,1H),8.05(d,1H),8.00(dd,3H),7.78(d,1H),7.74(d,1H),5.29-5.23(m,1H),4.80(d,1H),4.20(s,1H),3.63(d,1H),3.17-3.09(m,2H),2.81(dd,1H),2.24(dd,1H),2.09(s,1H),1.97(d,1H),1.91-1.81(m,1H),1.75(dd,1H),1.69(t,2H),0.89-0.79(m,2H),0.72(t,2H).

5)如式Ⅳ所示，将HOBt(1-羟基苯并三唑)(5g)、Moc-L-缬氨酸(9.6g)与DMF(二甲基甲酰胺)(120mL)加入反应瓶中，混合，搅拌溶解后，加入EDC.HCl(10.5g)，搅拌30min后，降温至0℃，加入式(viii)化合物(12g)、N-甲基吗啉(12mL)，升温至25℃反应4h，加入6ml水反应过夜15h，且TLC(展开剂为PE：EA＝10:1的混合液)检测显示式(viii)化合物反应完全后，加入300ml体积比为1:1的乙酸乙酯-水混合液，搅拌1h后，分液，有机相依次用60ml的5％的NaHCO₃和10mL*2的水洗涤，合并有机相，旋干干燥，得到粘稠的油状物14g，HPLC显示油状物里面含有6％左右的HOBt；油状物用DMF溶解后倒入1L水中析出固体，抽滤，固体部分烘干，得到浅黄色固体式(ix)化合物，即为雷迪帕韦，为12.3g，收率85.4％，HPLC检测纯度为97.3％。表明油状物用DMF溶解后再倒入1L水中用水打浆的步骤可以有效去除产物中混有的HOBt，从而得到所需的高纯度的固体产物。而现有技术中所报道的其他有机溶剂均无法实现此效果。

式(ix)化合物即雷迪帕韦的NMR数据如下：

¹NMR(500MHz,DMSO-d6,δ)12.19(d,1H),11.85(s,1H),8.15(s,1H),8.09(d,1H),8.00-7.92(m,1H),7.92-7.84(m,3H),7.83-7.77(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.51(d,1H),7.30(d,1H),7.21(d,1H),5.20(dt,1H),4.67(d,1H),4.56(d,1H),4.17(t,1H),4.06-3.99(m,2H),3.83(d,1H),3.78(s,1H),3.72(d,1H),3.56(d,6H),3.43(s,1H),2.67(s,1H),2.42(d,1H),2.21(dt,1H),2.06(dd,1H),1.99(d,3H),1.91(d,1H),1.83-1.77(m,2H),1.57(d,1H),1.47(d,1H),1.27-1.22(m,1H),1.18(t,1H),0.98(dd,2H),0.93(t,3H),0.88(t,6H),0.84-0.80(m,1H),0.70(d,1H),0.65-0.56(m,2H),0.55-0.50(m,1H).

根据需要，还可以进一步制备雷迪帕韦的D-酒石酸盐，较雷迪帕韦无定形碱式即式(ix)化合物水溶性增加；具体步骤如下：

6)如式Ⅴ所示，反应瓶中加入式(ix)化合物(10g,11.2mmol)与乙酸乙酯(70mL)混合后，50℃下搅拌溶解；另将D-酒石酸(D-Tartaricacid)(1.5g，10mmol)溶于乙醇(70mL)中，并滴入上述式(ix)化合物与乙酸乙酯的混合溶液中，50℃反应16h后缓慢有晶体析出，降温至23℃，继续反应至少3h后，抽滤，滤饼用体积比为40ml的1:1的乙醇-乙酸乙酯混合液泼洗，滤饼拉干，得到式(ix)所示的目标产物，即为雷迪帕韦的D-酒石酸盐，为7.3g，收率为65.6％。纯度为98.1％。

式(ix)所示的目标产物即雷迪帕韦的D-酒石酸盐的MS数据显示，[M+H]⁺＝889.4，其NMR数据如下：

¹NMR(500MHz,DMSO-d6,δ)12.20(br,2H),11.91(s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,1H),8.02-7.95(m,1H),7.94-7.84(m,3H),7.84(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.68(s,1H),7.58(d,1H),7.53(d,1H),7.30(d,1H),7.20(d,1H),5.20(dd,1H),4.67(s,1H),4.56(d,1H),4.33(s,2H),4.16(dd,1H),4.06-3.99(m,2H),3.83(d,1H),3.78(s,1H),3.72(d,1H),3.56(d,6H),3.43(s,1H),2.67(s,1H),2.41(d,1H),2.21(ddt,1H),2.05(dd,1H),1.99(d,3H),1.91(d,1H),1.83-1.77(m,2H),1.57(d,1H),1.47(d,1H),1.27-1.22(m,1H),1.18(t,1H),0.97(dd,2H),0.93(t,3H),0.88(t,6H),0.84-0.80(m,1H),0.70(d,1H),0.65-0.56(m,2H),0.54-0.49(m,1H).

本领域技术人员可知，当本发明的技术参数在如下范围内变化时，可以预期得到与上述实施例相同或相近的技术效果：

一种雷迪帕韦的制备方法，包括：

1)如式Ⅰ所示，氮气保护下，式(i)化合物与碳酸钾、丙酮混合，33～37℃搅拌反应2.5～3.5h后加入式(ii)化合物和碘化钠，33～37℃反应2.5～3.5h且式(ii)化合物反应完全后，加入水将反应体系降温至8～17℃，搅拌反应0.5～1.5h，固液分离，固体部分用体积比为1:3.5～4.5的丙酮-水混合液洗涤，烘干，得到式(iii)化合物；

2)如式Ⅰ所示，式(iii)化合物与醋酸铵、甲苯和2-甲氧基乙醇混合，88～92℃反应17.5～18.5h且式(iii)化合物反应完全后，降温至53～57℃，析出固体，滴加正庚烷，53～57℃再搅拌反应0.5～1.5h，降温至18～22℃，再搅拌反应1.5～2.5h后，固液分离，固体部分用正庚烷泼洗，烘干，得到式(iv)化合物；

3)如式Ⅱ所示，式(v)化合物与双戊酰二硼、丙酸钾、1,1’-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯和乙酸异丙酯混合，在氮气保护下，73～77℃反应2.5～3.5h且式(v)化合物反应完全后，降温至室温，固液分离，固体部分用乙酸乙酯洗涤，合并滤液部分及洗涤液的有机相并用水洗涤，取有机相干燥，得到式(vi)中间体；取得到的式(vi)中间体与式(iv)化合物、乙腈、碳酸氢钠、醋酸钯、三苯基膦混合后，氮气保护下，73～77℃反应14.5～15.5h且式(iv)化合物反应完全后，降温至室温，固液分离，固体部分用乙酸乙酯洗涤，合并滤液部分及洗涤液的有机相并依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机相干燥，得到式(vii)化合物；

根据需要，还可以包括：

所述步骤1)中，式(i)化合物、碳酸钾、丙酮、式(ii)化合物、碘化钠、水、丙酮-水混合液的配方比例为19～21g：7.5～8.5g：190～210ml：29～31g：2.5～3.5g：88～102g：95～105ml。

所述步骤2)中，式(iii)化合物、醋酸铵、甲苯、2-甲氧基乙醇、反应用正庚烷的配方比例为41～43g：29～30g：370～390ml：20.5～21.5ml：620～640ml。

所述步骤3)中，式(v)化合物、双戊酰二硼、丙酸钾、1,1’-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯、乙酸异丙酯、式(iv)化合物、乙腈、碳酸氢钠、醋酸钯、三苯基膦的配方比例为21～23g：17～18g：19～20g：1.8～1.9g：430～450ml：23～25g：470～490ml：14～16g：0.6～0.7g：1.3～1.4g。

所述步骤4)中，式(vii)化合物、乙腈、盐酸、滴加的乙腈的配方比例为49～51g：105～115ml：130～150ml：690～710ml。

所述步骤5)中，HOBt、Moc-L-缬氨酸、反应用DMF、EDC.HCl、式(viii)化合物、N-甲基吗啉、水、乙酸乙酯-水混合液的配方比例为4.5～5.5g：9～10g：115～125ml：10～11g：11.5～12.5g：11.5～12.5ml：5.5～6.5ml：290～310ml。

所述步骤6)中，式(ix)化合物、乙酸乙酯、D-酒石酸、乙醇的配方比例为9～11g：68～72ml：1.4～1.8g：68～72ml。

以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims

1.一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：包括：

5)如式Ⅳ所示，HOBt、Moc-L-缬氨酸与DMF混合，搅拌溶解后，加入EDC.HCl，搅拌25～35min后，降温至-2～2℃，加入式(viii)化合物、N-甲基吗啉，升温至23～27℃反应3.5～4.5h，加入水反应14.5～15.5h且式(viii)化合物反应完全后，加入体积比为1:0.8～1.2的乙酸乙酯-水混合液，搅拌0.5～1.5h后，有机相依次用4.5～5.5％的NaHCO₃和水洗涤，合并有机相，干燥，得到油状物；油状物用DMF溶解后倒入水中析出固体，固液分离，固体部分烘干，得到式(ix)化合物，即为雷迪帕韦。

2.根据权利要求1所述的一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：还包括：

3.根据权利要求1所述的一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，式(i)化合物、碳酸钾、丙酮、式(ii)化合物、碘化钠、水、丙酮-水混合液的配方比例为19～21g：7.5～8.5g：190～210ml：29～31g：2.5～3.5g：88～102g：95～105ml。

4.根据权利要求1所述的一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，式(iii)化合物、醋酸铵、甲苯、2-甲氧基乙醇、反应用正庚烷的配方比例为41～43g：29～30g：370～390ml：20.5～21.5ml：620～640ml。

5.根据权利要求1所述的一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，式(v)化合物、双戊酰二硼、丙酸钾、1,1’-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯、乙酸异丙酯、式(iv)化合物、乙腈、碳酸氢钠、醋酸钯、三苯基膦的配方比例为21～23g：17～18g：19～20g：1.8～1.9g：430～450ml：23～25g：470～490ml：14～16g：0.6～0.7g：1.3～1.4g。

6.根据权利要求1所述的一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中，式(vii)化合物、乙腈、盐酸、滴加的乙腈的配方比例为49～51g：105～115ml：130～150ml：690～710ml。

7.根据权利要求1所述的一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤5)中，HOBt、Moc-L-缬氨酸、反应用DMF、EDC.HCl、式(viii)化合物、N-甲基吗啉、水、乙酸乙酯-水混合液的配方比例为4.5～5.5g：9～10g：115～125ml：10～11g：11.5～12.5g：11.5～12.5ml：5.5～6.5ml：290～310ml。

8.根据权利要求2所述的一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于：所述步骤6)中，式(ix)化合物、乙酸乙酯、D-酒石酸、乙醇的配方比例为9～11g：68～72ml：1.4～1.8g：68～72ml。