RU2014150437A - Твердые формы антивирусного соединения - Google Patents

Твердые формы антивирусного соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2014150437A
RU2014150437A RU2014150437A RU2014150437A RU2014150437A RU 2014150437 A RU2014150437 A RU 2014150437A RU 2014150437 A RU2014150437 A RU 2014150437A RU 2014150437 A RU2014150437 A RU 2014150437A RU 2014150437 A RU2014150437 A RU 2014150437A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
diffraction pattern
methylbutyryl
methoxycarbonylamino
fluoren
Prior art date
Application number
RU2014150437A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберт Уильям Скотт
Фан ВАН
Бин Ши
Эрик Могалиан
Original Assignee
Джилид Фармассет Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Фармассет Ллс filed Critical Джилид Фармассет Ллс
Publication of RU2014150437A publication Critical patent/RU2014150437A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Кристаллический диацетоновый сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма I Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 6,8, 12,5 и 19,8°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.2. Форма I Соединения I по п. 1, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при 10,2, 11,1 и 23,8°2θ±0,2°2θ.3. Форма I Соединения I по п. 1, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на фигуре 2.4. Форма I Соединения I по п. 1, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей меньший эндотермический пик при приблизительно 124°C и больший эндотермический пик при приблизительно 162°C.5. Форма I Соединения I по п. 4, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 3.6. Кристаллический моноацетоновый сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма II Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 12,2, 12,7 и 20,5°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.7. Форма II Соединения I по п. 6, отличающаяся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при 7,5, 11,4 и 20,0°2θ±0,2°2θ.8. Форма II Соединения I по п. 6, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет

Claims (106)

1. Кристаллический диацетоновый сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма I Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 6,8, 12,5 и 19,8°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
2. Форма I Соединения I по п. 1, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при 10,2, 11,1 и 23,8°2θ±0,2°2θ.
3. Форма I Соединения I по п. 1, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на фигуре 2.
4. Форма I Соединения I по п. 1, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей меньший эндотермический пик при приблизительно 124°C и больший эндотермический пик при приблизительно 162°C.
5. Форма I Соединения I по п. 4, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 3.
6. Кристаллический моноацетоновый сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма II Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 12,2, 12,7 и 20,5°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
7. Форма II Соединения I по п. 6, отличающаяся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при 7,5, 11,4 и 20,0°2θ±0,2°2θ.
8. Форма II Соединения I по п. 6, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифракограмму, представленную на фигуре 4.
9. Форма II Соединения I по п. 6, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 130°C.
10. Форма II Соединения I по п. 9, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 5.
11. Кристаллический сложный метиловый эфир (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма III Соелинения I), характеризующийся Рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 12,4, 14,2 и 21,6°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
12. Форма III Соединения I по п. 11, отличающаяся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при 8,3, 15,0 и 20,4°2θ±0,2°2θ.
13. Форма III Соединения I по п. 11, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифракограмму, представленную на фигуре 7.
14. Форма III Соединения I по п. 11, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 176°C.
15. Форма III Соединения I по п. 14, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 8.
16. Кристаллический D-тартрат сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (D-тартрат Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 4,0, 10,3 и 19,7°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
17. D-тартрат Соединения I по п. 16, отличающийся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при 9,1, 12,7 и 24,0°2θ±0,2°2θ.
18. D-тартрат Соединения I по п. 16, отличающийся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифракограмму, представленную на фигуре 9.
19. D-тартрат Соединения I по п. 16, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 221°C.
20. D-тартрат Соединения I по п. 19, отличающийся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 10.
21. Кристаллический этилацетатный сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма IV Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 15,1, 17,2 и 21,5°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
22. Форма IV Соединения I по п. 21, отличающаяся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при 5,6, 13,5 и 25,8°2θ±0,2°2θ.
23. Форма IV Соединения I по п. 22, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифракограмму, представленную на фигуре 14.
24. Форма IV Соединения I по п. 21, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 167°C.
25. Форма IV Соединения I по п. 24, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 15.
26. Кристаллический этилацетатный сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма V Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 14,4, 15,3 и 17,4°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
27. Форма V Соединения I по п. 26, отличающаяся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при 8,6, 11,8 и 18,9°2θ±0,2°2θ.
28. Форма V Соединения I по п. 27, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифракограмму, представленную на фигуре 16.
29. Кристаллический изопропилацетатный сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма VI Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 5,6, 13,3 и 21,1°2θ±0.2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
30. Форма VI Соединения I по п. 29, отличающаяся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при: 13,8, 14,8 и 16,9°2θ±0,2°2θ.
31. Форма VI Соединения I по п. 30, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифракограмму, представленную на фигуре 17.
32. Форма VI Соединения I по п. 29, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 168°C.
33. Форма VI Соединения I по п. 32, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 18.
34. Кристаллический метилацетатный сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2.4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма VII Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 11,0, 13,8 и 22,2°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
35. Форма VII Соединения I по п. 34, отличающаяся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при 17,0, 19,0 и 19,4°2θ±0,2°2θ.
36. Форма VII Соединения I по п. 35, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифракограмму, представленную на фигуре 19.
37. Кристаллический метиловый сложный эфир (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма VIII Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 9,4, 15,5 и 17,5°2θ±0.2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
38. Форма VIII Соединения I по п. 37, отличающаяся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при 14,6, 12,2 и 18,8°2θ±0.2°2θ.
39. Форма VIII Соединения I по п. 38, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифракограмму, представленную на фигуре 20.
40. Форма VIII Соединения I по п. 37, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 171°C.
41. Форма VIII Соединения I по п. 40, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 21.
42. Кристаллический этилформиатный сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма IX Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 13,8, 19,2 и 22,0°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
43. Форма IX Соединения I по п. 42, отличающаяся тем, что дифракограмма дополнительно содержит пики при 8,2, 11,0 и 17,1°2θ±0,2°2θ.
44. Форма IX Соединения I по п. 43, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифракограмму, представленную на фигуре 22.
45. Форма IX Соединения I по п. 42, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 177°C.
46. Форма IX Соединения I по п. 45, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 23.
47. Кристаллический ацетонитриловый сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма X Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,4, 6,9 и 10,3°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
48. Форма X Соединения I по п. 47, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при: 11,2, 20,0 и 22,4°2θ±0,2°2θ.
49. Форма X Соединения I по п. 48, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на фигуре 24.
50. Кристаллический тетрагидрофурановый сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма XI Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,2, 6,3 и 9,5°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
51. Форма XI Соединения I по п. 50, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при: 19,1, 20,6 и 22,5°2θ±0,2°2θ.
52. Форма XI Соединения I по п. 51, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на фигуре 25.
53. Кристаллический метилэтилкетоновый сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма XII Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,2, 6,4 и 20,6°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
54. Форма XII Соединения I по п. 53, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при 9,6, 18,1 и 22,5°2θ±0,2°2θ.
55. Форма XII Соединения I по п. 54, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на фигуре 26.
56. Кристаллический тетрагидрофурановый сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма XIII-THF Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,2, 3,5 и 7,0°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
57. Форма XIII-THF Соединения I по п. 56, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при 8,6, 12,1 и 19,8°2θ±0,2°2θ.
58. Форма XIII-THF Соединения I по п. 57, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на фигуре 27.
59. Форма XIII-THF Соединения I по п. 56, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 155°C и 173°C.
60. Форма XIII-THF Соединения I по п. 59, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 28.
61. Кристаллический метилэтилкетоновый сольват сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма XIII-МЕК Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,2, 3,5 и 7,0°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
62. Форма XIII-МЕК Соединения I по п. 61, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при 8,6, 12,1 и 19,8°2θ±0,2°2θ.
63. Форма XIII-МЕК Соединения I по п. 62, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на фигуре 29.
64. Форма XIII-МЕК Соединения I по п. 61, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 155°C и 173°C.
65. Форма XIII-МЕК Соединения I по п. 64, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 30.
66. Кристаллический метил-трет-бутилэфирный сольват метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма XIV Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 6,9, 10,3 и 22,4°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
67. Форма XIV Соединения I по п. 66, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при 3,4, 11,2 и 20,1°2θ±0,2°2θ.
68. Форма XIV Соединения I по п. 67, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на фигуре 31.
69. Кристаллический сложный метиловый эфир (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Форма XV Соединения I), характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 12,1, 12,8 и 20,8°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å.
70. Форма XV Соединения I по п. 69, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при 9,1, 10,9 и 21,3°2θ±0,2°2θ.
71. Форма XV Соединения I по п. 70, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на фигуре 32.
72. Форма XV Соединения I по п. 69, харакеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), содержащей эндотермический пик при приблизительно 180°C.
73. Форма XV Соединения I по п. 72, отличающаяся тем, что кривая ДСК по существу представляет собой кривую ДСК, представленную на фигуре 33.
74. Аморфный сложный метиловый эфир 1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты, характеризующийся кривой модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (мДСК), имеющей температуру стеклования при приблизительно 160°C.
75. Аморфное Соединение I по п. 74, отличающееся тем, что кривая mDSC по существу представляет собой кривую mDSC, представленную на 35.
76. Аморфное Соединение I по п. 74, характеризующееся 13С-твердотельным ЯМР спектром (ssЯMP), по существу как представлено на верхней кривой на фигуре 34.
77. Аморфное Соединение I по п. 74, характеризующийся Фурье-преобразованным спектром Рамана, содержащим пики при 939 и 1552 см-1.
78. Аморфное Соединение I по п. 77, отличающееся тем, что Фурье-преобразованным спектром Рамана по существу представлен на фигуре 36.
79. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из Формы I Соединения I по п. 1, Формы II Соединения I по п. 6, Формы III Соединения I по п. 11, D-тартрата Соединения I по п. 16, Формы IV Соединения I по п. 21, Формы V Соединения I по п. 26, Формы VI Соединения I по п. 29, Формы VII Соединения I по п. 34, Формы VIII Соединения I по п. 37, Формы IX Соединения I по п. 42, Формы X Соединения I по п. 47, Формы XI Соединения I по п. 50, Формы XII Соединения I по п. 53, Формы XIII-THF Соединения I по п. 56, Формы XIII-МЕК Соединения I по п. 61, Формы XIV Соединения I по п. 66 и Формы XV Соединения I по п. 69, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
80. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный сложный метиловый эфир 1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), имеющей температуру стеклования при приблизительно 160°C, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
81. Способ лечения субъекта, страдающего вирусом гепатита С (HCV), включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества Формы I Соединения I по п. 1, Формы II Соединения I по п. 6, Формы III Соединения I по п. 11, D-тартрата Соединения I по п. 16, Формы IV Соединения I по п. 21, Формы V Соединения I по п. 26, Формы VI Соединения I по п. 29, Формы VII Соединения I по п. 34, Формы VIII Соединения I по п. 37, Формы IX Соединения I по п. 42, Формы X Соединения I по п. 47, Формы XI Соединения I по п. 50, Формы XII Соединения I по п. 53, Формы XIII-THF Соединения I по п. 56, Формы XIII-МЕК Соединения I по п. 61, Формы XIV Соединения I по п. 66 или Формы XV Соединения I по п. 69 или аморфного Соединения I по п. 74.
82. Способ по п. 81, дополнительно включающий введение субъекту по меньшей мере одного агента против HCV.
83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что агент против HCV представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из рибавирина,
Figure 00000001
84. Способ получения кристаллического диацетонового сольвата сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы I Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 6,8, 12,5 и 19,8°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию
(1) приведения аморфного сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты в контакт с ацетоном,
в результате чего образуется Форма I Соединения I.
85. Способ по п. 84, дополнительно включающий стадию (2) выделения Формы I Соединения I.
86. Способ получения кристаллического моноацетонового сольвата сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы II Соединения I), характеризующегося Рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 12,2, 12,7 и 20,5°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию
(1) частичной десольватации диацетонового сольвата сложного метилового эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы I Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 6,8, 12,5 и 19,8°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å,
в результате чего образуется Форма II Соединения I.
87. Способ получения кристаллического метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло [2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы III Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 12,4, 14,2 и 21,6°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию
(1) нагревания до приблизително 30-120°C кристаллического моноацетонового сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы II Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 12,2, 12,7 и 20,5°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å,
в результате чего образуется Форма III Соединения I.
88. Способ получения кристаллического D-тартрата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (D-тартрата Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 4,0, 10,3 и 19,7°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию
(1) приведения D-винной кислоты в контакт с (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислотой в растоворителе,
в результате чего образуется D-тартрат Соединения I.
89. Способ по п. 88, дополнительно включающий стадию (2) выделения D-тартрата Соединения I.
90. Способ по п. 88, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из спирта, простого эфира, алкилацетата и их комбинаций.
91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что растоворитель выбирают из изопропилового спирта, этилацетата, этанола, тетрагидрофурана, метанола и их комбинаций.
92. Способ по п. 91, отличающийся тем, что растворитель представляет собой изопропиловый спирт.
93. Способ по п. 91, отличающийся тем, что растворитель представляет собой этанол.
94. Способ получения кристаллического этилацетатного сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы IV Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 15,1, 17,2 и 21,5°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию приведения Формы III Соединения I по п. 11 в контакт с этилацетатом.
95. Способ получения кристаллического этилацетатного сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы V Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 14,4, 15,3 и 17,4°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию десольватации Формы IV Соединения I по п. 21.
96. Способ получения кристаллического изопропилацетатного сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы VI Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 5,6, 13,3 и 21,1°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию приведения Формы III Соединения I по п. 11 в контакт с изопропилацетатом.
97. Способ получения кристаллического метилацетатного сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы VII Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 11,0, 13,8 и 22,2°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию приведения Формы III Соединения I по п. 11 с метилацетатом.
98. Способ получения кристаллического метилформиатного сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы VIII Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 9,4, 15,5 и 17,5°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию десольватации Формы VII Соединения I по п. 34.
99. Способ получения кристаллического этилформиатного сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы IX Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 13,8, 19,2 и 22,0°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию приведения Формы III Соединения I по п. 11 в контакт с этилформиатом.
100. Способ получения кристаллического ацетонитрилового сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы X Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,4, 6,9 и 10,3°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию приведения Формы III Соединения I по п. 11 в контакт с ацетонитрилом.
101. Способ получения кристаллического тетрагидрофуранового сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы XI Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,2, 6,3 и 9,5°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию приведения Формы III Соединения I по п. 11 в контакт с тетрагидрофураном.
102. Способ получения кристаллического метилэтилкетонового сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы XII Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,2, 6,4 и 20,6°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию приведения Формы III Соединения I по п. 11 в контакт с метилэтилкетоном.
103. Способ получения кристаллического тетрагидрофуранового сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы XIII-THF Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,2, 3,5 и 7,0°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию десольватаци Формы XI Соединения I по п. 50.
104. Способ получения кристаллического метилэтилкетонового сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы XIII-МЕК Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 3,2, 3,5 и 7,0°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию десольватаци Формы XII Соединения I по п. 53.
105. Способ получения кристаллического метил-трет-бутилэфирного сольвата метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы XIV Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 6,9, 10,3 и 22,4°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию приведения Формы VIII Соединения I по п. 37 в контакт с метил-трет-бутиловым эфиром.
106. Способ получения кристаллического метилового сложного эфира (1-{3-[6-(9,9-дифтор-7-{2-[5-(2-метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-5-азаспиро[2,4]гепт-6-ил]-3H-имидазол-4-ил}-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил}-2-метилпропил)-карбаминовой кислоты (Формы XV Соединения I), характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 12,1, 12,8 и 20,8°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Кα при длине волны 1,54178 Å, включающий стадию десольватации Формы X Соединения I по п. 47.
RU2014150437A 2012-06-05 2013-06-04 Твердые формы антивирусного соединения RU2014150437A (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261655934P 2012-06-05 2012-06-05
US61/655,934 2012-06-05
US201361759295P 2013-01-31 2013-01-31
US61/759,295 2013-01-31
US13/800,374 2013-03-13
US13/800,374 US8969588B2 (en) 2012-06-05 2013-03-13 Solid forms of an antiviral compound
PCT/US2013/044138 WO2013184698A1 (en) 2012-06-05 2013-06-04 Solid forms of an antiviral compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014150437A true RU2014150437A (ru) 2016-08-10

Family

ID=49670993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014150437A RU2014150437A (ru) 2012-06-05 2013-06-04 Твердые формы антивирусного соединения

Country Status (20)

Country Link
US (4) US8969588B2 (ru)
EP (1) EP2855478B1 (ru)
JP (2) JP2015518891A (ru)
KR (1) KR20150028971A (ru)
CN (2) CN104379584A (ru)
AR (1) AR091259A1 (ru)
AU (1) AU2013271768B2 (ru)
BR (1) BR112014030400A2 (ru)
CA (1) CA2875507A1 (ru)
ES (1) ES2694759T3 (ru)
HK (1) HK1205127A1 (ru)
IL (1) IL236004A0 (ru)
IN (1) IN2014MN02644A (ru)
MX (1) MX2014014563A (ru)
PT (1) PT2855478T (ru)
RU (1) RU2014150437A (ru)
SG (1) SG11201408013WA (ru)
TW (1) TW201408661A (ru)
UY (1) UY34844A (ru)
WO (1) WO2013184698A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2734052A1 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
KR101546119B1 (ko) 2009-05-13 2015-08-20 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
CA2834164A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazinones as ion channel modulators
CN104244945B (zh) 2011-09-16 2016-08-31 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的方法
US9056860B2 (en) 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
TW201446286A (zh) * 2013-01-31 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc 抗病毒化合物之固態分散調製劑
DK2950786T3 (da) 2013-01-31 2020-02-17 Gilead Pharmasset Llc Kombinationsformulering af to antivirale forbindelser
CN104211565A (zh) * 2013-05-31 2014-12-17 浙江九洲药业股份有限公司 一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
CN104513223B (zh) * 2014-11-20 2017-07-14 上海众强药业有限公司 芴乙酮衍生物的制备方法
WO2016128453A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir
WO2016145269A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms ledipasvir and processes for preparation of ledipasvir
CN104788361B (zh) * 2015-04-21 2017-06-30 杭州科巢生物科技有限公司 5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑甲酸衍生物的合成方法
WO2016193919A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Mylan Laboratories Limited Polymorphic form of ledipasvir
CN104961733B (zh) * 2015-07-06 2019-04-09 上海众强药业有限公司 雷迪帕韦晶型及其制备方法
WO2017072596A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Optimus Drugs (P) Ltd An improved process for the preparation of ledipasvir
CN106608870A (zh) * 2015-10-26 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 一种制备雷迪帕韦杂质的方法
WO2017072714A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Lupin Limited Stable ledipasvir premix and process of preparation thereof
CN105237517B (zh) * 2015-10-30 2017-10-27 南京正大天晴制药有限公司 结晶的雷迪帕韦化合物及其制备方法
CN105237384B (zh) * 2015-11-06 2017-06-30 上海万溯化学有限公司 一种多取代芴衍生物的制备方法
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN106008316B (zh) * 2016-06-17 2018-04-27 成都百事兴科技实业有限公司 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法
CN106699740A (zh) * 2016-12-26 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用
US10392370B2 (en) 2017-03-13 2019-08-27 Optimus Drugs Pvt Ltd Process for the preparation of Daclatasvir dihydrochloride and its intermediates
CN109053400A (zh) * 2018-08-24 2018-12-21 江苏工程职业技术学院 一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法
US11378965B2 (en) 2018-11-15 2022-07-05 Toyota Research Institute, Inc. Systems and methods for controlling a vehicle based on determined complexity of contextual environment
CN109678686A (zh) * 2018-12-19 2019-04-26 江苏工程职业技术学院 一种抗丙肝药物雷迪帕韦关键中间体的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US6482847B2 (en) * 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US20070129385A1 (en) * 2003-08-28 2007-06-07 Sharma Mukesh K Amorphous valganciclovir hydrochloride
CN100448879C (zh) * 2004-07-22 2009-01-07 北京化工大学 一种无定型头孢呋辛酯的制备方法
US20100076047A1 (en) * 2007-08-20 2010-03-25 Sankar Reddy Budidet Amorphous 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol phosphate salt
KR20100031045A (ko) * 2008-09-11 2010-03-19 씨제이제일제당 (주) 아데포비어 디피복실의 정제방법
KR101546119B1 (ko) 2009-05-13 2015-08-20 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
EP2432788A1 (en) * 2009-05-20 2012-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous fosamprenavir calcium
JPWO2011046182A1 (ja) * 2009-10-16 2013-03-07 出光興産株式会社 含フルオレン芳香族化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
UY33445A (es) 2010-06-10 2012-01-31 Gilead Sciences Inc Un régimen de dosificación, métodos para tratar el virus de la hepatitis c, composición farmacéutica, compuesta, compuestos anti-hcv y kit
MX2014008008A (es) * 2011-12-29 2014-08-21 Abbvie Inc Composiciones solidas que comprenden un inhibidor del virus de la hepatitis c.
US9056860B2 (en) 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
DK2950786T3 (da) * 2013-01-31 2020-02-17 Gilead Pharmasset Llc Kombinationsformulering af to antivirale forbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014030400A2 (pt) 2016-06-07
US9139570B2 (en) 2015-09-22
CN104379584A (zh) 2015-02-25
US20170327488A1 (en) 2017-11-16
EP2855478A1 (en) 2015-04-08
AU2013271768B2 (en) 2018-05-17
IN2014MN02644A (ru) 2015-10-16
US20130324496A1 (en) 2013-12-05
CN105524050A (zh) 2016-04-27
US8969588B2 (en) 2015-03-03
US9682987B2 (en) 2017-06-20
IL236004A0 (en) 2015-02-01
SG11201408013WA (en) 2015-01-29
WO2013184698A1 (en) 2013-12-12
US20150141659A1 (en) 2015-05-21
HK1205127A1 (en) 2015-12-11
JP2017128605A (ja) 2017-07-27
EP2855478B1 (en) 2018-08-08
PT2855478T (pt) 2018-11-21
ES2694759T3 (es) 2018-12-27
CA2875507A1 (en) 2013-12-12
AR091259A1 (es) 2015-01-21
JP2015518891A (ja) 2015-07-06
UY34844A (es) 2013-12-31
US20150344488A1 (en) 2015-12-03
KR20150028971A (ko) 2015-03-17
AU2013271768A1 (en) 2015-01-15
TW201408661A (zh) 2014-03-01
MX2014014563A (es) 2015-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014150437A (ru) Твердые формы антивирусного соединения
JP6506836B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン
CN105520941B (zh) 作为治疗剂的取代的γ内酰胺
CN103596941B (zh) 抗病毒化合物
AU2017304952A1 (en) Isoquinolinone compound and use thereof in preparation of antiviral drugs
BR112017024618B1 (pt) Compostos agonistas de triazol do receptor apj, composições e usos relacionados
AU2004222097B2 (en) Substituted cyclohexyl and piperidinyl derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2015281021B2 (en) Salt of halogen-substituted heterocyclic compound
SK812003A3 (en) Non-steroidal inflammation inhibitors and process for their preparation
AU2014234906B2 (en) Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
EP3426244B1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
KR20180054827A (ko) 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조절제
WO2015192701A1 (zh) 氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用
TW202031659A (zh) 具抗b型肝炎病毒（hbv）活性之新穎6,7-二氫-4h-吡唑并[1,5-a]吡嗪吲哚-2-羧醯胺
JPWO2014054635A1 (ja) イミダゾール誘導体
JP2013512928A (ja) Ｓｈｉｐ１モジュレーターおよびそれに関連する方法
JP6002238B2 (ja) オキサジアゾール系化合物及びその製造方法、薬物組成物並びにその用途
KR101599009B1 (ko) Cetp 억제 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
JPH04128283A (ja) 抗ピコルナウイルス性ピリダジンアミン類
IL296920A (en) Indole derivatives as alpha-1-antitrypsin modulators for the treatment of alpha-1-antitrypsin deficiency (aatd)
WO2021119081A1 (en) Hepatitis b capsid assembly modulators
AU2021287852A1 (en) Bicyclic compound and application thereof
KR101854949B1 (ko) 아졸 유도체
JP6785523B2 (ja) ナトリウム−グルコース共輸送体２阻害剤の結晶形
JP2009542590A (ja) 置換ベンゾキセピノ−イソキサゾール類およびそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20170926